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CN119907797A - 用作nod样受体蛋白3抑制剂的酞嗪衍生物 - Google Patents

用作nod样受体蛋白3抑制剂的酞嗪衍生物 Download PDF

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CN119907797A CN202380067737.2A CN202380067737A CN119907797A CN 119907797 A CN119907797 A CN 119907797A CN 202380067737 A CN202380067737 A CN 202380067737A CN 119907797 A CN119907797 A CN 119907797A
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pyrido
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Merck Sharp and Dohme BV
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Abstract

结构式(I)的新化合物，及其药学上可接受的盐为NLRP3的抑制剂并可用于治疗、预防、管理、改善、控制及抑制由NLPR3介导的疾病。本发明化合物可用于治疗、预防或管理由NLRP3介导的疾病、病症及病况，例如但不限于，痛风、假痛风、CAPS、NASH纤维化、心力衰竭、特发性心包炎、特应性皮炎、炎性肠病、阿尔兹海默病、帕金森病及创伤性脑损伤。

Description

用作NOD样受体蛋白3抑制剂的酞嗪衍生物
背景技术
炎症小体作为先天免疫系统的中枢信号传导枢纽。它们是在多种病原体相关模式(PAMPs)或危险相关分子模式(DAMP)激活一组特定的细胞内模式识别受体(PRRs)后组装的多蛋白复合物。已经表明炎症小体可以由核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLRs)以及含有Pyrin和HIN200结构域的蛋白质形成(Van Opdenbosch N and LamkanfiM.Immunity,2019Jun 18；50(6):1352-1364)。炎症小体激活会引发一连串的事件，释放促炎症细胞因子，并促进一种由焦孔素(Gasdermin)激活诱导的称为细胞焦亡的炎症性细胞死亡形式。细胞焦亡是一种独特的炎症性细胞死亡形式，不仅导致细胞因子释放，以及促进先天和获得性免疫系统更广泛的免疫反应的其它细胞内成分的释放。因此，炎症小体激活是炎性级联的主要调节器。
(NOD)样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是所有炎症小体中研究最深入的一种。NLRP3可被多种刺激物激活，包括环境晶体、污染物、源自宿主的DAMPs和蛋白质聚集体(Tartey Sand Kanneganti TD.Immunology,2019Apr；l56(4):329-338)。涉及NLRP3的危险相关分子模式包括导致痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、在阿尔茨海默病中具有神经毒性的淀粉样蛋白-P纤维、以及导致间皮瘤的石棉颗粒。(Kelley et al.,Int J Mol Sci,2019Jul 6；20(13))。此外，NLRP3被以下激活：感染原，例如霍乱弧菌；真菌病原体，例如烟曲霉和白色念珠菌；腺病毒、甲型流感病毒和SARS CoV 2(Tartey and Kanneganti,2019(参见以上)；Fung et al.Emerg Microbes Infect,2020Mar 14；9(1):558-570)。
NLRP3在人类中的激活机制仍不清楚。有人提出，为NLRP3炎症小体需要在转录和转录后水平进行调控(Yang Yet al.,Cell Death Dis,2019Feb 12；10(2)：128)。NOD样受体蛋白3(NLRP3)是编码蛋白质的基因，其编码的蛋白质由N端的pyrin结构域、核苷酸结合位点结构域(NBD)以及C端的富亮氨酸重复(LRR)基序组成(Inoue et al.,Immunology,2013,139,11-18；Sharif et al.,Nature,2019Jun；570(7761):338-343)。
在对无菌炎症危险信号PAMPs或DAMPs作出反应时，NLRP3会与衔接蛋白、含有半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用形成NLRP3炎症小体。激活后，半胱天冬酶-1酶原进行自体蛋白水解，从而切割焦孔素D(Gsdmd)以产生N末端Gsdmd分子，其引起质膜中的孔形成，并导致称为细胞焦亡的裂解性细胞死亡形式。或者，半胱天冬酶-1切割促炎细胞因子pro-IL-Iβ和pro-IL-18以允许释放其生物活性形式(Kelley et al.,2019-参见以上)。NLRP3炎症小体激活导致炎性细胞因子IL-lβ(白细胞介素-Iβ)及IL-18(白细胞介素-18)的释放，其失调时可导致许多疾病。
NLRP3炎症小体或其下游介质的失调与许多免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病有关。NLRP3炎症小体激活与以下疾病和病症关联：冷吡啉相关周期性综合征；镰状细胞病；系统性红斑狼疮；痛觉超敏；移植物抗宿主病；肝脏病症(包括非酒精性肝炎(NASH)、慢性肝病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病)；炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎)；炎症性关节障碍(包括痛风、假痛风、关节病、骨关节炎和类风湿性关节炎)；其他的风湿性疾病(包括皮肌炎、斯蒂尔病及幼年特发性关节炎)；肾脏相关疾病(包括高草酸尿症、狼疮性肾炎、高血压肾病、血液透析相关炎症、糖尿病肾病(“diabetic nephropathy”和“diabetic kidney disease”)及其它炎性疾病)(MiyamaeT.Paediatr Drugs,2012Apr 1,14(2)：109-17；Szabo G and Petrasek J.Nat RevGastroenterol Hepatol,2015Jul；12(7):387-400；Zhen Y and Zhang H.Front Immunol,2019Feb 28；10:276；Vande Walle Let al.,Nature,2014Aug 7；512(7512):69-73；Knaufet al.,Kidney Int,2013Nov；84(5):895-901；Krishnan et al.,Br J Pharmacol,2016Feb；l73(4):752-65)；Shahzad et al.,Kidney Int,2015Jan；87(1):74-84；Jankovic,et al.J Exp Med.2013Sep 23；210(10):1899-910.)。神经炎症相关病症(如脑感染、急性损伤、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化及如帕金森和阿尔兹海默疾病的其他神经退行性疾病)的发生与进展与NLRP3炎症小体激活关联(Sarkar et al.,NPJ ParkinsonsDis,2017Oct 17；3:30)。
心血管和代谢病症(如动脉粥样硬化、I和II型糖尿病及包括肾病及视网膜病变的糖尿病并发症、外周动脉疾病、急性心力衰竭和高血压)与NLRP3相关(Ridker et al.,CANTOS Trial Group.N Engl J Med,2017Sep 21；377(12):1119-1131；and Toldo S andAbbate A Nat Rev Cardiol,2018Apr；l5(4):203-214)。NLRP3相关皮肤疾病包括伤口愈合和疤痕形成；炎性皮肤疾病(例如痤疮、特应性皮炎、化脓性汗腺炎和牛皮癣)(Kelly etal.,Br J Dermatol,2015Dec；l 73(6))。NLRP3炎症小体活性也与呼吸系统病况(如哮喘、结节病、急性呼吸窘迫综合征、严重急性呼吸系统综合征(SARS)(Nieto-Torres et al.,Virology,2015Nov；485:330-9))；以及包括年龄相关黄斑变性(AMD)及糖尿病性视网膜病变的眼部疾病关联(Doyle et al.,Nat Med,2012May；18(5):791-8)。与NLRP3关联的癌症包括骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、肺癌及结肠癌。(Ridkeret al.,Lancet,2017Oct 21；390(10105)：1833-1842；Derangere et al.,Cell DeathDiffer.2014Dec；21(12)：1914-24；Basiorka et al.,Lancet Haematol,2018Sep；5(9)：e393-e402,Zhang et al.,Hum Immunol,2018Jan；79(1):57-62)。
免疫疾病和炎症性病症通常难以有效诊断或治疗。大多数治疗包括治疗症状、减缓疾病进展、改变生活方式和手术。
对于与NLRP3炎症小体激活和失调相关的疾病和病症，仍然需要NLRP3抑制剂提供新的治疗。本发明的化合物可用于治疗和预防由NLRP3炎症小体的形成和传播介导的疾病、病症及病况。
NLRP3抑制剂在以下出版物中公开：Nat.2022,1；Cell.2021,184,1；J.Mol.Biol.2021,433,167308；J.Med.Chem.2021,64,101；Nat.Chem.Biol.2019,15,556；Nat.2019,570,338；Nat.Chem.Biol.2019,15,560；PLOS Biol.2019,1；Nat.Med.2015,21,248；Cell.2014,156,1193；Nat.Immunol.2014,15,738；PNAS.2007,104,8041；Nat.2006,440,9；Immunity.2006,24,317。若干专利申请描述了NLRP3抑制剂，包括WO 2021/239885,WO 2021/209552,WO 2021/209539,WO 2021/193897,WO 2020/018975,WO 2020/037116,WO2020/021447,WO 2020/010143,WO 2019/079119,WO 2019/0166621,WO 2019/121691,US11,319,319及US2020/0361898。
发明内容
本发明涉及结构式I的新化合物：
及其药学上可接受的盐。
结构式I的化合物，及其实施方案为NOD样受体蛋白3抑制剂(NLRP3)，并可用于治疗或预防由NLRP3介导的疾病、病症及病况，例如但不限于，痛风、假痛风(软骨钙化症)、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、NASH、纤维化、心力衰竭、特发性心包炎、特应性皮炎、炎性肠病、阿尔兹海默病、帕金森病及创伤性脑损伤。
本发明还涉及包含本发明化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及在有需要受试者中通过施用本发明化合物和药物组合物来治疗、管理、预防、缓解、改善、抑制或控制可对抑制NLRP3受体有反应的病症、疾病及病况的方法。
本发明还涉及本发明化合物用于制备可用于治疗可对抑制NLRP3受体有反应的疾病、病症及病况的药物中的用途。
本发明也涉及通过将本发明化合物与治疗有效量的可用于治疗疾病、病症及病况的另一药剂组合施用来治疗这些疾病、病症及病况。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
具体实施方式
本发明涉及结构式I的新化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
T独立地选自下组：
1)CR3，及
2)N,
条件是T、U、V及W中的零、一或两个为N；
U独立地选自下组：
1)CR4，及
2)N；
V独立地选自下组：
1)CR5，及
2)N；
W独立地选自下组：
1)CR6，及
2)N；
R1选自下组：
1)-C3-12环烷基，
2)-C3-12环烯基，及
3)-C2-12环杂烷基，
其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
R2选自下组：
1)芳基，及
2)杂芳基，
其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；
R3选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3,
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)rC(O)Rh，
13)-(CH2)rC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)rN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)rN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)rN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)rN(Rj)C(O)N(Ri)2，
18)-(CH2)rN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)rN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)rN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)rN(Ri)2，
其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)sC(O)Rh，
13)-(CH2)sC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)sN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)sN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)sN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)sN(Rj)C(O)N(Ri)2，
18)-(CH2)sN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)sN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)sN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)sN(Ri)2，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；
R5选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)tC(O)Rh，
13)-(CH2)tC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)tN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)tN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)tN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)tN(Rj)C(O)N(Ri)2,
18)-(CH2)tN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)tN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)tN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)tN(Ri)2，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)uC(O)Rh，
13)-(CH2)uC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)uN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)uN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)uN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)uN(Rj)C(O)N(Ri)2，
18)-(CH2)uN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)uN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)uN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)uN(Ri)2，
其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代；
各Ra独立地选自下组：
1)CN，
2)氧代，
3)-OH，
4)卤素，
5)-C1-6烷基，
6)-O-C1-6烷基，
7)-C2-6烯基，
8)-C2-6炔基，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)芳基，
12)杂芳基，
13)-C(O)C1-6烷基，
14)-C1-6烷基-芳基，
15)-C1-6烷基-杂芳基，
16)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
17)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
18)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
19)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
20)-C2-6烯基-芳基，
21)-C2-6烯基-杂芳基，
22)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
23)-C2-6炔基C2-6环杂烷基，
24)-C2-6炔基-芳基，
25)-C2-6炔基-杂芳基，
26)-(CH2)p-O-C1-6烷基，
27)-(CH2)p-O-C2-6烯基，
28)-(CH2)p-O-C2-6炔基，
29)-(CH2)p-O-C3-6环烷基，
30)-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基，
31)-(CH2)p-O-芳基，
32)-(CH2)p-O-杂芳基，
33)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
34)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
35)-OC1-6烷基-芳基，
36)-OC1-6烷基-杂芳基，
37)-(CH2)p-S(O)rRk，
38)-(CH2)p-S(O)N(RL)2，及
39)-(CH2)p-N(RL)2，
其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rb独立地选自下组：
1)CN，
2)-OH，
3)氧代，
4)卤素，
5)-C1-6烷基，
6)-O-C1-6烷基，
7)-C3-6环烷基，
8)-C2-6环杂烷基，
9)芳基，
10)杂芳基，
11)-C1-6烷基-芳基，
12)-C1-6烷基-杂芳基，
13)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
14)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
15)-(CH2)q-O-C1-6烷基，
16)-(CH2)q-O-C3-6环烷基，
17)-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基，
18)-(CH2)q-O-芳基，
19)-(CH2)q-O-杂芳基，
20)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
21)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
22)-OC1-6烷基-芳基，
23)-OC1-6烷基-杂芳基，
24)-(CH2)q-S(O)rRm,
25)-(CH2)qN(Rn)2,
26)-C(O)Ro，及
27)-C(O)NRn，
其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rd独立地选自下组：
1)CF3,
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Re独立地选自下组：
1)CF3，
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rf独立地选自下组：
1)CF3,
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rg独立地选自下组：
1)CF3，
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rh独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Ri独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rj独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rk独立地选自下组：
1)-C1-6烷基，
2)-C3-6环烷基，及
3)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基，及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各RL独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基，及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rm独立地选自下组：
1)-C1-6烷基，
2)-C3-6环烷基，及
3)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rn独立地选自下组：
1)氢，
2)C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基，及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Ro独立地选自下组：
1)OH，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
r为0、1、2、3、4、5或6；
s为0、1、2、3、4、5或6；
t为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；及
q为0、1、2、3、4、5或6。
本发明具有许多实施方案，其总结如下。本发明包括所示化合物，并且还包括化合物的各个非对映异构体、对映异构体及差向异构体，及其非对映异构体和/或对映异构体混合物，包括外消旋混合物。
本发明一个实施方案中，T独立地选自下组：CR3及N，条件是T、U、V及W中零、一或二为个N。本发明另一个实施方案中，T为CR3，条件是T、U、V及W中零、一或二个为N。本发明另一个实施方案中，T为CR3。本发明另一个实施方案中，T为N，条件是U、V及W中零、一或二个为N。本发明另一个实施方案中，T为N。
本发明另一个实施方案中，T独立地选自下组：CR3及N，条件是T、U、V及W中一或二为个N。
本发明另一个实施方案中，U选自下组：CR4及N。
本发明另一个实施方案中，U为CR4。本发明另一个实施方案中，U为N。
本发明另一个实施方案中，V选自下组：CR5及N。
本发明另一个实施方案中，V为CR5。本发明另一个实施方案中，V为N。
本发明另一个实施方案中，W选自下组：CR6及N。本发明另一个实施方案中，W为CR6。本发明另一个实施方案中，W为N。
本发明另一个实施方案中，T为CR3；U为CR4；V为CR5；及W为CR6。本发明另一个实施方案中，T为N；U为CR4；V为CR5；及W为CR6。本发明另一个实施方案中，T为CR3；U为CR4；V为N；及W为CR6。本发明另一个实施方案中，T为CR3；U为CR4；V为CR5；及W为N。本发明另一个实施方案中，T及U为N；V为CR5；及W为CR6。本发明另一个实施方案中，T及V为N；U为CR4；及W为CR6。本发明另一个实施方案中，T及W为N；U为CR4；及V为CR5。本发明另一个实施方案中，U及V为N；T为CR3；及W为CR6。本发明另一个实施方案中，U及W为N；T为CR3；及V为CR5。本发明另一个实施方案中，V及W为N；T为CR3；及U为CR4。本发明另一个实施方案中，T为CR3；U为N；V为CR5；及W为CR6。
本发明另一个实施方案中，R1选自下组：-C3-12环烷基、-C3-12环烯基，及-C2-12环杂烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1为-C3-12环烯基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1选自下组：-C3-12环烷基及-C2-12环杂烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1为-C3-12环烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1为C2-12环杂烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
在另一实施方案中，R1选自下组：吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、及1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
在另一实施方案中，R1选自下组：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃、八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、及1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1选自下组：吗啉、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃、八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1选自下组：吗啉、吡咯烷、四氢吡喃、八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R1为吡咯烷，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R1为未取代的或经一至五个选自Ra的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R1为未取代的或经一至四个选自Ra的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R2选自下组：芳基及杂芳基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。
此实施方案的一个类别中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。
在另一实施方案中，R2为杂芳基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。
在另一实施方案中，R2为吡啶或苯并呋喃，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。
在另一实施方案中，R2为吡啶，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。在此类的一个子类中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。在此类的另一个子类中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。在此类的另一个子类中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。
在另一实施方案中，R2为苯并呋喃，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。在此类的一个子类中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。在此类的另一个子类中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。在此类的另一个子类中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。
在另一实施方案中，R2为芳基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，R2为苯基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代。在此类的一个子类中，R2为未取代的或经一至四个选自Rb的取代基取代。在此类的另一个子类中，R2为未取代的或经一至三个选自Rb的取代基取代。在此类的另一个子类中，R2为未取代的或经一至二个选自Rb的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)rC(O)Rh、-(CH2)rC(O)N(Ri)2、-(CH2)rN(Rj)C(O)Rh、-(CH2)rN(Rj)C(O)ORh、-(CH2)rN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)rN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)rN(Rj)S(O)mRh、-(CH2)rN(Rj)S(O)mN(Ri)2、-(CH2)rN(Rj)S(O)mN(Ri)2及-(CH2)rN(Ri)2，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及卤素，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CF3、CF2H、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R3独立地选自下组：氢、-CH3，及-OCH3。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H及-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H及-CH3，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、OH、CF3、CF2H及-CH3，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、CF3、CF2H及-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、CF3、CF2H及-CH3，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢、CF3及-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R3选自下组：氢及-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R3为氢或CH3。
本发明另一个实施方案中，R3为-C1-6烷基，其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R3为-CH3。本发明另一个实施方案中，R3为氢。本发明另一个实施方案中，R3为-CF3。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)sC(O)Rh、-(CH2)sC(O)N(Ri)2,-(CH2)sN(Rj)C(O)Rh、-(CH2)sN(Rj)C(O)ORh、-(CH2)sN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)sN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)sN(Rj)S(O)mRh、-(CH2)sN(Rj)S(O)mN(Ri)2、-(CH2)sN(Rj)S(O)mN(Ri)2及-(CH2)sN(Ri)2，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及卤素，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基及卤素，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、CF3、CF2H、-C1-6烷基及卤素，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢、CF3及-C1-6烷基，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4选自下组：氢及-C1-6烷基，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。本发明此实施方案的一个类别中，R4独立地选自下组：氢、-CH3、-CF3及-CHF2。本发明此实施方案的另一个类别中，R4选自下组：氢及-CH3。其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R4为氢。
本发明另一个实施方案中，R4为-C1-6烷基，其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R4为-CH3。
本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)tC(O)Rh、-(CH2)tC(O)N(Ri)2、-(CH2)tN(Rj)C(O)Rh、-(CH2)tN(Rj)C(O)ORh、-(CH2)tN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)tN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)tN(Rj)S(O)mRh、-(CH2)tN(Rj)S(O)mN(Ri)2、-(CH2)tN(Rj)S(O)mN(Ri)2及-(CH2)tN(Ri)2，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及卤素，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基及卤素，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、CF3、CF2H、-C1-6烷基及卤素，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢、-C1-6烷基及卤素，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R5选自下组：氢、-CH3、CHF2及F。此实施方案的另一个类别中，R5选自下组：氢、-CH3，及CHF2。此实施方案的另一个类别中，R5选自下组：氢、-CH3及F。本发明另一个实施方案中，R5选自下组：氢及-C1-6烷基，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R5选自下组：氢、CHF2及-CH3。本发明另一个实施方案中，R5为-C1-6烷基，其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R5为-CH3。本发明另一个实施方案中，R5为氢。在另一实施方案中，R5为F。在另一实施方案中，R5为CHF2。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)uC(O)Rh、-(CH2)uC(O)N(Ri)2、-(CH2)uN(Rj)C(O)Rh、-(CH2)uN(Rj)C(O)ORh、-(CH2)uN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)uN(Rj)C(O)N(Ri)2、-(CH2)uN(Rj)S(O)mRh、-(CH2)uN(Rj)S(O)mN(Ri)2、-(CH2)uN(Rj)S(O)mN(Ri)2及-(CH2)uN(Ri)2，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、OH、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素及-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、CN、CF3、CF2H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及卤素，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、CF3、CF2H、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、CF3、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R6选自下组：氢、CF3、-CH3及-OCH3。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R6选自下组：氢、-CH3，及-OCH3。
本发明另一个实施方案中，R6选自下组：氢及-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R6独立地选自下组：氢及CH3。本发明另一个实施方案中，R6为-C1-6烷基，其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代。此实施方案的一个类别中，R6为-CH3。本发明另一个实施方案中，R6为氢。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基，-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)p-S(O)rRk、-(CH2)p-S(O)N(RL)2及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)p-S(O)rRk、-(CH2)p-S(O)N(RL)2及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-(CH2)p-S(O)rRk、-(CH2)p-S(O)N(RL)2及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-(CH2)p-S(O)rRk、-(CH2)p-S(O)N(RL)2及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、芳基、-C(O)C1-6烷基及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基，及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Ra独立地选自下组：氧代、-OH，F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、环丙基、苯基、-C(O)CH3及-CH2N(CH3)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、芳基、-C(O)C1-6烷基及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基，及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明此实施方案的一个类别中，各Ra独立地选自下组：氧代、-OH、F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、环丙基、苯基、-C(O)CH3及-CH2N(CH3)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自F、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：-OH及-C1-6烷基，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明此实施方案的一个类别中，各Ra独立地选自下组：-OH及-C1-6烷基，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自F、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明此实施方案的另一个类别中，各Ra独立地选自下组：-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH及-C(CH3)2OH。本发明此实施方案的另一个类别中，各Ra独立地选自下组：-OH及-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)p-S(O)rRk，及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)p-S(O)rRk及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基，及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基及-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基及-(CH2)p-S(O)rRk，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基，及-OC1-6烷基-杂芳基，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基，及-(CH2)p-S(O)rRk，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基，及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-杂芳基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基，及-OC1-6烷基-杂芳基，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基，及-C(O)C1-6烷基，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ra独立地选自下组：CN、氧代、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基及-C(O)C1-6烷基，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-C1-6烷基、-(CH2)q-O-C3-6环烷基、-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、氧代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-C1-6烷基、-(CH2)q-O-C3-6环烷基、-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、氧代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-C1-6烷基、-(CH2)q-O-C3-6环烷基、-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-S(O)rRm,-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro，及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-S(O)rRm,-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro，及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rb独立地选自下组：OH、Cl、F、-CH3、-CF3、-CF2H、-OCF2H，及环丙烷，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro，及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rb独立地选自下组：Cl、F、-CH3、-CF3、-CF2H、-OCF2H，及环丙烷，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro，及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rb独立地选自下组：OH、-CH3、-CF3、-CF2H、-OCF2H，及环丙烷，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-S(O)rRm、-(CH2)qN(Rn)2、-C(O)Ro，及-C(O)NRn，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rb独立地选自下组：-CH3、-CF3、-CF2H、-OCF2H，及环丙烷，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、-CH3、-CF3、-CF2H、-OCF2H，及环丙烷，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-CH3、-CF3、-CF2H、-OCF2H，及环丙烷，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、氧代、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、-OH、氧代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：CN、氧代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：-OH、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：-OH、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rb独立地选自下组：-OH、-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自F、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，各Rb独立地为OH、-CH3、-CF3、-CF2H或-OCF2H。本发明另一个实施方案中，各Rb独立地选自下组：-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rb独立地选自下组：-C1-6烷基及-O-C1-6烷基，其中各Rb为未取代的或经一至六个选自F、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的另一个类别中，各Rb独立地为-CH3、-CF3、-CF2H或-OCF2H。
此实施方案的另一个类别中，各Rb独立地选自下组：-OH、-CH3、-CF3，及-OCF2H。此实施方案的另一个类别中，各Rb独立地选自下组：-OH、-CF3，及-OCF2H。在另一实施方案中，各Rb独立地选自下组：-OH、-CH3、-CF3、-OCF2H，及环丙烷。此实施方案的另一个类别中，各Rb独立地选自下组：-CH3、-CF3，及-OCF2H。此实施方案的另一个类别中，各Rb独立地选自下组：-CF3，及-OCF2H。在另一实施方案中，各Rb独立地选自下组：-OH、-CH3、-CF3、-OCF2H，及环丙烷。
在另一实施方案中，各Rb独立地选自下组：-OH，及-CF3。在另一实施方案中，各Rb为CF3。
本发明另一个实施方案中，各Rc独立地选自下组：氢、卤素，及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一实施方案中，各Rc独立地选自下组：氢，及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rc为-CH3。在另一实施方案中，Rc为氢。
在另一实施方案中，Rc为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rc为-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Rd独立地选自下组：CF3、卤素，及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rd独立地选自下组：卤素及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rd独立地选自下组：卤素及-CH3。本发明另一个实施方案中，各Rd为卤素。
本发明另一个实施方案中，各Rd为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rd为-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Re独立地选自下组：CF3、卤素，及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Re独立地选自下组：卤素及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Re独立地选自下组：卤素及-CH3。本发明另一个实施方案中，各Re为卤素。
本发明另一个实施方案中，各Re为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Re为-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Rf独立地选自下组：CF3、卤素，及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rf独立地选自下组：卤素及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rf独立地选自下组：卤素及-CH3。本发明另一个实施方案中，各Rf为卤素。
本发明另一个实施方案中，各Rf为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rf为-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Rg独立地选自下组：CF3、卤素，及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rg独立地选自下组：卤素及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rg独立地选自下组：卤素及-CH3。本发明另一个实施方案中，各Rg为卤素。
本发明另一个实施方案中，各Rg为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，各Rg为-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Rh独立地选自下组：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rh为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rh独立地选自下组：氢、-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rh为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rh独立地选自下组：氢及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，Rh为氢。本发明另一个实施方案中，Rh为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ri独立地选自下组：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Ri为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ri独立地选自下组：氢、-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Ri为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ri独立地选自下组：氢及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，Ri为氢。本发明另一个实施方案中，Ri为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rj独立地选自下组：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rj为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rj独立地选自下组：氢、-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rj为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rj独立地选自下组：氢及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，Rj为氢。本发明另一个实施方案中，Rj为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rk独立地选自下组：-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rk为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rk独立地选自下组：-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rk为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，Rk为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各RL独立地选自下组：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，RL为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各RL独立地选自下组：氢、-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，RL为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各RL独立地选自下组：氢及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，RL为氢。本发明另一个实施方案中，RL为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，RL为-CH3。
本发明另一个实施方案中，各Rm独立地选自下组：-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rm为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rm独立地选自下组：-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rm为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，Rm为-C1-6烷基，其中烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rn独立地选自下组：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rn为-C2-6环杂烷基，其中环杂烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rn独立地选自下组：氢、-C1-6烷基及-C3-6环烷基，其中烷基及环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。此实施方案的一个类别中，Rn为-C3-6环烷基，其中环烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Rn独立地选自下组：氢和C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Rn为氢。本发明另一个实施方案中，各Rn为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自：-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ro独立地选自下组：OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基及-C2-6环杂烷基，其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，各Ro独立地选自下组：OH及-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。本发明另一个实施方案中，各Ro为OH。本发明另一个实施方案中，各Ro为-C1-6烷基，其中烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代。
本发明另一个实施方案中，r为0、1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，r为0、1、2、3、4或5。在另一实施方案中，r为1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，r为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，r为0、1、2、3或4。在另一实施方案中，r为1、2、3或4。在另一实施方案中，r为0、1、2或3。在另一实施方案中，r为1、2或3。在另一实施方案中，r为0、1或2。在另一实施方案中，r为1或2。在另一实施方案中，r为0。在另一实施方案中，r为1。在另一实施方案中，r为2。在另一实施方案中，r为3。在另一实施方案中，r为4。在另一实施方案中，r为5。在另一实施方案中，r为6。
本发明另一个实施方案中，s为0、1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，s为0、1、2、3、4或5。在另一实施方案中，s为1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，s为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，s为0、1、2、3或4。在另一实施方案中，s为1、2、3或4。在另一实施方案中，s为0、1、2或3。在另一实施方案中，s为1、2或3。在另一实施方案中，s为0、1或2。在另一实施方案中，s为1或2。在另一实施方案中，s为0。在另一实施方案中，s为1。在另一实施方案中，s为2。在另一实施方案中，s为3。在另一实施方案中，s为4。在另一实施方案中，s为5。在另一实施方案中，s为6。
本发明另一个实施方案中，t为0、1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，t为0、1、2、3、4或5。在另一实施方案中，t为1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，t为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，t为0、1、2、3或4。在另一实施方案中，t为1、2、3或4。在另一实施方案中，t为0、1、2或3。在另一实施方案中，t为1、2或3。在另一实施方案中，t为0、1或2。在另一实施方案中，t为1或2。在另一实施方案中，t为0。在另一实施方案中，t为1。在另一实施方案中，t为2。在另一实施方案中，t为3。在另一实施方案中，t为4。在另一实施方案中，t为5。在另一实施方案中，t为6。
本发明另一个实施方案中，u为0、1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，u为0、1、2、3、4或5。在另一实施方案中，u为1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，u为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，u为0、1、2、3或4。在另一实施方案中，u为1、2、3或4。在另一实施方案中，u为0、1、2或3。在另一实施方案中，u为1、2或3。在另一实施方案中，u为0、1或2。在另一实施方案中，u为1或2。在另一实施方案中，u为0。在另一实施方案中，u为1。在另一实施方案中，u为2。在另一实施方案中，u为3。在另一实施方案中，u为4。在另一实施方案中，u为5。在另一实施方案中，u为6。
本发明另一个实施方案中，p为0、1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，p为0、1、2、3、4或5。在另一实施方案中，p为1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，p为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，p为0、1、2、3或4。在另一实施方案中，p为1、2、3或4。在另一实施方案中，p为0、1、2或3。在另一实施方案中，p为1、2或3。在另一实施方案中，p为0、1或2。在另一实施方案中，p为1或2。在另一实施方案中，p为0。在另一实施方案中，p为1。在另一实施方案中，p为2。在另一实施方案中，p为3。在另一实施方案中，p为4。在另一实施方案中，p为5。在另一实施方案中，p为6。
本发明另一个实施方案中，q为0、1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，q为0、1、2、3、4或5。在另一实施方案中，q为1、2、3、4、5或6。在另一实施方案中，q为1、2、3、4或5。在另一实施方案中，q为0、1、2、3或4。在另一实施方案中，q为1、2、3或4。在另一实施方案中，q为0、1、2或3。在另一实施方案中，q为1、2或3。在另一实施方案中，q为0、1或2。在另一实施方案中，q为1或2。在另一实施方案中，q为0。在另一实施方案中，q为1。在另一实施方案中，q为2。在另一实施方案中，q为3。在另一实施方案中，q为4。在另一实施方案中，q为5。在另一实施方案中，q为6。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ia的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ib的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ic的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Id的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ie的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式If的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ig的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ih的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ii的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ij的化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ik的化合物:
结构式I的化合物，包括结构式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij及Ik的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物及溶剂化物。
本发明另一实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
R1为C2-12环杂烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
R2为杂芳基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；
R3选自下组：
1)氢，及
2)-C1-6烷基，
其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，及
9)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；
R5独立地选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3,
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，及
9)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；及
R6选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基及
3)-O-C1-6烷基，
其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代；
并且其他取代基如上文所定义；
或其药学上可接受的盐。
本发明另一实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
W为CR6；
R1独立地选自下组：
1)吗啉，
2)硫代吗啉，
3)哌啶，
4)哌嗪，
5)吡咯烷，
6)四氢吡喃，
7)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，
8)3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
9)5-氮杂螺[2.4]庚烷，
10)1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，
11)1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，
12)3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
13)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
14)1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
15)2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，
16)1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，及
17)1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
R2为芳基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；
R3为氢；
R4选自下组：
1)氢，及
2)-C1-6烷基，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；
R5选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基及
3)卤素，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；及R6为氢；
并且其他取代基如上文所定义；
或其药学上可接受的盐。
可用作NLRP3抑制剂的本发明化合物的示例性但非限制性实例为以下化合物：
1)(S)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
2)(S)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]-哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
3)(顺)-4-(5-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,6-二甲基吗啉；
4)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5)2-(1-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
6)2-(5-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
7)(顺)-4-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-2,6-二甲基吗啉；
8)2-(8-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)哒嗪并[4,5-c]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)-苯酚；
9)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-苯酚；
10)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
11)(顺)-4-(1-(苯并呋喃-5-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-2,6-二甲基吗啉；
12)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
13)(3S,4s,5R)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
14)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-5-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
15)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-8-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
16)(3S,4s,5R)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
17)(3S,4s,5R)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
18)(3S,4r,5R)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇；
19)(3S,4r,5R)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇；
20)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-6-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
21)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-7-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
22)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
23)2-(8-((3aS,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
24)(3S,4s,5R)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
25)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
26)(顺)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,6-二甲基硫代吗啉1,1-二氧化物；
27)(R)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；
28)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；
29)(R)-3-(二氟甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
30)(S)-3-(二氟甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
31)(R)-2-(8-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
32)(S)-2-(8-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
33)2-(8-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
34)2-(8-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
35)9-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮；
36)2-(8-((顺)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
37)1-(8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)乙-1-酮；
38)1-(8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙-1-酮；
39)8-(5-(2-羟基-4-(三氟-甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
40)2-(8-(4,4-二甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
41)(R)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-苯基吡咯烷-3-醇；
42)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-苯基吡咯烷-3-醇；
43)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
44)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
45)2-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
46)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
47)(R)-4,4-二氟-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
48)(S)-4,4-二氟-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
49)(R)-5-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇；
50)(S)-5-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇；
51)(R)-3-环丙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
52)(S)-3-环丙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
53)(R)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并-[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
54)(S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并-[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
55)(R)-3-乙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-吡咯烷-3-醇；
56)(S)-3-乙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-吡咯烷-3-醇；
57)(R)-2-(8-(3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
58)(S)-2-(8-(3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
59)(R)-2-(8-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
60)(S)-2-(8-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
61)2-(8-((2R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
62)2-(8-((2S,6S)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
63)2-(8-((2S,6S)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
64)2-(8-((2R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
65)1-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-4(三氟甲基)-苯基)酞嗪；
66)(2R,4s,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；
67)(2R,4r,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；
68)(S)-1-(2-(二氟甲基)-5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并
[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；及
69)(S)-1-(3-(二氟甲基)-5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并
[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
或其药学上可接受的盐。
其它可用作NLRP3抑制剂的本发明化合物的示例性但非限制性实例为以下化合物：
1)(S)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
2)(S)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]-哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
3)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
4)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
5)2-(8-((3aS,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
6)(2R,4s,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；及
7)(2R,4r,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；
或其药学上可接受的盐。
尽管上述特定立体化学为优选的，但是包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体的其它立体异构体及其混合物也可在治疗由NLRP3介导的疾病中具有效用。
制备化合物的合成方法在以下实施例中公开。如果实施例中未提供合成细节，则药物化学或合成有机化学领域的普通技术人员可应用本文提供的合成信息可制备化合物。在未定义立体化学中心的情况下，该结构代表立体异构体在该中心的混合物。对于这种化合物，包括对映异构体、非对映异构体的各个立体异构体及其混合物也是本发明化合物。
定义:
“Ac”为乙酰基，其为CH3C(＝O)-。
“烷基”指可为直链或支链或其组合的饱和碳链，除非该碳链为另外定义的。其它具有字首"烷"，例如烷氧基及烷酰基，也可为直链或支链或其组合，除非该碳链为另外定义的。烷基例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及类似的。
"烯基"指包含至少一个碳-碳双键，及可为直链或支链或其组合的碳链，除非另有定义。烯基例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基，及类似的。
"炔基"指含至少一个碳-碳三键，及可为直链或支链,或其组合的碳链，除非另有定义。炔基例子包含乙炔、丙炔、3-甲基-1-戊炔、2-庚炔及类似的。
"环烷基"指具有特定数目碳原子的饱和单环、双环、螺环、稠合或桥接碳环。环烷基例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，及类似的。在一个实施方案中，环烷基为-C3-12环烷基。本发明另一个实施方案中，环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基，及环己基。在另一实施方案中，环烷基为环丙基。
"环烯基"指具有特定数目碳原子及至少一个双键的单环、双环、螺环、稠合或桥接碳环。环烯基例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷，及类似的。在一个实施方案中，环烯基为-C3-12环烯基。
"环杂烷基"指具有特定数目碳原子及含至少一个选自N、NH、S(包括SO及SO2)及O的环杂原子的饱和单环、双环、螺环、稠合或桥接环或环系统。该环杂烷基环可为经环碳和/或环氮或环硫取代。环杂烷基例子包括四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁基及四氢吡喃基。本发明一个实施方案中，环杂烷基为：C2-12环杂烷基。在另一个实施方案中，环杂烷基选自：吗啉，硫代吗啉，哌啶，哌嗪，吡咯烷，四氢吡喃，八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，5-氮杂螺[2.4]庚烷，1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，及1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
"杂环烯基"指具有特定数目碳原子及含至少一个双键及至少一个选自N、NH、S(包括SO及SO2)O的杂原子的单环、双环、螺环、稠合环或桥接环或环系统。杂环烯基例子包括二氢吡喃及二氢呋喃，及类似的。
"芳基"指含6-14碳原子的单环、双环或三环碳环芳香环或环系统，其中至少一个环为芳香的。芳基例子包括苯基及萘基。在一个实施方案中，芳基为苯基。
"杂芳基"指含5-14环原子及含至少一个选自N、NH、S(包括SO及SO2)及O的环杂原子的单环、双环或三环或环系统，其中至少一个含杂原子环为芳香性的。杂芳基例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹啉唑基、二苯并呋喃基，及类似的。在一个实施方案中，杂芳基为吡啶或苯并呋喃。在另一实施方案中，杂芳基为吡啶。在另一实施方案中，杂芳基为苯并呋喃。
"卤素"包括氟、氯、溴及碘。在一个实施方案中，卤素为氟、氯或溴。在另一实施方案中，卤素为氟或氯。在另一实施方案中，卤素为氯或溴。在另一实施方案中，卤素为氟或溴。在另一实施方案中，卤素为氟。在另一实施方案中，卤素为氯。在另一实施方案中，卤素为溴。
“Me”表示甲基。
“氧代”表示＝O。
“饱和”表示仅含单键。
“不饱和”表示含至少一个双键或三键。在一个实施方案中，不饱和表示含至少一个双键。在另一实施方案中，不饱和表示含至少一个三键。
当任何变量(例如R1、Ra等)在任何组分或式I中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每个其它出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当此类组合得到稳定的化合物时。取代基变量中横跨键的斜线代表连接点。
在整个公开过程中使用的命名法中，首先描述的是附着点，然后是指定侧链的末端部分。例如，C1-5烷基羰基胺基C1-6烷基取代基等价于：
选自本发明化合物时，本领域一般技术人员将认识到各种取代基即R1、R2等，可按照熟知化学结构连接性及稳定性原则选择。
术语"被取代"应认为包括一个指定取代基的多种取代度。当公开或要求多个取代基部分时，被取代化合物可独立地经一个或多个所公开和要求的取代基部分单取代或多取代。所谓独立取代，是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。
本文所用短语"药学上可接受的"指那些用合理医学判断及遵守所有适用政府法规，安全且适用施用给人和动物的化合物、材料、组合物、盐和/或剂型。
式I化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可呈外消旋体及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个别非对映异构体。本发明意在涵盖式I化合物所有此类异构形式。
光学异构体和非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以按照本领域已知的方法，通过对本文公开的方法进行适当的修改来实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学来确定，这些结晶产物或结晶中间体在必要时用含有已知绝对构型的不对称中心或足够的重原子的试剂衍生化，以进行绝对归属。
视需要，可分离化合物的外消旋混合物以分离出单独的对映异构。分离可采用本领域熟知方法，如化合物的外消旋混合物与纯的对映异构体化合物偶联以形成非对映异构体混合物，随后通过如分步结晶或色谱的标准方法分离出单独非对映异构体。偶联反应通常使用纯的对映异构体的酸或碱形成盐。随后非对映异构体衍生物通过裂解添加的手性残基，转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可直接经利用本领域熟知的手性固定相色谱法直接分离。
替代地，任何化合物的对映异构体可通过本领域熟知方法，使用已知构型的光学纯的起始材料或试剂立体选择性合成。
本文所述一些化合物包含烯烃双键，及除非另有说明，指包含E和Z两种几何异构体。
互变异构体定义为经历化合物的一个原子快速质子转移到化合物另一个原子的化合物。本文所述一些化合物可作为具有不同氢连接点的互变异构体存在。这种例子可以是称为酮-烯醇互变异构体的酮和其烯醇形式。式I化合物包含单独的互变异构体及其混合物。
通式I的化合物中，这些原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者其中的一个或多个原子可以人为地富集为具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明的意在包括结构式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)及氚(3H)。氕为自然中发现的主要氢同位素。富集氘可带来某些治疗优势，如增加体内半衰期或减少剂量要求，或提供化合物作为生物样本表征的标准物。氚具有放射性，因此可提供放射性标记的化合物，作为代谢或动力学研究中的示踪剂。同位素富集化的结构式I化合物，可通过本领域技术人员熟知的常规技术，无需过多实验。或通过与本文流程和实施例所述类似的过程使用适当的同位素富集化的试剂和/或中间体来制备。
此外，本发明化合物的某些结晶形式可能以多晶型体形式存在，因此也包含在本发明中。此外，本发明的某些化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。本发明的范围包括此类溶剂化物。
本发明化合物一般优选作为纯对映异构体制剂施用。外消旋混合物可通过多种常规方法中的任何一种分离成各自的对映异构体。其包括手性色谱法、先用手性助剂衍生再用色谱法分离或结晶，以及非对映异构盐的分步结晶。
盐
应理解，如本文所用，提及本发明化合物意指也包括其药学上可接受的盐，以及当其用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其它合成操作中使用时的非药学上可接受的盐。
本发明化合物可以药学上可接受的盐形式施用。术语"药学上可接受的盐"指从药学上可接受的包括无机或有机碱及无机或有机酸的无毒性酸或碱制备的盐。术语"药学上可接受的盐"包含的碱性化合物指通常经游离碱与合适的有机或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒性盐。本发明碱性化合物代表性盐包括但不限于下述：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、对乙醇酰胺基苯胂酸、己基间二苯酚酸盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘乙酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、三氟乙酸及戊酸盐。本发明化合物带有酸性部分，合适的其药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及类似的。尤其优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐及钠盐。药学其它上可接受的衍生于有机物无毒碱盐包括一级胺、二级胺及三级胺、环胺碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苯基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺及类似的。
此外，本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团情况下，可采用羧酸衍生物药学上可接受的酯如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或醇的酰基衍生物如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基，及O-胺基酰基。其中包括本领域已知的用于改变缓释或前药制剂的溶解度或水解特性的酯类和酰基基团。
术语“前药”意为化合物可以例如通过在血液中水解，在体内快速转化母体化合物，例如式I前药转化为式I化合物或其盐的化合物；充分的论述提供于以下：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries，及in Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，两者均以引用方式并入本文。本发明包括新型本发明化合物。溶剂化物，及尤其，本发明也包括本发明化合物水合物。
效用
本发明化合物为NOD样受体蛋白3(NLPR3)的强效抑制剂。所述化合物及其药学上可接受的盐，可有效治疗由NOD样受体蛋白3(NLPR3)的抑制介导的疾病、病症及病况。
本发明涉及治疗或预防由NLRP3介导的疾病、病症或病况，如炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统的疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、纤维变性疾病或纤维化、呼吸系统疾病、肾病、肝病、眼科或眼部疾病、皮肤疾病、淋巴系统疾病、风湿性疾病、移植物抗宿主病、痛觉超敏或已确定携带生殖系或体细胞NLRP3非沉默突变的受试者中的相关疾病。
由NLRP3介导的疾病、病症或病况包括但不限于：痛风、假痛风、骨关节炎、家族性寒冷型自身炎症综合征、小儿肾淀粉样变性、新生儿发病的多系统炎症性疾病、糖尿病、NASH、败血症、年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、肝纤维化、肾纤维化、动脉粥样硬化、心力衰竭、外周动脉疾病、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌、帕金森病、阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌肉萎缩性侧索硬化、多发性硬化、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、心包膜炎、心肌炎、子痫前症、皮肌炎、斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。由NOD样受体蛋白3(NLPR3)介导的疾病、病症或病况还包括但不限于痛风、假痛风、CAPS、NASH、纤维化、骨关节炎、动脉粥样硬化、心力衰竭、特发性心包炎、心肌炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、炎性肠病、癌症、阿尔兹海默病、帕金森病及创伤性脑损伤。
本发明一个实施方案中，病况、疾病或病症为如痛风、假痛风或骨关节炎的炎性关节病。
在另一实施方案中，冷吡啉相关自身炎症综合征为家族性寒冷型自身炎症综合征、小儿肾淀粉样变性或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
在另一实施方案中，代谢疾病为糖尿病。
在另一实施方案中，肝病为NASH。
在另一实施方案中，感染为败血症。
在另一实施方案中，眼科或眼部疾病为年龄相关黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。
在另一实施方案中，纤维变性疾病为肝纤维化或肾纤维化。
在一些实施方案中，心血管疾病为动脉粥样硬化、心力衰竭、射血分数保留心力衰竭或外周动脉疾病。
在另一实施方案中，癌症为骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、肺癌或结肠癌。
本发明另一个实施方案中，中枢神经系统的病况、疾病或病症为帕金森病、阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌肉萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
在另一实施方案中，皮肤疾病为特应性皮炎或化脓性汗腺炎(HS)。
在另一实施方案中，炎性疾病为心包膜炎或心肌炎。
在另一实施方案中，炎性疾病为子痫前症。
在另一实施方案中，风湿性疾病为皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
在另一实施方案中，眼部疾病为年龄相关黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。
在另一实施方案中，肾病为急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
这些病况或疾病的一个或多个可通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗、管理、预防、减轻、缓解、改善或控制。
本发明化合物也可用于制备可用于治疗、预防、管理、缓解、改善或控制包括但不限于痛风、假痛风、骨关节炎、家族性寒冷型自身炎症综合征、小儿肾淀粉样变性、新生儿发病的多系统炎症性疾病、糖尿病、NASH、败血症、年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、肝纤维化、肾纤维化、动脉粥样硬化、心力衰竭、外周动脉疾病、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌、帕金森病、阿尔兹海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌肉萎缩性侧索硬化、多发性硬化、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、心包膜炎、心肌炎、子痫前症、皮肌炎、斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、急性肾病、慢性肾病或罕见肾病的这些病况、疾病或病症中一个或多个的药物。本发明化合物也可用于制备可用于治疗、预防、管理、缓解、改善或控制包括但不限于痛风、假痛风、CAPS、NASH、纤维化、骨关节炎、动脉粥样硬化、心力衰竭、特发性心包炎、心肌炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、炎性肠病、癌症、阿尔兹海默病、帕金森病及创伤性脑损伤的这些病况、疾病或病症中一个或多个的药物。
该化合物优选用途可以为通过向需要治疗的患者施用治疗有效量来治疗下述疾病的一个或多个。该化合物可用于制备用于治疗这些疾病中一个或多个的药物：
1)痛风，
2)假痛风，
3)冷吡啉相关周期性综合征，
4)非酒精性肝炎，
5)纤维化，
6)骨关节炎，
7)动脉粥样硬化，
8)特应性皮炎，
9)化脓性汗腺炎，
10)阿尔兹海默病，及
11)帕金森病。
治疗由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况指向患有该疾病、病症或病况的受试者施用本发明化合物。
治疗的一个结果可以是减轻由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可为缓解由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可为改善由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可为抑制由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可为管理由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可为预防由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。
预防由NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况指向具有患该疾病、病症或病况风险的受试者施用本发明化合物。预防的一个结果可为减轻具有患该疾病、病症或病况风险的受试者的NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可为抑制具有患该疾病、病症或病况风险的受试者的NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可为改善具有患该疾病、病症或病况风险的受试者的NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可为缓解具有患该疾病、病症或病况风险的受试者的NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可为管理具有患该疾病、病症或病况风险的受试者的NLPR3或NLPR3炎症小体途径介导的疾病、病症或病况。
术语"……的施用"及或"施用"化合物应理解意为提供本发明化合物或本发明化合物前药至需要治疗的个体或哺乳动物。
施用结构式I的化合物以实践本发明治疗方法为施用有效量的结构式I的化合物至需要这种治疗或防治的哺乳动物。根据本发明方法的防治施用的需求为经使用熟知风险因素测定。个别化合物的有效量经负责病例的医生或兽医在最终分析中决定，但取决于一些因素，如要治疗的确切疾病、疾病的严重程度和患者所患的其它疾病或病况、患者可能同时需要的其它药物和治疗所选择的施用途径，以及医生判断的其它因素。
文献中报道的动物疾病模型可能会证明本发明化合物在这些疾病或病症中的有用性。
施用和剂量范围
任何合适的施用途径均可用于向哺乳动物，尤其是人，提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用经口、静脉内、输注、皮下、经皮、肌内、皮内、经粘膜、粘膜内、经直肠、局部、肠外、经眼、经肺、经鼻及类似的。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊、霜剂、软膏剂、气雾剂及类似的。优选地本发明化合物为经口施用。
在治疗或预防需要抑制NLRP3的病症、疾病和/或病况中，合适的剂量水平将一般约为0.0001至500mg/kg患者体重/日，其可通过单次或多次剂量施用。在一个实施方案中，合适的剂量水平可为约0.001至500mg/kg患者体重/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.001至约250mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.01至约250mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.1至约100mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.05至100mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.1至50mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.05至0.5mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约0.5至5mg/kg/日。在另一实施方案中，合适的剂量水平可为约5至50mg/kg/日。对于经口施用，组合物优选地为以含0.01至1000mg活性成分的片剂形式提供，尤其0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0，及1000.0mg活性成分，根据待治疗患者的症状调整剂量。化合物可以1至8次/日；优选地，1至4次/日；更优选地1次或2次/日，甚至更优选地1次/日的方案施用。该剂量方案可进行调整以提供最佳治疗反应。
应理解，然而，任何特定病人的特定剂量水平和用药频率可能会有所不同，并取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病况的严重程度，以及接受治疗的宿主。
本发明化合物可用于药物组合物包含(a)化合物或其药学上可接受的盐，及(b)药学上可接受的载体。本发明化合物可用于本发明化合物或其药学上可接受的盐为唯一的活性成分的药物组合物。本发明化合物也可用于包括一个或多个其它活性药物成分的药物组合物。
术语"组合物"如在药物组合物中，意在包含一种或多种活性成分，及一种或多种组成载体的惰性成分组成的产品，以及由任何两种或两种以上成分的结合、络合或聚集，或由一种或一种以上成分的解离，或由一种或一种以上成分的其它类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
本发明化合物可用于与也可用于治疗或改善本发明化合物适用的疾病或病况的其它药物联用。这些其它药物可以通过常用的途径和用量，与本发明的化合物同时或依次给药。在治疗患慢性炎症患者时，可以施用一种以上的药物。本发明化合物通常可施用于已经服用一种或多种其它药物治疗这些病况的患者。该化合物通常会给已经服用一种或多种抗疼痛化合物的病人使用，当患者的疼痛对治疗没有充分反应时。
联合疗法也包括本发明化合物和一个或多个其它药物在不同重叠计划上的疗法。应谨慎考虑，当与一个或多个其它活性成分联用时，本发明化合物和其它活性成分较各自单独使用时可用更低的剂量。相应地，本发明药物组合物包括那些除本发明化合物外，含一个或多个其它活性成分。
可与本发明化合物组合施用，及分开或以同一药物组合物施用的其它活性成分例子包括但不限于：
(i)抗脂肪变性剂；
(ii)抗炎剂；
(iii)肿瘤免疫剂；
(iv)降脂剂；
(v)降胆固醇剂；
(vi)降血糖剂，包括SGLT2抑制剂；
(vii)抗新生血管剂；
(viii)非甾体抗炎药("NSAIDs")；
(ix)乙酰水杨酸药(ASA)包括阿司匹林；扑热息痛；
(x)再生疗法治疗；
(xi)检查点抑制剂包括抗PD1及抗PDL1抑制剂；
(xii)化疗程序；
(xiii)放疗；
(xiv)手术程序；
(xv)降尿酸疗法；
(xvi)合成代谢剂及软骨再生疗法；
(xvii)抗纤维化剂；
(xviii)JAK抑制剂；
(xix)TNF-α抑制剂；
(xx)抗高血压剂；及
(xxi)STING/cGAS拮抗剂
其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案中，药物组合物包含:
1)权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐；
2)一个或多个化合物，或其药学上可接受的盐，选自下述组:
(i)抗脂肪变性剂；
(ii)抗炎剂；
(iii)肿瘤免疫剂；
(iv)降脂剂；
(v)降胆固醇剂；
(vi)降血糖剂，包括SGLT2抑制剂；
(vii)抗新生血管剂；
(viii)非甾体抗炎药("NSAIDs")；
(ix)乙酰水杨酸药(ASA)包括阿司匹林；扑热息痛；
(x)再生疗法治疗；
(xi)检查点抑制剂，包括抗PD1及抗PDL1抑制剂；
(xii)化疗程序；
(xiii)放疗；
(xiv)手术程序；
(xv)降尿酸疗法；
(xvi)合成代谢剂及软骨再生疗法；
(xvii)抗纤维化剂；
(xviii)JAK抑制剂；
(xix)TNF-α抑制剂；
(xx)抗高血压剂；及
(xxi)STING/cGAS拮抗剂；及
其药学上可接受的盐；及
3)药学上可接受的载体。
与本发明化合物组合的特定化合物包括：抗脂肪变性剂，包括但不限于DGAT2抑制剂。
合适的抗炎剂包括但不限于TNFα抑制剂、JAK抑制剂及NSAIDs。
合适的降脂剂包括但不限于他汀类及PCSK9。
合适的肿瘤免疫剂包括但不限于PD-L1抑制剂及PD-1抑制剂和STING拮抗剂。
合适的降血糖剂包括但不限于胰岛素、SGLT2抑制剂、二甲双胍、GLP1-激动剂。
合适的抗新生血管剂包括但不限于抗-VEG-F治疗。
合适的NSAIDs或非甾体抗炎药物包括但不限于阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸及托美汀。
合适的镇痛剂包括但不限于乙酰胺苯酚及度洛西汀。
上述组合包括本发明化合物的不仅另一个活性化合物，还有另两个或更多活性化合物的组合。非限制性实例包括两个或更多个活性化合物选自：抗脂肪变性剂、抗炎剂、降脂剂、抗纤维化剂、肿瘤免疫剂、降血糖剂和抗新生血管剂、NSAIDs(非甾体抗炎药)，及镇痛剂的化合物组合。
本发明也提供用于治疗或预防由NLRP3介导的疾病、病症或病况的方法，该方法包含向需要这种治疗或有发展成由NLRP3介导的疾病的风险的患者施用治疗有效量NLRP3抑制剂及一定量的一个或多个活性成分，以使它们共同提供有效的缓解。
在本发明另一方面，提供包含NLRP3抑制剂及一个或多个活性成分及至少一个药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
因此，根据本发明另一方面，提供NLRP3抑制剂及一个或多个活性成分用于制备用于治疗或预防由NLRP3介导的疾病、病症或病况的药物的用途。在本发明另一个或替代性方面，提供一种包含NLRP3抑制剂及一个或多个活性成分的产品，作为同时、分别或依次用于治疗或预防由NLRP3介导的疾病、病症或病况的组合制剂。这种组合制剂可以例如，双包装形式。
应理解，对于治疗或预防心血管代谢疾病、神经退行性疾病及炎性关节病、纤维化及癌症，本发明化合物可用于与另一有效治疗该疾病、病症或病况的药剂结合。
本发明也提供一种治疗或预防慢性炎症病况方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用一定量的本发明化合物及一定量的另一治疗该病症、疾病或病况有效的药剂，以使它们共同提供有效的缓解。
本发明也提供一种治疗或预防慢性炎症病况方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用一定量的本发明化合物及一定量的另一治疗该病症、疾病或病况适用的药剂，以使它们共同提供有效的缓解。
术语"治疗有效量"指能引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的，包括对正在治疗的病症症状的缓解的结构式I的化合物的用量。本发明的新型治疗方法适用于本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人类及陪伴动物如狗和猫。
式I化合物至第二活性成分重量比可为变化的，且将取决于各个成分有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与抗脂肪变性剂联用时，式I化合物重量比通常的范围为约1000:1至约1:1000，优选地约200:1至约1:200。式I化合物及其它活性成分组合将通常处于前述范围，但在各个情况中，应使用各活性成分有效剂量。
合成方法
以下反应流程和实施例说明可用于合成本发明所述的结构式I的化合物方法。提供这些反应流程和实施例以说明本发明且不应理解为以任何方式限制本发明。除非另有说明，所有取代基均如上述定义。基于有机合成文献中已知的合成转化的几种策略可用于制备结构式I的化合物。本发明的范围由所附权利要求书界定。化合物名称经Chemdraw21.0.0.28版本生成。
仪器
反相色谱进行于Waters 150所用柱选自下述：Phenomenex Synergi C18(250mm x30mm x 4μm)、Phenomenex Luna C18(250mm x 21mm x 5μm)、Agilent Zorbax Bonus-RP(150mm x 21mm x 5μm)、Waters X-Select CSH C18(150mm x 19mm x 5微米)。条件包括高pH(0-100％乙腈/水洗脱剂，包含0.1％v/v NH4OH)或低pH(0-100％乙腈/水洗脱剂，包含0.1％v/v TFA或甲酸)且一些实施例已指明。SFC手性解析进行于Waters Thar 80SFC或Berger MG II制备型SFC系统，使用下列条件：手性方法A：ColumnTek Enantiocel A5-5柱，20％ EtOH/CO2；手性方法B：ChiralPak ID柱，35％ MeOH/CO2；手性方法C：OJ-H柱，20％iPrOH/CO2；手性方法D：ChiralPak ID柱，5-60％ MeOH/CO2；手性方法E：Daicel ChiralpakAD柱，25％iPrOH/CO2；手性方法F：ChiralPak ID柱，30％MeOH/CO2；手性方法G：ChiralPakIB-N柱，15％ MeOH/CO2。
LC/MS测试进行于Waters ACQUITY UPLC使用DAD及QDa MS检测器，使用下列条件：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7mm 2.1x50mm柱，使用流动相含A：0.1％ TFA于水及B：0.1％ TFA于乙腈，梯度为经10％ B至90％ B 2.0min及处于90％B 0.4min，流速为0.5mL/min。除非另有说明，质子或1H NMR获取于Bruker 500MHz NEO NMR光谱仪，具有5mmiProbe，依据标准分析技术报导光谱分析结果。化学位移(δ)值以(δ)单位，百万分率(ppm)报道。1H NMR光谱化学位移以残余未氘化溶剂信号给出(CDCl3参考于δ7.26ppm；DMSO d-6参考于δ2.50ppm及CD3OD参考于δ3.31ppm)。多重峰按以下缩写报道：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重二重峰，m＝多重峰或非等效共振重叠。偶合常数(J)报道为赫兹(Hz)。
使用手性SGC分离化合物的非对映异构体或对映异构体混合物的通用制备条件如下:
缩写：
分子中“*”表示立体异构体中心；Ac为乙酰基；OAc为乙酸酯；AcOH为乙酸；aq.为水性；B2pin2为双(频哪醇基)二硼；BPin酯为硼酸频哪醇酯；Boc或boc为叔-丁氧基羰基；br为宽峰；Bu或nBU为N-丁基；Bz为苯甲酰基；℃为摄氏度；Calc’d为计算值；CDI为1,1′-羰基-二咪唑，δ为化学位移；d为二重峰；conc.为浓缩的；DFMS为双(((二氟甲基)亚磺酰基)氧基)锌；DIC为N,N′-二异丙基-碳化二亚胺；DAST为三氟化二乙基胺基硫；DCE为二氯乙烷；DCM为二氯甲烷；dd为双重二重峰；dqd为双重四个二重峰；DEA为二乙醇胺；DIEA为N,N-二异丙基乙基胺；DMA为二甲基甲酰胺；DME为二甲氧基乙烷；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；dtbbpy为4,4′-二-叔丁基-2,2′-二吡啶基；dppf为1,1’-双(二苯基)-二茂铁；EDC为1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺；ESI为电喷雾电离；Et为乙基；Et2O为二乙基醚；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；equiv为当量；g为克；h或hr(s)为小时；HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HPLC为高效液相色谱；Hz为赫兹；iPr为异丙基；iPrOH或IPA为异丙醇；iPrMgCl为氯化异丙基镁；J为偶合常数；L为升；LAH为氢化锂铝；LC为液相色谱；LCMS为液相色谱/质谱；LRMS为低分辨质谱；m为多重峰；M为摩尔浓度；Me为甲基；MeOH为乙醇；MeCN为乙腈；mg为毫克；min为分钟；mL为毫升；mM为纳摩尔浓度；mmol为毫摩尔；MHz为兆赫兹；μL为微升；MS为质谱；nM为纳摩尔浓度；NHPI为N-羟基邻苯二甲酰亚胺；NaHMDS为双(三甲基硅基)胺基钠；NH4OAc为醋酸铵，NMO为4-M乙基吗啉N-氧化物；NMP为N-甲基吡咯啶酮；PCC为氯铬酸吡啶鎓；Pd/C为钯/炭；Pd(dppf)Cl2为[1,1′-双-(二苯基)-二茂铁]二氯钯(II)；Pd(PPh3)4为四(三苯基-膦)钯(0)；Pd(tBu3P)2为双(三-叔丁基膦)-钯(0)；PE为石油醚；PG为保护基；ph为苯基；pr为丙基；prep为制备；q为四重峰；rac为外消旋混合物；rt或RT室温；s为单峰；sat.或satd为饱和；SFC为超临界流体色谱；SnAr为亲核芳香取代；t为三重峰；TBHP为叔丁基过氧化氢；tBu为叔丁基；tBuOH为叔丁醇；tert为叔；TBAF为四丁基氟化铵；TEA为三乙基胺；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；Ti(OEt)4为钛酸(IV)四乙酯；Ti(OiPr)4为钛酸(IV)四异丙酯；TLC为薄层色谱；TMHD为2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮；TMS-二重氮甲烷为三甲基硅基-二重氮甲烷；tt为三个三重峰；XPhos Pd G3为(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-双苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-双苯基)]钯(II)甲烷磺酸；及UV为紫外线。
流程A
流程A图示了从例如A-1的芳基卤化物(Cl、Br或I)合成例如A-2的芳基及杂芳基硼酸酯。芳基硼酸酯A-2经钯-催化Suzuki-Miyaura硼化如A-1的芳基卤化物与B2pin2在合适的碱存在下制备。
流程B
流程B图示了制备式B-4酞嗪衍生物的合成序列。式B-1杂芳基二酸，在如MeOH合适醇溶剂(ROH)中，经如H2SO4的酸处理得到式B-2的二酯。式B-2的二酯与肼缩合，随后经aq.HCl处理得到式B-3哒嗪-1,4-二酮。B-3哒嗪-1,4-二酮与合适的去氧氯化试剂(如POCl3)反应得到式B-4二氯酞嗪衍生物。
流程C
流程C图示了从式B-4的前体制备如C-2a和C-2b的酞嗪衍生物的合成序列。在如K2CO3的碱存在下，使用各种二级胺进行亲核芳香取代(SnAr)，得到式C-1a及C-1b的三级胺。使用适当如芳基硼酸芳基的亲核试剂，及钯催化剂进行交叉偶联得到双芳基产物，其在适当时原位脱除保护基得到式C-2a及C-2b化合物。如存在区域异构体，则使用色谱分离，优选地使用反向HPLC或SFC。
流程D
流程D图示了由式B-4的前体制备如C-2a的酞嗪衍生物的合成序列。使用如芳基硼酸适当芳基亲核试剂，及钯催化剂进行Suzuki交叉偶联得到式D-1双芳基产物；如存在区域异构体，则使用色谱分离，优选地使用硅胶色谱。随后用各种二级胺，在如K2CO3碱存在下，进行亲核芳香取代(SnAr)得到式C-2a三级胺。
流程E
流程E图示了由相应双芳基氯化物D-1及适当如烷基卤化物的烷基亲电试剂或N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)酯制备式E-1烷基化化合物的方法。镍催化下进行交叉亲电偶联得到式E-1烷基化化合物。
流程F
流程F图示了由相应双芳基氯化物D-1及如频哪醇硼酸酯的适当烯基亲核试剂制备式F-2的三级醇化合物方法，钯催化下进行交叉偶联得到式F-1双芳基烯烃。随后使用Mukaiyama-Magnus条件进行烯烃水合得到式F-2三级醇。
流程G
流程G图示了经使用如亚磺酸锌的合适自由基前体，将Minisci型自由基引入至G-1，制备式G-2a烷基化吡啶并哒嗪方法。反应在如TBHP氧化剂存在下进行得到式G-2a及G-2b的经取代吡啶并哒嗪区域异构体混合物，其随后经SFC分离。
中间体1
2-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷
1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(Enamine,60mg,0.2mmol)于1,4-二氧六环(1.0mL)溶液经加入B2pin2(56mg,0.22mmol)、KOAc(60mg,0.6mmol)及PdCl2(dppf)(15mg,0.2mmol)。混合物经N2脱气，随后搅拌于105℃下12h。反应混合物随后冷却至室温，过滤，及真空下移除溶剂。得到的粗混合物未经进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(br d,J＝7.6Hz,1H),7.51(br d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),6.26-6.82(t,J＝74.4Hz,1H),1.37ppm(s,12H)。
中间体2
1,4-二氯哒嗪并[4,5-d]哒嗪
步骤1：哒嗪-4,5-二甲酸二甲酯：哒嗪-4,5-二甲酸(Combi-Blocks,2.0g,11.9mmol)于MeOH(40mL)溶液经浓H2SO4(0.64mL,11.9mmol)处理。混合物经加热至回流48h，随后冷却至室温分配于H2O及EtOAc之间。水层经EtOAc萃取，及合并的有机层经盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，及减压浓缩。得到的粗剩余物经硅胶色谱纯化(EtOAc:己烷)得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝197.1(计算值197.1)。
步骤2：2,3-二氢哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1,4-二酮：哒嗪-4,5-二甲酸二甲酯(578mg,2.95mmol)于MeOH(7.3mL)溶液在室温经水合肼(0.44mL,8.84mmol)处理，及随后剧烈搅拌下经加热至回流1h。混合物经冷却至室温，过滤。经过滤固体经转移至含H2O(9mL)小瓶，经加热至85℃；随后混合物经浓HCl水溶液酸化至pH 3，及搅拌20min。混合物经冷却至室温，过滤，及得到的固体经减压干燥得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝165.0(计算值165.0)。
步骤3：1,4-二氯哒嗪并[4,5-d]哒嗪：2,3-二氢哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1,4-二酮(100mg,0.61mmol)及PCl5(Sigma Aldrich,254mg,1.22mmol)于POCl3(Sigma Aldrich,1.4mL,15.2mmol)溶液经加热至110℃过夜。混合物经冷却至室温并倒入冰中。混悬液用饱和aq.NaHCO3调至pH 7，及随后经EtOAc稀释。分离各层，水层经EtOAc萃取(x2)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，及减压浓缩。粗剩余物经硅胶色谱纯化(EtOAc:己烷)得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝201.0(计算值201.0)。
表1.下列化合物使用近似于中间体2所述程序，使用适当起始材料制备。
中间体6
(3aR,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
步骤1：(3aS,7aR)-八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯：外消旋(顺)-八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(Synthonix,15g,66.3mmol)经手性SFC(方法A)分离得到相应对映异构体。峰1：(3aR,7aS)-八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g,30.0mmol)，及峰2：(3aS,7aR)-八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g,25.2mmol)。
步骤2：(3aS,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯：(3aS,7aR)-八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1g,4.42mmol)于MeOH(8.8mL)溶液在0℃下加入37％aq.甲醛(1.65mL,22.1mmol)及NaBH3CN(0.56g,8.84mmol)。混合物升至室温并搅拌过夜。减压移除溶剂，含标题化合物的粗剩余物直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝241.1(计算值241.2)。
步骤3：(3aR,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶：HCl(4M于1,4-二氧六环,5.5ml,22.0mmol)经加入粗(3aS,7aR)-6-甲基-八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g,4.4mmol)于1,4-二氧六环(6mL)及MeOH(3mL)溶液。混合物于室温搅拌过夜。减压移除溶剂，含标题化合物的粗剩余物直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝141.1(计算值141.1)。
中间体7
顺-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯
顺-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(Enamine,100mg,0.63mmol)、N-羟基邻苯二甲酰胺(113mg,0.7mmol)，及DMAP(3.9mg,0.03mmol)悬浮于DCM(3.1mL)。加入DIC(1M于DCM,0.7mL,0.7mmol)储备溶液，及混合物室温搅拌过夜。反应经过滤，减压移除溶剂，及粗剩余物经硅胶色谱纯化(EtOAc:己烷)得到标题化合物。
实施例1及2
(S)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯 烷-3-醇(实施例1)；及
(S)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]-哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯 烷-3-醇(实施例2)
步骤1：(S)-1-(4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇及(S)-1-(1- 氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇：1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(Ambeed,300mg,1.5mmol)、K2CO3(415mg,3.0mmol)，及(S)-3-甲基吡咯烷-3-醇氢氯化物(PharmaBlock,206mg,1.5mmol)悬浮于NMP(6mL)。混合物经加热至80℃过夜。随后反应经冷却至室温，经EtOAc稀释，用水洗涤，水层经EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，及减压浓缩。含标题化合物的粗剩余物为区域异构体混合物，直接用于下一步。LCMS[M+H]+＝265.0(计算值265.1)。
步骤2：(S)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲 基吡咯烷-3-醇及(S)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3-甲 基吡咯烷-3-醇：区域异构体混合物(S)-1-(4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇及(S)-1-(1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(555mg,2.10mmol)、(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(PharmaBlock,734mg,3.56mmol)，及XPhosPd G3(Sigma,177mg,0.21mmol)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)及K3PO4(3M水溶液,l.54mL,4.61mmol)储备溶液。混合物经充入Ar 10min脱气，随后经密封和加热至100℃下搅拌3h。冷却至室温后，粗混合物干法装载于硅胶及硅胶色谱纯化(MeOH:DCM)得到标题化合物，为区域异构体混合物。区域异构体经手性SFC(方法B)分离。得到的较快洗脱区域异构体(实施例1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝5.9Hz,1H),8.83(s,1H),8.18(d,J＝5.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(s,1H),4.94(s,1H),4.20-4.11(m,1H),3.96-3.85(m,2H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),2.04-1.91(m,2H),1.42(s,3H)。LCMS[M+H]+＝391.0(计算值391.1)。得到的较慢洗脱区域异构体(实施例2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.65(s,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),4.92(s,1H),4.19(td,J＝10.1,7.1Hz,1H),3.98(d,J＝11.1Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),2.06-1.92(m,2H),1.43(s,3H)。LCMS[M+H]+＝391.0(计算值391.1)。
表2.下列化合物使用实施例1及2所述类似程序使用适当起始材料制备。区域异构体(如存在)经步骤1后硅胶色谱或步骤2后反向HPLC分离。
表3.下列化合物使用实施例1及2所述类似程序，使用适当起始材料制备。区域异构体产物经步骤2后使用表中指定手性SFC方法分离。对成对区域异构体，首先列出较快洗脱异构体。
实施例22
(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯 烷-3-醇
步骤1：2-(8-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚：(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(PharmaBlock,2.47g,12.0mmol)、5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(Ambeed,2g,10.0mmol)、K2CO3(2.07g,15.0mmol)，及Pd(dppf)Cl2(0.48g,0.65mmol)于1,4-二氧六环(30mL)及H2O(10mL)的溶液经充入Ar 10min脱气。小瓶经加热至85℃及搅拌2h。反应随后冷却至室温，经EtOAc稀释及干法装载于硅胶。经硅胶色谱纯化(EtOAc:己烷)得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝326.0(计算值326.0)。
步骤2：(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲 基吡咯烷-3-醇：K2CO3(151mg,1.09mmol)及(S)-3-甲基吡咯烷-3-醇氢氯化物(PharmaBlock,88mg,0.64mmol)经加入2-(8-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚(148mg,0.45mmol)于NMP(1.5ml)溶液。混合物经加热至80℃及搅拌2h。反应随后冷却至室温，直接经反相制备HPLC(C18固定相,MeCN/H2O+0.05％ FA)纯化得到标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.09(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),4.82(s,1H),4.11(s,3H),3.95(s,1H),2.02-1.96(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.42(s,3H)。LCMS[M+H]+＝391.2(计算值391.1)。
表4.下列化合物使用实施例22所述类似程序，使用适当起始材料制备。
表5.下述化合物经实施例22所述类似的程序，使用适当起始材料制备。对映异构体产物经表中所列手性SFC方法分离。对于一对对映异构体，较快洗脱异构体首先列出。
实施例53
1-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯 基)酞嗪
步骤1：1-氯-4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪：(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(Combi-Blocks,510mg,2.5mmol)于1,4-二氧六环(16.7mL)及H2O(8.3mL)溶液经加入1,4-二氯酞嗪(Combi-Blocks,498mg,2.5mmol)、K2CO3(1.38g,10.0mmol)及PdCl2(dppf)(183mg,0.25mmol)。混合物经N2脱气，随后搅拌于100℃下2h。冷却至室温后，混合物经饱和NaHCO3水溶液淬灭，分配于H2O及EtOAc。分离各层，水相经EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩。得到的粗剩余物经硅胶色谱纯化(EtOAc:己烷)，随后HPLC(C18固定相,MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化。合并的产物部分经饱和NaHCO3水溶液淬灭，经EtOAc稀释。分离各层，及水相经EtOAc萃取(x3)。合并的有机层经MgSO4，干燥，过滤和减压浓缩。经硅胶色谱(EtOAc:己烷)再纯化得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝323.1(计算值323.1)。
步骤2：1-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-4-(三氟-甲 基)苯基)酞嗪：dtbbpy(14mg,0.05mmol)及Ni(DME)Br2(16mg,0.05mmol)组成的于DMA(0.7mL)的催化剂溶液经Ar脱气10min。置于单独小瓶，顺-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸1,3-二氧基异吲哚啉-2-基酯(78mg,0.26mmol)、1-氯-4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-酞嗪(55mg,0.17mmol)，及锌粉(Strem,22mg,0.34mmol)在Ar下加入，及加如催化剂溶液(0.7mL)。小瓶经密封及经加热至50℃，剧烈搅拌(>1000rpm)过夜。反应混合物经冷却至室温，过滤和直接经反相制备HPLC(C18固定相,MeCN/H2O+0.05％ FA)纯化得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3CN)δ8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(ddd,J＝8.3,7.1,1.2Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,7.1,1.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.5Hz,2H),4.00(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),3.82(dqd,J＝12.4,6.2,1.8Hz,2H),2.11(s,3H),2.02(d,J＝11.5Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H)。LCMS[M+H]+＝401.2(计算值401.2)。
实施例54及55
(2R,4s,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2, 6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例54)；及
(2R,4r,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2, 6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(实施例55)
步骤1：2-(8-((2R,6S及2S,6R)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2, 3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚：2-(8-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚(300mg,0.92mmol)及XPhos Pd G3(78mg,0.09mmol)溶液经加入2-((2R,6S and 2S,6R)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(J&WPharmlab,373mg,1.57mmol)于1,4-二氧六环(7.4mL)溶液。反应混合物经充入Ar 10min脱气，随后加入1M aq.K3PO4(2.0mL,2.03mmol)。反应混合物经加热至100℃，搅拌2h。随后反应混合物经冷却至室温，经EtOAc稀释，干法装载于硅胶，及硅胶色谱纯化(EtOAc:己烷)得到标题化合物。LCMS[M+H]+＝402.1(计算值401.1)。
步骤2：(2R,4s,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8- 基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇及(2R,4r,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)-苯基)吡 啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇：2-(8-((2R,6S及2S,6R)-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚(54mg,0.135mmol)及Mn(TMHD)3(98mg,0.16mmol)悬浮于iPrOH(1.4mL)。混合物充入O2 5min，随后加入PhSiH3(33μL,0.27mmol)。混合物在O2气氛下密封，经加热至60℃，及搅拌2h。随后反应混合物冷却至室温，过量P(OMe)3淬灭和搅拌5min。混合物用H2O，随后用1M aq.HCl，及EtOAc稀释。分离各层，及水层经中和至pH 7，EtOAc反萃，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，及减压浓缩。得到的剩余物经硅胶色谱(EtOAc:己烷)纯化得到标题化合物，为两个分离的非对映异构体。得到的较快洗脱非对映异构体(实施例54)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ9.23(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.38(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),6.59(s,1H),4.17(dq,J＝11.0,6.3Hz,2H),2.08(d,J＝13.0Hz,2H),1.82-1.79(m,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H)。LCMS[M+H]+＝420.1(计算值420.2)。得到的较慢洗脱的标题化合物异构体(实施例55)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ9.25-9.20(m,1H),8.40(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),6.36(s,1H),3.86(dq,J＝11.4,6.3Hz,2H),2.75(d,J＝13.1Hz,2H),1.71-1.62(m,2H),1.14(d,J＝6.2Hz,6H)。LCMS[M+H]+＝420.1(计算值420.2)。
实施例56及57
(S)-1-(2-(二氟甲基)-5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8- 基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(实施例56)；及
(S)-1-(3-(二氟甲基)-5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8- 基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(实施例57)
(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(实施例22,60mg,0.15mmol)及DFMS(136mg,0.46mmol)悬浮于CHCl3(0.53mL)和H2O(0.23mL)混合物。随后在搅拌下滴加TBHP(70wt.％in H2O,85μL,0.62mmol)，混合物经加热至50℃下3h。再加入DFMS(91mg,0.307mmol)及TBHP(70wt.％in H2O,50μL,0.38mmol)溶液，及混合物于50℃搅拌过夜。反应混合物经冷却至室温，及减压移除溶剂。得到的粗剩余物经反向HPLC(C18固定相,MeCN/H2O+0.05％ FA)纯化得到标题化合物，为区域异构体混合物，其随后经手性SFC(方法G)分析。得到的较快洗脱异构体(实施例56)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.91(t,J＝54.9Hz,1H),4.33-4.08(m,3H),3.95(s,1H),2.06-1.97(m,2H),1.48(s,3H)。LCMS[M+H]+＝441.0(计算值441.1)。得到的较慢洗脱非对映异构体(实施例57)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ9.18(s,1H),8.31(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝55.0Hz,1H),4.28-4.09(m,3H),3.96(d,J＝11.1Hz,1H),2.05-1.99(m,2H),1.48(s,3H)。LCMS[M+H]+＝441.0(计算值441.1)。
药物组合物实施例
作为口服药物组合物具体实施方案，100mg效能片剂由100mg任一实施例、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠及4mg硬脂酸镁组成。首先混合活性成分、微晶纤维素，及交联羧甲基纤维素。随后混合物经硬脂酸镁润滑且压为片剂。
生物分析
典型NLRP3炎症小体的激活需要两个步骤，即启动和激活。启动信号如病原体激活的分子模式(PAMPs)或危险激活的分子模式(DAMPs)被Toll样受体识别，导致核因子κB(NF-KB)介导的信号转导。这反过来又会上调炎症小体相关成分的转录，包括无活性的NLRP3和prolL-1β(Bauernfeind et al.,J.Immunol.2009,183,787-791；Franchi et al.,Nat.Immunol.2012,13,325-332；Franchi et al.,J.Immunol.2014,193,4214-4222)。第二个步骤是激活，这将诱导NLRP3的寡聚化，随后NLRP3、含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)及凋亡蛋白酶原-1组装成一个炎症小体复合物。这触发了凋亡蛋白酶原-1向凋亡蛋白酶-1转化，及生产并分泌出成熟的IL-1β和IL-18。(Kim et al.,J.Inflamm.2015,12,41；Ozaki et al.,J.Inflamm.Res.2015,8,15-27；Rabeony et al.,Eur.J.Immunol.2015,45,2847)。在炎症小体复合物组装过程中，NLRP3的寡聚化引发了ASC的成核，这一事件通常被称为“ASC SPECK”的形成，因为在使用常见的免疫细胞化学方法对ASC进行染色和可视化后，会在细胞内发现一个离散点。
在体外，通过监测人单核细胞THP-1细胞受刺激后ASC-斑点的形成，确定了化合物抑制NLRP3炎症小体活化的能力。THP-1细胞(ATCC目录号#TIB-202)维持在含有RoswellPark Memorial Institute RPMI(ATCC目录号#30-2001)，10％热不活化胎牛血清，1X青霉素/链霉素及0.05mM 2-巯基乙醇的完全生长培养基中。分析开始时，将未分化THP-1细胞在补充有10ng/ml佛波醇12-十四烷酸酯13-乙酸酯(PMA；Sigma目录号#P8139)的完全生长培养基中，以20,000个细胞/孔密度，平板接种于384孔盘(涂布聚-D-赖氨酸Cell CarrierUltra微量盘，Perkin Elmer目录号#6057500)，及随后培育过夜。次日，用分析培养基[RPMI(Gibco目录号#11875-093)，0.01％牛血清白蛋白(BSA)]替换该培养基。将化合物在DMSO中连续稀释且接着添加12.5μg/ml短杆菌肽(Gramicidin)(Enzo Lifescience，目录号#ALX-350-233-M005)。所有培育均在37℃(5％CO2/95％空气)下进行。用短杆菌肽处理3小时后，将细胞用4％多聚甲醛固定且在4℃下储存，直至进行免疫荧光染色。
免疫荧光染色：如下所述，在使用前将抗ASC抗体(MBL目录号#D086-3)脱盐且用Alexa 488抗体标记套组(Thermo目录号#A20181)标记。固定之后，在室温下进行以下步骤。首先，将细胞用含0.3％ Triton X-100的磷酸缓冲盐水(PBS)透性化保持15分钟，随后在PBS中含有5％山羊血清、0.03％tween-20及0.03％叠氮化钠的阻断缓冲液中培育1小时。将细胞用ASC-Alexa 488抗体(1:200稀释于阻断缓冲液)于核染色剂DRAQ5(1:5000于阻断缓冲液，Thermo目录号#62251)于阻断缓冲液中的混合物染色1小时。随后，用含0.3％ Tween-20的PBS洗涤后，用Opera Phenix高通量筛选系统对各盘进行成像。对各孔中含有ASC斑点的DRAQ5阳性细胞数目进行定量。
数据分析：EC50值经TIBCO Spotfire软件内部开发的程序进行标准曲线拟合分析计算。
本发明化合物在以上生物测定中抑制NLRP3炎症小体激活且具有小于5微摩尔EC50值。实施例1-57化合物在上述生物测定中的具体EC50值在以下表I中列出。
表I.上述生物分析中，抑制NLRP3炎症小体激活实施例EC50值(nM)
权利要求的范围不应受到优选实施方案中规定的限制，而应给予与整体描述一致的最宽泛的解释。
虽然本发明已参照其某些特定的实施方案进行了描述和说明，但本领域的技术人员会理解，在不脱离本发明范围的情况下，可以对程序和方案进行各种调整、改变、修改、替换、删除或添加。例如，由于哺乳动物对上述本发明化合物治疗任何适应症的反应性不同，可采用除上述特定剂量以外的有效剂量。观察到的具体药理反应可能因所选的特定活性化合物或是否存在药物载体以及所采用的制剂类型和给药方式而不同，根据本发明的目的和实践，预期结果中的这种变化或差异是可以考虑的。

Claims (30)

1.一种结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
T独立地选自下组：
1)CR3，及
2)N，
条件是T、U、V及W中的零、一或两个为N；
U独立地选自下组：
1)CR4，及
2)N；
V独立地选自下组：
1)CR5，及
2)N；
W独立地选自下组：
1)CR6，及
2)N；
R1选自下组：
1)-C3-12环烷基，
2)-C3-12环烯基，及
3)-C2-12环杂烷基，
其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
R2选自下组：
1)芳基，及
2)杂芳基，
其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；
R3选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)rC(O)Rh，
13)-(CH2)rC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)rN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)rN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)rN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)rN(Rj)C(O)N(Ri)2，
18)-(CH2)rN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)rN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)rN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)rN(Ri)2，
其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)sC(O)Rh，
13)-(CH2)sC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)sN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)sN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)sN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)sN(Rj)C(O)N(Ri)2，
18)-(CH2)sN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)sN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)sN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)sN(Ri)2，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；
R5选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3,
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)tC(O)Rh,
13)-(CH2)tC(O)N(Ri)2,
14)-(CH2)tN(Rj)C(O)Rh,
15)-(CH2)tN(Rj)C(O)ORh,
16)-(CH2)tN(Rj)C(O)N(Ri)2,
17)-(CH2)tN(Rj)C(O)N(Ri)2,
18)-(CH2)tN(Rj)S(O)mRh,
19)-(CH2)tN(Rj)S(O)mN(Ri)2,
20)-(CH2)tN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)tN(Ri)2,
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
12)-(CH2)uC(O)Rh，
13)-(CH2)uC(O)N(Ri)2，
14)-(CH2)uN(Rj)C(O)Rh，
15)-(CH2)uN(Rj)C(O)ORh，
16)-(CH2)uN(Rj)C(O)N(Ri)2，
17)-(CH2)uN(Rj)C(O)N(Ri)2，
18)-(CH2)uN(Rj)S(O)mRh，
19)-(CH2)uN(Rj)S(O)mN(Ri)2，
20)-(CH2)uN(Rj)S(O)mN(Ri)2，及
21)-(CH2)uN(Ri)2，
其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代；
各Ra独立地选自下组：
1)CN，
2)氧代，
3)-OH，
4)卤素，
5)-C1-6烷基，
6)-O-C1-6烷基，
7)-C2-6烯基，
8)-C2-6炔基，
9)-C3-6环烷基，
10)-C2-6环杂烷基，
11)芳基，
12)杂芳基，
13)-C(O)C1-6烷基，
14)-C1-6烷基-芳基，
15)-C1-6烷基-杂芳基，
16)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
17)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
18)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
19)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
20)-C2-6烯基-芳基，
21)-C2-6烯基-杂芳基，
22)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
23)-C2-6炔基C2-6环杂烷基，
24)-C2-6炔基-芳基，
25)-C2-6炔基-杂芳基，
26)-(CH2)p-O-C1-6烷基，
27)-(CH2)p-O-C2-6烯基，
28)-(CH2)p-O-C2-6炔基，
29)-(CH2)p-O-C3-6环烷基，
30)-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基，
31)-(CH2)p-O-芳基，
32)-(CH2)p-O-杂芳基，
33)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
34)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
35)-OC1-6烷基-芳基，
36)-OC1-6烷基-杂芳基，
37)-(CH2)p-S(O)rRk，
38)-(CH2)p-S(O)N(RL)2，及
39)-(CH2)p-N(RL)2，其中各Ra为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rb独立地选自下组：
1)CN，
2)-OH，
3)氧代，
4)卤素，
5)-C1-6烷基，
6)-O-C1-6烷基，
7)-C3-6环烷基，
8)-C2-6环杂烷基，
9)芳基，
10)杂芳基，
11)-C1-6烷基-芳基，
12)-C1-6烷基-杂芳基，
13)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
14)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
15)-(CH2)q-O-C1-6烷基，
16)-(CH2)q-O-C3-6环烷基，
17)-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基，
18)-(CH2)q-O-芳基，
19)-(CH2)q-O-杂芳基，
20)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
21)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
22)-OC1-6烷基-芳基，
23)-OC1-6烷基-杂芳基，
24)-(CH2)q-S(O)rRm，
25)-(CH2)qN(Rn)2，
26)-C(O)Ro，及
27)-C(O)NRn，
其中各Rb为未取代的或经一至六个选自卤素、CF3、CF2H、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基的取代基取代；各Rd独立地选自下组：
1)CF3，
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Re独立地选自下组：
1)CF3,
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rf独立地选自下组：
1)CF3,
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rg独立地选自下组：
1)CF3,
2)卤素，及
3)-C1-6烷基，
其中烷基为未取代的或经一至三个选自CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rh独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Ri独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rj独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rk独立地选自下组：
1)-C1-6烷基，
2)-C3-6环烷基，及
3)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各RL独立地选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rm独立地为：
1)-C1-6烷基，
2)-C3-6环烷基，及
3)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Rn独立地选自下组：
1)氢，
2)C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
各Ro独立地选自下组：
1)OH，
2)-C1-6烷基，
3)-C3-6环烷基，及
4)-C2-6环杂烷基，
其中烷基、环烷基及环杂烷基为未取代的或经一至三个选自-CF3、卤素、OH及-OC1-6烷基的取代基取代；
r为0、1、2、3、4、5或6；
s为0、1、2、3、4、5或6；
t为0、1、2、3、4、5或6；
u为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；及
q为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W为CR6；或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C2-12环杂烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组：
1)吗啉，
2)硫代吗啉，
3)哌啶，
4)哌嗪，
5)吡咯烷，
6)四氢吡喃，
7)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，
8)3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
9)5-氮杂螺[2.4]庚烷，
10)1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，
11)1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，
12)3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
13)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
14)1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
15)2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，
16)1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，及
17)1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2为杂芳基，其中杂芳基为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2为芳基，其中芳基为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自下组：
1)氢，及
2)-C1-6烷基，
其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢；或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，及
9)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自下组：
1)氢，及
2)-C1-6烷基，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，及
9)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，及
3)卤素，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，及
3)-O-C1-6烷基，
其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R6为氢；或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其中
R1为C2-12环杂烷基，其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
R2为杂芳基，其中R2为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；R3选自下组：
1)氢，及
2)-C1-6烷基，
其中R3为未取代的或经一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，及
9)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；
R5选自下组：
1)氢，
2)OH，
3)CN，
4)CF3，
5)CF2H，
6)-C1-6烷基，
7)-O-C1-6烷基，
8)卤素，及
9)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；及R6选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，及
3)-O-C1-6烷基，
其中R6为未取代的或经一至五个选自Rg的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其中
W为CR6；
R1独立地选自下组：
1)吗啉，
2)硫代吗啉，
3)哌啶，
4)哌嗪，
5)吡咯烷，
6)四氢吡喃，
7)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，
8)3-氮杂双环[3.1.0]己烷，
9)5-氮杂螺[2.4]庚烷，
10)1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，
11)1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，
12)3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
13)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
14)1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
15)2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，
16)1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，及
17)1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
其中R1为未取代的或经一至六个选自Ra的取代基取代；
R2为芳基，其中芳基为未取代的或经一至五个选自Rb的取代基取代；
R3为氢；
R4选自下组：
1)氢，及
2)-C1-6烷基，
其中R4为未取代的或经一至五个选自Re的取代基取代；
R5选自下组：
1)氢，
2)-C1-6烷基，及
3)卤素，
其中R5为未取代的或经一至五个选自Rf的取代基取代；及
R6为氢；
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其选自：
1)(S)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
2)(S)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]-哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
3)(顺)-4-(5-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,6-二甲基吗啉；
4)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5)2-(1-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
6)2-(5-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
7)(顺)-4-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-2,6-二甲基吗啉；
8)2-(8-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)哒嗪并[4,5-c]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)-苯酚；
9)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-苯酚；
10)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
11)(顺)-4-(1-(苯并呋喃-5-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-2,6-二甲基吗啉；
12)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
13)(3S,4s,5R)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
14)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-5-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
15)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-8-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
16)(3S,4s,5R)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
17)(3S,4s,5R)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
18)(3S,4r,5R)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇；
19)(3S,4r,5R)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇；
20)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-6-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
21)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)-7-甲基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
22)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
23)2-(8-((3aS,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
24)(3S,4s,5R)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3,4,5-三甲基哌啶-4-醇；
25)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
26)(顺)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,6-二甲基硫代吗啉1,1-二氧化物；
27)(R)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；
28)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇；
29)(R)-3-(二氟甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
30)(S)-3-(二氟甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
31)(R)-2-(8-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
32)(S)-2-(8-(1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
33)2-(8-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
34)2-(8-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
35)9-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮；
36)2-(8-((顺)-4,4-二氟-3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
37)1-(8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)乙-1-酮；
38)1-(8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙-1-酮；
39)8-(5-(2-羟基-4-(三氟-甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
40)2-(8-(4,4-二甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
41)(R)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-苯基吡咯烷-3-醇；
42)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-苯基吡咯烷-3-醇；
43)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
44)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
45)2-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
46)8-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
47)(R)-4,4-二氟-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
48)(S)-4,4-二氟-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
49)(R)-5-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇；
50)(S)-5-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇；
51)(R)-3-环丙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
52)(S)-3-环丙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
53)(R)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并-[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
54)(S)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并-[2,3-d]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-醇；
55)(R)-3-乙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-吡咯烷-3-醇；
56)(S)-3-乙基-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-吡咯烷-3-醇；
57)(R)-2-(8-(3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
58)(S)-2-(8-(3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
59)(R)-2-(8-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
60)(S)-2-(8-(3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
61)2-(8-((2R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
62)2-(8-((2S,6S)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
63)2-(8-((2S,6S)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
64)2-(8-((2R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
65)1-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-4(三氟甲基)-苯基)酞嗪；
66)(2R,4s,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；
67)(2R,4r,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；
68)(S)-1-(2-(二氟甲基)-5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；及
69)(S)-1-(3-(二氟甲基)-5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其选自：
1)(S)-1-(4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
2)(S)-1-(1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]-哒嗪-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
3)2-(4-((顺)-2,6-二甲基吗啉基)哒嗪并[4,5-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
4)(S)-1-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；
5)2-(8-((3aS,7aR)-6-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
6)(2R,4s,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；及
7)(2R,4r,6S)-4-(5-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]-哒嗪-8-基)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；
或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备可用于在有需要的哺乳动物中治疗对抑制NLRP3有反应的病症、病况或疾病的药物的用途。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、预防或控制炎症性病症、纤维化病症、心血管病症、代谢病症及神经退行性病症的药物的用途。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述病症为炎症性病症。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述炎症性病症选自：自身免疫病症、自身炎症性病症、炎症性关节病症、炎症性皮肤病症及神经炎症性病症。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述病症选自：动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默病及帕金森病。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
26.一种在有需要的患者中治疗或预防对抑制NLRP3有反应的病症、病况或疾病的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述病症选自：炎症性病症、纤维化病症、心血管病症、代谢病症及神经退行性病症。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述病症为炎症性病症。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述炎症性病症选自：自身免疫病症、自身炎症性病症、炎症性关节病症、炎症性皮肤病症及神经炎症性病症。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述病症选自：动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默病及帕金森病。
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