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CN119874622A - 吲唑氮氧化物及其合成方法和抗癌活性应用 - Google Patents

吲唑氮氧化物及其合成方法和抗癌活性应用 Download PDF

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CN119874622A
CN119874622A CN202510072718.XA CN202510072718A CN119874622A CN 119874622 A CN119874622 A CN 119874622A CN 202510072718 A CN202510072718 A CN 202510072718A CN 119874622 A CN119874622 A CN 119874622A
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孙玉倩
闫胜楠
王克林
李彬
马春华
范学森
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Abstract

本发明公开了吲唑氮氧化物及其合成方法和抗癌活性应用，属于有机合成和药物发现技术领域。将N‑亚硝基苯胺类化合物1、重氮茚二酮类化合物2、催化剂、添加剂和六氟异丙醇混合，升温反应制得吲唑氮氧化物，该吲唑氮氧化物，其化学结构通式为：研究表明：该吲唑氮氧化物具有抑制Hela、A549和HCT‑116三种癌细胞增殖的活性，具有潜在的药用价值；同时本发明所提供的合成方法采用一锅多步串联反应完成，过程简单而高效；且具有原料廉价易得、产物有价值、步骤经济性和原子经济性高等显著特点。

Description

吲唑氮氧化物及其合成方法和抗癌活性应用
技术领域
本发明属于有机合成和药物发现技术领域，具体涉及一种吲唑氮氧化物及其合成方法和抗癌活性应用。
背景技术
吲唑类化合物往往具有显著的生物活性和独特的物理/化学性质，因此该类化合物在合成化学、药物化学和材料化学等领域均扮演着重要角色。另一方面，带有氮-氧结构单元的有机分子在药物开发中受到了越来越多的关注，因为氮氧结构单元可以提高母体化合物的水溶性或降低其膜渗透性。
将氮氧结构单元引入到吲唑环上所得到的吲唑氮氧化物已被发现具有强大的抗原虫活性，表现出潜在的应用价值。另外，吲唑氮氧化物中的氮氧结构单元还可用作导向基团，协助将需要的官能团区域选择性地安装到吲唑环上，从而得到用其它方法无法合成的目标分子。
鉴于其重要性，现有文献中已经相继开发了几种合成吲唑氮氧化物的方法，这些文献方法尽管相对可靠，但仍存在原料不易得到、步骤繁琐、原子经济性差、效率低和反应条件苛刻等问题。
因此，合成新型吲唑氮氧化物，研究其生物活性及药用价值，并开发从简单易得的原料出发、在温和的反应条件下合成这些新型吲唑氮氧化物的简捷、高效且可持续的原子经济性新方法，具有重要的理论意义和应用价值。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一类新的吲唑氮氧化物，研究表明该类化合物具有良好的抗癌活性。
本发明的目的之二在于提供吲唑氮氧化物在制备抗癌药物方面的应用。
本发明的目的之三在于提供一种治疗宫颈癌、肺癌和结肠癌的药物组合物，其活性成分为本发明提供的吲唑氮氧化物。
本发明的目的之四在于提供吲唑氮氧化物的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
吲唑氮氧化物，其化学结构通式为：
其中：R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、苯基、苄基、三氟甲基或卤素，R1选自一元或多元取代；R2为C1-6链状烷基、C3-6环烷基或苄基；R3选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，R3选自一元或多元取代。
进一步地，在上述通式结构中，在最优选情况下，选自如下具体结构：
前述吲唑氮氧化物在制备抗癌活性药物中的应用，所述抗癌为抗宫颈癌、肺癌和结肠癌。
研究表明：本发明所提供的吲唑氮氧化物具有抑制Hela、A549和HCT-116三种癌细胞增殖的活性，提示本发明化合物能够作为抗宫颈癌、肺癌和结肠癌等癌症的药物的活性成分。尤其是上述优选化合物能够显著抑制Hela、A549和HCT-116的生长增殖，提示这类化合物作为抗癌药物的活性成分对宫颈癌、肺癌和结肠癌具有预防、治疗、抑制进程恶化的作用。
治疗宫颈癌、肺癌和结肠癌的药物组合物，其活性成分为前述吲唑氮氧化物。
上述吲唑氮氧化物的合成方法，以N-亚硝基苯胺类化合物与重氮茚二酮类化合物为原料制备而成；包括如下步骤：将N-亚硝基苯胺类化合物1、重氮茚二酮类化合物2、催化剂、添加剂和六氟异丙醇(HFIP)混合，升温反应制得吲唑氮氧化物3，反应方程式为：
其中：R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、苯基、苄基、三氟甲基或卤素，R1为一元或多元取代；R2为C1-6链状烷基、C3-6环烷基或苄基；R3为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，R3为一元或多元取代。
进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂为乙酸铜或乙酸铜与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、乙酸银、氧化银、碳酸银或硝酸银中的一种或多种组成的混合物。
进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2)或三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑(III)二(六氟锑酸盐)([RhCp*(MeCN)3](SbF6)2)。
进一步地，在上述技术方案中，所述N-亚硝基苯胺类化合物1、重氮茚二酮类化合物2、催化剂与添加剂摩尔比为1:1-1.5:0.04-0.06:1-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为60-100℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应在空气、氧气或惰性气体氛围中进行。
发明有益效果：
(1)本发明提供的吲唑氮氧化物，通过对具有各种取代基的化合物进行筛选，并通过抗癌细胞活性试验验证，本发明提供的化合物具有明显地抑制Hela、A549和HCT-116等三种癌细胞增殖的活性，提示本发明化合物对宫颈癌、肺癌和结肠癌有抗癌活性，具有潜在的药用价值；
(2)本发明提供的合成方法，通过N-亚硝基苯胺类化合物、重氮茚二酮类化合物和六氟异丙醇的一锅多步串联反应完成，过程简单而高效；
(3)本发明提供的合成方法具有原料廉价易得、产物有价值、步骤经济性和原子经济性高等显著特点。
附图说明
图1为实施例3中化合物3u的X-射线单晶衍射图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向15mL反应管中依次加入化合物1a、2a、催化剂、添加剂和六氟异丙醇，将反应管密封，并置于油浴中升温搅拌反应。待反应结束后，冷却至室温，过硅藻土抽滤，滤液浓缩，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到黄色固体产物3a。
通过改变反应的催化剂、添加剂、物料比、温度和气体氛围等反应条件，得到一系列的结果，见表1。
表1不同条件下3a的合成a
a反应条件：1a(0.2mmol)，2a(0.24mmol)，催化剂(5mol％)，添加剂1(0.4
mmol)，添加剂2(0.1mmol)，添加剂3(0.2mmol)，六氟异丙醇(2mL)，80℃，氧气氛围，0.5h；b分离收率；c空气氛围；d氩气氛围；e添加剂1(0.2mmol)；f添加剂1(0.6mmol)，添加剂2(0.2mmol)，添加剂3(0.2mmol)；g60℃；
h100℃；i2a(0.2mmol)；j2a(0.3mmol)。
实施例2
向15mL耐压管中依次加入1a(27.2mg,0.2mmol)、2a(41.3mg,0.24mmol)、[RhCp*Cl2]2(6.2mg,0.01mmol)、乙酸铜(72.7mg,0.4mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(15.6mg,0.1mmol)、氧化银(46.3mg,0.2mmol)和六氟异丙醇(2mL)，然后将反应管密封，并置于80℃油浴中反应0.5h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过硅藻土抽滤，滤液浓缩，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黄色固体产物3a(66.6mg,75％)。该化合物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(dd,J1＝7.6Hz,J2＝0.4Hz,1H),7.76(td,J1＝7.2Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.62(td,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.86-5.80(m,1H),3.74(s,3H).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ186.0,162.8,143.0,134.5,130.7,130.0,129.8,127.7,127.0,125.5,124.9,122.0,121.3,120.4(q,1JC-F＝278.0Hz),118.0,107.1,67.5-66.6(m),28.7.19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-73.07(d,J＝6.8Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C19H12F6N2NaO4 +469.0593；Found469.0601.
实施例3
依照实施例2的方法和步骤a,b，通过改变反应物1和反应物2，可以合成出各种吲唑氮氧化物3，具体结果如下：
a反应条件：1(0.2mmol)，2(0.24mmol)，[RhCp*Cl2]2(0.01mmol)，乙酸铜(0.4mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.1mmol)，氧化银(0.2mmol)，六氟异丙醇(2mL)，80℃，0.5h，氧气氛围；b分离收率。
代表性产物表征数据如下：1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-inda zole 2-oxide(3b)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.39(d,J＝7.8 Hz,1H),8.16(d,J＝7.2 Hz,1H),7.76(td,J1＝7.2 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.62(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),7.40(t,J＝7.2 Hz,1H),7.21(d,J＝8.4 Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.8 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.2,162.8,143.3,134.6,130.1,130.0,129.8,127.6,126.9,125.3,124.8,122.0,121.3,120.4(q,1JC-F＝276.8 Hz),118.2,107.0,67.5-66.6(m),37.7,12.7.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-73.08(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H14F6N2NaO4 +483.0750；Found 483.0748.
3-(2-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1-propyl-1H-indazole 2-oxide(3c)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝7.6 Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),7.76.(td,J1＝7.6 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.62(td,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.40(t,J＝7.6 Hz,1H),7.21(d,J＝8.0 Hz,1H),5.85-5.78(m,1H),4.21(t,J＝7.2 Hz,2H),1.81-1.72(m,2H),0.91(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.3,162.7,143.3,134.6,130.5,130.1,129.8,127.6,126.9,125.2,124.7,121.9,121.2,120.4(q,1JC-F＝281.1 Hz),118.0,107.2,67.5-66.6(m),44.3,21.2,11.1.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.08(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C21H16F6N2NaO4 +497.0906；Found 497.0902.
1-Butyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3d)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝8.0 Hz,1H),8.17(d,J＝7.6 Hz,1H),7.76.(td,J1＝7.6 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.62(td,J1＝8.0 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.21(d,J＝8.0 Hz,1H),5.85-5.79(m,1H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.74-1.66(m,2H),1.38-1.28(m,2H),0.90(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.2,162.8,143.4,134.6,130.4,130.1,129.8,127.6,126.9,125.2,124.7,121.9,121.2,120.4(q,1JC-F＝281.1 Hz),118.0,107.2,67.5-66.6(m),42.7,29.8,20.0,13.5.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.08(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC22H18F6N2NaO4 +511.1063；Found 511.1060.1-Benzyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3e)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.40(dd,J1＝7.2 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),8.16(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.77.(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.63(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.49(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.30-7.25(m,3H),7.19-7.17(m,2H),7.14-7.13(m,1H),5.80-5.76(m,1H),5.44(s,2H).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ186.3,162.8,143.2,134.6,133.9,130.6,130.1,129.9,129.0,128.4,127.7,127.5,127.1,125.3,124.9,121.9,121.4,120.4(q,1JC-F＝284.4 Hz),118.1,107.6,67.5-66.6(m),45.7.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.04(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C25H16F6N2NaO4 +545.0906；Found 545.0910.
1-Cyclohexyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3f)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝8.4 Hz,1H),8.16(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.76.(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.62(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.39-7.37(m,1H),5.84-5.80(m,1H),5.02-4.97(m,1H),2.08(qd,J1＝12.6 Hz,J2＝3.0 Hz,2H),1.93-1.75(m,5H),1.45-1.37(m,2H),1.31-1.23(m,1H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.5,162.8,143.4,134.6,130.0,129.7,127.6,126.5,125.3,124.3,121.7,121.4,120.4(q,1JC-F＝281.1 Hz),118.2,108.6,67.5-66.6(m),54.2,30.0,25.9,25.1.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.07(d,J＝5.7 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C24H20F6N2NaO4 +537.1219；Found 537.1209.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-5-methyl-1H-indazole 2-oxide(3g)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),8.16(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.76(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.62(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.46(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.30(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.11(d,J＝7.8 Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),4.29(q,J＝7.2 Hz,2H),2.51(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.3,162.8,143.4,134.9,134.6,130.0,129.7,128.5,128.3,127.6,125.3,121.8,120.7,120.4(q,1JC-F＝282.3 Hz),118.3,106.8,67.5-66.5(m),37.7,21.6,12.7.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.07(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C21H16F6N2NaO4 +497.0906；Found 497.0909.
5-(tert-Butyl)-1-ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3h)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝1.2 Hz,1H),8.16(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.76(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.62(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.56(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.8 Hz,1H),7.47(dd,J1＝7.2 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.16(d,J＝8.4 Hz,1H),5.85-5.81(m,1H),4.30(q,J＝6.6 Hz,2H),1.42(s,9H),1.30(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.3,162.8,148.3,143.5,134.6,130.0,129.7,128.2,127.6,125.3,125.2,122.1,120.4(q,1JC-F＝278.9Hz),118.0,117.2,106.7,67.5-66.6(m),37.7,35.1,31.6,12.8.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.06(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C24H22F6N2NaO4 +539.1376；Found 539.1374.
5-Benzyl-1-ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3i)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝0.6 Hz,1H),8.15(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.75(td,J1＝7.2 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.61(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.45(dd,J1＝7.2 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.31-7.28(m,3H),7.24-7.20(m,3H),7.11(d,J＝8.4 Hz,1H),5.85-5.80(m,1H),4.27(q,J＝7.2 Hz,2H),4.12(s,2H),1.28(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.3,162.8,143.3,141.1,138.2,134.6,130.0,129.8,128.9,128.6,128.3,127.6,126.3,125.3,121.9,121.0,120.4(q,1JC-F＝283.4Hz),118.3,107.3,67.5-66.6(m),42.1,37.8,12.8.19FNMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.04(d,J＝5.7 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcdfor C27H20F6N2NaO4 +573.1219；Found 573.1214.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-5-phenyl-1H-indazole 2-oxide(3j)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝1.2 Hz,1H),8.18(d,J＝8.4 Hz,1H),7.78(td,J1＝7.2 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.65-7.62(m,1H),7.50-7.47(m,3H),7.39(t,J＝7.2 Hz,1H),7.29(d,J＝8.4 Hz,1H),5.85-5.81(m,1H),4.34(q,J＝7.2 Hz,2H),1.34(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ186.2,162.8,143.2,140.8,138.5,134.6,130.0,129.8,129.3,128.9,127.7,127.5,127.4,126.7,125.3,122.2,120.4(q,1JC-F＝282.2Hz),119.5,118.7,107.4,67.5-66.6(m),37.9,12.8.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.04(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C26H18F6N2NaO4 +559.1063；Found 559.1060.
5-Chloro-1-ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3k)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝1.2 Hz,1H),8.17(d,J＝8.0 Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.15(d,J＝8.8 Hz,1H),5.84-5.78(m,1H),4.29(q,J＝7.2 Hz,2H),1.30(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.0,162.8,142.8,134.7,130.8,130.1,130.0,128.2,127.7,127.4,125.3,121.6,120.8,120.4(q,1JC-F＝281.1 Hz),119.1,108.2,67.5-66.6(m),38.0,12.7.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-73.08(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H13ClF6N2NaO4 +517.0360；Found 517.0373.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-5-(methoxycarbonyl)-1H-indazole 2-oxide(3l)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝1.2 Hz,1H),8.20-8.17(m,2H),7.78(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.65(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.48(dd,J1＝7.2 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.26(d,J＝8.4 Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),1.33(t,J＝7.8 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.0,166.8,162.8,142.8,134.7,132.2,130.1,130.0,128.3,127.7,126.8,125.3,123.8,122.3,120.3(q,1JC-F＝281.1 Hz),117.7,106.9,67.5-66.6(m),52.3,38.0,12.8.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.09(d,J＝5.7 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C22H16F6N2NaO6 +541.0805；Found541.0807.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-6-methyl-1H-indazole 2-oxide(3m)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.25(d,J＝8.4 Hz,1H),8.16(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.76(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.62(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.46(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,1H),7.01(s,1H),5.84-5.80(m,1H),4.28(q,J＝7.8 Hz,2H),2.51(s,3H),1.30(t,J＝6.6 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.2,162.8,143.3,137.5,134.6,130.3,130.1,129.7,127.6,126.5,125.3,122.0,121.0,120.4(q,1JC-F＝282.2 Hz),115.9,106.9,67.5-66.5(m),37.6,22.0,12.7.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.07(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC21H16F6N2NaO4 +497.0906；Found 497.0903.6-Chloro-1-ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3n)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝8.4 Hz,1H),8.17(d,J＝7.2 Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.46(d,J＝7.8 Hz,1H),7.37(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.23(d,J＝1.2 Hz,1H),5.83-5.79(m,1H),4.27(q,J＝7.2 Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.0,162.7,142.8,134.7,133.4,130.4,130.1,130.0,127.7,125.5,125.3,122.5,122.0,120.3(q,1JC-F＝280.1 Hz),116.6,107.0,67.5-66.6(m),37.9,12.7.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-73.08(d,J＝5.6 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H13ClF6N2NaO4 +517.0360；Found 517.0364.
4-Chloro-1-ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3o)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝7.6 Hz,1H),7.74(t,J＝7.2 Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.12(dd,J1＝7.2 Hz,J2＝1.6 Hz,1H),5.85-5.79(m,1H),4.34(q,J＝7.6 Hz,2H),1.31(t,J＝7.6 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ184.4,163.1,142.7,134.0,131.5,130.7,130.1,128.8,127.3,126.3,126.1,125.8,122.2,120.4(q,1JC-F＝281.1 Hz),116.3,105.6,67.5-66.6(m),38.0,12.7.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-73.09(d,J＝5.3 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H13ClF6N2NaO4 +517.0360；Found 517.0359.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-7-methyl-1H-indazole 2-oxide(3p)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝7.8 Hz,1H),8.16(d,J＝7.8 Hz,1H),7.78-7.75.(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.46(d,J＝7.2 Hz,1H),7.29(t,J＝7.2 Hz,1H),7.22(d,J＝7.2 Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),4.51(q,J＝7.2 Hz,2H),2.67(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.4,162.7,143.5,134.6,130.0,129.7,129.5,129.4,127.6,125.2,124.6,121.9,120.4(q,1JC-F＝282.2 Hz),119.1,118.7,117.9,67.5-66.5(m),39.4,18.8,14.3.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.06(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C21H16F6N2NaO4 +497.0906；Found 497.0907.
5-Bromo-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1-isobutyl-1H-indazole 2-oxide(3q)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.60(d,J＝1.8 Hz,1H),8.17(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.77.(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.64(td,J1＝7.2 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.57(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.8 Hz,1H),7.45(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.08(d,J＝8.4 Hz,1H),5.82-5.78(m,1H),4.01(d,J＝7.2 Hz,2H),2.23-2.18(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.1,162.7,143.0,134.7,130.2,130.0,129.9,129.5,127.6,125.1,123.6,121.2,120.3(q,1JC-F＝283.4 Hz),119.3,118.1,111.2,108.9,67.5-66.6(m),50.2,27.8,19.9.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-73.06(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C22H17BrF6N2NaO4 +589.0168；Found 589.0164.
3-(2-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1,5-dimethyl-1H-indazole 2-oxide(3r)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.15(d,J＝7.8 Hz,1H),7.75(td,J1＝7.8Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.61(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.46(d,J＝7.2 Hz,1H),7.29(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.08(d,J＝8.4 Hz,1H),5.85-5.80(m,1H),3.71(s,3H),2.50(s,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ186.2,162.8,143.2,135.0,134.5,130.0,129.8,129.1,128.6,127.6,125.5,121.7,120.4(q,1JC-F＝278.9 Hz),120.6,118.2,106.9,67.5-66.6(m),28.8,21.6.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.06(d,J＝4.5 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H14F6N2NaO4 +483.0750；Found 483.0766.
3-(2-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indazole 2-oxide(3s)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.17(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.78(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.8 Hz,1H),7.71(dd,J1＝8.4 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.66(td,J1＝7.8 Hz,J2＝1.2 Hz,1H),7.47(dd,J1＝7.8 Hz,J2＝0.6 Hz,1H),7.30(d,J＝8.4 Hz,1H),5.83-5.79(m,1H),3.77(s,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ185.9,162.8,142.4,134.7,131.9,130.2,130.0,127.8,127.3(q,2JC-F＝32.7 Hz),125.5,124.2(q,1JC-F＝271.4Hz),123.7(q,3JC-F＝3.3 Hz),122.1,120.3(q,1JC-F＝280.1 Hz),119.2(q,3JC-F＝4.4 Hz),117.6,107.6,67.6-66.6(m),29.0.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-61.41(s),-73.10(d,J＝6.2Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcdfor C20H11F9N2NaO4 +537.0467；Found 537.0471.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)-4,5-dimethoxybenzoyl)-1H-indazole 2-oxide(3t)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.37(d,J＝7.8 Hz,1H),7.60(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.21(d,J＝7.8 Hz,1H),6.93(s,1H),5.84-5.80(m,1H),4.33(q,J＝7.2 Hz,2H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),1.32(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ185.9,162.4,154.0,149.3,137.5,129.9,126.9,124.7,122.1,121.3,120.4(q,1JC-F＝283.4 Hz),118.2,117.4,112.1,110.4,107.0,67.3-66.4(m),56.3,56.1,37.7,12.7.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.14(d,J＝5.7 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC22H18F6N2NaO6 +543.0961；Found 543.0976.3-(4,5-Difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1-ethyl-1H-indazole 2-oxide(3u)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝8.0 Hz,1H),7.97(dd,J1＝10.4 Hz,J2＝7.6 Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.31-7.22(m,2H),5.81-5.75(m,1H),4.33(q,J＝7.2 Hz,2H),1.33(t,J＝6.8 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ183.3,161.1,154.1(dd,1JC-F＝260.4 Hz,2JC-F＝13.2 Hz),150.2(dd,1JC-F＝252.8 Hz,2JC-F＝13.2 Hz),140.8-140.7(m),129.9,127.2,125.1,122.41-122.35(m),121.7,121.2,120.2(q,1JC-F＝280.1 Hz),119.8(d,2JC-F＝19.8 Hz),118.0,117.7(d,2JC-F＝19.8 Hz),107.1,67.8-66.9(m),37.9,12.7.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-73.09(d,J＝5.3 Hz),-125.90--126.00(m),-133.31--133.41(m).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H12F8N2NaO4 +519.0562；Found 519.0574.
3-(4,5-Dichloro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1-ethyl-1H-indazole 2-oxide(3v)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.39(d,J＝7.8 Hz,1H),8.19(s,1H),7.55(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.23(d,J＝8.4 Hz,1H),5.80-5.77(m,1H),4.33(q,J＝7.2 Hz,2H),1.33(t,J＝6.6 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ183.4,161.3,142.1,139.5,134.3,131.6,130.0,129.9,127.2,125.10,125.07,121.8,121.2,120.2(q,1JC-F＝279.9 Hz),117.9,107.2,67.8-66.8(m),37.9,12.7.19F NMR(565 MHz,CDCl3):δ-73.02(d,J＝6.2 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC20H12Cl2F6N2NaO4 +550.9971；Found550.9977.
3-(2-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)-4,5-dimethoxybenzoyl)-5-methoxy-1-methyl-1H-indazole 2-oxide(3w)
1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.13-7.10(m,2H),6.92(s,1H),5.85-5.81(m,1H),4.01(s,3H),3.95-3.94(m,6H),3.73(s,3H).13C{1H}NMR(100 MHz,CDCl3):δ186.0,162.4,158.0,153.9,149.3,137.4,125.4,122.3,120.4(q,1JC-F＝279.5Hz),119.0,118.0,117.5,112.0,110.3,108.4,101.6,67.6-66.2(m),56.3,56.2,55.9,28.9.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-73.10(d,J＝5.6 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC22H18F6N2NaO7 +559.0910；Found 559.0922.3-(4,5-Difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-5-methoxy-1-methyl-1H-indazole 2-oxide(3x)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.96(dd,J1＝10.0 Hz,J2＝7.2 Hz,1H),7.82(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.130-7.127(m,2H),5.82-5.76(m,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H).13C{1H}NMR(100 MHz,CDCl3):δ183.4,161.1,158.3,154.0(dd,1JC-F＝259.3 Hz,2JC-F＝13.0Hz),150.2(dd,1JC-F＝252.8 Hz,2JC-F＝13.0 Hz),140.6(dd,3JC-F＝5.8Hz,4JC-F＝4.4 Hz),125.4,122.5(dd,3JC-F＝5.7 Hz,4JC-F＝4.3 Hz),121.8,120.2(q,1JC-F＝281.0 Hz),119.7(d,2JC-F＝20.2 Hz),118.8,118.3,117.7(d,2JC-F＝19.5 Hz),108.6,101.5,68.0-66.6(m),55.9,29.0.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-73.05(d,J＝6.8 Hz),-126.07--126.17(m),-133.34--133.44(m).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H12F8N2NaO5 +535.0511；Found535.0514.
3-(3,6-Dichloro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-1-ethyl-1H-indazole 2-oxide(3y)
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝8.0 Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.41(t,J＝7.6 Hz,1H),7.25(d,J＝8.0 Hz,1H),5.82-5.76(m,1H),4.43-4.37(m,2H),1.35(t,J＝7.2 Hz,3H).13C{1H}NMR(150 MHz,CDCl3):δ181.4,161.6,141.5,133.5,132.2,132.0,129.94,129.85,127.9,127.1,125.0,122.3,121.0,120.0(q,1JC-F＝281.1Hz),117.9,107.2,67.9-66.9(m),38.0,12.6.19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-72.56(d,J＝5.6Hz),-72.85(d,J＝5.6 Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C20H12Cl2F6N2NaO4 +550.9971；Found 550.9973.
1-Ethyl-3-(2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)carbonyl)benzoyl)-5-(2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)-2-oxoethyl)-1H-indazole 2-oxide(3z)
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.46(d,J＝0.6Hz,1H),8.17(dd,J1＝7.8Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.76.(td,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.62(td,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.54(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝7.2Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.6Hz,1H),6.82(d,J＝0.6Hz,1H),5.84-5.80(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,2H),2.91-2.86(m,1H),2.29(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ186.2,170.2,162.8,147.9,143.2,137.0,136.6,134.6,130.5,130.0,129.8,129.2,128.4,127.6,127.2,126.4,125.3,122.6,122.0,121.9,120.4(q,1JC-F＝283.2Hz),118.4,107.4,67.5-66.6(m),41.4,37.8,27.0,22.9,20.8,12.7.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-73.05(d,J＝6.2Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C32H28F6N2NaO6 +673.1744；Found 673.1743.
实施例4
本发明提供化合物的抗癌活性是利用CCK-8分析，通过细胞抗增殖活性研究来评估的。
具体方法为：首先，将Hela、A549或HCT-116细胞以每孔4000个细胞的密度接种到每孔装有100μL培养基96孔板中，并在37℃、5％CO2环境下孵育过夜。第二天，根据平板图在每孔中加入100μL用培养基配制的不同浓度待测化合物。接着，将细胞在37℃、5％CO2环境下孵育48小时。待96孔板平衡至室温后，向每个孔中加入10μL CCK-8，并在轨道振荡器上振荡混合2分钟以诱导细胞裂解。在37℃、5％CO2环境下孵育1.5小时后，用多功能酶标仪(Perkin Elmer)测量450nm处的吸光度，并用GraphPad Prism 6.0软件计算IC50值。所有的实验均布施两个平行样品，并重复两次。使用5-氟尿嘧啶(5-FU)作为药物的阳性对照品。
部分化合物的抗癌活性结果如下：
该活性结果表明，本发明提供的吲唑氮氧化物3能够抑制Hela、A549和HCT-116三种癌细胞的增殖活性，其中，3b、3c、3d、3e、3m和3p对三种癌细胞均具有显著地作用；化合物3g和3h可以明显地抑制Hela癌细胞增殖；化合物3i具有显著地抗Hela和A-549两种癌细胞增殖活性；而化合物3j抑制HCT-116癌细胞增值的作用较强。此活性结果提示该类化合物对癌症特别是宫颈癌、肺癌和结肠癌具有预防/治疗/抑制进程恶化的药用价值。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.吲唑氮氧化物，其特征在于，化学结构通式为：
其中：R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、苯基、苄基、三氟甲基或卤素，R1选自一元或多元取代；R2选自C1-6链状烷基、C3-6环烷基或苄基；R3选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，R3选自一元或多元取代。
2.如权利要求1所述吲唑氮氧化物，其特征在于：所述化合物选自如下具体结构：
3.如权利要求1或2所述吲唑氮氧化物在制备抗癌活性药物中的应用。
4.根据权利要求3所述吲唑氮氧化物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：所述抗癌为抗宫颈癌、肺癌和结肠癌。
5.根据权利要求4所述吲唑氮氧化物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：抗宫颈癌为抑制Hela癌细胞增殖，抗肺癌为抑制A549癌细胞增殖，抗结肠癌为抑制HCT-116癌细胞增殖。
6.治疗宫颈癌、肺癌和结肠癌的药物组合物，其活性成分包括权利要求1或2所述吲唑氮氧化物。
7.如权利要求1所述吲唑氮氧化物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-亚硝基苯胺类化合物1、重氮茚二酮类化合物2、催化剂、添加剂和六氟异丙醇混合，升温反应制得吲唑氮氧化合物3，反应方程式为：
其中：R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、苯基、苄基、三氟甲基或卤素，R1为一元或多元取代；R2为C1-6链状烷基、C3-6环烷基或苄基；R3为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，R3为一元或多元取代。
8.根据权利要求7所述吲唑氮氧化物的合成方法，其特征在于：所述添加剂选自乙酸铜或乙酸铜与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、乙酸银、氧化银、碳酸银或硝酸银中的一种或多种组成的混合物；所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体或三(乙腈)(五甲基环戊二烯基)铑(III)二(六氟锑酸盐)。
9.根据权利要求7所述吲唑氮氧化物的合成方法，其特征在于：所述N-亚硝基苯胺类化合物1、重氮茚二酮类化合物2、催化剂与添加剂摩尔比为1:1-1.5:0.04-0.06:1-5。
10.根据权利要求7-9任意一项所述吲唑氮氧化物的合成方法，其特征在于：反应温度为60-100℃；反应在空气、氧气或惰性气体氛围中进行。
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