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CN110407697A - 一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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CN110407697A CN201910802584.7A CN201910802584A CN110407697A CN 110407697 A CN110407697 A CN 110407697A CN 201910802584 A CN201910802584 A CN 201910802584A CN 110407697 A CN110407697 A CN 110407697A
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米涛冉
涂强
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SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
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    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种4‑甲酰基‑3‑羟基苯甲酸甲酯的合成方法。该方法为：以3‑羟基苯甲酸甲酯为原料，在路易斯酸和有机碱的作用下与多聚甲醛反应得到4‑甲酰基‑3‑羟基苯甲酸甲酯。本发明解决了现有技术中选择性差；原料贵，步骤较长及反应条件苛刻的问题。该路线反应原料成本低，条件温和，纯化简单，产品纯度高，更适合于工艺放大生产。

Description

一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯是一种极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物已被报道用作构建众多医药药物活性分子。如制备GluN2C-选择性增效剂，叶酸受体靶向的吲哚喹啉类化合物，S1P1受体拮抗剂，磷酸二酯酶4抑制剂，PI3K抑制剂，哺乳动物组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，JAD抑制剂，蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂，毒蕈碱受体拮抗剂，NK2受体拮抗剂，肾素抑制剂等。
目前，关于4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成路线，现有技术中一般采用以下几种合成路线：
1)
此方法路线中会有副产物3的生成，收率一般，且难于分离，不适合放大生产。
2)
该路线虽然对路线1进行了改进，解决了选择性的问题，但是具有以下几个缺点：1)原料成本高；2)需要用到昂贵的钯催化剂；3)第二步的反应需要用到臭氧，需要专门的设备和仪器。
可见，现有技术中关于4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，由于原料及催化剂成本较高，纯化方法等原因使得该化合物难以放大化生产。为解决上述问题，本发明提出了新的合成方法，以较高的收率和高纯度制得4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，同时具有较高的收率和产品纯度。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，合成路线如下，
所述合成方法的步骤包括：
在反应溶剂中，3-羟基苯甲酸甲酯(1)在路易斯酸和有机碱的共同作用下，与多聚甲醛反应生成4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(2)。
优选地，所述合成方法的步骤的具体过程为：
S1、在惰性气体保护下，将3-羟基苯甲酸甲酯加入到反应溶剂中，在低温下慢慢分批加入路易斯酸，再分批加入有机碱，最后分批加入多聚甲醛，进行回流反应，直至反应完全得到反应液；
S2、将所述反应液降至室温，加入乙酸乙酯搅拌后倒入酸水溶液中分层，将下层水相分出后，再用EA萃取两次，将三次分层得到的有机相合并，水洗，旋干，EA打浆，过滤得到4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。
进一步地，所述反应溶剂包括：乙腈、丙酮，优选为乙腈。
进一步地，所述路易斯酸包括：氯化铝、氯化锌、氯化镁，优选为氯化镁。
优选地，所述有机碱包括：
4-二甲胺基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶，优选为三乙胺。
优选地，所述路易斯酸与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为2～5:1，更优选为氯化镁与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为3:1；
所述有机碱与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为3～8:1，优选为3～6:1，更优选为三乙胺与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为5:1。
所述多聚甲醛与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为6:1
优选地，所述步骤S1中：
所述回流反应的时间为12～36小时，所述回流反应的温度为65～90℃，优选为80～85℃；
所述的在低温下慢慢分批加入路易斯酸中反应体系的温度为-10～20℃，优选为0～10℃。
优选地，所述步骤S2中：所述酸水的浓度为1-5M，更优选为3M，所述酸水优选为盐酸。
有益效果
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明以3-羟基苯甲酸甲酯为原料，在路易斯酸和有机碱的作用下与多聚甲醛反应得到4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。该方法的收率为70％～80％，纯度可以达到99％以上。本发明路线简单，成本低，具有良好的经济效益和应用前景。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明：
图1为实施例1所获得产品的核磁谱图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
在惰性气体保护下，将化合物1(3-羟基苯甲酸甲酯)(300g,1.97mol,1eq)加入到乙腈(4.5L)中，降温至0℃时，在该温度下慢慢分批加入3当量的无水氯化镁(564g,5.92mol,3eq)；完毕后，继续在该温度下向反应液中分批加入三乙胺(995g,9.85mol,5eq)；完毕后，再在该温度下向反应液中分批加入多聚甲醛(354g,11.8mol,6eq)，加完后升温至80℃，反应12小时至完全，得到反应液。
将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(3L)，搅拌0.5小时。将反应液倒入3M的盐酸(4L)水溶液中，分层。分层后用乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相，水洗，旋干，EA打浆，过滤得产品283g(收率：80％，纯度97％。图1为实施例1所获得产品的核磁谱图，如图1所示，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),3.87(s,3H).)。
实施例2
在惰性气体保护下，将化合物1(3-羟基苯甲酸甲酯)(152.0g,1.0mol,1eq)加入到乙腈(2.5L)中，降温至0℃时，在该温度下慢慢分批加入3当量的无水氯化锌(408.9g,3.0mol,3eq)；完毕后，继续在该温度下向反应液中分批加入三乙胺(506g,5.0mol,5eq)；完毕后，再在该温度下向反应液中分批加入多聚甲醛(180g,6.0mol,6eq)，加完后升温至80℃，反应12小时至完全，得到反应液。
将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(1.5L)，搅拌0.5小时。将反应液倒入3M的盐酸(2L)水溶液中，分层。分层后用乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相，水洗，旋干，EA打浆，过滤得产品137g(收率：76％，纯度97％)。
实施例3
在惰性气体保护下，将化合物1(3-羟基苯甲酸甲酯)(152.0g,1.0mol,1eq)加入到乙腈(2.5L)中，降温至0℃时，在该温度下慢慢分批加入3当量的无水氯化镁(285.6g,3.0mol,3eq)；完毕后，继续在该温度下向反应液中分批加入N,N-二异丙基乙胺(646g,5.0mol,5eq)；完毕后，再在该温度下向反应液中分批加入多聚甲醛(180g,6.0mol,6eq)，加完后升温至80℃，反应12小时至完全，得到反应液。
将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(1.5L)，搅拌0.5小时。将反应液倒入3M的盐酸(2L)水溶液中，分层。分层后用乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相，水洗，旋干，EA打浆，过滤得产品135g(收率：75％，纯度97％)。
实施例4
在惰性气体保护下，将化合物1(3-羟基苯甲酸甲酯)(300g,1.97mol,1eq)加入到乙腈(4.5L)中，降温至-10℃时，在该温度下慢慢分批加入3当量的无水氯化镁(564g,5.92mol,3eq)；完毕后，继续在该温度下向反应液中分批加入三乙胺(995g,9.85mol,5eq)；完毕后，再在该温度下向反应液中分批加入多聚甲醛(354g,11.8mol,6eq)，加完后升温至65℃，反应36小时至完全，得到反应液。
将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(3L)，搅拌0.5小时。将反应液倒入1M的盐酸(4L)水溶液中，分层。分层后用乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相，水洗，旋干，EA打浆，过滤得产品272g(收率：77％，纯度97％。)
实施例5
在惰性气体保护下，将化合物1(3-羟基苯甲酸甲酯)(300g,1.97mol,1eq)加入到乙腈(4.5L)中，降温至20℃时，在该温度下慢慢分批加入3当量的无水氯化镁(564g,5.92mol,3eq)；完毕后，继续在该温度下向反应液中分批加入三乙胺(995g,9.85mol,5eq)；完毕后，再在该温度下向反应液中分批加入多聚甲醛(354g,11.8mol,6eq)，加完后升温至90℃，反应24小时至完全，得到反应液。
将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(3L)，搅拌0.5小时。将反应液倒入5M的盐酸(4L)水溶液中，分层。分层后用乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相，水洗，旋干，EA打浆，过滤得产品266g(收率：75％，纯度97％)。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，合成路线如下，
所述合成方法的步骤包括：
在反应溶剂中，3-羟基苯甲酸甲酯(1)在路易斯酸和有机碱的共同作用下，与多聚甲醛反应生成4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(2)。
2.如权利要求1所述的一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法的步骤的具体过程为：
S1、在惰性气体保护下，将3-羟基苯甲酸甲酯加入到反应溶剂中，在低温下慢慢分批加入路易斯酸，再分批加入有机碱，最后分批加入多聚甲醛，进行回流反应，直至反应完全得到反应液；
S2、将所述反应液降至室温，加入乙酸乙酯搅拌后倒入酸水溶液中分层，将下层水相分出后，再用EA萃取两次，将三次分层得到的有机相合并，水洗，旋干，EA打浆，过滤得到4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。
3.如权利要求1或2所述的一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂包括：
乙腈、丙酮。
4.如权利要求1或2所述的一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸包括：
氯化铝、氯化锌、氯化镁。
5.如权利要求1或2所述的一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述有机碱包括：
4-二甲胺基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶。
6.根据权利要求1或2所述的一种4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：
所述路易斯酸与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为2～5:1，所述有机碱与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为3～8:1，所述多聚甲醛与3-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为6:1。
7.根据权利要求2所述4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中：
所述回流反应的时间为12～36小时，所述回流反应的温度为65～90℃；
所述的在低温下慢慢分批加入路易斯酸中反应体系的温度为-10～20℃。
8.根据权利要求7所述4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中：
所述回流反应的温度为80～85℃；
所述的在低温下慢慢分批加入路易斯酸中反应体系的温度为0～10℃。
9.根据权利要求2所述4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中：
所述酸水的浓度为1-5M，所述的加入乙酸乙酯搅拌后倒入酸水溶液中分层中的搅拌时间为0.5h。
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