CN110563607A - 一种mk-2866的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种MK‑2866的精制方法，其包括将MK‑2866粗品于苯类溶剂混合，搅拌，加热至80‑140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，过滤，然后将所得滤液降温，析晶后固液分离，用苯类溶剂洗涤所得固体，然后将其加入到至少5倍体积的水中，升温至100‑120℃外温，并始终保持外温在100‑120℃，使反应体系处于回流状态，分离馏出液，降温至室温后固液分离，干燥即得产物MK‑2866。本发明精制得到的产品纯度高，化学纯度均在99.5％以上，手性纯度在99.5以上，ee值99％以上，且操作简单，收率高、周期短、溶剂回收容易、成本低，特别有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种MK-2866的精制方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
MK-2866，化学名为(S)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C19H14F3N3O3)MK-2866，是由GTX公司研发的一种选择性雄激素受体调节剂，2013年1月8日，美国食品药物管理局授予了MK-2866快速通道认定，用于非小细胞肺癌患者肌肉萎缩的预防和治疗，其结构式如式(1)所示：
PCT申请WO2009036206、美国专利US20160106702A1等文献公开了MK-2866的制备方法，采用以下反应路线合成：
然而，发明人发现，其制备得到的粗品产物为油状物，通过用CH2Cl2/EtOAc(80:20)进行柱色谱将该油提纯以得到油，将其从CH2Cl2/己烷中重结晶以得到(S)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，为无色固体(棉型)，收率59.9％。先采用柱层析，然后采用二氯甲烷/正己烷混合溶剂重结晶的提纯方法，操作过程复杂，产品收率低，而且，纯化周期长(公斤级别的柱层析实验周期一般为5-6天，而且柱层析结束后得到的产品仍为油状物，说明其仍然含有较多杂质)导致时间成本高，同时该方法的硅胶用量大(即便是实验室级别的纯化过程，硅胶的用量也至少为粗品质量的20倍以上)，加之混合溶剂在生产中不易回收，导致原料成本高，不利于工业化生产。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种MK-2866的精制方法，本发明的方法精制得到的产品纯度高，化学纯度均在99.5％以上，手性纯度在99.5以上，ee值99％以上，且操作简单，收率高、周期短、溶剂回收容易、成本低，特别有利于工业化生产。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种MK-2866的精制方法，其包括将MK-2866粗品于苯类溶剂混合，搅拌，加热至80-140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，过滤，然后将所得滤液降温，析晶后固液分离，用苯类溶剂洗涤、抽滤得到固体，然后将固体加入到至少5倍体积(相对于粗品)的水中，升温至100-120℃外温，并始终保持外温在100-120℃，使反应体系处于回流状态，分离馏出液(含有甲苯和水)，降温至室温后，固液分离，干燥即得产物MK-2866。
本发明所述室温如无说明，均指常温，按2015年版药典凡例之规定，指10-30℃。
在本发明中，除有特殊说明，未明确内温或外温的，均指内温。
本发明所述的柱层析硅胶为正相柱层析硅胶，优选200目-300目。
本发明所述MK-2866粗品通过如下反应路线方法制备得到：
具体地，将溴代酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺、无水K2CO3和4-氰基苯酚在2-丙醇中的混合物加热到回流，然后减压浓缩以得到固体，向所得残余物(所得固体)中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用10％NaOH和盐水洗涤。将有机层干燥，然后减压浓缩以得到油，即为本发明所述的MK-2866粗品。
其中，可通过如下反应制备得到：
其制备工艺可按照PCT申请WO2009036206、美国专利US20160106702A1中所述。其中PCT申请WO2008008433、美国专利US20160106702A1的内容通过引用以其整体结合于本发明中。
在本发明的实施方式中，粗品与苯类溶剂的质量比为1:3-1:30，优选为1:5-1:30。在本发明的一些实施方式中，粗品与苯类溶剂的质量比可以为1:5-1:15、1:5-1:30、1:15-1:30。该质量比低于1:3时，会影响纯度，纯度降低，高于1:30时会影响收率，收率降低。
在本发明的实施方式中，柱层析硅胶的加入量与粗品的质量比为0.05-3：1。在本发明的一些实施方式中，所述柱层析硅胶的加入量与粗品的质量比为0.5-3:1，较优选为0.5-2:1。柱层析硅胶对杂质及产品具有不同的吸附性，当柱层析硅胶的加入量与粗品的质量比为0.5-2:1，尤其为2:1时，对杂质的吸附量较好，极少吸附产品。
本领域常规的除杂方式为柱层析色谱法，该方法在采用小柱时往往要求粗品(即上样样品)与填料硅胶的质量比在1:15以上，采用大柱时需求更高，硅胶用量需求较大，而且容易发生死吸附。而本发明采用直接加入柱层析硅胶的方法吸附杂质，硅胶用量大大减少，降低了成本且免除了解吸过程，硅胶吸附完成后，直接进行固液分离即可实现产品与硅胶及杂质的分离，更为简便。
在本发明的实施方式中，所述降温析晶温度为-15-35℃，在一些实施方式中，该温度可以为5-35℃、5-15℃、15-25℃、25-35℃，以及-15～-5℃、-5-5℃，即本发明在较宽的温度范围内均可成功实现析出晶体，尤其在-15～5℃，特别是-15～-5℃析晶情况更好。
在本发明的实施方式中，所述苯类溶剂为甲苯或二甲苯，其中甲苯的沸点为110.5℃，二甲苯的沸点为137-140℃。甲苯与二甲苯与水均不混溶，但水与甲苯的共沸点为85℃，水与二甲苯的共沸点为92℃。
在本发明的实施方式中，水量为粗品量的5-10倍。
在本发明的实施方式中，所述的柱层析硅胶吸附时间为10分钟-5小时。在一些实施方式中所述的脱色时间为30分钟-4小时。在一些实施方式中所述的吸附时间为1小时-3小时。在又一些实施方式中所述的吸附时间为2小时-3小时。
在本发明的实施方式中，所述的析晶时间为1小时-5小时，在一些实施方式中所述的析晶时间为2小时-4小时。在又一些实施方式中所述的析晶时间为3小时-4小时。
本发明所述的固液分离，可使用的方法包括过滤、抽滤、离心、压滤等可将固体和液体分离的方法。所分离出的固体可被苯类溶剂洗涤。洗涤所用的苯类溶剂与MK-2866粗品的质量比为1:1-1:10。
本发明所得固体干燥至干(恒重)后得到产物，可使用的干燥方法有鼓风干燥、真空干燥等方法；所得的固体可在40-80℃，优选50℃真空干燥至干得到产物。
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括取MK-2866粗品加入到甲苯中，搅拌，加热至80-110℃，加入柱层析硅胶，搅拌，趁热过滤，将所得滤液降温至-15-35℃搅拌析晶后过滤，所得固体用甲苯洗涤，抽滤至无液体滴下；将固体加入到至少5倍体积的水中，升温至外温100-120℃，甲苯与水共沸，并始终保持外温处于100-120℃，使体系处于回流状态，分离馏出液，然后降温至室温后固液分离，干燥固体，得到白色粉末即为MK-2866。
在本发明的又一些实施方式中，所述方法包括取MK-2866粗品加入到二甲苯中，搅拌，加热至80-140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，趁热过滤，将所得滤液降温至-15-35℃搅拌析晶后过滤，所得固体用甲苯洗涤；将固体加入到至少5倍体积的水中，升温至外温100-120℃，二甲苯与水共沸，并始终保持外温不低于100-120℃，使体系处于回流状态，分离馏出液，然后降温至室温后固液分离，干燥固体，得到白色粉末即为MK-2866。
根据本发明所述的方法，精制得到的ML-2866的纯度高，化学纯度能够达到99.5％以上，单杂0.1％以下，手性纯度达到99.5以上，ee值99.0％以上(化合物的对映体组成可用术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”来描述，它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示)，且操作简单，生产周期短，收率高，有利于工业化生产。
与现有技术相比，本发明具有如下所述的优势：
本发明采用柱层析硅胶(柱层析硅胶为白色均匀颗粒，主要成分为二氧化硅)，便宜易得，直接加到纯化体系中吸附杂质(也可脱色)，相较于柱层析而言，硅胶的用量降低了20倍以上，且效果显著优于常规吸附剂(比如活性炭)，此外，关于活性炭而言，其在精制过程中的主要作用为脱色，吸附杂质的效果很微弱。而硅胶既可以脱色也可以大量吸附杂质。
此外，直接加入柱层析硅胶与作为柱层析填料应用于柱层析色谱中相比，吸附机理不同，柱层析硅胶的原理是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离，一般情况下极性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个层析过程即是吸附、解吸、再吸附、再解吸过程；而本发明直接选择加入柱层析硅胶，利用杂质与产品与硅胶之间的吸附能力差异，杂质与硅胶吸附，吸附能力强，产品与硅胶吸附能力弱，(根据HPLC谱图，杂质RT均小于产物，说明大部分杂质极性大于产品，物质之间的特性：硅胶含有大量的羟基，与极性大的杂质之间可形成结合力较强的氢键，从而吸附极性大的杂质。而活性炭是因其多孔结构提供了大量的表面积，依靠内部孔隙结构和分子间范德华力进行吸附)充分吸附后进行固液分离，可将杂质直接去掉，无需解吸，硅胶用量大大减少、操作也更为简单，且操作时间缩短显著，在实验室操作环境下，常规的柱层析色谱处理10g粗品至少需要1天，而本申请仅需要0.1-5小时，这种差异尤其在放大实验中更为明显，常规的柱层析色谱处理公斤级别的产品至少需要5-6天，而本发明处理相同量的产品只需要10-24小时。
以及，现有技术经过柱层析除杂后得到的产品仍然为油状物，说明其中仍然含有较多的杂质，因为多种化合物混合后熔点降低，纯品为白色或类白色粉末，而本发明经加硅胶处理、固液分离操作后，得到的是白色或类白色粉末。
此外，本发明的溶剂易于回收，现有技术中常用的溶剂体系比如CH2Cl2和己烷或和环己烷的组合，混合溶剂在生产过程中不易回收，导致原料的成本高，不利于工业化生产，而本发明的溶剂采用水和苯类溶剂，水与有机溶剂(比如二氯甲烷、正己烷等相比)价格低，生成的三废较少，而且水与苯类溶剂不溶但容易共沸，易于除去和分离，企业成本降低。
以及，本发明的精制方法，能够获得较高的收率，收率均在79％以上，最高可达90％以上，并且高收率的同时能够保证精制品的纯度，精制品纯度均在99.5％(HPLCarea％)以上，最高可实现＞99.8％，实验放大到公斤级别，仍能保持稳定的收率和纯度。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1中MK-2866粗品的有关物质液相图谱。
图2为实施例2中MK-2866精制后产物的有关物质液相图谱。
图3为实施例1中MK-2866粗品的手性纯度液相图谱。
图4为实施例2中MK-2866精制后产物的手性纯度的液相图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例中所述化学纯度，如无特殊说明均指HPLC area％。
实施例1
MK-2866粗品按照如下反应制备：
将溴代酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、无水K2CO3(59.04g，0.43mol)和4-氰基苯酚(25.44g，0.21mol)在500mL2-丙醇中的混合物加热到回流3h，然后减压浓缩以得到固体。将所得残余物中加入500mL H2O，然后用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用10％NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩以得到油，即为MK-2866粗品。
其中，可通过如下反应制备得到，具体可按照PCT申请WO2009036206或美国专利US20160106702A1中所述进行。
PCT申请WO2008008433、美国专利US20160106702A1的内容通过引用以其整体结合于本发明中。
对制备得到的MK-2866粗品(油状物)进行化学纯度检测以及手性纯度检测，检测方法如下，如无特殊说明，本发明实施例中的精制产品的化学纯度及手性纯度均采用以下方法：
化学纯度检测方法：
取待测品适量，精密称定，加溶剂[乙腈-水(50:50)]溶解并稀释制成每1ml中约含样品0.5mg的溶液，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack ODS-AQ,250mm×4.6mm,5μm)；以磷酸盐缓冲液(0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液，加0.2％高氯酸，用氨水调节pH值至2.5)-乙腈(80:20)为流动相A，甲醇为流动相B，按下表1进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为271nm(UV)。取供试溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％，记录色谱图，MK-2866粗品有关物质液相色谱图如图1所示，其有关物质在谱图中的保留时间、峰高等信息如表2所示。粗品化学纯度为94.48％。
表1
表2
手性纯度检测方法：
取待测品适量(约相当于样品25mg)，置50ml量瓶中，加无水乙醇适量，超声使溶解，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取样品异构体对照品约12.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇适量，超声使溶解，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用CHIRALPAK AS-H(250mm×4.6mm,5μm)；以无水乙醇-正己烷-正丁胺(85:15:0.1)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为271nm(UV)；柱温为30℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，MK-2866粗品的手性纯度液相谱图如图3所示。
实施例2
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到80ml甲苯中，搅拌，加热至100℃，加入柱层析硅胶10g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶4h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次15ml，抽滤至无液体滴下。将固体加入到5倍体积的水中，升温至100℃，并始终保持外温不低于100℃，水与甲苯共沸，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态1h，分离馏出液，然后降温至25℃-30℃，有固体析出，固液分离所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 9.2g，化学纯度99.75％，手性纯度ee值大于99％。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.63(s，3H，CH3)，3.40(s，1H，OH)，4.07(d，J＝9.2Hz，1H，CH)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H，CH)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，9.14bs，1H，NH)。计算质量：389.00，[M-H]-388.0。
对精制产物进行化学纯度和手性纯度检测，相应谱图分别如图2、4所示。其中，图2所示精制品有关物质液相色谱图中的保留时间及峰高等信息如表3所示。由表3所示，精制后的产品杂质种类大大减少，且单杂含量均小于0.1％。
表3
实施例3
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到150ml甲苯中，搅拌，加热至110℃，加入柱层析硅胶5.0g，搅拌0.5h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶2h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次10ml，抽滤至无液体滴下。将固体加入到10倍体积的水中，升温至外温110℃，并始终保持外温不低于110℃，水与甲苯共沸，使体系处于回流状态，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，分离馏出液1h，然后降温至25℃-30℃，固液分离，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 8.6g，化学纯度99.83％，手性纯度ee值大于99％。
实施例4
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到60ml甲苯中，搅拌，加热至90℃，加入柱层析硅胶0.5g，搅拌10min，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至15-25℃搅拌析晶3h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次5ml，抽滤至无液体滴下。将固体加入到10倍体积的水中，升温至100℃，并始终保持外温不低于100℃，水与甲苯共沸，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态1h，分离馏出液1h，然后降温至15-25℃，固液分离所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 9.1g，化学纯度99.51％(单杂均小于0.1％)，手性纯度ee值大于99％。
实施例5
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到50ml甲苯中，搅拌，加热至80℃，加入柱层析硅胶30g，搅拌5h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-5-5℃搅拌析晶5h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次50ml，抽滤至无液体滴下。将固体加入到10倍体积的水中，升温至100℃，并始终保持外温不低于100℃，水与甲苯共沸，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态，分离馏出液1h，然后降温至10-15℃，固液分离，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 8.9g，化学纯度99.84％(单杂均小于0.1％)，手性纯度ee值大于99％。
实施例6
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到300ml甲苯中，搅拌，加热至110℃，加入柱层析硅胶20.0g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶1h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次20ml。将固体加入到10倍体积的水中，升温至外温110℃，并始终保持外温不低于110℃，水与甲苯共沸，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态，分离馏出液1h，然后降温至25℃-30℃，固液分离，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 7.9g，化学纯度99.86％(单杂均小于0.1％)，手性纯度ee值大于99％。
实施例7
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到200ml二甲苯中，搅拌，加热至140℃，加入柱层析硅胶20.0g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶3h后过滤，所得固体用二甲苯洗涤2次，每次30ml。将固体加入到10倍体积的水中，升温至外温120℃，并始终保持外温不低于120℃，水与二甲苯共沸，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态，分离馏出液1h，然后降温至25℃-30℃，析晶后固液分离，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 8.4g，纯度99.82％(单杂均小于0.1％)，手性纯度ee值大于99％。
实施例8
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到150ml二甲苯中，搅拌，加热至140℃，加入柱层析硅胶5.0g，搅拌0.5h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶2h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次10ml。将固体加入到10倍体积的水中，升温至外温120℃，水与甲苯共沸，并始终保持外温不低于120℃，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态，分离馏出液1h，然后降温至25℃-30℃，析晶后固液分离，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 9.0g，纯度99.80％(单杂均小于0.1％)，手性纯度ee值大于99％。
对比实施例
实施例9
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到200ml甲苯中，搅拌，加热至50℃，加入柱层析硅胶20.0g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶1h后过滤，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末5.1g，MK-2866化学纯度92.2％。推测产率低是由于温度过低，粗品未完全溶解于甲苯中，纯度相较于粗产物降低，原因可能是产生了甲苯的溶剂化物。
实施例10
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到200ml甲苯中，搅拌，加热至110℃，加入活性炭20.0g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶1h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次20ml。将固体加入到10倍体积的水中，升温至外温110℃，并始终保持外温不低于110℃，水与甲苯共沸，固体逐渐变为淡黄色油状物，成为两相体系，使体系处于回流状态，分离馏出液1h，然后降温至25-30℃，析晶后固液分离，所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 8.9g，化学纯度96.68％。
实施例11
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到200ml甲苯中，搅拌，加热至110℃，加入活性炭20.0g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶1h后过滤，所得固体用甲苯洗涤2次，每次20ml。所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末7.3g，MK-2866化学纯度92.1％。推测纯度相较于粗产物降低，原因可能是产生了甲苯的溶剂化物。
实施例12
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到200ml甲苯中，搅拌，加热至110℃，加入柱层析硅胶20.0g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶1h后过滤，加入50ml二氯甲烷和50ml正己烷，加热至40℃，溶解后，降温至15～-5℃，搅拌析晶1h后过滤，干燥，得到类白色固体4.5g，化学纯度99.81％。
实施例13
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)通过柱色谱纯化，得到油状物，使用CH2Cl2/正己烷(1:1，v/v)，析晶温度-10～0℃，结晶，得到白色粉末MK-2866 6.2g，纯度98.79％。
实施例14
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到30ml乙酸乙酯，50mL正己烷中，搅拌，加热至70℃，加入柱层析硅胶20g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶3h后过滤，所得固体用乙酸乙酯/正己烷混合液(3:5，v/v)洗涤3次，每次10ml。所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 2.1g，化学纯度98.12％。
实施例15
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到30ml二氯甲烷，20mL正己烷中，搅拌，加热至40℃，加入柱层析硅胶20g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶3h后过滤，所得固体用二氯甲烷/正己烷(3:2，v/v)洗涤3次，每次10ml。所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 6.2g，化学纯度97.15％。
实施例16
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到30ml无水乙醇，50mL纯化水中，搅拌，加热至70℃，加入柱层析硅胶20g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15～-5℃搅拌析晶3h后过滤，所得固体用无水乙醇/水(3:5，v/v)洗涤3次，每次10ml。所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 3.8g，化学纯度96.21％。
实施例17
取10.0g MK-2866粗品(按实施例1的方法制备)加入到50ml异丙醚，50mL正己烷中，搅拌，加热至65℃，加入柱层析硅胶20g，搅拌1h，趁热过滤，将所得澄清溶液降温至-15--5℃搅拌析晶3h后过滤，所得固体用异丙醚/正己烷(1:1)洗涤3次，每次10ml。所得固体50℃真空干燥至干，得到白色粉末MK-2866 5.9g，化学纯度96.56％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种MK-2866的精制方法，其包括将MK-2866粗品于苯类溶剂混合，搅拌，加热至80-140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，过滤，然后将所得滤液降温，析晶后固液分离，用苯类溶剂洗涤所得固体，然后将其加入到至少5倍体积的水中，升温至外温100-120℃，并始终保持外温在100-120℃，使反应体系处于回流状态，分离馏出液，降温至室温后固液分离，干燥即得产物MK-2866。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，粗品与苯类溶剂的质量比为1:3-1:30。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，柱层析硅胶的加入量与粗品的质量比为0.05-3：1。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述降温析晶温度为-15-35℃。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述苯类溶剂为甲苯或二甲苯。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，水量为5-10倍体积。
7.根据权利要求1至7中任一项所述的精制方法，其特征在于，所述方法包括取MK-2866粗品加入到甲苯中，搅拌，加热至80-110℃，加入柱层析硅胶，搅拌，趁热过滤，将所得滤液降温至-15-35℃搅拌析晶后过滤，所得固体用甲苯洗涤；将固体加入到至少5倍体积的水中，升温至100-120℃，并始终保持外温处于100-120℃，使体系处于回流状态，分离馏出液，然后降温至-15-35℃，析晶后固液分离，干燥固体，得到白色粉末即为MK-2866。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的精制方法，其特征在于，所述方法包括取MK-2866粗品加入到二甲苯中，搅拌，加热至80-140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，趁热过滤，将所得滤液降温至-15-35℃搅拌析晶后过滤，所得固体用甲苯洗涤；将固体加入到至少5倍体积的水中，升温至100-120℃，并始终保持外温处于100-120℃，使体系处于回流状态，分离馏出液，然后降温至室温后固液分离，干燥固体，得到白色粉末即为MK-2866。
9.根据权利要求1至9中任一项所述的精制方法，其特征在于，所述MK-2866粗品通过如下反应路线方法制备得到：
10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述粗品的制备包括：按上述反应将反应物混合加热到回流，然后减压浓缩以得到固体，向所得固体中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯萃取物用10％的NaOH和盐水洗涤，干燥有机层，然后减压浓缩以得到油，即为MK-2866粗品。
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