CN110156699A - 一种4-乙氧基-1h-嘧啶-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑乙氧基‑1H‑嘧啶‑2‑酮的制备方法，包括以下步骤：将2,4‑二氯‑嘧啶溶于溶剂中，加入乙醇钠，反应得到2‑氯‑4‑乙氧基‑嘧啶；将2‑氯‑4‑乙氧基‑嘧啶溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到4‑乙氧基‑1H‑嘧啶‑2‑酮。本发明的一种4‑乙氧基‑1H‑嘧啶‑2‑酮的制备方法，可以实现制备方法简单、原料易得、产物易于分离，反应条件温和、易于控制，适于大规模生产；同时，两步反应中不使用氯气这种有毒气体，使得制备上环保性有所提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成领域。
背景技术
4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）是重要的药用中间体，用于合成一类多巴胺D3-受体拮抗剂。多巴胺受体分为5个亚型,包括D1、D2、D3、D4以及D5。其中,多巴胺D3受体(D3R)主要分布在与情感、认知密切相关的边缘脑区,是精神分裂症、帕金森氏症、运动障碍及药物成瘾等相关疾病的潜在治疗靶点。高选择性D3R受体拮抗剂的研究是药物的研究热点之一。此外，4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）还用于一类抗病毒和抗肿瘤核苷的合成。因此，4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的市场前景较为广阔。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
文献“Action of Alkali on 2,4-Diethoxypyrimidine and the Applicationof the Reaction to a New Synthesis of Cytosine. J.Am.Chem.Soc.1935,57,552-554”报道了一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）报道的合成方法如下：
试剂和条件: a) NaOEt, EtOH; b) NaOEt, EtOH, H2O
该路线中III水解到I的时候会生成等量的化合物IV，造成分离纯化的困难。
文献“Researches on Pyrimidines. CXLIX. Reactions of Some 2-Ethylsulfonylpyrimidines. J.Am.Chem.Soc.1936,58,5423-426”报道了另一中合成I的方法，由化合物V水解制备I：
反应中所用的原料化合物V需要从化合物II经过3步反应制备（J.Am.Chem.Soc.1935,57,2252-2255）：
试剂和条件：a) EtSNa; b) EtONa; c)Cl2,H2O
其中，II制备VI时需要用到乙硫醇钠，而VII制备V需要用到氯气。反应中需要用到的氯气是具有强烈气味且剧毒的化学试剂。
上述2种报道方法都不适于大规模制备4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）。I的市场前景较为广阔。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮难以规模化生产的缺陷，提供一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，可以实现制备方法简单、原料易得、产物易于分离，适于大规模生产。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2,4-二氯-嘧啶溶于溶剂中，加入乙醇钠，反应得到2-氯-4-乙氧基-嘧啶；
（2）将2-氯-4-乙氧基-嘧啶溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮；
反应过程为：
。
通过采用上述技术方案，通过两步制备得到4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮，方法简单，不需要采用有毒气体，适于大规模生产。
优选地，所述步骤（1）中的溶剂为乙醇。
通过采用上述技术方案，以乙醇为溶剂，廉价易得，使得成本降低，适于大规模生产。
优选地，所述步骤（1）的反应温度为-5℃~5℃，反应时间为0.5~2h。
通过采用上述技术方案，采用合理的反应温度和反应时间得到2-氯-4-乙氧基-嘧啶，得到的该中间产物产率高。
优选地，所述步骤（2）中的溶剂为THF/水或1，4-二氧六环/水中的一种。
通过采用上述技术方案，采用混合溶剂使得化合物的溶解性好，促进反应的进行，并且使得得到的4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮易于分离。
优选地，所述THF或者1，4-二氧六环与水的体积比为1.0:0.5 ~ 1.0:2。
优选地，所述步骤（2）中碱性条件中的碱为Li2CO3，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，LiOH,NaOH，KOH，CsOH中的至少一种。
通过采用上述技术方案，采用上述常用的碱溶解于水中得到碱性溶液，成本低，效果好。
优选地，所述步骤（2）中2-氯-4-乙氧基-嘧啶和碱的摩尔比为1.0:1.2 ~ 1.0:2.0。
通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的2-氯-4-乙氧基-嘧啶和碱，有利于反应的进行和后处理，并且产率高。
优选地，所述步骤（2）中的反应温度为70℃~100℃。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，可以实现制备方法简单、原料易得、产物易于分离，适于大规模生产；同时，本发明的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，两步反应中不使用氯气这种有毒气体，使得制备上环保性有所提高；本发明的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法反应条件温和、易于控制，得到的4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮产率高，适于规模化生产。
附图说明
图1是本发明的4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的1HNMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2,4-二氯-嘧啶溶于溶剂中，加入乙醇钠，反应得到2-氯-4-乙氧基-嘧啶；
（2）将2-氯-4-乙氧基-嘧啶溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮；
反应过程为：
。
制备得到的4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的1HNMR图如图1所示。
实施例1
（1）2-氯-4-乙氧基-嘧啶的合成：
将2,4-二氯-嘧啶（100 g，671 mmol,1.0 equiv.）溶于400 ml乙醇，降温至0℃，加入乙醇钠（48.0 g，705 mmol,1.05 equiv.），反应1小时，TLC显示反应结束，加入2L水，水相用EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，PE打浆得淡黄色固体2-氯-4-乙氧基-嘧啶85.10g，收率80%。
（2）4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的合成：
将2-氯-4-乙氧基-嘧啶（75.0 g， 473 mmol, 1.0 equiv.）溶于1, 4-二氧六环400 ml和水400 ml的混合液中，加入碳酸钾（117.8 g，851 mmol, 1.8 equiv.），升温至100℃反应5小时，TLC显示反应完毕。冷却至室温，浓缩，水相加入甲醇，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。滤液减压浓缩，拌硅胶，柱层析得白色固体4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮44.9 g，收率67.7%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 11.26（s，1H），7.68（d，J = 7.00 Hz, 1H）5.84（d，J = 6.96 Hz, 1H），4.26（dd，J = 14.12, 7.04 Hz, 1H）, 1.27（t，J = 7.08 Hz,3H）。
LC-MS (ESI-): m/z 139.1 (M-H)。
实施例2
（1）2-氯-4-乙氧基-嘧啶的合成：
将2,4-二氯-嘧啶（100 g，671 mmol,1.0 equiv.）溶于400 ml乙醇，降温至-5℃，加入乙醇钠（48.0 g，705 mmol,1.05 equiv.），反应0.5小时，TLC显示反应结束，加入2L水，水相用EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，PE打浆得淡黄色固体2-氯-4-乙氧基-嘧啶80.15 g，收率76%。
（2）4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的合成：
将2,4-二氯-嘧啶（10.0 g，63.05 mmol, 1.0 equiv.）溶于THF 100ml和水100 ml的混合液中，加入NaOH（3.78 g， 94.58 mmol, 1.5 equiv.），升温至70℃反应10小时，TLC显示反应完毕，冷却至室温。分液，浓缩，水相加入甲醇，过滤，母液拌硅胶，柱层析得白色固体6.16 g，收率69.7%。
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LC-MS (ESI-): m/z 139.1 (M-H)。
实施例3
（1）2-氯-4-乙氧基-嘧啶的合成：
将2,4-二氯-嘧啶（100 g，671 mmol,1.0 equiv.）溶于400 ml乙醇，降温至5℃，加入乙醇钠（48.0 g，705 mmol,1.05 equiv.），反应2小时，TLC显示反应结束，加入2L水，水相用EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，PE打浆得淡黄色固体2-氯-4-乙氧基-嘧啶88.23g，收率83%。
（2）4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的合成：
将2-氯-4-乙氧基-嘧啶（10.0 g，63.05 mmol, 1.0 equiv.）溶于THF 100ml和水100ml的混合液中，加入Na2CO3（13.37 g，126.1 mmol, 2.0 equiv.），升温至85℃反应过夜，TLC显示反应完毕，冷却至室温。分液，浓缩，水相加入甲醇，过滤，母液拌硅胶，柱层析得白色固体6.36 g，收率72.0%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ（ppm）: 11.26（s，1H），7.68（d，J = 7.00 Hz, 1H）5.84（d，J = 6.96 Hz, 1H），4.26（dd，J = 14.12, 7.04 Hz, 1H）, 1.27（t，J = 7.08 Hz,3H）。
LC-MS (ESI-): m/z 139.1 (M-H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将2,4-二氯-嘧啶溶于溶剂中，加入乙醇钠，反应得到2-氯-4-乙氧基-嘧啶；
（2）将2-氯-4-乙氧基-嘧啶溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮；
反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的反应温度为-5℃~5℃，反应时间为0.5~2h。
4.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的溶剂为THF/水或1，4-二氧六环/水中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述THF或者1，4-二氧六环与水的体积比为1.0:0.5 ~ 1.0:2。
6.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中碱性条件中的碱为Li2CO3，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，LiOH, NaOH，KOH，CsOH中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中2-氯-4-乙氧基-嘧啶和碱的摩尔比为1.0:1.2 ~ 1.0:2.0。
8.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的反应温度为70℃~100℃。
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-
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KOHFUKU KOHDA ET AL.: "SYNTHESIS AND PROPERTIES OF N-AMINOPYRIMIDINES", 《TETRAHEDRON》 * |
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