CN110536752B - 毛细管驱动流体系统中的计量装置及其方法 - Google Patents

Abstract

本披露涉及毛细管驱动流体系统中的用于计量预定体积的样品流体的装置(100)。该装置包括：样品储器(SR)，该样品储器被布置为接收样品流体；第一通道(C1)，该第一通道与该样品储器(SR)处于流体连通并且分支成终止于第一阀(V1)的第二通道(C2)和终止于第二阀(V2)的第三通道(C3)。该第二通道(C2)和该第三通道(C3)一起具有预定容积，并且该第一通道(C1)被布置为通过使用毛细作用力从该样品储器(SR)吸取样品流体，以用该预定体积的样品流体填充该第二通道(C2)和该第三通道(C3)。通过选择性地打开该第一阀(V1)和该第二阀(V2)，可以形成毛细管驱动流体，从而使该预定体积的样品流体通过该第一阀(V1)流出。

Description

毛细管驱动流体系统中的计量装置及其方法

技术领域

示例性实施例涉及毛细管驱动流体系统中用于计量预定体积的样品流体的装置及其方法。

背景技术

微流体研究几何上被限制在很小(通常是亚毫米)范围内的流体的行为、精确控制和操纵。基于微流体的技术用于例如喷墨打印头、DNA芯片和芯片实验室技术。在微流体应用中，流体通常被移动、混合、分离或以其他方式处理。在许多应用中，使用被动流体控制。这可以通过利用在亚毫米管内产生的毛细作用力来实现。通过对所谓的毛细管驱动流体系统的精心设计，可以执行对流体的控制和操纵。

毛细管驱动流体系统可以用于计量或精确测量流体样品的体积。一种这样的应用是在血细胞分化或计数中，其中必须准确地知道所处理的血液样品的体积。在将相对大量的血液(>10mL)添加到样品储器的系统中，可能不期望处理整个血液样品，因为仅需少量(<10μL)即可获得关于血细胞组成的准确统计。因此，微流体系统需要从样品储器中测量出已知量的血液以进行处理。在毛细管驱动的微流体系统中，计量具有挑战性，因为大多数现有的基于毛细管的阀技术在流体流开始后就不允许将其切断或关闭。因此，不能简单地通过切断流动来阻止过多样品流入系统从而从样品储器中抽取计量体积的流体。因此，在毛细管驱动流体系统中需要改进的装置，该装置可以允许精确地计量预定体积的样品流体。

发明内容

示例性实施例提供了一种装置，该装置允许使用毛细管驱动流体系统精确计量预定体积的样品流体。该装置允许用样品流体填充具有预定容积的初始为空的空间。然后，该装置允许通过缓冲流体从该空间中去除所计量的样品流体，该缓冲流体在所计量的样品流体被毛细作用力从该空间中吸出时填充该空间。然后，所计量的样品流体可以与一部分缓冲流体一起进入辅助系统(比如诊断系统)，以允许测量样品流体的特性。

附图说明

上述以及另外的特征和优点将通过以下参考附图对本文所述的几个实施例进行的说明性和非限制性的详细描述而更好地得到理解，其中相同的附图标记将用于类似的元件，在附图中：

图1示出了根据本披露的实施例的毛细管驱动流体系统中的装置的示意性回路图。

图2示出了根据本披露的实施例的用于使用装置计量预定体积的样品流体的方法的流程图。

图3示出了根据本披露的实施例的毛细管驱动流体系统中的装置的示意性回路图。

图4示出了根据本披露的实施例的毛细管驱动流体系统中的装置的示意性回路图。

图5示出了根据本披露的实施例的毛细管驱动流体系统中的装置的示意性回路图。

图6示出了根据本披露的实施例的装置的示意性回路图。

具体实施方式

目的是在毛细管驱动流体系统中提供一种用于计量预定体积的样品流体的改进的装置。

根据第一方面，毛细管驱动流体系统中用于计量预定体积的样品流体的装置全部或至少部分地解决了这些和其他问题，该装置包括：样品储器，该样品储器被布置为接收样品流体；第一通道，该第一通道与样品储器处于流体连通并且分支成终止于第一阀的第二通道和终止于第二阀的第三通道，其中，第二通道和第三通道一起具有预定的容积，并且第一通道被布置为通过使用毛细作用力从样品储器中吸取样品流体，以用预定体积的样品流体填充第二通道和第三通道；毛细管泵，该毛细管泵被布置为在第二通道和第三通道填充上样品流体之后排空样品储器；缓冲液储器，该缓冲液储器被布置为接收缓冲流体；第四通道，其中，第二阀经由第四通道流体地连接到缓冲液储器，第四通道被布置为在样品储器被排空后利用毛细作用力从缓冲液储器中吸取缓冲流体，并且在第四通道中的缓冲流体到达第二阀时打开第二阀，由此包括第四通道、第三通道和第二通道的流体路径从缓冲液储器一直通到第一阀；以及第一控制回路，该第一控制回路被布置为在样品储器已经排空后打开第一阀，从而在所述流体路径中出现毛细管驱动流体，由此使第二和第三通道中的预定体积的样品流体通过第一阀流出。

该装置通过允许以预定的时序执行多个步骤来实现样品流体的精确计量。初始步骤是用样品流体填满预定容积的初始为空的空间。该空间构成第二通道和第三通道。因此，预定容积将是第二通道和第三通道的组合容积。下一个步骤是通过缓冲流体填充该空间在毛细作用力将所计量的样品流体从空间中吸出时允许将所计量的样品流体从空间中去除。然后，所计量的样品流体可以与一部分缓冲流体一起进入辅助系统(比如诊断系统)，以允许测量样品流体的特性。为了使该装置起作用，还需要许多将在下文中进一步详细描述的附加步骤。

所提出的装置是有利的，因为其允许在没有主动控制的情况下实现对样品流体的精确计量。这简化了装置，因为其无需包括控制单元和/或外部电源即可操作。因此，该装置在旨在用于该领域的手持式设备中可能是有用的。通过仔细设计该装置，可以允许这些步骤在互不相同的时间被启动，从而允许流体运动以预定的方式发生。流体然后可以被布置为在预定时间到达流体系统中的预定位置。在所述位置，流体可以进一步被布置为致动阀，从而允许例如通过打开流体系统中的新流体路径来改变该装置的操作方式。该装置可以仅通过作用在该装置的通道中的流体上的毛细作用力并使用现有的微流体阀技术来操作。具体地，本披露提供一种方法，该方法使用包括微流体阀的微流体系统执行对样品体积的准确计量，而不必关闭任何一个阀。

样品流体应当理解为要使用该装置计量的任何流体。在就样品流体的一种或多种特性方面表征样品流体(比如测量样品流体中取代基的浓度)之前，可以对样品流体进行计量，作为准备步骤。样品流体可以是例如血液。替代性地，它可以是液体形式的化合物。它也可以是固体和液体的混合物，比如分散在液体中的粉末。

缓冲流体应当理解为在计量的样品流体通过毛细作用力从空间中吸出时任何适于填充空间的流体。缓冲流体可以是例如溶于水中的氯化钠(NaCl)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。

在某些情况下，缓冲流体可以是与样品流体起反应的流体。示例性系统可以包括含有需要测量的分析物的样品流体组成，并且缓冲流体含有荧光分子，当结合到分析物上时，该荧光分子发出强烈的荧光，否则发出微弱的荧光。将样品和缓冲流体混合之后，可以进行荧光强度测量，以查看在计量体积的样品中含有多少分析物。

根据一个实施例，第一控制回路包括第一流体回路，该第一流体回路将第一阀流体地连接到缓冲液储器，第一流体回路被布置为从缓冲液储器吸取缓冲流体，并且当缓冲流体到达第一阀时打开第一阀。适用于该实施例的阀技术的示例是毛细管触发阀，其通过几何形状的突然变化来阻止液-汽界面的前进，从而防止液体的进一步润湿，并且由流体控制回路致动以重新开始液-汽界面的前进，使其超过几何形状的突然变化。使用流体回路打开第一阀可能是一个优点，因为它允许以简化的方式制成该装置。具体地，不需要引入基于另一种技术(比如电子和/或机电技术)的控制回路和/或系统。替代地，该装置可以借助于纯粹基于微流体的回路来实现。

根据一个实施例，该装置还包括：第三阀，该第三阀流体地连接到第四通道，使得从缓冲液储器中吸取的缓冲流体在进入第四通道之前通过第三阀；以及第二控制回路，该第二控制回路被布置为在样品储器被排空之后打开第三阀。第三阀的引入可以允许装置的定时进行改进的控制。具体地，缓冲流体可以在任何时候被施用到缓冲液储器。然后，缓冲流体将被允许填充第四通道，但是缓冲流体不能超出第三阀。然后，通过选择性地打开第三阀在适当的时候引入缓冲流体。

根据一个实施例，第二控制回路包括第二流体回路，该第二流体回路将第三阀流体地连接到缓冲液储器，第二流体回路被布置为从缓冲液储器吸取缓冲流体，并且当缓冲流体到达第三阀时打开第三阀。第二控制回路用于控制第三阀。这意味着第三阀可以由第二控制回路打开。对于第一控制回路，使用第二流体回路的优点是简化的解决方案，因为该装置可以通过纯粹基于微流体的回路来实现。

根据实施例，第一控制回路和第二控制回路中的至少一个被布置为将电控制信号传递到第一阀和第二阀中的至少一个，其中第一阀和第二阀中的至少一个被布置为在接收到电信号时打开。作为示例，阀技术可以是电致动毛细管阻止。阀通过几何形状的突然变化来阻止前进的液体与蒸气界面，从而防止被液体进一步润湿。然后，通过使用电极来致动流体，该电极通过静电力使液体与蒸气界面前进，超过几何形状的突然变化，从而允许液体与蒸气界面向阀的下游进一步行进。这个替代性实施例对于某些应用可能是有利的，因为它允许调整定时。纯粹的微流体系统通常具有预定的设计，这具体地意味着装置一旦设计好，则延迟定时等将不可能进行调整。

根据一个实施例，第一控制回路被布置为在打开第二阀的同时或之后打开第一阀。与第二阀同时打开第一阀可以允许驻留在第二通道和第三通道内的样品流体从第三阀流出。替代性地，第一阀可以在第二阀之后打开，以允许在第二阀被致动之前用缓冲流体预填充第一阀下游的系统。

根据一个实施例，第一通道流体地连接到样品储器，从而直接从样品储器中吸取样品流体，并且其中，毛细管泵经由第一流阻器流体地连接到样品储器，其中，第一流阻器具有流阻，该流阻被选择为控制从样品储器到毛细管泵的流量，使得样品储器在第二通道和第三通道填充上样品流体之后被排空。通过始终在样品储器与毛细管泵之间具有流体连接，可以进一步简化装置，因为将不需要额外的阀等。第一流阻器可能是有利的，因为它允许控制流量，使得样品储器不会太快被排空，即在计量通道(第二和第三通道)填充上样品流体之前被排空。

根据实施例，该装置进一步包括毛细管压力低于第一通道的第五通道，其中，第一通道被布置为通向第五通道的分支，使得第一通道被布置为经由第五通道从样品储器吸取流体，其中，毛细管泵经由包括第五通道并且包括限流器的路径流体地连接到样品储器，使得毛细管泵被布置为在第二通道和第三通道填充上样品流体之后经由第五通道排空样品储器。替代性实施例可能是有利的，因为其可以降低在第二和第三通道被填满之前通过毛细管泵排空样品储器的风险，一种将导致计量不准确的情况。此外，替代性实施例可以提供期望的功能，而不必使用与样品缓冲液的双重连接，从而简化了几何布局。

该装置可以使用各种方法制造。一种可能性是使用硅微制造技术。使用这种技术允许在芯片上形成完整的微流体装置，从而允许芯片实验室解决方案。可以使用两步式深反应离子蚀刻工艺。这种工艺的使用可以允许形成两个不同深度的通道，这有利于产生可靠的毛细管阀结构。通道的顶面或整个装置可以用顶盖打开或关闭。具体地，根据一个实施例，样品流体和/或缓冲流体至少部分地与装置的周围环境处于气体连通，从而允许混合在样品流体和/或缓冲流体中的气体从装置中逸出。这可能是有利的，因为它允许不将气体截留在系统中的设计。这种设计可以是开放式流体学设计。具体地，根据实施例，与周围环境的气体连通通过透气片发生。因此，顶盖可以是允许气体流动但不允许液体流动的透气片。在透气片的情况下，接触角不能太小，以免导致毛细管阀过早失效。当液体与蒸气界面行进通过设备时，开放式流体学或透气片允许气体逸出而不截留空气。

根据实施例，与周围环境的气体连通通过一个或多个另外的阀发生，该阀流体地连接到以下中的一个或多个：第一阀和第二阀，所述一个或多个另外的阀被布置为允许气体通过而阻挡液体。一个或多个另外的阀中的每一个可以进一步流体地连接到通气口。这可以允许通过阀的气体从系统中排出。这在开放式流体学设计是不太好的替代方案的情况下可能是有利的。液体与蒸气界面的接触角不能太小，以免导致毛细管阀过早失效。因此，所述一个或多个另外的阀必须被布置为允许气体随着液体的接近而逸出。

根据实施例，通过第一阀流出的预定体积的样品流体被终止于第四阀的第六通道接收，其中，第四阀被布置为用经由第二流阻器从缓冲液储器接收的缓冲流体稀释从第六通道接收的预定体积的样品流体，从而产生经稀释的样品流体，其中，第四通道包括第三流阻器，并且其中，从第六通道接收的样品流体的流量与从缓冲液储器接收的缓冲流体的流量之间的比率至少部分地由第二流阻器的阻力和第三流阻器的阻力决定。这可能是有利的，因为它允许输出经稀释形式的预定样品流体，其中稀释比是已知的。这对于一些应用可能是有益的，比如在执行细胞计数时，其中未稀释的样品流体中的细胞数浓度可能过大而无法提供准确的读数。

在该实施例中，假设所有其他通道的阻力均可以忽略不计，则样品储器中的样品流体与缓冲液储器中的缓冲流体之间的混合比主要由阻力元件R2和R3的阻力决定。流阻器可以被布置为不同于上文所披露的。具体地，第三流阻器可以被布置在第一阀的下游，例如在第六通道上。在这种情况下，缓冲流体和/或样品流体的粘度也可能对稀释比产生影响。

根据实施例，该装置进一步包括：混合器，该混合器流体地连接到第四阀的输出并且被布置为混合经稀释的样品流体；以及与混合器处于流体连通的另一毛细管泵，该另一毛细管泵被布置为维持经稀释的样品流体通过混合器的流量。混合器的使用进一步有助于提供样品流体和缓冲流体的均匀混合。这对于一些应用可能是有益的，比如在执行细胞计数时，其中混合不均匀可能会导致局部区域的细胞数浓度过大而无法提供准确的读数。

具体地，该装置可以进一步包括计数检测器，该计数检测器流体地连接到混合器的输出和另一毛细管泵，使得从混合器输出的经稀释的样品流体在到达另一个毛细管泵的途中被输送通过计数检测器。这种计数检测器的一个示例是细胞计数检测器。细胞计数检测器可以被布置为计数例如经稀释的血液样品中存在的红细胞。

根据第二方面，提供了一种用于计量预定体积的样品流体的方法，该方法包括以下步骤：

-将样品流体添加到样品储器中，

-将第一通道设置为与样品储器处于流体连通，使得第一通道通过使用毛细作用力从样品储器中吸取样品流体，以用预定体积的样品流体填充作为第一通道的分支的第二通道和第三通道，其中，第二通道终止于第一阀，并且第三通道终止于第二阀，

-在第二通道和第三通道填充上预定体积的样品流体后：通过使用毛细管泵去除样品流体来排空样品储器，

-在样品储器已被排空后：将第二阀设置为经由第四通道与填充有缓冲流体的缓冲液储器处于流体连通，使得第四通道通过使用毛细作用力从缓冲液储器吸取缓冲流体，并且当第四通道中的缓冲流体到达第二阀时打开第二阀，由此包括第四通道、第三通道和第二通道的流体路径从缓冲液储器一直通到第一阀，以及

-通过第一控制回路打开第一阀，由此在所述流体路径中出现毛细管驱动流体，从而使第二通道和第三通道中的预定体积的样品流体通过第一阀流出。

根据第三方面，提供了一种诊断设备，该诊断设备包括根据第一方面的装置。例如，第一方面的装置可以在与用于诊断目的的手持设备一起使用的盒中实现。

第二和第三方面的效果和特征在很大程度上类似于以上结合第一方面描述的那些。关于第一方面提到的实施例在很大程度上与第二方面和第三方面相容。还应进一步注意，除非另有明确说明，否则发明构思涉及所有可能的特征的组合。

现在将参考附图在下文中更全面地描述各种实施例。然而，本发明构思可以用许多不同的形式来实施，并且不应该被解释为局限于本文阐述的实施例；相反，提供这些实施例以便获得彻底性和完整性，并且向技术人员充分传达发明构思的范围。

参考图1，现在将详细描述毛细管驱动流体系统中用于计量预定体积的样品流体的装置100。该装置通常可以是具有比如通道、腔等蚀刻结构的芯片的一部分。

装置100包括布置为接收样品流体的样品储器SR。样品流体可以是例如患者的血液。然而，样品流体可以是任何类型的相关流体，比如液体形式的化合物、分散在液体中的粉末等。

装置100进一步包括与样品储器SR处于流体连通的第一通道C1。第一通道C1分支成第二通道C2和第三通道C3。第二通道C2终止于第一阀V1。并且相应地第三通道C3终止于第二阀V2。第二通道C2和第三通道C3一起具有预定容积。换句话说，该装置将能够计量样品流体的体积，该体积是样品流体的第二通道C2的容积和第三通道C3的容积之和。这意味着一旦设计了通道C2和C3，计量体积(即预定体积)就固定了。

第一通道C1被布置为通过使用毛细作用力从样品储器SR吸取样品流体，以用预定体积的样品流体填充第二通道C2和第三通道C3。

装置100进一步包括毛细管泵CP1，该毛细管泵被布置为在第二通道C2和第三通道C3填充上样品流体之后排空样品储器SR。毛细管泵可以以不同的方式实现。简单的毛细管泵是微通道，其具有足够的容积来容纳在特定情况下需要置换的液体体积。另一种简单的毛细管泵是腔体，其可以填充有柱、立柱、填充珠或一些其他多孔结构，以产生足够的毛细作用力，同时具有足够大的容积来适应应用。毛细管泵中的毛细管压力可以通过使用较小的平行微通道来增大。

在该实施例中，第一通道C1流体地连接到样品储器SR，从而直接从样品储器中吸取样品流体。此外，毛细管泵CP1通过第一流阻器R1流体地连接到样品储器SR。第一流阻器R1具有流阻，该流阻被选择成控制从样品储器SR到毛细管泵CP1的流量，使得在第二通道C2和第三通道C3填充上样品流体之后排空样品储器SR。换句话说，第一流阻器R1被设计成使得在给予足够的时间使样品流体充满第二通道C2和第三通道C3的计量容积之后，样品储器SR中的样品流体被排空。

装置100进一步包括被布置为接收缓冲流体的缓冲液储器BR。在这个实施例中，在样品储器中的样品流体被排空后，必须将缓冲流体添加到缓冲液储器中。缓冲流体可以是例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。

装置100进一步包括第四通道C4。第四通道C4被布置为使得第二阀V2经由第四通道C4流体地连接到缓冲液储器BR。因此，第四通道C4被布置为在样品储器SR被排空之后，通过使用毛细作用力从缓冲液储器BR中吸取缓冲流体。第四通道C4进一步被布置为当第四通道C4中的缓冲流体到达第二阀V2时打开第二阀V2。第二阀V2的打开将允许流体路径打开。流体路径包括第四通道C4、第三通道C3和第二通道C2。流体路径从缓冲液储器BR一直通到第一阀V1。

装置100进一步包括第一控制回路T1，该第一控制回路被布置为在排空样品储器SR之后打开第一阀V1。这将允许在流体路径中出现毛细管驱动流体，从而使第二通道C2和第三通道C3中的预定体积的样品流体通过第一阀V1流出。第一控制回路可以是第一流体回路T1的形式，该第一流体回路将第一阀V1流体地连接到缓冲液储器BR。第一流体回路T1被布置为从缓冲液储器BR吸取缓冲流体，并且当缓冲流体到达第一阀V1时打开第一阀V1。第一流体回路可以是将缓冲液储器BR流体地连接到第一阀V1的一个或多个另外的通道。如果不期望稀释第二通道C2和第三通道C3中的计量体积，则第一流体回路的阻力应远高于通道C2、C3和C4组合的阻力。

装置的定时以如下方式起作用。在第二通道C2和第三通道C3填充上样品流体之后并且在样品储器SR的剩余样品流体被毛细管泵CP1完全排空之后，第一阀V1和第二阀V2打开。排空样品储器的过程进而将取决于样品储器SR中全部体积的样品流体流入毛细管泵CP1所需的时间，一个将取决于流阻器R1的过程。因此，应当理解，该装置可能需要对系统的多于一个部分仔细设计，使得这些部分中的每一个都提供与其他部分的流体输送速度相关的流体输送速度，使得这些步骤能够按照期望的时序进行。一旦第二通道C2和第三通道C3中的预定体积的样品流体被允许通过第一阀V1流出，它们便进入第六通道C6。第六通道C6可以流体地连接到被布置为接收计量的样品流体的外部系统。这种外部系统可以是例如被布置为确定样品流体的特性(比如样品流体的浓度或样品流体中的取代基的浓度)的测量设备。

本文中所述的阀(比如第一阀V1和第二阀V2)通常可以是不同类型。然而，在该实施例中，阀是微流体阀，即所谓的毛细管触发阀，其布置为当通过单独的控制输入进入阀的控制流体到达阀时，打开以供通过主输入进入阀的流体通过。

现在将参考图2的流程图和图1进一步描述用于计量预定体积的样品流体的方法。然而，应当理解，该方法可以同等地适用于本文所披露的装置的任何其他实施例。

在第一步骤S102中，将样品流体添加到样品储器SR中。样品流体可以是例如血液。

在第二步骤S104中，第一通道C1被设置成与样品储器SR处于流体连通。这样做之后，第一通道C1将通过使用毛细作用力从样品储器SR吸取样品流体，以便用预定体积的样品流体填充作为第一通道C1的分支的第二通道C2和第三通道C3。在此阶段，第一阀V1和第二阀V2关闭，由此使得样品流体一旦分别到达第一阀V1和第二阀V2就停止。

应当注意，对于装置100，由于在第一步骤S102中将样品流体添加到样品储器SR中，所以第二步骤S104可以自然进行。对于替代性实施例，第二步骤可能必须通过例如打开阀或类似物而被主动执行。

在第三步骤S106中，通过使用毛细管泵CP1去除样品流体来排空样品储器SR。第三步骤S106可以与第二步骤S104并行地进行，如图2中的虚线所示。例如，参考图1，在第二通道C2和第三通道C3经由第一通道C1被填充样品流体的同时，毛细管泵CP1可以通过毛细作用力经由流阻器R1从样品储器去除样品流体。在这种情况下，毛细管泵CP1的流阻R1应被选择为使得样品储器SR不会被过快排空，即流阻应该足够大，使得计量通道C2和C3在样品储器排空之前充满。在其他实施例中，比如当使用图5的用于排空样品储器SR的设置时，步骤S104和S106是相当按次序的，因为在毛细管泵CP1开始排空样品储器SR之前，计量通道C2和C3已被填充。

在通过毛细管泵CP1排空样品储器SR之后，开始第四步骤S108。在第四步骤S108中，第二阀V2被设置成与经由第四通道C4与缓冲液储器BR处于流体连通，该缓冲液储器填充有缓冲流体。这样做之后，第四通道C4开始通过使用毛细作用力从缓冲液储器BR中吸取缓冲流体，并且当第四通道C4中的缓冲流体到达第二阀V2时打开第二阀V2。在此阶段，低阻力的新流体路径因此在该装置中从缓冲液储器BR一直通到第一阀V1。新的流体路径包括第四通道C4、第三通道C3和第二通道C2。

应当注意，对于装置100，第二阀V2始终与缓冲液储器BR处于流体连通。因此，第四步骤S108可能必须通过在特定时间将缓冲流体添加到缓冲液储器BR来开始。这将确保第二阀V2被设置成经由第四通道C4与缓冲液储器BR处于流体连通，该缓冲液储器填充有缓冲流体。对于替代性实施例，第二步骤可以通过致动例如将结合图3至图6描述的另一阀来主动执行。在这种情况下，缓冲流体可能始终存在于缓冲液储器BR中。

在第五步骤S110中，第一控制回路T1打开第一阀V1。这样做之后，毛细管驱动流体在新打开的流体路径C4-C3-C2中出现。在此阶段，当通过毛细作用力将计量体积的样品流体吸入通道C6时，来自缓冲液储器BR的缓冲流体将替代计量通道C3和C2中的样品流体。以此方式，使得第二通道C2和第三通道C3中的预定体积的样品流体通过第一阀V1流出。第二通道C2和第三通道C3由缓冲流体补充，同时预定体积的样品流体被输送到毛细管系统的更下游。

对定时的控制将允许控制装置的操作，使得第二阀V2直到样品流体到达并填充第二通道C2和第三通道C3并且样品储器SR已被排空之后才打开。否则，可能会出现这样的情况，即最终，额外的样品流体经由第一通道C1从样品储器SR中被吸取，并通过第一阀V1流出。换句话说，在计量通道C2和C3被填充并且样品储器SR被排空之前，阀V1和V2均不应打开。可以使用阀V1的打开相对于阀V2的打开的替代定时。然而，优选地，控制回路被布置为与第二阀V2同时或在其之后打开第一阀V1。

在图1的实施例中，第二阀V2的打开由缓冲流体控制，并且出于实际原因，优选在计量过程开始时使缓冲液储器BR为空。一旦确定样品流体已经成功地填充了第二通道C2和第三通道C3，并且样品储器SR已经经由毛细管泵CP1排空了样品流体，缓冲流体就可以被施用到缓冲液储器BR，由此可以允许缓冲流体通过第四通道C4中的毛细管驱动流到达第二阀V2。

然而，在其他实施例中，如果添加主动控制缓冲流体何时到达第二阀V2的装置，则可以获得改进的定时控制。图3示出了包括这种方案的实施例。图3的装置200与装置100的不同之处在于，它进一步包括流体地连接到第四通道C4的第三阀V3，使得从缓冲液储器BR吸取的缓冲流体在进入第四通道C4之前通过第三阀V3。装置200进一步包括第二控制回路T2，该第二控制回路被布置为在样品储器SR被排空之后打开第三阀V3。

类似地，对于第一控制回路T1，装置200中的第二控制回路可以包括第二流体回路T2。第二流体回路T2将第三阀V3流体地连接到缓冲液储器BR。第二流体回路T2被布置为从缓冲液储器BR吸取缓冲流体，并且当缓冲流体到达第三阀V3时打开第三阀V3。第二流体回路T2可以是将缓冲液储器BR流体地连接到第三阀V3的一个或多个另外的通道。

现在将讨论第二控制回路T2打开第三阀V3的定时。优选地，第二阀V2直到样品储器SR被排空后才可以打开。正确的定时可以通过仔细设计第二流体回路T2来实现，使得缓冲流体从缓冲液储器BR一直到达第三阀V3所需的时间足以允许第二阀V2在样品流体从样品储器SR中被排空之后打开。第一控制回路T1可以被布置为在第二阀V2打开的同时或之后打开第一阀V1。如前所述，这意味着装置的不同部分必须被设计成使得不同部分中的流体流速以特定的方式相关，以使装置按预期起作用。具体地，这可以通过使用不同的通道长度、不同的通道横截面等来实现。

在图1和图3的实施例中，第一控制回路T1和第二控制回路T2是微流体通道。因此，第一阀V1和第三阀V3分别由到达第一阀V1和第三阀V3的缓冲流体控制，即它们是微流体的毛细管触发阀。替代性地，第一阀V1和第三阀V3的打开可以是电控的。更详细地，第一控制回路T1和第二控制回路T2中的至少一个可以被布置为将电控制信号传递到第一阀V1和第二阀V2中的至少一个，其中第一阀V1和第二阀V2中的至少一个被布置为在接收到电信号后打开。为此目的，该装置可以进一步包括控制器，例如微控制器形式的控制器，其电耦接到第一阀V1和/或第三阀V3。这意味着第一阀V1和第三阀V3可以是另一种类型的微流体阀。存在不同的电致动阀机构，比如基于电磁力或静电力、导电聚合物膨胀等的机构。控制器在图3中被示为物品210，但是当然可以以相同的方式被包括在本文所示的装置100、200、300、400、500中的任何其他装置中。微控制器可以集成到与装置100、200、300、400、500相同的流体芯片中，或者是单独的硅芯片。传感器也可以集成到装置100、200、300、400、500的硅流体芯片中，以用作微控制器的输入，该微控制器进而响应于传感器输入来致动阀V1和/或V3。例如，传感器可以感测芯片的特定区域中何时存在液体，并且微控制器可以响应于那个信号来致动阀。传感器可以是电容式的、阻抗式的、光学的或其他的。

该装置可以使用各种方法制造。一种可能是使用硅微制造技术。可以使用两步式深反应离子蚀刻工艺。这种工艺的使用可以允许形成两个不同深度的通道，以产生可靠的毛细管阀结构。整个装置的通道的顶面可以用顶盖打开或关闭。具体地，在图1和图3所示的实施例中，样品流体和/或缓冲流体至少部分地与装置100、200的周围环境处于气体连通，从而允许截留在样品流体和/或缓冲流体中的气体从装置100、200中逸出。例如，顶面可以被透气片覆盖。透气片形成顶盖，该顶盖允许气体但不允许液体逸出。接触角不能太小，以免导致毛细管阀过早失效。当液体与蒸气界面行进通过通道时，开放式流体学或透气片允许气体逸出而不截留空气。

替代性地，可以使用气密性顶盖。为了允许气体在这种情况下逸出，可以改用一个或多个通气口。图4示出了利用这种方案的装置300。装置300与装置200的不同之处在于，与周围环境的气态连通通过流体地连接到第二阀V2的另一阀V5发生。另一个阀V5允许气体通过而阻挡液体。多余的空气通过通气口排到周围环境。这种通气口可以是例如小喷嘴或孔。

图1、图3和图4所示装置的实施例依赖于毛细管泵CP1，该毛细管泵经由单独的分支与样品储器处于流体连通。图5示出了装置400，其中毛细管泵CP1和第一通道C1共同连接到样品储器。应当注意，装置400与装置300的不同之处仅在于将样品流体施用到第一通道C1中的方式。当然，这种将流体施用到第一通道C1中的替代方式也可以在图1的装置100和图3的装置200中实现。

装置400进一步包括毛细管压力低于第一通道C1、第二通道C2和第三通道C3的第五通道C5。第一通道C1被布置为通过第五通道C5的分支。因此，在使用中，第一通道C1被布置为经由第五通道C5从样品储器SR吸取流体。毛细管泵CP1经由包括第五通道C5并且包括限流器R’的路径流体地连接到样品储器SR，使得毛细管泵CP1被布置为在第二通道C2和第三通道C3填充上样品流体之后经由第五通道C5排空样品储器SR。毛细管泵CP1的毛细管压力应设计成足以在样品储器SR被排空之后吸干阻力器R’和通道C5的液体。阀V7起到单向毛细管截止阀的作用，用于一旦阀V1和V2致动，可以防止液体从样品计量通道C2和C3通过通道C1回流到通道C5中。单向毛细管截止阀V7允许流体不受阻碍地从通道C5流入通道C1，但是当干燥通道C5后，毛细作用力防止流体通过通道C1回流到通道C5中。

当使用时，装置400如下操作：样品被添加到样品储器SR中，并通过限流器R’被吸入第五通道C5中。限流器R’可以例如是流体通道的形式，其长度产生流阻。限流器也可以是通向第五通道C5的孔口的形式，从而使流动受到限制。限流器R’还可以包括在第五通道C5本身中。例如，第五通道C5可以被设计成具有相当长的长度，从而使其用作限流器。第五通道C5通常具有比装置400的其他通道更大的通道横截面。通道横截面越大，产生的毛细管压力越低，因此施加在通道内的流体上的力越小。由于第一通道C1中的毛细管压力比第五通道C5的高，并且由于限流器R’的阻力，所以毛细管流优先填充第一通道C1，而不是继续填充第五通道C5。

在填充第一通道C1之后，流分开进入第二通道C2和第三通道C3。通道C2和C3被设计成比第五通道C5具有更高的毛细管压力，使得在填充第一通道C1之后，毛细管驱动流继续填充第二通道C2和第三通道C3，直到液体与蒸气界面到达第一阀V1和第二阀V2。一旦毛细管界面到达第一阀V1和第二阀V2，样品流体的流动停止在由第一通道C1、第二通道C2和第三通道C3构成的分支中行进。相反，样品流体将在第五通道C5中重新开始流动，直到第五通道C5被填充并且毛细管界面到达毛细管泵CP1。同时，缓冲流体被添加到缓冲液储器BR中。毛细作用力将缓冲流体吸入第二通道C2。在第二通道C2被填充之后，流停止在第三阀V3处。第一控制回路T1和第二控制回路T2对于装置300而言功能相同。可以是第二流体回路T2的第二控制回路被布置为打开第三阀V3。然后，缓冲流体进入第四通道C4，并且打开第二阀V2。缓冲流体继续流动，直到到达另一阀V5，流停止在该阀处。可以是第一流体回路T1的第一控制回路被布置为打开第一阀V1。一旦第一阀V1打开，计量容积(即第二通道C2和第三通道C3)中的样品流体通过毛细作用力被吸入第六通道C6，该第六通道被布置为将装置400连接到外部系统。当样品流体通过第一阀V1转移到第六通道C6时，缓冲流体补充第二通道C2和第三通道C3。

对于一些应用，稀释样品流体可能是有益的。这样的应用可以是例如血细胞计数，其中未稀释的样品太稠密而无法对各个血细胞计数。稀释可以在样品计量之后进行，但是可以有利地作为计量过程中的分步骤进行。图6示出了能够计量和稀释样品流体的装置500。装置500基于图4所示的装置300，并且对于两个实施例，计量以相同的方式进行。

在装置500中，通过第一阀V1流出的预定体积的样品流体被终止于第四阀V4的第六通道C6接收。第四阀V4被布置为用经由第二流阻器R2从缓冲液储器BR接收的缓冲流体稀释从第六通道C6接收的预定体积的样品流体，从而产生经稀释的样品流体。第四通道C4包括第三流阻器R3。利用该装置，从第六通道C6接收的样品流体的流量与从缓冲液储器BR接收的缓冲流体的流量之间的比率至少部分地由第二流阻器R2的阻力和第三流阻器R3的阻力决定。因此，假设所有其他通道的阻力均可忽略不计，则样品储器中的样品流体与缓冲液储器中的缓冲液之间的混合比主要由第二流阻器R2和第三流阻器R3的阻力决定。

装置500进一步包括混合器MX1，该混合器流体地连接到第四阀V4的输出，并且被布置为混合经稀释的样品流体。实际上，可以实现各种混合器，比如平行分层混合器、人字形混合器或蛇形通道。对于毛细管流动应用，蛇形通道是优选的，因为它有弹性防止截留气泡具并且设计简单。蛇形通道混合器的通道宽度应足够小以允许快速扩散，而通道长度应足以充分混合流体流。

装置500进一步包括通过检测通道C9与混合器MX1处于流体连通的另一毛细管泵CP2，该另一毛细管泵被布置为维持经稀释的样品流体通过检测通道C9的流量。混合器MX1被设计成将样品流体与缓冲流体混合，使得最终结果是均匀的溶液。检测通道C9被设计成允许测量相关的量，例如血细胞计数。计数可以通过光学、电学或通过其他方式进行。另一毛细管泵CP2在执行检测所需的时间段内维持流速。

装置500进一步包括带有相关通气口的可选阀V6。在混合器MX1的水力阻力较大(>10¹⁶Pa*s/m³)并且空气无法通过MX1和毛细管泵CP2轻松逸出时，则可能需要这个通气口。请注意，实际上，毛细管泵CP1和CP2通常向大气排气。然而，如果混合器MX1的水力阻力较小，则可以省略阀V6和相关联的通气口。

应当理解，尽管第四阀V4被布置为将两种流体彼此混合，但是第四阀V4的类型可以与用于例如第一阀V1的阀类型相同。例如，阀类型可以是微流体阀类型，比如毛细管触发阀类型。

实际上，如果使用毛细管触发阀，则第一阀V1也将允许来自主输入和控制输入的液体混合。混合程度由两个输入的流阻控制。具体地，对于第一阀V1，控制输入通常相对于主输入具有相当高的流阻(即，连接通道相对较长和/或横截面相对较小)。这确保了缓冲流体和样品流体之间的混合可忽略不计。然而，对于第四阀V4，输入通道中的流阻相似，从而使样品流体和缓冲流体都被允许一起通过阀。

本文所述的实施例不限于上述示例。可以使用各种替代品、修改和等同物。例如，可以包括另外的阀，从而进一步改善装置的定时控制。此外，可以使用替代的阀技术。因此，本披露不应局限于本文阐述的具体形式。本披露仅受所附权利要求的限制，并且在权利要求的范围内，除了上述实施例之外的其他实施例同样是可能的。

Claims (14)

1.一种毛细管驱动流体系统中的用于计量预定体积的样品流体的装置(100)，该装置包括：

样品储器(SR)，该样品储器被布置为接收样品流体，

第一通道(C1)，该第一通道与该样品储器(SR)处于流体连通并且分支成终止于第一阀(V1)的第二通道(C2)和终止于第二阀(V2)的第三通道(C3)，其中，该第二通道(C2)和该第三通道(C3)一起具有预定容积，并且该第一通道(C1)被布置为通过使用毛细作用力从该样品储器(SR)吸取样品流体，以用该预定体积的样品流体填充该第二通道(C2)和该第三通道(C3)，

毛细管泵(CP1)，该毛细管泵被布置为在该第二通道(C2)和该第三通道(C3)填充上样品流体之后排空该样品储器(SR)，

缓冲液储器(BR)，该缓冲液储器被布置为接收缓冲流体，

第四通道(C4)，其中，该第二阀(V2)经由该第四通道(C4)流体地连接到该缓冲液储器(BR)，该第四通道(C4)被布置为在该样品储器(SR)被排空之后通过使用毛细作用力从该缓冲液储器(BR)中吸取缓冲流体，并且当该第四通道(C4)中的缓冲流体到达该第二阀(V2)时打开该第二阀(V2)，由此包括该第四通道(C4)、该第三通道(C3)和该第二通道(C2)的流体路径从该缓冲液储器(BR)一直通到该第一阀(V1)，以及

第一控制回路(T1)，该第一控制回路被布置为在该样品储器(SR)被排空之后打开该第一阀(V1)，由此在所述流体路径中出现毛细管驱动流体，从而使该第二通道(C2)和该第三通道(C3)中的该预定体积的样品流体通过该第一阀(V1)流出，

其中，该第一控制回路包括第一流体回路(T1)，该第一流体回路将该第一阀(V1)流体地连接到该缓冲液储器(BR)，该第一流体回路(T1)被布置为从该缓冲液储器(BR)吸取缓冲流体，并且当缓冲流体到达该第一阀(V1)时打开该第一阀(V1)。

2.根据权利要求1所述的装置，进一步包括：

第三阀(V3)，该第三阀流体地连接到该第四通道(C4)，使得从该缓冲液储器(BR)中吸取的缓冲流体在进入该第四通道(C4)之前通过该第三阀(V3)，以及

第二控制回路(T2)，该第二控制回路被布置为在该样品储器(SR)被排空之后打开该第三阀(V3)。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，该第二控制回路包括第二流体回路(T2)，该第二流体回路将该第三阀(V3)流体地连接到缓冲液储器，该第二流体回路(T2)被布置为从该缓冲液储器(BR)吸取缓冲流体，并且当缓冲流体到达该第三阀(V3)时打开该第三阀(V3)。

4.根据权利要求2所述的装置，其中，该第一控制回路(T1)和该第二控制回路(T2)中的至少一个被布置为将电控制信号传递到该第一阀(V1)和该第二阀(V2)中的至少一个，其中，该第一阀(V1)和该第二阀(V2)中的至少一个被布置为在接收到该电控制信号后打开。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的装置，其中该第一控制回路(T1)被布置为在该第二阀(V2)打开的同时或之后打开该第一阀(V1)。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，该第一通道(C1)流体地连接到该样品储器(SR)，从而直接从该样品储器中吸取样品流体，并且其中，该毛细管泵(CP1)经由第一流阻器(R1)流体地连接到该样品储器(SR)，其中，该第一流阻器(R1)具有流阻，该流阻被选择为控制从该样品储器(SR)到该毛细管泵(CP1)的流量，使得该样品储器(SR)在该第二通道(C2)和第三通道(C3)填充上样品流体之后被排空。

7.根据权利要求1所述的装置，进一步包括毛细管压力低于该第一通道(C1)的第五通道(C5)，其中，该第一通道(C1)被布置为通到该第五通道(C5)的分支，使得该第一通道(C1)被布置为经由该第五通道(C5)从该样品储器(SR)吸取流体，其中，该毛细管泵(CP1)经由包括该第五通道(C5)并且包括限流器(R’)的路径流体地连接到该样品储器(SR)，使得该毛细管泵(CP1)被布置为在该第二通道(C2)和该第三通道(C3)填充上样品流体之后经由该第五通道(C5)排空该样品储器(SR)。

8.根据权利要求1所述的装置，其中，该样品流体和/或该缓冲流体至少部分地与该装置的周围环境处于气体连通，从而允许混合在该样品流体和/或该缓冲流体中的气体从该装置中逸出。

9.根据权利要求8所述的装置，其中，与周围环境的该气体连通通过透气片发生。

10.根据权利要求9所述的装置，其中，与周围环境的该气体连通通过一个或多个另外的阀(V5，V6)发生，该一个或多个另外的阀与以下中的一个或多个流体地连接：该第一阀(V1)和该第二阀(V2)，所述一个或多个另外的阀(V5，V6)被布置为允许气体通过而阻挡液体。

11.根据权利要求1所述的装置，其中，通过该第一阀(V1)流出的该预定体积的样品流体被终止于第四阀(V4)的第六通道(C6)接收，其中，该第四阀(V4)被布置为用经由第二流阻器(R2)从该缓冲液储器(BR)接收的缓冲流体稀释从该第六通道(C6)接收的该预定体积的样品流体，从而产生经稀释的样品流体，

其中，该第四通道(C4)包括第三流阻器(R3)，并且

其中，从该第六通道(C6)接收的样品流体的流量与从该缓冲液储器(BR)接收的该缓冲流体的流量之间的比率至少部分地由该第二流阻器(R2)的阻力和该第三流阻器(R3)的阻力决定。

12.根据权利要求11所述的装置，进一步包括

混合器(MX1)，该混合器流体地连接到该第四阀(V4)的输出并且被布置为混合该经稀释的样品流体，以及

与该混合器(MX1)处于流体连通的另外的毛细管泵(CP2)，该另外的毛细管泵被布置为维持该经稀释的样品流体通过该混合器(MX1)的流量。

13.一种用于计量预定体积的样品流体的方法，该方法包括以下步骤：

将样品流体添加(S102)到样品储器(SR)中，

设置(S104)第一通道(C1)与该样品储器处于流体连通，使得该第一通道(C1)通过使用毛细作用力从该样品储器中吸取样品流体，以用预定体积的样品流体填充作为该第一通道(C1)的分支的第二通道(C2)和第三通道(C3)，其中，该第二通道(C2)终止于第一阀(V1)并且该第三通道(C3)终止于第二阀(V2)，

在该第二通道(C2)和该第三通道(C3)填充上该预定体积的样品流体之后：通过使用毛细管泵(CP1)去除样品流体来排空(S106)该样品储器(SR)，

在该样品储器(SR)被排空之后：设置(S108)该第二阀(V2)经由第四通道(C4)与填充有缓冲流体的缓冲液储器(BR)处于流体连通，使得该第四通道(C4)通过使用毛细作用力从该缓冲液储器(BR)吸取缓冲流体，并且当该第四通道(C4)中的缓冲流体到达该第二阀(V2)时打开该第二阀(V2)，由此包括该第四通道(C4)、该第三通道(C3)和该第二通道(C2)的流体路径从该缓冲液储器(BR)一直通到该第一阀(V1)，以及

通过第一控制回路(T1)打开(S110)该第一阀(V1)，由此在所述流体路径中出现毛细管驱动流体，从而使该第二通道(C2)和第三通道(C3)中的该预定体积的样品流体通过该第一阀(V1)流出。

14.一种诊断设备，包括根据权利要求1-12中任一项所述的装置。

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