CN110507619A - 注射用头孢哌酮钠及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用头孢哌酮钠及其制备方法，属于医药技术领域，注射用头孢哌酮钠由500g～2000g头孢哌酮钠、枸橼酸钠、聚维酮K30，注射用水加至2000ml溶解之后冻干制备而成。本发明得到的注射用头孢哌酮钠质量好、稳定性高，优于现有技术，大大提高了注射用头孢哌酮钠临床使用的有效性及安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用头孢哌酮钠及其制备方法。
背景技术
头孢哌酮钠（Cefoperazone sodium）头孢哌酮为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒杆菌和不动杆菌属等的作用较差。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品高度敏感。本品对各组链球菌、肺炎球菌亦有良好作用，对葡萄球菌（甲氧西林敏感株）仅具中度作用，肠球菌属耐药。头孢哌酮对多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌有良好作用，脆弱拟杆菌对本品耐药。在脑膜发炎时，可进入脑脊液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用头孢哌酮钠及其制备方法，可以显著提高的注射用头孢哌酮钠质量及稳定性。
本发明提供的技术方案是：
处方：
头孢哌酮钠：500g～2000 g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－36℃～－24℃冷冻箱内，保持3～4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.2～2.8℃/h）至－12℃～－10℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
本发明经过大量试验及研究获得了注射用头孢哌酮钠辅料组成及冻干工艺，该辅料组成及冻干工艺对提高头孢哌酮钠的稳定性起到了意想不到的效果。本领域常识，对本发明处方的同比例放大或缩小，属于本发明技术方案的实质和范围。
以下列出部分筛选试验中部分参数筛选用于说明本发明：
1、辅料的选择：
经本专利申请发明人大量研究意外发现，采用枸橼酸钠、聚维酮K30作为辅料，可以显著提高头孢哌酮钠的稳定性，特别是在一定用量的条件下稳定效果最佳，同时在规定的使用范围内正好起到了调节PH值的作用，而且可使冻干前后的PH值保持相对稳定，有利于保持头孢哌酮钠稳定。试验结果见表1：
表1不同处方量枸橼酸钠比较试验结果
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 市售品 |
| 头孢哌酮钠 | 200g | 200g | 200g | 200g | —— |
| 枸橼酸钠 | 0.8 g | 1.2 g | 1.2 g | 1.4 g | —— |
| 聚维酮K30 | 1.2g | 0.8g | 1.0g | 1.0g | —— |
| 注射用水 加至 | 200ml | 200ml | 200ml | 200ml | —— |
| 制成 | 100支 | 100支 | 100支 | 100支 | —— |
| 性状 | 冻干状 | 冻干状 | 冻干状 | 冻干状 | —— |
| 冻干前pH | 6.02 | 6.05 | 6.03 | 6.05 | —— |
| 冻干后pH | 5.62 | 5.81 | 6.02 | 5.76 | —— |
| 0天含量 | 99.7% | 99.6% | 100.0% | 100.1% | 99.7% |
| 60℃ 10天含量 | 97.9% | 97.4% | 100.0% | 97.8% | 95.6% |
由表1试验结果可以看出：和现有技术相比枸橼酸钠、聚维酮K30的联合使用可以提高头孢哌酮钠的稳定性，特别是每2000ml加入12g枸橼酸钠、10g聚维酮K30效果最佳，枸橼酸钠、聚维酮K30用量即使发生微小变化，也会引起注射用头孢哌酮钠稳定性发生极大变化，本发明比例用量的枸橼酸钠、聚维酮K30对提高注射用头孢哌酮钠稳定性起到了意想不到的作用。
2、冻干工艺的选择
冻干制剂的冻干工艺对产品质量也有决定性的影响，为了进一步提高产品的稳定性，经过大量试验，对真空度、升华升温温度、干燥温度、干燥时间进行选择终于研究出可以生产出外形、质量合格、稳定性高的冻干制剂。
2.1 真空度的选择
冻干工艺中真空度一般控制在13Pa～26Pa，结合本发明药物性质和药液及浓度特点，我们对真空度进行了筛选，试验结果见表2：
表2真空度比较试验结果
| 工艺 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 预冻（2.5h） | －36℃ | －36℃ | －36℃ | －36℃ |
| 真空度（Pa） | 15 | 16 | 17 | 18 |
| 升华 | －12℃ | －12℃ | －12℃ | －12℃ |
| 冻干情况 | 外观塌陷 | 成形良好 | 药物飞散 | 冻干熔化 |
由表2试验结果可以看出：在真空度的16Pa的情况下，本药物的冻干粉针成形良好。（以上筛选过程中为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤2.0℃/h。）
2.2升华升温速度的选择
冻干工艺中升华过程中升温速度的快慢也是影响冻干质量的主要因素。在真空度的选择过程中，我们主要考查了不同真空度的冻干的影响，为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤2.0℃/h。在此我们结合本发明组合物的特点，对升华升温速度进行了研究，试验结果见表3：
表3升华升温速度比较试验结果
| 升温温度 | 2.0℃/h | 2.2℃/h | 2.8℃/h | 3.0℃/h |
| 预冻（2.5h） | －36℃ | －36℃ | －36℃ | －36℃ |
| 真空度（Pa） | 16 | 16 | 16 | 16 |
| 升华 | －12℃ | －12℃ | －12℃ | －12℃ |
| 冻干情况 | 成形良好 | 成形良好 | 成形良好 | 喷瓶 |
由表3试验结果可以看出：在升温速度≤2.8℃/h时，冻干成形良好，在升温速度≥3.0℃/h时，出现喷瓶现象，因此在保证冻干质量，并且提高生产效率的前提下，将升华升温速度定为2.2～2.8℃/h。
2.3干燥温度、时间的选择
冻干工艺中干燥温度一般不超过38℃，结合本药物的特点将干燥温度定为37℃，对干燥时间进行了研究，试验结果见表4：
表4 干燥时间比较试验结果
| 干燥时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 性状 | 微黄色疏松块状 | 微黄色疏松块状 | 微黄色疏松块状 | 微黄色疏松块状 | 微黄色疏松块状 |
| 水分（%） | 5.30 | 4.04 | 1.32 | 1.31 | 1.30 |
由表4试验结果可以看出：当干燥6小时后水分几乎没有变化，在保证质量并且提高效率的前提下，将干燥时间定为6小时。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：0.5g）
处方：
头孢哌酮钠：500g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－36℃℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.2℃/h）至－12℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例2 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：0.5g）
处方：
头孢哌酮钠：500g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－24℃冷冻箱内，保持4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.8℃/h）至－10℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例3 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：0.5g）
处方：
头孢哌酮钠：500g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持3.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.5℃/h）至－11℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例4 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：2.0g）
处方：
头孢哌酮钠：2000g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－36℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.2℃/h）至－12℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例5 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：2.0g）
处方：
头孢哌酮钠：2000g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－24℃冷冻箱内，保持4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.8℃/h）至－10℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例6 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：2.0g）
处方：
头孢哌酮钠：2000g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持3.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.5℃/h）至－11℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例7 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：1.0g）
处方：
头孢哌酮钠：1000g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－36℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.2℃/h）至－12℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例8 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：1.0g）
处方：
头孢哌酮钠：1000g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－24℃冷冻箱内，保持4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.8℃/h）至－10℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
实施例9 注射用头孢哌酮钠的制备（规格：1.0g）
处方：
头孢哌酮钠：1000g
枸橼酸钠：12g
聚维酮K30:10g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
本发明注射用头孢哌酮钠制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持3.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.5℃/h）至－11℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
将本发明实施例1、实施例4、实施例7制备的注射用头孢哌酮钠与市售品进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表5：
表5 长期试验结果
将本发明实施例1、实施例4、实施例7制备的注射用头孢哌酮钠与市售品进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表6：
表6 加速试验结果
由表5、表6可以看出：本发明制备的注射用头孢哌酮钠各项指标非常稳定，较现有技术有显著提高，降低了用药的风险。本发明其他实施例也做了相同的试验，取得了相似的结果。
Claims (3)
1.注射用头孢哌酮钠，其特征在于：由500g～2000g头孢哌酮钠、枸橼酸钠、聚维酮K30，注射用水加至2000ml制备而成。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠，其特征在于：枸橼酸钠的用量为：12g，聚维酮K30用量为：10g。
3.权利要求1所述注射用头孢哌酮钠的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、聚维酮K30、头孢哌酮钠依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－36℃～－24℃冷冻箱内，保持3～4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为16Pa，匀速升温（2.2～2.8℃/h）至－12℃～－10℃，在此温度保持6小时；
③干燥：匀速升温至37℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用头孢哌酮钠。
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