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CN110237050A - 一种康普瑞汀纳米粒及其制备方法 - Google Patents

一种康普瑞汀纳米粒及其制备方法 Download PDF

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CN110237050A
CN110237050A CN201910626400.6A CN201910626400A CN110237050A CN 110237050 A CN110237050 A CN 110237050A CN 201910626400 A CN201910626400 A CN 201910626400A CN 110237050 A CN110237050 A CN 110237050A
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CN
China
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preparation
nanoparticle
combretastatin
organic solvent
prepare
Prior art date
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CN201910626400.6A
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曹青日
陈利清
曹悦
史国慧
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Suzhou University
Original Assignee
Suzhou University
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种康普瑞汀(CA4)纳米粒及其制备方法，包括以下步骤：(a)将表面活性剂分散于水中，搅拌并预热至35‑45℃，作为水相；(b)将CA4和可降解聚合物溶于有机溶剂中，作为油相；及(c)在搅拌下，将油相加至水相中，在乳化温度35‑45℃条件下挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒。本发明采用O/W型乳化‑溶剂挥发法制备CA4纳米粒，分散性较好，包封率高，粒径均匀适宜，且很好地解决了CA4溶解度低的问题，得到具有缓释效果的制剂。

Description

一种康普瑞汀纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种康普瑞汀纳米粒及其制备方法。
背景技术
癌症，起源于上皮组织，是一种在物理、化学和/或遗传因素的作用下，引起原癌基因和/或抑癌基因发生突变，导致正常细胞代谢调控紊乱，细胞调亡失调，细胞有丝分裂不受调控的恶性肿瘤。癌细胞无限的增长会破坏周围正常组织，使得器官、骨骼、血液等失去正常功能，损害人体健康，最终危及生命。
目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有化学药物治疗、放射疗法、手术切除。但是，目前用于临床的抗癌药物大多有着对正常组织毒性大、对肿瘤杀灭效果不佳、易被肿瘤细胞抵抗等缺点。所以癌症治疗药物的研究是目前的一个热点。
康普瑞汀(CA4)是一种新型的血管抑制剂，类似于秋水仙碱的结构，是一种顺式二苯乙烯类天然化合物，分子量为316.35，CA4以肿瘤血管内皮细胞的微管蛋白为靶点，与秋水仙碱有相同的微管蛋白结合位点，且结合能力更强，能够抑制微管蛋白聚合，阻止细胞有丝分裂，从而抑制血管形成，最终使肿瘤细胞因营养缺乏而死亡。它具有广谱的抗癌细胞活性，在多种肿瘤模型上都有效。并且，CA4产生抗肿瘤作用的剂量是其产生毒性剂量的十分之一，对正常细胞影响小，是一种新型的抗肿瘤药物。
但是由于人体的细胞中均存在着微管蛋白，这导致了CA4对肿瘤细胞的抑制作用特异性不强，会对人体正常细胞也产生伤害，当大剂量使用时，还会危害心血管以及中枢神经系统并且，CA4为亲脂性化合物，在水溶液中很难溶解，导致其在体内疗效较低，对残余未杀死的肿瘤组织杀伤力较弱，使它在临床上的应用受到了极大的限制。因此，提高CA4在体内的疗效及减少其对正常组织的伤害，是目前研究的重点。
为此，研究者们对CA4进行了各种修饰及前药研究，其中康普瑞汀磷酸二钠(CA4P)是极具代表性的一种，国外该药已进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。CA4P通过静脉注射给药，能在人体内通过酶的作用转化成CA4而发挥作用。但是，CA4P存在毒副作用大、体内滞留时间短、稳定性差等缺点，并且它受光和受热后易分解。另外，还有些研究者将含氮基团引入CA4来提高其溶解度。在合成的化合物中，以氨基取代CA4的酚羟基的化合物在体外对CT-26小鼠结肠腺癌肿瘤细胞具有较强的抗血管蛋白活性和细胞毒性。其他一些在体外有效的合成物，实验者对它们进行了体内评估，其中某些合成物在动物模型中表现出了明显的抗癌活性，这些化合物的抗癌活性与CDDP相当或优于CDDP，但这些化合物的体内安全性仍未确定。于是，国内外的研究者们加快了对纳米技术在药物开发领域的研究，希望通过改变剂型来提高药物临床使用效果。
在包载CA4靶向制剂研究方面，张亚兰等将CA4利用乳化蒸发-低温固化法包封在固体脂质纳米制剂中，在体外有明显的缓释作用，但其在体内的疗效还有待进一步考察。
Yi-fei Zhang等成功制备并表征了以RGD修饰的包载CA4的PEG-PLA微球。RGD靶向微球通过级联蛋白介导的内吞作用，增强了肿瘤血管内皮细胞对包封药物的吸收，使CA4更好地发挥作用。
Zhang等合成了包载CA4的异硫氰酸荧光素和叶酸修饰的G5聚酰胺树状大分子(G5.NHAc-FI-FA/CA4)，显著地把CA4在水溶液中的溶解度从11.8μg/mL提高到240μg/mL，并且增强了稳定性，使CA4能以恒定、缓慢的速率释放。该种包合物能特定地靶向到叶酸受体过度表达的肿瘤细胞，但还需进一步的体内试验。
Rajesh R.Wakaskar等用76％聚氧化乙烯嵌段的乙二胺交联的泊洛沙姆F127制备了一种包载CA4的聚合物胶束。这种胶束与CA4的水溶液相比，减少了血液中药物的过早释放，增加了药物在血浆中的平均滞留时间。
还有研究者将CA4结合到三嵌段树形聚合物中，这种树形聚合物含有亲水性的PEG侧链和疏水性的可以包载CA4的聚酯树形聚合物，可以生物降解。树形聚合物分型的变化可以用来获得不同大小和不同载药量的微粒结构。这种结构既有PEG的亲水性，没有生物污染，还具备树形聚合物的生物可降解性。这种微粒拥有适合被动肿瘤靶向的流体动力学直径，是很好的药物控释制剂。当它装载了CA4后，正常细胞的存活率显著提高，并显示出了较好的疗效。
综上所述，纳米技术的应用可降低药物毒副作用，控制药物释放，提高药物体内疗效，且有试验证明CA4纳米制剂对肿瘤的抑制率优于CA4P。但是，由于纳米材料的代谢产物存在一定的细胞毒性，导致无法确认其安全性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种CA4纳米粒及其制备方法，本发明采用O/W乳化-溶剂挥发法制备CA4纳米粒，起到增溶CA4并缓释的作用。为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
本发明的第一个目的是提供一种康普瑞汀纳米粒组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将表面活性剂分散于水中，搅拌并预热至35-45℃，作为水相；
(b)将CA4和可降解聚合物溶于有机溶剂中，作为油相；
及(c)在搅拌下，将油相加至水相中，在乳化温度35-45℃条件下挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒。
进一步地，在步骤(a)中，所述表面活性剂选自磷酯类、多元醇型共聚物、聚氧乙烯型共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或几种。
优选地，表面活性剂选自磷脂类。更优选地，表面活性剂为大豆卵磷脂S100。
进一步地，在步骤(a)中，所述表面活性剂占水相的0.001％(w/v)-1％(w/v)。
优选地，表面活性剂占水相的0.003％(w/v)-0.05％(w/v)。
进一步地，在步骤(b)中，所述可降解聚合物选自丙交酯-乙交酯共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乳酸-聚乙二醇中的一种或几种。
优选地，可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的单体比例为50:50～85:15，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000～60000g/mol。
进一步地，在步骤(b)中，所述CA4与可降解聚合物的质量比为1:1-1:100。
优选地，CA4与可降解聚合物的质量比为1:1-1:10。
进一步地，在步骤(b)中，康普瑞汀占油相的0.5-5％(w/v)。
进一步地，在步骤(b)中，所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜和甲基乙基酮中的一种或几种。
优选地，有机溶剂为丙酮或二甲基亚砜。更优选地，有机溶剂为丙酮。
进一步地，在步骤(c)中，所述油相与水相的体积比为1:2-1:100。
优选地，油相与水相的比例为1:5-1:50。
进一步地，在步骤(c)中，搅拌速度为800-1600rpm。
本发明的第二个目的是提供一种采用上述制备方法所制备的CA4纳米粒，包括CA4以及包裹在CA4表面可降解聚合物，所述纳米粒的中位径为50～300nm，所述可降解聚合物能增溶CA4，并具有缓释的特征。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明采用O/W型乳化-溶剂挥发法制备CA4纳米粒。首先，采用聚合物为可降解聚合物，生物相容性好；其次，采用合理的表面活性剂、合适的物料比例和水相与油相的比例，得到较好的纳米粒，分散性好，包封率高，粒径均匀适宜，且很好地解决了CA4溶解度低的问题，得到具有缓释效果的制剂。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为实施例4-12制备的纳米粒的分散情况图；
图2为实施例4制备的CA4纳米粒的透射电镜图；
图3为实施例5制备的CA4纳米粒的透射电镜图；
图4为CA4与实施例13制备的CA4纳米粒的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取25μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。取100μLPLGA母液，用丙酮稀释至250μL，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1600rpm，然后在40℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到空白纳米粒混悬液。
实施例2
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取100μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。取100μLPLGA母液，用丙酮稀释至250μL，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1600rpm，然后在40℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到空白纳米粒混悬液。
实施例3
精密称取大豆卵磷脂500mg溶解在6mL无水乙醇中，加入100mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLA 12.5mg溶解在1mL二甲亚砜中，配置成12.5mg/mL的PLA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取1mL PLA母液，用丙酮稀释至2.5mL，加入12.5μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为800rpm，然后在45℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例4
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。取100μLPLGA母液，用丙酮稀释至250μL，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在40℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到空白纳米粒混悬液。
实施例5
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取100μL PLGA母液，用丙酮稀释至250μL，加入25μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例6
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取100μL PLGA母液，用丙酮稀释至250μL，加入50μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例7
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。取200μL PLGA母液，用丙酮稀释至500μL，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到空白纳米粒混悬液。
实施例8
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取200μL PLGA母液，用丙酮稀释至500μL，加入50μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例9
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取200μL PLGA母液，用丙酮稀释至500μL，加入100μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例10
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。取400μL PLGA母液，用丙酮稀释至1000μL，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到空白纳米粒混悬液。
实施例11
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取400μL PLGA母液，用丙酮稀释至1000μL，加入100μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例12
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取50μL大豆卵磷脂S100母液，加入5mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取400μL PLGA母液，用丙酮稀释至1000μL，加入200μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。
实施例13
精密称取大豆卵磷脂7.5mg溶解在1mL无水乙醇中，配置成7.5mg/mL的大豆卵磷脂S100母液。取200μL大豆卵磷脂S100母液，加入20mL的去离子水中，放置磁力搅拌器中，并预热到37℃，作为水相。精密称取PLGA 12.5mg溶解在1mL丙酮中，配置成12.5mg/mL的PLGA母液。精密称取CA4 10.0mg溶解在1mL丙酮中，配置成10.0mg/mL的CA4母液。取400μL PLGA母液，用丙酮稀释至1000μL，加入100μL CA4母液，混匀，加到处于搅拌状态下的水相中，搅拌速度为1200rpm，然后在37℃条件下缓慢搅拌3h，挥发有机溶剂，得到CA4纳米粒混悬液。随后，收集烧杯中的CA4纳米粒混悬液，低温(4℃)高速条件下离心30min，弃去上清液，用超纯水清洗底部的CA4纳米粒沉淀，重复三次，最后用超纯水分散，即得CA4纳米粒。以甘油为冻干保护剂，冷冻干燥，冻干温度为-50℃，冻干压力为0.52mbar，即得CA4纳米粒冻干粉。
测试例1纳米粒粒径测试
分别吸取200μL实施例1、2、4、5、6制备的纳米粒混悬液，用超纯水稀释至2mL，置于激光粒度分析仪中测定样品的粒径。结果见表1，所得的微球粒径(特指中位径)范围在100-200nm之间。
表1不同实施例制备的微球粒径
实施例 平均中位径
1 185.6
2 167.2
3 203.4
4 117.3
5 162.5
6 145.8
7 120.6
8 173.2
9 169.8
10 134.7
11 178.4
12 167.1
13 154.7
测试例2纳米粒分散情况
将实施例4-12制备所得的纳米粒混悬液超声分散后，静置一段时间，观察分散情况。结果见图1，图1a-c中，从左至右依次对应实施例4-12所制备的纳米粒，结果表明，本发明的CA4纳米粒与空白纳米粒的分散性接近，其分散性较好。
测试例3纳米粒形态测试
取实施例4、实施例5制备所得的纳米粒混悬液，超声分散成液体状态。将200目微栅水平放置在滤纸上，将样品迅速滴加在微栅上，放置红外灯下，干燥30min，再使用吹风机吹走未贴在铜片上的纳米粒样品，采用透射电子显微镜观察纳米粒的形貌特征并记录图片。结果见图2、图3。结果表明，本发明的CA4纳米粒与空白纳米粒的粒径均匀适宜，形态规整。
测试例4纳米粒载药量与包封率测试
将实施例5、实施例6制备所得的CA4纳米粒混悬液，装入超滤离心管中，在8000g，4℃条件下，超速离心30min，收集上清液，测定外水相中游离药物的含量。按下列公式计算纳米粒的包封率(Entrapment efficiency,EE)和载药量(Loading efficiency，LE)，结果见表2(n＝3)。
EE＝(W总-W游离)/W总×100％
LE＝(W总-W游离)/W载体×100％
(其中，W总是药物总量，W游离是未包进纳米粒的药物的量，W载体是纳米中载体的质量)
表2CA4纳米粒的载药量与包封率
实施例 载药量(％)±SD 包封率(％)±SD
5 17.88±0.02 89.38±0.08
6 28.44±0.08 71.09±0.18
测试例5 CA4纳米粒的体外释放曲线测试
选取pH 7.4(0.5％Tween 80)的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质，考察载药纳米粒的释放特性。取相同质量的CA4、CA4纳米粒(实施例13，CA4NPs)各3份，分别将CA4、实施例13制备的CA4纳米粒浓缩至5mL(CA4＝1.5mg)，然后置于已处理过的透析袋(MWCO＝3000)中，扎紧，悬置于盛有25mL的磷酸盐缓冲液的锥形瓶中，每组平行三个样品，在37℃，200×g条件下进行体外释放试验。并于4h、8h、12h、24h、36h、48h和72h时，取样2mL，同时补加等体积同温度的释放介质。所取样品12000×g高速离心10min，取上清液用高相液相色谱法测定其释放量，并计算其累积释放量，绘制CA4体外释放曲线。结果见图4。
从图中可以看出，CA4因其本身溶解度差，在72h仅能释放41.5％，而当其制备成为CA4纳米粒(CA4NPs)后，能够释放到81.5％，说明制成纳米粒能增加CA4的溶解度，且能达到缓释作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种康普瑞汀纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将表面活性剂分散于水中，搅拌并预热至35-45℃，作为水相；
(b)将康普瑞汀和可降解聚合物溶于有机溶剂中，作为油相；
及(c)在搅拌条件下，将油相加至水相中，在乳化温度35-45℃条件下挥发有机溶剂，得到康普瑞汀纳米粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述表面活性剂选自磷脂类、多元醇型共聚物、聚氧乙烯型共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乳酸-聚乙二醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜和甲基乙基酮中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述表面活性剂占水相的0.001％(w/v)-1％(w/v)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述康普瑞汀与可降解聚合物的质量比为1:1-1:100。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述康普瑞汀占油相的0.5-5％(w/v)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述油相与水相的体积比为1:2-1:100。
9.一种权利要求1-8中任一项所述的制备方法所制备的康普瑞汀纳米粒，其特征在于：包括康普瑞汀以及包裹在康普瑞汀表面的可降解聚合物，所述康普瑞汀纳米粒的中位径为50-300nm。
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