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CN110156656B - 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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CN110156656B
CN110156656B CN201910062130.0A CN201910062130A CN110156656B CN 110156656 B CN110156656 B CN 110156656B CN 201910062130 A CN201910062130 A CN 201910062130A CN 110156656 B CN110156656 B CN 110156656B
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Abstract

本发明公开了五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的五元杂芳环衍生物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等。

Description

五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其它免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从而增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
目前正在开发的IDO小分子抑制剂来治疗和预防上述与IDO相关的疾病，例如，PCT专利申请WO99/29310公开了改变T细胞介导免疫的方法，包括通过给予一定量的1-甲基DL色氨酸或p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸来改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度(Munn，1999年)。WO2004/0234623中公开了能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的化合物；美国专利申请2004/0234623公开了一种通过服用IDO抑制剂并结合其它治疗方式来治疗癌症或感染患者的方法。
鉴于大量实验数据表明IDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，因此，最好采用通过抑制IDO活性达到抑制色氨酸降解的治疗方法。当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。IDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的五元杂芳环衍生物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
尽管本发明公开的如式(I)所示的化合物的活性是通过抑制IDO表现出来的，但是其抑制IDO活性的机制尚未研究透彻，并且也不排除其具有抑制TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)活性的可能性。因此，本发明中所有涉及“IDO抑制剂”均可包括以下含义：IDO抑制剂、TDO抑制剂、或IDO和TDO双抑制剂。
本发明提供了一种五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
Figure BDA0001954485700000021
其中，A环为吡咯环，并且，X、Y、Z选自如下组合：
1)X为NR1、Y为CR2和Z为CR3；
2)X为CR2、Y为NR1和Z为CR3；
3)X为CR3、Y为CR2和Z为NR1；或
4)X为CR3、Y为NR1和Z为CR2；
或者，A环为咪唑环，并且，X、Y、Z选自如下组合：
5)X为NR1、Y为CR2和Z为N；或
6)X为N、Y为CR2和Z为NR1；
L为CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、或CH2CH2；
U和V分别独立地选自N或CR4；
Cy为苯环或5-10元杂芳环，所述Cy为未取代或者进一步被1～4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-S(O)0-2Ra和-S(O)2N(Rb)2中的一种或多种取代基取代在任意位置；
R为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；当所述的R为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：-CN、-ORa、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R1为H或C1-6烷基；或者，R1为-C(O)N(Rb)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Rb)2、-S(O)2Ra、取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基被取代时优选被1～3个选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、羧酸、酯基、酰胺基、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
R2为取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；当所述C1-6烷基被取代时优选被1～3个选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、卤代C1-4烷氧基、-OH、-NH2和-CN中的一种或多种取代基取代在任意位置；当所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基被取代时优选被1～3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、-OH、-NH2和-CN中的一种或多种取代基取代在任意位置；或者R2为卤素、-CN、-ORa、-C(O)N(Rb)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Rb)2、-S(O)2Ra、-N(Rb)2、或-NRbC(O)Ra；
R1和R2为独立取代，或者R1和R2相互连接形成5-10元杂环烷基或者5-6元杂芳基；所述5-10元杂环烷基还可进一步包含1～3个选自N、O、S(O)0-2、C(O)的杂原子或基团；所述5-10元杂环烷基或者5-6元杂芳基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、-OH、-NH2和-CN中的一种或多种取代基取代在任意位置；
R3为H、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、或C1-3烷基；
R4为H、-OH、-CN、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
每个Ra和每个Rb各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
m为1、2或3；
n为0、1或2。
以下所述的如式I所述的所有实施方案、及任意实施方案的组合均包含在本发明如式I所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述L为CH2。
在一些实施方案中，所述U为CH。
在一些实施方案中，所述V为CH。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述5-10元杂芳基为5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述5-10元杂芳基为噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基；所述噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基为未取代或者进一步被1～3个取代基取代在任意位置，所述取代基的定义如上所述；所述取代基优选为：氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基(例如：甲基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)和卤代C1-3烷氧基(例如：三氟甲氧基、二氟甲氧基)中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述5-10元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；所述吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基为未取代或者进一步被1～2个取代基取代在任意位置，所述取代基的定义如上所述；所述取代基优选为：氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基(例如：甲基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)和卤代C1-3烷氧基(例如：三氟甲氧基、二氟甲氧基)中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述5-10元杂芳基为吡啶基；所述吡啶基为未取代或者进一步被1～2个取代基取代在任意位置，所述取代基的定义如上所述；所述取代基优选为：氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基(例如：甲基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)和卤代C1-3烷氧基(例如：三氟甲氧基、二氟甲氧基)中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述Cy为以下任一结构：
Figure BDA0001954485700000041
Figure BDA0001954485700000051
Figure BDA0001954485700000052
或
Figure BDA0001954485700000053
其中，R5和R6分别独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-S(O)0-2Ra、或-S(O)2N(Rb)2；Ra和Rb的定义如上所述。所述R5优选为氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；所述R6优选为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，所述Cy为以下任一结构：
Figure BDA0001954485700000054
或
Figure BDA0001954485700000055
其中，R5和R6的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述Cy为以下任一结构：
Figure BDA0001954485700000056
或
Figure BDA0001954485700000057
其中，R5和R6的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述R5为H。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述R5为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述Cy中，所述R5为三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述R中，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6-10芳基(例如为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基)。
在一些实施方案中，所述R中，所述取代或未取代的杂芳基优选为取代或未取代的5-10元杂芳基为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的喹啉基或取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的四氮唑基；
在一些实施方案中，所述R中，所述取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-8环烷基。
在一些实施方案中，所述R中，所述取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-8单环环烷基。
在一些实施方案中，所述R中，所述取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的5-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述R中，所述取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的5-8元单杂环烷基。
在一些实施方案中，当所述的R为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、卤素、烷硫基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述卤素为F、Cl、Br、I；更优选F或Cl。
在一些实施方案中，所述RA中，所述取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述取代或未取代的烷氧基为取代或未取代的C1-4烷氧基；更优选为甲氧基、乙氧基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-8环烷基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的5-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
在一些实施方案中，所述Ra和Rb各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基C1-3烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基烷基、或5-6元杂芳基C1-3烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基。
在一些实施方案中，所述Ra为氢、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
在一些实施方案中，所述Rb为氢、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
在一些实施方案中，所述R为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的N-氧化吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡咯基；所述取代的R可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：C1-3烷基(例如：甲基、乙基、异丙基)、C1-3烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基)、F、Cl、Br、-OH、-NH2和-CN中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述R为取代或未取代的苯基、取代或未取代的喹啉基、或取代或未取代的异喹啉基；所述取代的R可被如下1个F取代在任意位置。
在一些实施方案中，所述R为
Figure BDA0001954485700000071
在一些实施方案中，所述R1为H。
在一些实施方案中，所述R1为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、或取代或未取代的环丙基。所述甲基、乙基、异丙基或环丙基为未取代，或者选择性被1个-OH取代在任意位置。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。所述乙基为未取代，或者选择性被1个-OH取代在任意位置。
在一些实施方案中，R1为H、甲基、乙基、异丙基、或环丙基。所述乙基为未取代，或者选择性被1个-OH取代在任意位置。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代的C1-6烷基为取代的C1-4烷基，所述取代基为F、或-OH。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代的C1-6烷基为被1个羟基取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代的C1-6烷基为取代的甲基，所述取代基优选为-OH。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代的C1-6烷基为取代的乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基；所述取代基为F、或-OH。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代的C1-6烷基为三氟甲基、二氟甲基、2-氟丙-2-基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、羟基甲基(-CH2OH)、2-羟基丙-2-基(-C(CH3)2OH)、或1-羟基-2-甲基丙-2-基(-C(CH3)2CH2OH)。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代的C1-6烷基为羟基甲基(-CH2OH)、2-羟基丙-2-基(-C(CH3)2OH)、或1-羟基-2-甲基丙-2-基(-C(CH3)2CH2OH)。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代或未取代的C3-8环烷基为取代或未取代的C3-6环烷基，例如：环丙基、1-甲基环丙基
Figure BDA0001954485700000072
1-羟基环丙基
Figure BDA0001954485700000073
环丁基、环戊基、环己基、或1-氟环丙基
Figure BDA0001954485700000081
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代或未取代的C3-8环烷基为取代或未取代的C3-6环烷基，例如：环丙基、1-甲基环丙基
Figure BDA0001954485700000082
1-羟基环丙基
Figure BDA0001954485700000083
环丁基、环戊基、或环己基。
在一些实施方案中，所述R2中，所述取代或未取代的3-8元杂环烷基为取代或未取代的3-6元杂环烷基，例如：3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基。
在一些实施方案中，所述R2为卤素、C2-4烯基、被1个羟基取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环烷基；所述C3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1个F、-CH3或-OH取代在任意位置。
在一些实施方案中，所述R2为氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、2-氟丙-2-基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、羟基甲基、1-甲基环丙基、1-羟基环丙基、1-氟环丙基、环丁基、环丙基、3-氧杂环丁基、或2-氧杂环丁基。
在一些实施方案中，所述R2为1-羟基-2-甲基丙-2-基、3-氮杂环丁基、或2-氮杂环丁基。
在一些实施方案中，所述R2为氟、氯、丙-1-烯-2-基、羟基甲基、1-甲基环丙基、1-羟基环丙基、环丁基、环丙基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、3-氮杂环丁基、或2-氮杂环丁基。
在一些实施方案中，所述R2为氟、氯、丙-1-烯-2-基、羟基甲基、1-甲基环丙基、1-羟基环丙基、环丁基、环丙基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基、或1-羟基-2-甲基丙-2-基。
在一些实施方案中，所述R3为H、氘、氟、氯、溴、氰基、或甲基。
在一些实施方案中，所述R3为H。
在一些实施方案中，所述R4为H。
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
其中，A环为吡咯环，并且，X、Y、Z选自如下组合：
1)X为NR1、Y为CR2和Z为CR3；
2)X为CR2、Y为NR1和Z为CR3；
或者，A环为咪唑环，并且，X、Y、Z选自如下组合：
5)X为NR1、Y为CR2和Z为N；或
L为CH2；
U和V分别独立地选自N；
Cy为
Figure BDA0001954485700000091
或
Figure BDA0001954485700000092
R5为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R为
Figure BDA0001954485700000093
R1为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、或取代或未取代的环丙基。所述甲基、乙基、异丙基或环丙基为未取代，或者选择性被1个-OH取代在任意位置。
R2为卤素、C2-4烯基、被1个羟基取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环烷基；所述C3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1个F、-CH3或-OH取代在任意位置；
R3为H；
m为1；n为1。
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
所述的
Figure BDA0001954485700000094
为
Figure BDA0001954485700000095
或
Figure BDA0001954485700000096
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
所述的
Figure BDA0001954485700000097
为
Figure BDA0001954485700000098
或
Figure BDA0001954485700000099
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，为如式(II)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001954485700000101
其中，Cy、R、R1、R2和R3的定义如前所述。
以下优选方案包括在如式(II)所示化合物的定义中：
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000102
或
Figure BDA0001954485700000103
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000104
或
Figure BDA0001954485700000105
在一些优选实施例中，R为
Figure BDA0001954485700000106
在一些优选实施例中，R1为H。
在一些优选实施例中，R1为甲基、或羟基乙基。
在一些优选实施例中，R1为H、或甲基。
在一些优选实施例中，R2为羟基甲基、丙-1-烯-2-基、1-甲基环丙基、1-羟基环丙基、环丁基、环丙基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、3-氮杂环丁基、或2-氮杂环丁基。
在一些优选实施例中，R3为H或D。
在一些优选实施例中，R3为H。
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，为如式(III)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001954485700000107
其中，Cy、R、R1、R2和R3的定义如前所述。
以下优选方案包括在如式(III)所示化合物的定义中：
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000111
或
Figure BDA0001954485700000112
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000113
或
Figure BDA0001954485700000114
在一些优选实施例中，R为
Figure BDA0001954485700000115
在一些优选实施例中，R1为H。
在一些优选实施例中，R1为甲基。
在一些优选实施例中，R2为取代的F、Cl、羟基甲基。
在一些优选实施例中，R3为H或D。
在一些优选实施例中，R3为H。
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，为如式(IV)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001954485700000116
其中，Cy、R、R1、R2和R3的定义如前所述。
以下优选方案包括在如式(IV)所示化合物的定义中：
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000117
或
Figure BDA0001954485700000118
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000119
或
Figure BDA00019544857000001110
在一些优选实施例中，R为
Figure BDA0001954485700000121
在一些优选实施例中，R1为H。
在一些优选实施例中，R2为环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，为如式(V)或(VI)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001954485700000122
其中，X、Y、Z、Cy、L和R的定义如前所述。
以下优选方案包括在如式(V)或(VI)所示化合物的定义中：
在一些优选实施例中，L为CH2。
在一些优选实施例中，Cy为
Figure BDA0001954485700000123
或
Figure BDA0001954485700000124
在一些优选实施例中，R为
Figure BDA0001954485700000125
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
Figure BDA0001954485700000126
其中，A环为吡咯环，并且，X、Y、Z选自如下组合：
1)X为NR1、Y为CR2和Z为CR3；
2)X为CR2、Y为NR1和Z为CR3；
3)X为CR3、Y为CR2和Z为NR1；或
4)X为CR3、Y为NR1和Z为CR2；
L为CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、或CH2CH2；
U和V分别独立地选自N或CR4；
Cy为苯环或5-10元杂芳环，所述Cy为未取代或者进一步被1～4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-S(O)0-2Ra和-S(O)2N(Rb)2中的一种或多种取代基取代在任意位置；
R为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述R为未取代或者进一步被1～3个RA基团取代在任意位置：-CN、-ORa、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R1为H或C1-6烷基；
R2为取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；当所述C1-6烷基被取代时可选择性被1～3个选自卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-OH、-NH2和-CN中的一种或多种取代基取代在任意位置；当所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基被取代时可选择性被1～3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-OH、-NH2和-CN中的一种或多种取代基取代在任意位置；
R3为H、氘、卤素、氰基、酰胺基、酯基、或C1-3烷基；
R4为H、-OH、-CN、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
每个Ra和每个Rb各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
m为1、2或3；
n为0、1或2。
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐为如下任一结构：
Figure BDA0001954485700000141
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐为如下任一结构：
Figure BDA0001954485700000142
Figure BDA0001954485700000151
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐为如下任一结构：
Figure BDA0001954485700000152
Figure BDA0001954485700000161
在一些实施方案中，所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐为如下任一结构：
Figure BDA0001954485700000162
本发明还提供了所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，为如下任一方法。
方法一：溶剂中，在碱的作用下，将化合物I-b和化合物X-1进行缩合反应；
Figure BDA0001954485700000163
其中，Cy、X、Y、Z、L、R、U、V、m和n的定义如上所述。
如反应式1所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物I-b；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉或三乙胺；所述的碱与化合物I-b的摩尔比优选1:1～5:1；为加快反应速度，还可以向反应体系中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，所述的4-二甲氨基吡啶与化合物I-b的摩尔比优选0.05:1～0.2:1。所述缩合反应中的缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，更优选为EDCI，所述缩合剂和化合物I-b的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选0～30℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-b消失时作为反应的终点，优选0.5～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：将反应体系用冰水淬灭后，用溶剂稀释，分离有机相，有机相干燥，减压除去有机溶剂，残留物用常规纯化手段，例如，硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
所述的化合物I-b的制备方法可为本领域中此类反应的常规方法，优选包括如下步骤：溶剂中，将化合物I-a进行脱保护反应；
Figure BDA0001954485700000171
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；Cy、X、Y和Z的定义如上所述。
如反应式2所示方法中，将化合物I-a进行脱保护反应可在酸性条件或碱性条件下进行。酸性条件优选盐酸/醇体系，或氯化氢/醇体系，所述醇优选为甲醇或乙醇。碱性条件中：所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、水，或乙醇、甲醇、四氢呋喃和水任意2～4种的混合溶剂，更优选为乙醇/水混合溶剂，其中，所述的乙醇和水的体积比优选1:0.5～2:1。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行，优选5～15mL/mmol化合物I-a。所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，更优选为氢氧化钠，所述碱和化合物I-a的摩尔比优选为2:1～10:1，通常情况下可将碱先溶解在混合物溶剂中的水中制备得到碱的水溶液。所述的脱保护反应的温度优选20～100℃，更优选为60～100℃，更优选为80～100℃。所述的反应的进程可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选10分钟～2小时。所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：减压浓缩除去有机溶剂后，将残留物充分酸化，将得到的固体过滤，滤饼真空干燥后得化合物I-b。
方法二：溶剂中，在三甲基铝作用下，将化合物I-a和化合物X-1进行胺酯交换反应；
Figure BDA0001954485700000172
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；Cy、X、Y、U、V、m、n、Z、L和R的定义如上所述。
如反应式3所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的胺酯交换反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选为甲苯，所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物I-a；三甲基铝与化合物X-1的摩尔比优选2:1～3:1。化合物X-1和化合物I-a的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选室温～溶剂回流；所述的反应的温度更优选90～110℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选1～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，所述纯化方法包括硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
化合物I-a可通过反应式4～6所示方法合成：
Figure BDA0001954485700000181
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；X为碘、溴或氯；Cy、R1和R2的定义如上所述。
Figure BDA0001954485700000182
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基、乙基或叔丁基；R2为Cl或Br；Cy的定义如上所述。
Figure BDA0001954485700000183
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；Cy和R2的定义如上所述。
Figure BDA0001954485700000184
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；Cy和R2的定义如上所述。
在上述反应式1～7中，存在不参与反应的氨基基团、羟基基团或羧基基团时，该氨基基团、羟基基团或羧基基团优选通过保护基保护，避免有任何副反应发生。如果存在上述氨基保护基团或羟基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后，得到如式I所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以用于保护氨基基团。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行；任何合适的羟基保护基团，例如：叔丁基二甲基硅基，均可以用于保护羟基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，氢氧化钠/甲醇/水体系；任何合适的羧基保护基团，例如：形成羧酸酯基团(例如，羧酸甲酯，羧酸乙酯)，均可以用于保护羧基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在四氢呋喃、水和/或甲醇溶剂中脱保护。
所述五元杂芳环衍生物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(IDO1抑制剂)是指可以抑制IDO1活性或表达(包括IDO1的异常活动或过表达)，并逆转IDO1-介导的免疫抑制的化合物。所述的IDO1抑制剂可以抑制IDO1。
本发明还提供了所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的五元杂芳环衍生物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由IDO1介导的相关疾病的药物中的应用，所述应用包括给予该个体(例如：病人)治疗所需量的本发明所述的化合物或药物组合物。所述的IDO1介导的相关疾病是指任何疾病，状况或紊乱可以用IDO1抑制剂治疗、缓解和/或预防。特别的所述的由IDO1介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括但不限于：病毒感染、或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
本发明还提供了所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病。所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒感染、或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的五元杂芳环衍生物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
所述微管蛋白抑制剂可选自但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
所述铂类化合物可选自但不限于：顺铂和/或卡铂。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述免疫治疗剂可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、PD-L2、LAG3、TIM1、TIM3、TIM4、CD73、Galectin9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H和LAIR1中的一种或多种；2)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：B7-1、B7-2、CD28、ICOS、ICOS-L、GITR、GITRL、CD70、DR3、CD28H、GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。3)作用于NK细胞上的受体拮抗剂：KIR(例如：Iirilumab)；4)抑制或损耗巨噬细胞或单核细胞的受体拮抗剂：CSF-1R。
所述信号转导通路抑制剂(STI)可选自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
所述血管生成抑制剂可选自但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述病毒感染可包括：由流感、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述癌症可以包括固体肿瘤或液体肿瘤。
在一些实施方案中，所述的固体肿瘤可包括但不限于眼、骨、肺、胃、胰腺、乳腺、前列腺、脑(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、卵巢(包括那些从上皮细胞产生的基质细胞，生殖细胞和间质细胞)、膀胱、睾丸、脊髓、肾脏(包括腺癌、肾母细胞瘤)、口、唇、咽喉、口腔(包括鳞状细胞癌)、鼻腔、小肠、结肠、直肠、甲状旁腺、胆囊、胆管、宫颈、心、咽下腺、支气管、肝、输尿管、阴道、肛门、喉腺、甲状腺(包括甲状腺癌和髓样癌)，食道、鼻咽腺垂体、唾液腺、肾上腺、头颈部上皮内瘤样病变(包括Bowen病和Paget氏病)，肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤)、皮肤(包括黑色素瘤、卡波氏肉瘤、basocellular癌和鳞状细胞癌)等相关的肿瘤。
在一些实施方案中，所述的液体肿瘤可包括但不限于淋巴组织(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞和B细胞慢性淋巴细胞白血病)，慢性淋巴细胞白血病，髓系白血病和艾滋病相关的白血病等相关的肿瘤。
在一些实施方案中，所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明还提供了一种用所述五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～8个碳原子，更优选1～6、1～5、1～4、1～3、或1～2个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“稠合环烷基”包含稠合到芳基、环烷基、或杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：螺[2.4]庚基、螺[4.5]癸烷等。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的3-20元的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”和“螺杂环基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、杂环烷基、环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基和1,2,3,4-四氢喹啉基等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指,环状或者非环状烷基通过硫原子和母体分子相互连接，包含烷基巯基、环烷基巯基和杂环烷基巯基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自N、O或S的杂原子置换所形成的芳香环基团，其中所述N原子可进一步被氧化。所述杂芳基可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-10元杂芳基，更优选5-6元杂芳环。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、三氮唑基(1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基)、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指-NH2。术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2。
术语“酰胺基”是指-C(O)N(R’)2,其中每个R’独立地为氢或C1-6烷基。
术语“酯基”是指-C(O)OR’,其中每个R’独立地为氢或C1-6烷基。
符号
Figure BDA0001954485700000241
表示取代基和母体分子连接的位置。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。本发明所述“异构体”优选为“立体异构体”。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，离子源为ESI源，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，酸法：溶剂A：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。碱法：溶剂A：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析、薄层硅胶板、快速分离机分离。
快速分离机(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mm×260mm。洗脱条件(碱法)：溶剂A：10mM的碳酸氢铵的水溶液，溶剂B：乙腈，洗脱梯度1：流动相A：80～25％(v/v％)，洗脱梯度2：流动相B：15～65％(v/v％)；洗脱条件(酸法)：溶剂A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈；洗脱梯度：流动相B：90～30％(v/v％)。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
本发明所有化合物可通过超高效液相色谱仪进行分析，超高效液相色谱仪(UPLC)使用Waters ACQUITY Hclass平台，色谱柱为：Waters ACQUITY UPLC BEH Shield RP182.1mm*100mm，1.7μm，流动相A：乙腈，流动相B：5mm磷酸二氢钾水溶液(用磷酸调pH值至2.5)。梯度洗脱时间15分钟，流速：0.4mL/min，检测波长：214nm&254nm；柱温：40℃；进样量1μL；梯度洗脱条件如下表：
时间(分钟) 流速相A(％) 流速相B(％)
0.00 10 90
5.00 40 60
7.00 90 10
13.00 90 10
13.10 10 90
15.00 10 90
实施例1：化合物1a/1b的合成
Figure BDA0001954485700000261
步骤1：-78℃，氮气保护下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(6.0g，38.4mmol)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(16.5g，46.1mmol)的甲基叔丁基醚(95mL)溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.0M，23mL)，加毕，将反应体系搅拌1小时。然后将反应液升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物1.1(10.8g，产率：97％)为黄色油状物。
步骤2：将化合物1.1(8.0g，27.8mmol)、双频哪醇硼酸酯(9.17g，36.1mmol)、醋酸钾(8.18g，83.3mmol)、溴化钠(1.14g，11.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.4mmol)的1,4-二氧六环(100mL)混合物回流搅拌过夜。然后将反应体系冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物1.2(4.7g，产率：55％)为黄色油状物。
步骤3：氮气保护下，将化合物1.2(3.22g，12.1mmol)、4-氯-6-氟喹啉(2.1g，13.8mol)、碳酸钾(3.85g，27.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)的水/1,4-二氧六环(50mL，4:1)混合物回流搅拌过夜，然后将反应液浓缩，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1.3(2.0g，产率：58％)为浅黄色固体。
步骤4：向化合物1.3(2.0g，7.02mmol)的异丙醇(30mL)溶液中加入Pd/C(200mg，10％)，将该反应体系在氢气氛(氢气球)下，在55℃下搅拌过夜。然后将反应体系用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得到化合物1.4(1.9g，产率：90％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+288.0。
步骤5：将化合物1.4(2.0g，6.97mmol)和盐酸(6.0M，5mL)的丙酮(20mL)混合物在45℃下搅拌48小时。然后将反应体系减压浓缩，残留物用氢氧化钠水溶液(6M)调pH值＝8～9，混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～2/1)纯化得到化合物1.5(750mg，产率：44％)为黄色固体。
步骤6：冰浴条件下，向化合物1.5(750mg，3.09mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)(784mg，4.02mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)和乙醇(2mL)混合溶液中加入叔丁醇钾(943mg，7.73mmol)。反应体系室温搅拌过夜，用氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1.6a(263mg，极性较小，单一立体构型)和1.6b(300mg，极性较大，单一立体构型)，均为无色油状物。
步骤7：氮气保护下，向化合物1.6a(300mg，1.18mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入雷尼镍(湿重0.5g)，将反应体系用氢气置换3次，然后在45℃下搅拌7小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应原料消失后，将体系用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物1a(280mg，产率：92％)为淡黄色油状物。m/z:[M+H]+259.0。
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0001954485700000271
Figure BDA0001954485700000281
步骤1：冰浴条件下，向3-(6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯(2.2g，7.39mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中分批加入硼氢化钠(84mg，2.22mmol)，反应体系在0℃下搅拌30分钟，然后用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物2.1(2.2g，产率：99％)为类白色固体。m/z:[M+H]+300.0。
步骤2：化合物2.1(2.2g，7.34mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.34mmol)，反应150℃回流10小时，大部分甲苯通过减压浓缩除去，加入乙酸乙酯(200mL)，分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mLx2)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗产品用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物2.2(400mg，产率：19％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝16.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝16.4Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤3：将化合物2.2(200mg，0.71mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(208mg，1.07mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，冰浴条件下分批加入叔丁醇钾(239mg，2.13mmol)，得到的混合物在0℃下搅拌3小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩用硅胶制备板(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)纯化得到化合物2.3(138mg，产率：61％)为类白色固体。m/z:[M+H]+321.0。
步骤4：化合物2.3(138mg，0.43mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲酸铵(109mg，1.73mmol)和10％钯碳(20mg)，反应体系在氢气氛下(1个大气压)加热回流16小时，然后将反应液用硅藻土过滤，滤饼充分用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得到化合物2.4(64mg，粗品)为类白色固体。
步骤5：化合物2.4(64mg，粗品)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入N-氯代二甲酰亚胺(27mg，0.20mmol)，反应体系在80℃下搅拌6小时，然后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)纯化得到化合物2.5(40mg，产率：57％)为白色固体。m/z:[M+H]+321.0。
步骤6：将化合物2.5(40mg，0.13mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，3mL)的乙醇(3mL)溶液回流搅拌1小时。然后将反应体系冷却至室温后减压浓缩除去溶剂。残留物用盐酸(1M)调pH至4～5，过滤，滤饼真空干燥得到5-氯-4-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物2，30mg，粗品)为白色固体。m/z:[M+H]+327.0。
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0001954485700000291
步骤1：将溴丙酮(2.0g，14.7mmol)、氰基乙酸乙酯(1.66g，14.7mmol)、乙醇钠(1g，14.7mmol)和二异丙基乙胺(1.89g，14.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。然后将反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物3.1(1.5g，产率：60％)为黄色油状物。
步骤2：化合物3.1(1.2g，7.09mmol)溶解在甲基叔丁基醚(3mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中，5℃下，将上述溶液缓慢滴加到氢溴酸(33％，12mL)的乙酸溶液中，得到的混合物在此温度下搅拌15分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)检测化合物8.1反应完全。将反应液用二氯甲烷萃取，分离有机相、浓缩。残留物用Flash柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物3.2(900mg，产率：56％)为黄色固体。m/z:[M+H]+233.0。
步骤3：将化合物3.2(200mg，0.86mmol)，(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(263mg，1.72mmol)，碳酸钾(356mg，2.58mmol)，四三苯基膦钯(92.4mg，0.08mmol)的1,4二氧六环(3mL)和水(1mL)的混悬液在120℃条件下微波反应1小时。然后将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，分离有机相、浓缩。残留物用Flash柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物3.3(200mg，产率：81％)为黄色固体。m/z:[M+H]+261.0。
步骤4：将化合物3.3(200mg，0.77mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，3mL)的乙醇(3mL)溶液在100℃下搅拌6小时。然后用盐酸(2M)调pH＝3～4，混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析(60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物3，53mg，产率：30％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+233.2。
实施例4：化合物11的合成
Figure BDA0001954485700000292
步骤1：氮气保护下，向6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(108mg，0.45mmol)的四氢呋喃(3mL)和乙腈(12mL)的混合溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(146mg，0.90mmol)，将反应体系在室温下搅拌0.5小时。然后向反应液中加入丙二酸单甲酯钾盐(141mg，0.90mmol)，三乙胺(137mg，1.35mmol)和氯化镁(190mg，2.03mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2小时。反应液浓缩至干，然后用盐酸(1M)淬灭反应并调节PH＝7～8。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)得到化合物11.1(60mg，产率：45％)为淡黄色油状物。
步骤2：冰浴条件下，氮气保护下，向化合物11.1(60mg，0.20mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中分批加入钠氢(60％，12mg，0.30mmol)，反应体系在0℃下搅拌0.5小时。然后将2-溴-1-环丙基乙酮(50mg，0.30mmol)加入反应液中，然后将反应液加热回流2小时。然后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤。分离有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物11.2(76mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤3：氮气保护下，将化合物11.2(76mg，0.20mmol)和乙酸铵(46mg，0.60mmol)加入乙醇(3mL)中回流6小时，然后将反应液浓缩，乙酸乙酯加入残余物中，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物11.3(37mg，产率：51％)为黄色油状物。
步骤4：将化合物11.3(37mg，0.10mmol)、甲酸铵(25mg，040mmol)和钯炭(20mg，10％)加入到甲醇(3mL)中，反应体系用氢气置换3次，然后在氢气氛下回流1小时，然后将反应体系降至室温，并用硅藻土过滤，滤液浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物11.4(33.5mg，产率：100％)为黄色油状物。
步骤5：将化合物11.4(33.5mg，0.10mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，3mL)的甲醇(3mL)溶液回流搅拌2小时。然后将反应体系冷却至室温后向反应体系中加入水(40mL)，减压浓缩除去有机溶剂。残留物用盐酸(1M)调pH至3～4，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到5-环丙基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物11，33mg，产率：100％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+313.2。
实施例5：化合物12的合成
Figure BDA0001954485700000301
2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮的合成：将1-甲基环丙基甲基酮(1.0g，10.2mmol)溶于甲醇(10mL)中，将反应体系冷却至0℃。缓慢滴加液溴(1.6g，10.2mmol)。反应液在0℃条件下搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～10/1)分离得到2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮(化合物12，790mg，产率：44％)为淡黄色油状物。
Figure BDA0001954485700000302
利用化合物11.3的合成方法，将步骤1中的6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸替换为3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸，步骤2中的2-溴-1-环丙基乙酮替换为2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮得到化合物12.3，利用化合物11步骤5的合成方法，用化合物12.3反应得到5-(1-甲基环丙基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物12)为白色固体。
实施例6：化合物13的合成
利用化合物12的合成方法，将步骤2中的2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮替换为2-溴-1-环丁基乙酮得到5-环丁基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物13)为白色固体。
实施例7：化合物14的合成
Figure BDA0001954485700000311
步骤1：将化合物11.4(155mg，0.48mmol)溶于丙酮(4mL)中，分别加入碳酸钾(133mg，0.96mmol)和碘甲烷(82mg),反应液加热至60℃搅拌12小时。加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物14.1(45mg，产率：28％)为棕色油状物。
步骤2：将化合物14.1(45mg，0.13mmol)加入乙醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(4M，2mL)的混合溶液中,反应体系回流搅拌1小时。将反应液浓缩除去溶剂后用盐酸(6M)调节pH＝3～4。乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到5-环丙基-1-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物14，30mg，产率：71％)为棕色油状物。m/z:[M+H]+313.2。
实施例8：化合物15的合成
1-溴-3-羟基-3-甲基丁-2-酮的合成：将3-羟基-3-甲基丁-2-酮(1.0g，9.8mmol)溶解在乙醚(20mL)中，然后室温下慢慢滴加溴素的乙醚溶液(5mL，1.25g，7.8mmol)，加毕，反应液室温搅拌10分钟，溶液颜色由暗红色变为浅黄色。反应液浓缩得到1-溴-3-羟基-3-甲基丁-2-酮(1.8g)为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.71(s,2H),1.25(s,6H)。
利用化合物11的合成方法，将步骤2中的2-溴-1-环丙基乙酮替换为1-溴-3-羟基-3-甲基丁-2-酮得到5-(2-羟丙-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸和5-(丙-1-烯-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸的混合物(1/2，化合物15，最后一步碱性条件下2-羟丙-2-基发生部分消除)为白色固体。m/z:[M+H]+313.2,331.2。
实施例9：化合物16的合成
2-溴-1-(氧杂环丁-3-基)乙酮的合成：2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮的合成方法，用1-(氧杂环丁-3-基)乙酮反应得到2-溴-1-(氧杂环丁-3-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.87-4.76(m,4H),3.97-3.87(m,1H),2.18(s,3H)。
利用化合物11的合成方法，将步骤2中的2-溴-1-环丙基乙酮替换为2-溴-1-(氧杂环丁-3-基)乙酮得到5-(氧杂环丁-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物16)为白色固体。m/z:[M+H]+329.0。
实施例10：化合物17的合成
利用化合物14的合成方法，将步骤1中的碘甲烷替换为2-碘丙烷得到5-环丙基-1-异丙基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物17)为白色固体。m/z:[M+H]+355.2。
实施例11：化合物18的合成
利用化合物11的合成方法，将步骤2中的2-溴-1-环丙基乙酮替换为4-羟基-3,3-二甲基-丁-2-酮得到5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物18)为白色固体。m/z:[M+H]+359.2。
实施例12：化合物19的合成
Figure BDA0001954485700000321
1-Cbz-3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷的合成：
步骤1&2：冰浴条件下，向1-Cbz-氮杂环丁烷-3-甲酸(1.0g，4.5mmol)和草酰氯(1.62g，12.8mmol)的在二氯甲烷(20mL)溶液中滴加2滴N,N-二甲基甲酰胺，加毕，反应体系0℃下搅拌15分钟后升至室温继续搅拌2小时。将反应液直接减压浓缩，残留物溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，冰浴条件下滴加三甲基硅重氮甲烷(5.4mL，2.5M的正己烷溶液)，反应体系室温搅拌过夜。然后将反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到1-Cbz-3-(2-重氮乙酰基)氮杂环丁烷(1.3g，粗品)为黄色油状物。m/z:[M+H]+260.0。
步骤3：冰浴条件下，向1-Cbz-3-(2-重氮乙酰基)氮杂环丁烷(1.3g)的乙醚(20mL)溶液中滴加氢溴酸(0.6mL，48％的水溶液)，反应体系0℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至8。乙酸乙酯萃取水相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物通过Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1～2/1)纯化得到1-Cbz-3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷(980mg，产率：73％)为无色油状物。m/z:[M+H]+312.0。
Figure BDA0001954485700000322
Figure BDA0001954485700000331
步骤1：氮气保护下，将化合物11.1(500mg，1.70mmol)加入丙酮(20mL)中，将反应体系冷却至0℃。将碳酸钾(705mg，5.1mmol)和1-Cbz-3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷(575mg，1.87mmol)依次加入到上述反应液中，室温条件下搅拌1小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相，浓缩得到化合物19.1(980mg，粗品)为黄色油状物。m/z:[M+H]+529.0。
步骤2：氮气保护下，将化合物19.1(980mg)和乙酸铵(525mg，6.8mmol)加入到乙醇(20mL)中回流搅拌4小时，然后将反应液浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗涤。分离有机相，浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1～2/1)纯化得到化合物19.2(345mg，产率：40％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+510.2。
步骤3：将化合物19.2(115mg，0.23mmol)加入乙醇(2.5mL)和氢氧化钠水溶液(2.5mL，4M)的混合溶液中,反应液加热回流搅拌1小时。冷却至室温后，向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(100mg，0.46mmol)。反应体系继续在室温下搅拌1小时后，反应液浓缩除去乙醇并用盐酸(2M)调节pH＝3～4。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到5-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)-2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物19，120mg)为黄色油状物。
实施例13：化合物20的合成
Figure BDA0001954485700000332
步骤1：冰浴条件下，向3-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-丙酮酸甲酯(500mg，1.68mmol)和吡啶(398mg，5.04mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢加入Dess-Martin氧化剂(1.07g，2.53mmol)，加毕，反应体系室温搅拌3小时，然后向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)，室温继续搅拌1小时。将反应体系用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩。残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1～2/1)纯化得到化合物20.1(270mg，产率：48％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+312.0。
步骤2：将化合物20.1(220mg，0.71mmol)，醋酸铵(546mg，7.10mmol)和环丙甲醛(149mg，2.12mmol)的乙酸(3mL)溶液微波条件下150℃搅拌15分钟；减压浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩。残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1～1/1)纯化得到化合物20.2(98mg，31％)为白色固体。m/z:[M+H]+362.0。
步骤3：将化合物20.2(98mg，0.27mmol)，钯碳(20mg，10％)和甲酸铵(68mg，1.08mmol)的甲醇(20mL)混合物用氢气置换3次，然后反应体系在氢气氛下回流搅拌1小时。反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤移除钯碳，然后将滤液浓缩得到化合物20.3(110mg，粗品)为白色固体。m/z:[M+H]+328.0。
步骤4：将化合物20.3(110mg，0.27mmol)和氢氧化钠水溶液(2mL，4M)的乙醇(2mL)溶液在90℃下搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂，水相用盐酸(1M)调pH至4～5，有固体析出，减压过滤得到2-环丙基-5-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(化合物20，20mg，两步产率：54％)为黄色固体。m/z:[M+H]+314.0。
实施例14：化合物21的合成
利用化合物20的合成方法，将步骤2中的环丙甲醛替换为环丁甲醛得到2-环丁基-5-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(化合物21)为白色固体。m/z:[M+H]+328.0。
实施例15：化合物22的合成
利用化合物12的合成方法，将步骤1中的3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸替换为苯甲酸，步骤2中的2-溴-1-(1-甲基环丙基)乙酮替换为2-溴-1-环丙基乙酮得到5-环丙基-2-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物22)为白色固体。m/z:[M+H]+228.2。
实施例16：化合物23的合成
Figure BDA0001954485700000341
步骤1：冰浴条件下，向2-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(利用化合物11.3的合成方法，将步骤2中的2-溴-1-环丙基乙酮替换为溴丙酮)(280mg，0.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入钠氢(67.2mg，1.68mmol，60％)，反应体系在0℃下搅拌30分钟，然后向上述反应体系中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(402mg，1.68mmol)。反应体系继续在室温下搅拌过夜，加入水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，减压浓缩。残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)纯化得到化合物23.1(450mg，粗品)为淡黄色油状物。
步骤2&3：利用化合物11的合成方法，用化合物23.1反应得到1-(2-羟乙基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物23)。m/z:[M+H]+331.2。
实施例17：化合物1-1的合成
Figure BDA0001954485700000351
向化合物11(33mg，0.10mmol)，化合物1a(30mg，0.11mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(41mg，0.32mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.3mg，0.01mmol)，反应体系在45℃下搅拌2小时，然后用冰水淬灭(10mL)反应，并用乙酸乙酯(30mL)稀释后分出有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用prep-HPLC(碱法，流动相B：15～65％(v/v％))纯化得到化合物1-1(UPLC保留时间：7.125分钟，3.9mg，产率：7％)为白色固体。m/z:[M+H]+553.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.55-8.56(m,1H),8.05-8.09(m,1H),7.80-7.86(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.43-7.46(m,1H),6.25(s,1H),3.34-3.50(m,3H),2.08-2.09(m,1H),1.77-1.92(m,9H),0.89-0.93(m,2H),0.68-0.72(m,2H)。
实施例18：化合物1-2的合成
Figure BDA0001954485700000352
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物12得到化合物1-2(UPLC保留时间：7.279分钟)。m/z:[M+H]+567.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.57-8.59(m,1H),8.07-8.11(m,1H),7.83-7.91(m,2H),7.58-7.63(m,2H),7.46-7.50(m,1H),6.39(s,1H),3.51-3.52(d,J＝4.8Hz,2H),3.37-3.38(m,1H),2.07-2.17(m,1H),1.71-1.92(m,8H),1.47(s,3H),0.92-0.96(m,2H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例19：化合物1-3的合成
Figure BDA0001954485700000353
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物13得到化合物1-3(UPLC保留时间：7.361分钟)。m/z:[M+H]+567.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.58-8.59(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.83-7.90(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.46-7.49(m,1H),6.46(s,1H),3.50-3.57(m,3H),3.33-3.39(m,1H),2.03-2.39(m,6H),1.79-1.91(m,9H)。
实施例20：化合物1-4的合成
Figure BDA0001954485700000361
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物14得到化合物1-4(UPLC保留时间：7.321分钟)。m/z:[M+H]+567.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.63-8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.60-7.51(m,3H),6.29(s,1H),3.48(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.35(m,1H),2.05(m,1H),1.84-1.73(m,8H),1.29(s,1H),1.00-0.88(m,2H),0.66(s,2H)。
实施例21：化合物1-5和1-6的合成
Figure BDA0001954485700000362
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物15得到化合物1-5和1-6的混合物，经prep-HPLC(碱法，流动相B:20％～40％(5min)；40％～70％(15min)(v/v％))分离得到化合物1-5(出峰时间：16～17分钟，UPLC保留时间：6.291分钟)和1-6(出峰时间：20～21分钟，UPLC保留时间：7.207分钟)，均为单一立体构型。1-5：m/z:[M+H]+571.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79-8.74(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.86-7.85(m,3H),7.61-7.52(m,3H),6.50(s,1H),3.29-3.27(m,3H),2.17-1.75(m,9H),1.59(s,6H)；1-6:m/z:[M+H]+553.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.74(m,1H),8.59-8.58(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.59-7.48(m,3H),6.69(s,1H),5.40(s,1H),4.96(s,1H),3.50-3.48(m,2H),3.36(s,1H),2.21(s,4H),1.85-1.77(m,8H)。
实施例22：化合物1-7的合成
Figure BDA0001954485700000363
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物16得到化合物1-7(UPLC保留时间：6.047分钟)。m/z:[M+H]+569.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),7.94-7.78(m,2H),7.65-7.45(m,3H),6.65(s,1H),5.04-4.99(m,4H),4.37(q,J＝8.0Hz,1H),3.56-3.45(m,3H),2.06-2.00(m,1H),1.93-1.74(m,8H)。
实施例23：化合物1-8的合成
Figure BDA0001954485700000371
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物17得到化合物1-8(UPLC保留时间：7.604分钟)。m/z:[M+H]+595.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73-8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.59-8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.60-7.50(m,3H),6.32(s,1H),4.38-4.31(m,1H),3.37-3.35(d,J＝8.0Hz,2H),3.33-3.32(m,1H),2.03-2.02(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.79-1.72(m,8H),1.48-1.46(m,3H),1.43-1.41(m,3H),1.00-0.95(m,2H),0.79-0.73(m,2H)。
实施例24：化合物1-9的合成
Figure BDA0001954485700000372
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物18得到化合物1-9(UPLC保留时间：6.583分钟)。m/z:[M+H]+585.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.98-8.97(m,1H),8.60-8.59(m,1H),8.25-8.15(m,2H),7.92-7.91(m,3H),7.51(m,1H),6.53(s,1H),3.59-3.13(m,5H),2.25-1.75(m,9H),1.33(s,6H)。
实施例25：化合物1-10的合成
Figure BDA0001954485700000373
步骤1：氢气条件下，将化合物1-10-1(用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物19得到)(73mg，0.1mmol)，钯碳(10mg，10％)和甲酸铵(26mg，0.42mmol)加入甲醇(15mL)中回流1小时。冷却至室温，过滤移除钯碳，滤液浓缩得到化合物1-10-2(70mg)为白色固体。m/z:[M+H]+668.2。
步骤2：化合物1-10-2(70mg，粗品)和三氟乙酸(0.5mL)溶解在二氯甲烷(5mL)中，常温下搅拌1小时。减压下除去有机溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，乙酸乙酯萃取水相。合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩。残留物用prep-HPLC(碱法，流动相B：80～25％(v/v％))纯化得到化合物1-10(UPLC保留时间：4.304分钟，10.1mg，产率：17％)为类白色固体。m/z:[M+H]+568.2；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.60-8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.85-7.92(m,2H),7.49-7.61(m,3H),6.62(s,1H),3.91-4.13(m,5H),3.51-3.53(d,J＝8.0Hz,2H),3.36-3.43(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.75-1.95(m,8H)。
实施例26：化合物1-11的合成
Figure BDA0001954485700000381
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物22得到化合物1-11(UPLC保留时间：7.197分钟)。m/z:[M+H]+468.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.07-8.09(m,1H),7.87-7.90(m,1H),7.53-7.61(m,4H),7.29-7.39(m,3H),6.12(s,1H),3.45-3.47(d,J＝8.0Hz,2H),3.36-3.40(m,1H),2.00-2.09(m,1H),1.74-1.93(m,9H),0.85-0.91(m,2H),0.65-0.71(m,2H)。
实施例27：化合物1-12和1-13的合成
Figure BDA0001954485700000382
步骤1：向化合物1-12-1(用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物23得到化合物1-12-1)(45mg，0.078mmol)的四氢呋喃、水和醋酸(1/1/1.2，3.2mL)混合溶液中加入取硝酸铈铵(174mg，0.31mmol)，反应体系室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH≥7，分离有机相并减压浓缩得到化合物1-12-2和1-12-3的混合物(38mg)为淡黄色油状液体。
步骤2：将步骤1所得混合物(35mg)溶于甲醇(1mL)中，加入硼氢化钠(5mg，0.12mmol)加入，得到的混合物在室温下搅拌20分子，加盐酸(2M)调节PH≈5，再加饱和碳酸氢钠溶液调节PH≥7，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用prep-HPLC(酸法)纯化得到化合物1-12(UPLC保留时间：5.525分钟，35mg，两步产率：72％)为类白色固体。[M+H]+587.0,1H NMR(400MHz,D2O):δ8.83-8.82(m,1H),8.51-8.50(m,1H),8.15-8.10(m,2H),7.90-7.82(m,3H),7.57-7.53(m,1H),6.51(s,1H),4.59(s,2H),4.18-4.14(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.47-3.24(m,5H),1.92(s,1H),1.70-1.61(m,8H)。
步骤3：将化合物1-12(10mg，0.017mmol)溶于吡啶(1.0mL)中，加入对甲苯磺酰氯(10mg，0.051mmol)，反应体系在80℃下搅拌6小时，将反应体系浓缩除去溶剂，残留物用prep-HPLC(酸法)纯化得到化合物1-13(UPLC保留时间：4.186分钟，4.6mg，产率：47％)为类白色固体。[M+H]+569.1,1HNMR(400MHz,D2O):δ8.79-8.78(m,1H),8.75-8.74(m,2H),8.50-8.46(m,2H),8.12-8.10(m,1H),8.08-8.07(m,1H),8.04-8.00(m,2H),7.98-7.76(m,3H),7.56-7.52(m,1H),6.84(s,1H),5.91(s,1H),4.18-4.10(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.41-3.22(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.69-1.56(m,9H)。
实施例28：化合物2-1的合成
Figure BDA0001954485700000391
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物2得到化合物2-1(UPLC保留时间：7.027分钟)。m/z:[M+H]+547.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.22-8.23(m,1H),8.07-8.11(m,1H),7.85-7.91(m,2H),7.54-7.63(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.33(s,1H),3.44(d,J＝7.8Hz,2H),3.33-3.34(m,1H),2.04-2.13(m,1H),1.75-1.90(m,8H)。
实施例29：化合物2-2的合成
Figure BDA0001954485700000392
利用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物3得到化合物2-A。
步骤1：向化合物2-A(80mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、乙酸(3mL)和水(2mL)的混合溶液中加入硝酸铈铵(371mg，0.68mmol)，反应体系室温搅拌3小时，用饱和的碳酸钠水溶液淬灭反应并调pH≥8，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物2-B(80mg，产率：97％)为类白色固体。
步骤2：向化合物2-B(80mg，0.16mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入硼氢化钠(12mg，0.32mmol)，反应体系在室温下搅拌20分钟，然后用盐酸(2M)淬灭反应并调节pH＝6，再用碳酸氢钠固体调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用prep-HPLC(碱法，流动相B：15～65％(v/v％))纯化得到化合物2-2(UPLC保留时间：4.525分钟，10mg，产率：13％)为白色固体。m/z:[M+H]+489.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78-8.79(m,1H),8.11-8.07(m,2H),7.90-7.87(m,1H),7.67-7.53(m,3H),7.31(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.38(s,2H),3.86(s,3H),3.42-3.40(m,2H),1.84(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.38-1.34(m,8H)。
实施例30：化合物3-2的合成
Figure BDA0001954485700000393
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物20得到化合物3-1(UPLC保留时间：6.346分钟)。m/z:[M+H]+554.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.62-8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.07-8.11(m,1H),7.88-7.91(m,2H),7.56-7.63(m,3H),3.37-3.61(m,3H),2.05-2.12(m,2H),1.76-1.96(m,8H),1.05-1.07(m,4H)。
实施例31：化合物3-2的合成
Figure BDA0001954485700000401
用化合物1-1的合成方法，将化合物11替换为化合物21得到化合物3-2(UPLC保留时间：6.715分钟)。m/z:[M+H]+568.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76-8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.07-8.11(m,1H),7.88-7.92(m,2H),7.57-7.61(m,3H),3.69-3.73(m,1H),3.52-3.63(m,2H),3.36-3.44(m,1H),2.40-2.47(m,4H),2.07-2.19(m,2H),1.75-2.04(m,9H)。
生物测试实施例：IDO生物活性的测定
实施例1：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试(IC50)
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μL的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad
Figure BDA0001954485700000403
4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述五元杂芳环衍生物活性测试结果，IC50值如下表所示：
Figure BDA0001954485700000402
Figure BDA0001954485700000411
实施例2：细胞色素氧化酶P450抑制作用测试
采用LC-MS/MS方法来评估化合物对CYP3A4亚型的抑制作用。该方法将测试化合物与含有CYP模型底物的人肝微粒体的溶液混合，在加入NADPH的条件下共同孵育，通过测定反应液中模型底物的代谢物的量来计算化合物对CYP3A4的抑制IC50。具体实验方法如下：
待测化合物用DMSO配制为10mM浓度的贮存液，随后用乙腈溶液将其稀释为4mM。同时针对CYP亚型配制相应的参考抑制物溶液，例如参考抑制物为Ketoconazole，两者分别单独配制(8μL抑制物DMSO储存液+12μL乙腈)，上述条件下配制的样品为400X浓度。随后将上述溶液用DMSO：乙腈的混合液(v/v:40:60)进行3倍梯度稀释配制为最终测试用溶液，每个测试化合物设7个浓度点，起始测试终浓度为10uM。用预热磷酸钾缓冲液(0.1M，pH7.4)分别将NADPH，CYP酶模型底物以及人肝微粒体溶液稀释到合适的浓度。其中人肝微粒体溶液购于BD Gentest(20mg/mL，Corning，货号#452161)。
向96孔板中的测试化合物各孔中加入400μL的人肝微粒体溶液(0.2mg/mL)，之后加入2μL前述经过梯度稀释配制的测试化合物最终测试用样品；对于参考抑制物对应各孔，加入200μL的人肝微粒体溶液(0.2mg/mL)以及1μL的最终测试用样品。将配好的对应模型底物每孔分装15μL到一块96孔板中,微粒体溶液混匀后取30μL的测试化合物/参考抑制物-人肝微粒体混合液并转移到加有底物的96孔板中，混匀并在37℃下预热5分钟，之后加入15μL在37℃下预热的8mM NADPH溶液开始反应。每个测试设有复孔对照，同时设有无测试物质加入的空白对照。将含有总体积为60μL反应液的96孔板在37℃下进行孵育，孵育结束后，向各孔内加入120μL含有内标的冷乙腈溶液终止反应，随后将96孔板在微孔板振荡器上振荡5分钟(600rpm/min)，放入离心机6000rpm，4度，离20分钟。之后从各孔中取40μL上清液转移至另一96孔板中，再向各孔中加入80μL超纯水，放入振荡器混匀5分钟(600rpm/min)，离心机6000rpm，4度，离20分钟。然后进行LC-MS/MS检测。通过比较各测试浓度下和无测试物质加入情况下的模型底物代谢物的量来确定抑制率，在GraphPad Prism 5.0软件中，以测试浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标进行非线性回归(Sigmoidal(non-linear)dose-response model)分析，得出测试化合物的IC50值。结果见下表：
Figure BDA0001954485700000412
注，生物测试实施例中的Ref.A(阳性对照)为中国专利申请201710644418.X中公开的化合物14-1b，化学名称：5-甲基-N-(((1r,4r或1s,4s)-4-(2-甲基吡啶-4-基)环己基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。

Claims (14)

1.一种五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐；
Figure FDA0004002564010000011
其中，A环为吡咯环或咪唑环，并且，X、Y、Z选自如下组合：
X为NR1、Y为CR2和Z为CR3；或X为NR1、Y为CR2和Z为N；
L为CH2；
U和V分别独立地选自CH；
Cy为苯环或吡啶基，所述Cy为未取代或者被1～4个选自卤素、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
R为取代或未取代的喹啉基；所述取代的喹啉基被1个F取代在任意位置；
R1为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R2为C2-4烯基或取代或未取代的C3-6环烷基；当所述C3-6环烷基被取代时选择性被1个C1-4烷基取代在任意位置；
R3为H；
m为1；
n为1。
2.如权利要求1所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：Cy为苯基或吡啶基；所述Cy为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
和/或，R2为丙-1-烯-2-基、1-甲基环丙基、环丁基或环丙基。
3.如权利要求1所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：Cy为
Figure FDA0004002564010000012
其中，R5和R6分别独立地选自H、卤素、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
4.如权利要求3所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R5为氢、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基；
和/或，R6为氢。
5.如权利要求1所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，其中，其为通式(II)或(IV)所示化合物、其顺反异构体或药学上可接受的盐：
通式(II)所示的化合物、其顺反异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0004002564010000021
其中，Cy为
Figure FDA0004002564010000022
R1为氢或甲基；R2为丙-1-烯-2-基、1-甲基环丙基、环丁基或环丙基；R3为H；
通式(IV)所示的化合物、其顺反异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0004002564010000023
其中，Cy为
Figure FDA0004002564010000024
R为
Figure FDA0004002564010000025
R1为氢或甲基；R2为环丙基或环丁基。
6.如权利要求1所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为如下任一一种：
Figure FDA0004002564010000026
其中，X、Y、Z、Cy、L和R的定义如前所述。
7.如权利要求1所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：如式(I)所示的化合物为如下任一结构：
Figure FDA0004002564010000027
Figure FDA0004002564010000031
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述的制备方法为：
溶剂中，在碱的作用下，将化合物I-b和化合物X-1进行缩合反应；
Figure FDA0004002564010000041
其中，Cy、X、Y、Z、L、R、U、V、m和n的定义如权利要求1～7任一项所述。
9.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～7任一项所述的五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
11.如权利要求1～7任一项所述五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求9或10所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。
12.如权利要求1～7任一项所述五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求9或10所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
13.如权利要求1～7任一项所述五元杂芳环衍生物(I)、其顺反异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求9或10所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2,3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用；所述的2,3-双加氧酶介导的相关疾病为病毒感染、癌症或自身免疫性疾病。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于：所述的癌症为骨癌、肝癌、食道癌、胃癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
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