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CN119836422A - S1p受体调节剂的结晶形式 - Google Patents

S1p受体调节剂的结晶形式 Download PDF

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CN119836422A
CN119836422A CN202380064005.8A CN202380064005A CN119836422A CN 119836422 A CN119836422 A CN 119836422A CN 202380064005 A CN202380064005 A CN 202380064005A CN 119836422 A CN119836422 A CN 119836422A
Authority
CN
China
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crystalline form
crystalline
theta
oxadiazol
imidazo
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380064005.8A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·努斯
詹森·哈里斯
袁沈东
斯科特·阿兰·沃尔肯豪尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oppilan Pharma Ltd USA
Original Assignee
Oppilan Pharma Ltd USA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oppilan Pharma Ltd USA filed Critical Oppilan Pharma Ltd USA
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本文描述了(R)‑5‑(2,5‑二氯‑4‑(5‑(8‑氯‑6‑(三氟甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯氧基)哌啶‑2‑酮或其盐或溶剂化物的结晶形式。

Description

S1P受体调节剂的结晶形式
交叉引用
本申请要求于2022年7月6日提交的美国临时专利申请第63/358,791号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体是一类G蛋白偶联受体，它们是脂质信号分子鞘氨醇-1-磷酸的靶标。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种生物活性鞘脂，已证明其诱导许多细胞过程，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵袭、内皮细胞趋化和血管生成、在许多细胞类型中的细胞骨架重排以调节免疫细胞运输、血管内稳态和中枢神经系统(CNS)和外周器官系统中的细胞通讯的那些细胞过程。S1P可与质膜定位G蛋白偶联受体的内皮细胞分化基因家族的成员(EDG受体)结合。迄今为止，该家族的五个成员已被鉴定为不同细胞类型中的S1P受体：S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。S1P受体调节剂是作为激动剂或拮抗剂在一个或多个S1P受体处发信号的化合物。由于S1P介导多种细胞应答，故S1P受体调节剂是用于多种治疗性适应症的有希望的靶标。
发明内容
在一个方面，本文描述了(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其盐或溶剂化物的结晶形式。
在一些实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式1：
(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图2中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图2中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约282℃的吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图2中所示者的热重分析(TGA)。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图2中所示者的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有起始于约282℃的吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于具有以下特性：(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(b)在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(c)基本类似于图2中所示者的热重分析(TGA)；(d)基本类似于图2中所示者的DSC热谱图；和(e)具有起始于约282℃的吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式由THF或EtOAc获得。
在一些实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的结晶形式是未溶剂化的。
在另一实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式2：
(a)与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图4中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图4中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约180℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图4中所示者的热重分析(TGA)。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图4中所示者的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于具有以下特性：(a)与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(b)在7.0°2-θ、9.5°2-θ、11.2°2-θ、14.9°2-θ、18.6°2-θ、22.1°2-θ、24.1°2-θ、26.2°2-θ和30.0°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(c)基本类似于图4中所示者的热重分析(TGA)；(d)基本类似于图4中所示者的DSC热谱图；(e)具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式由乙酸获得。
在一些实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的结晶形式是乙酸溶剂化物。
在另一实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐的结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式3：
(a)与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图6中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图6中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图6中所示者的热重分析(TGA)。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图6中所示者的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于具有以下特性：(a)与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(b)在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(c)基本类似于图6中所示者的热重分析(TGA)；(d)基本类似于图6中所示者的DSC热谱图；和(e)具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三个吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式由乙酸乙酯获得。
在另一实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐的结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式4：
(a)与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图8中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图8中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式具有在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图8中所示者的热重分析(TGA)。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有基本类似于图8中所示者的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中结晶形式具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于具有以下特性：(a)与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(b)在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(c)基本类似于图8中所示者的热重分析(TGA)；(d)基本类似于图8中所示者的DSC热谱图；(e)具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中该结晶形式由乙酸乙酯获得。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其用于药物中。
在一些实施方案中为(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是无定形的。
在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含结晶形式的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含结晶形式的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物，其配制用于口服、静脉内、肌肉内或皮下施用。
在另一方面，本文描述了一种治疗哺乳动物的疾病、病症或病况的方法，该疾病、病症或病况将受益于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节，该方法包括向个体施用治疗有效量的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式。
在一些实施方案中为一种治疗哺乳动物的疾病的方法，该疾病选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
在一些实施方案中为一种治疗有需要的个体的疾病的方法，包括向个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是口服施用的。在一些实施方案中为一种治疗有需要的个体的免疫病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中治疗有效量与食物一起服用。在一些实施方案中为一种治疗有需要的个体的免疫病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中治疗有效量不与食物一起服用。在一些实施方案中为一种治疗有需要的个体的免疫病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中每天向个体施用(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮一次。在一些实施方案中为一种治疗有需要的个体的免疫病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其溶剂化物的结晶形式，其中每天向个体施用(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮两次。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均在适用和相关的范围内通过引用并入本文中，并且其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。
附图说明
图1示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式1的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图3示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式2的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图5示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)甲苯磺酸盐，形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图6示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)甲苯磺酸盐，形式3的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图7示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)甲磺酸盐，形式4的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图8示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)甲磺酸盐，形式4的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图9示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式5的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图10示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式5的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图11示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式6的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图12示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式6的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图13示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式7的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图14示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式7的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图15示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式8的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图16示出了结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式8的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图17示出了(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式1单晶结构中的不对称单元。
图18示出了(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)，形式2单晶结构中的不对称单元。
具体实施方式
鞘氨醇-1-磷酸受体调节基本生物过程，诸如细胞增殖、血管生成、迁移、细胞骨架组织化、内皮细胞趋化性、免疫细胞运输和有丝分裂发生。鞘氨醇-1-磷酸受体还参与免疫调节，并直接参与抑制来自T细胞的先天免疫应答。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体分为五种亚型：S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5。它们在多种组织中表达，每种亚型表现出不同的细胞特异性，尽管它们在白细胞上以它们的最高密度被发现。
在一个方面为向哺乳动物施用至少一种本文所述的S1P受体调节剂，以治疗将从S1P受体调节中受益的疾病、病症或病况。在一些方面为向哺乳动物施用至少一种本文所述的S1P受体调节剂，以治疗将从选择性调节S1P受体亚型中受益的疾病、病症或病况。在一些实施方案中为向哺乳动物施用至少一种本文所述的S1P受体调节剂，以治疗将从选择性调节两种S1P受体亚型中受益的疾病、病症或病况。在一些实施方案中为向哺乳动物施用至少一种本文所述的S1P受体调节剂，以治疗将从选择性调节一种S1P受体亚型中受益的疾病、病症或病况。
化合物1
在一个实施方案中是(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮。“化合物1”或“(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮”是指具有以下结构的化合物：
在本文所述的一些实施方案中是化合物1的药学上可接受的盐。关于化合物1的术语“药学上可接受的盐”是指化合物1的盐，其不会对所施用它的哺乳动物造成显著刺激并且不会实质上消除化合物的生物活性和特性。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含：
-化合物1与有机酸反应形成的酸加成盐，有机酸包含脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包含例如乙酸、己二酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
–化合物1与无机酸反应形成的酸加成盐，无机酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
在一些实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮包含溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且是在产品形成或分离过程中与药学上可接受的溶剂形成的，该药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一些实施方案中，溶剂化物是使用但不限于第3类溶剂形成的。在一些实施方案中，溶剂化物是使用但不限于第2类溶剂形成的。溶剂的类别在例如人用药品注册技术要求国际协调会(theInternational Conference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，“Impurities:Guidelines forResidual Solvents Q3C(R6)”(2016年10月)中进行了定义。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。
在其他实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮以各种形式制备，该形式包含但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形的且无水的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是结晶的且无水的。
虽然不打算受任何特定理论的束缚，但某些固体形式的特征在于物理特性，例如稳定性、溶解度和溶解速率，适合于药物和治疗性剂型。此外，虽然不希望受任何特定理论的束缚，但某些固体形式的特征在于物理特性(例如密度、压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解度、吸水性、电特性、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，所述物理特性影响特定过程(例如产量、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶解、配制和冻干)，这使得某些固体形式适合于制造固体剂型。可以使用特定的分析化学技术来确定此类特性，该分析化学技术包含如本文所述的固态分析技术(例如，X射线衍射、显微镜、光谱和热分析)。
结晶形式
药物化合物固体形式的鉴定和选择是复杂的，因为固体形式的变化可能影响各种物理和化学特性，这些特性可能在加工、配制、稳定性、生物利用度、储存和处理(例如，运输)以及其他重要的药物特性方面带来好处或缺点。有用的药物固体包含结晶固体和无定形固体，这取决于产品及其施用方式。无定形固体的特征在于缺乏长程结构顺序，而结晶固体的特征在于结构周期性。所需的药物固体类别取决于具体应用；有时在例如增强的溶解分布图的基础上选择无定形固体，而结晶固体可能因特性诸如物理或化学稳定性而被需要。
无论是结晶还是无定形，药物化合物的固体形式包含单组分和多组分固体。在没有其他化合物的情况下，单组分固体基本上由药物化合物或活性成分组成。单组分结晶材料之间的多样性可能潜在地源于多晶现象，其中特定药物化合物存在多种三维排列。
值得注意的是，无法预先预测化合物的结晶形式是否存在，更不用说如何成功地制备它们(参见，例如，Braga和Grepioni,2005,“Making crystals from crystals:agreen route to crystal engineering and polymorphism,”Chem.Commun.:3635-3645(关于晶体工程，如果说明不是很精确和/或如果其他外部因素影响该过程，则结果可能是不可预测的)；Jones等人,2006,Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approach toPhysical Property Enhancement,”MRS Bulletin 31:875-879(目前，一般不可能通过计算预测即使是最简单的分子的可观察到的多晶型物的数量)；Price,2004,“Thecomputational prediction of pharmaceutical crystal structures andpolymorphism,”Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319(“Price”)；以及Bernstein,2004,“Crystal Structure Prediction and Polymorphism,”ACATransactions 39:14-23(在人们能够以任何程度的信心陈述预测晶体结构的能力之前，还需要学习和做很多事情，更不用说多晶型了))。
可能的固体形式的多样性为给定的药物化合物创造了潜在的物理和化学特性多样性。固体形式的发现和选择在开发有效、稳定和可销售的药物产品方面非常重要。
结晶化合物1，形式1
在一些实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是结晶。在一些实施方案中，(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是结晶且无水的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是形式1，其特征在于具有以下特性中的至少一种：
(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图2中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图2中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约282℃的吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1具有在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1具有基本类似于在图2中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1具有基本类似于图2中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1具有起始于约282℃吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1由THF或乙酸乙酯获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1由乙酸乙酯获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1由THF获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式1是非溶剂化的。
结晶化合物1，形式2
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是形式2，其特征在于具有以下特性中的至少一种：
(a)与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图4中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图4中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2具有与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2具有在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2具有基本类似于在图4中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2具有基本类似于图4中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2由乙酸获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式2)是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式2)是乙酸溶剂化物。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式2是未溶剂化的。
结晶化合物1甲苯磺酸盐，形式3
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是对甲苯磺酸盐，并且(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐的结晶形式是形式3，其具有以下特性中的至少一种：
(a)与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图6中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图6中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3具有与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3具有在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3具有基本类似于在图6中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3具有基本类似于图6中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐，形式3由乙酸乙酯获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐(形式3)是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐(形式3)是非溶剂化的。
结晶化合物1甲磺酸盐，形式4
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是甲磺酸盐，并且结晶形式的(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐是形式4，其具有以下特性中的至少一种：
(a)与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图8中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图8中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4具有与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4具有在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4具有基本类似于在图8中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4具有基本类似于图8中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐，形式4由乙酸乙酯获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐(形式4)是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐(形式4)是非溶剂化的。
结晶化合物1，形式5
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是形式5，其特征在于具有以下特性中的至少一种：
(a)与图9所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在4.4°2-θ、5.8°2-θ、11.1°2-θ、14.1°2-θ、17.5°2-θ、18.6°2-θ、21.3°2-θ、22.4°2-θ、23.8°2-θ、25.6°2-θ和25.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图10中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图10中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约273℃的吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5具有与图9所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5具有在4.4°2-θ、5.8°2-θ、11.1°2-θ、14.1°2-θ、17.5°2-θ、18.6°2-θ、21.3°2-θ、22.4°2-θ、23.8°2-θ、25.6°2-θ和25.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5具有基本类似于在图10中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5具有基本类似于图10中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5具有起始于约273℃的吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5由DMSO/水获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式5是非溶剂化的。
结晶化合物1，形式6
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是形式6，其特征在于具有以下特性中的至少一种：
(a)与图11所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在7.2°2-θ、9.5°2-θ、10.9°2-θ、18.5°2-θ、19.0°2-θ、21.9°2-θ、22.4°2-θ、23.7°2-θ、25.6°2-θ和26.7°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图12中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图12中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约278℃的吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6具有与图11所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6具有在7.2°2-θ、9.5°2-θ、10.9°2-θ、18.5°2-θ、19.0°2-θ、21.9°2-θ、22.4°2-θ、23.7°2-θ、25.6°2-θ和26.7°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6具有基本类似于在图12中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6具有基本类似于图12中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6具有起始于约278℃的吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6由二氯甲烷/甲醇/庚烷获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式6是非溶剂化的。
结晶化合物1，形式7
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是形式7，其特征在于具有以下特性中的至少一种：
(a)与图13所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在10.0°2-θ、11.0°2-θ、12.6°2-θ、13.5°2-θ、14.1°2-θ、21.3°2-θ、21.7°2-θ、22.1°2-θ、25.4°2-θ、26.7°2-θ、27.1°2-θ和29.0°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图14中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图14中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约113℃的第一吸热、在约168℃的放热和在约279℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7具有与图13所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7具有在10.0°2-θ、11.0°2-θ、12.6°2-θ、13.5°2-θ、14.1°2-θ、21.3°2-θ、21.7°2-θ、22.1°2-θ、25.4°2-θ、26.7°2-θ、27.1°2-θ和29.0°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7具有基本类似于在图14中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7具有基本类似于图14中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7具有在约113℃的第一吸热、在约168℃的放热和在约279℃的第二吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7由甲醇/水获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式7)是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式7)是水合物。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式7是未溶剂化的。
结晶化合物1，形式8
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是形式8，其特征在于具有以下特性中的至少一种：
(a)与图15所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在7.3°2-θ、11.6°2-θ、14.6°2-θ、16.3°2-θ、18.7°2-θ、21.7°2-θ、21.9°2-θ、22.6°2-θ、25.1°2-θ、29.3°2-θ和37.8°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图16中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图16中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约89℃的第一吸热、在约119℃的第二吸热和在约284℃的第三吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少两种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式8)的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少三种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式8)的特征在于具有选自(a)至(e)中的至少四种特性。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8的特征在于具有特性(a)至(e)。
在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8具有与图15所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8具有在7.3°2-θ、11.6°2-θ、14.6°2-θ、16.3°2-θ、18.7°2-θ、21.7°2-θ、21.9°2-θ、22.6°2-θ、25.1°2-θ、29.3°2-θ和37.8°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8具有基本类似于在图16中所示者的热重分析(TGA)热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8具有基本类似于图16中所示者的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8，具有在约89℃的第一吸热、在约119℃的第二吸热和在约284℃的第三吸热的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8由DMSO/水获得。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式8)是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(形式8)是DMSO溶剂化物。在一些实施方案中，结晶(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮，形式8是未溶剂化的。
结晶化合物1的制备
在一些实施方案中，化合物1按照US2019/0241556中所述制备，该文献通过引用以其整体并入本文中。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式按照实施例中概述的制备。需要注意的是，本文中呈现的溶剂、温度和其他反应条件可能会有所不同。
在某些实施方案中，本文提供了制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在第一温度(例如约50℃)下在溶剂中获得化合物1的饱和溶液；2)在第一温度下向饱和溶液中加入反溶剂；3)冷却至第二温度(例如，约-5℃至室温)；并且4)如果有沉淀则收集固体，而如果没有沉淀则蒸发溶剂以收集固体；以及5)可选地干燥。在某些实施方案中，本文提供了制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在约50℃的溶剂中获得化合物1的饱和溶液；2)向在约50℃的饱和溶液中加入反溶剂；3)冷却至约室温；并且4)如果有沉淀则收集固体，而如果没有沉淀则蒸发溶剂以收集固体；以及5)可选地风干。在某些实施方案中，溶剂和反溶剂的体积比是约1:9。在某些实施方案中，溶剂和反溶剂的体积比是约1:4。在某些实施方案中，溶剂和反溶剂的体积比是约1:2。在某些实施方案中，溶剂和反溶剂的体积比是约1:1。在某些实施方案中，制备化合物1固体形式的方法是反溶剂重结晶实验。
在另一实施方案中，结晶化合物1(形式1)基本上是纯的。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式1)基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式1)的纯度不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在另一实施方案中，结晶化合物1(形式2)基本上是纯的。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式2)基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式2)的纯度不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在另一实施方案中，结晶化合物1(形式3)基本上是纯的。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式3)基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式3)的纯度不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
在另一实施方案中，结晶化合物1(形式4)基本上是纯的。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式4)基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1(形式4)的纯度不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
合适的溶剂
可施用于哺乳动物(诸如人类)的治疗剂必须按照监管指南进行制备。此类政府监管指南被称为良好生产规范(Good Manufacturing Practice，GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，举例而言诸如最终产品中的残留溶剂量。在一些实施方案中，本文公开的溶剂是适合在GMP设施中使用且符合工业安全考虑的那些溶剂。溶剂类别在例如人用药品注册技术要求国际协调会(the International Conference on Harmonization ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，“Impurities:Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),”(2016年10月)中进行了定义。
溶剂被分为三类。第1类溶剂有毒，并且应避免使用。第2类溶剂是在制造治疗剂期间限制使用的溶剂。第3类溶剂是毒性潜力低并对人体健康的风险较低的溶剂。第3类溶剂的数据表明，它们在急性或短期研究中毒性较小，并且在遗传毒性研究中呈阴性。
应避免使用的第1类溶剂包含：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。
第2类溶剂的实例有：乙腈、氯苯、氯仿、异丙苯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。
具有低毒性的第3类溶剂包含：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、丁酸乙酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。
活性药物成分(API)中的残留溶剂源自API的制造。在一些情况下，通过实际制造技术不能完全去除溶剂。适当选择用于合成API的溶剂可以提高产量，或确定诸如晶型、纯度和溶解度的特征。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。
在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的第3类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是第3类溶剂。在一些实施方案中，第3类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。在一些实施方案中，第3类溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的第2类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是第2类溶剂。在一些实施方案中，第2类溶剂选自乙腈、氯苯、氯仿、异丙苯、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。在一些实施方案中，第2类溶剂选自乙腈、四氢呋喃和甲苯。在一些实施方案中，第2类溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残留量的溶剂，该溶剂未被发现足够的毒理学数据。在一些实施方案中，有机溶剂是未被发现足够毒理学数据的溶剂。在一些实施方案中，溶剂选自2-丁酮和2-甲基四氢呋喃。
某些术语
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅是示例性和解释性的，并不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，除非另有明确说明，否则单数的使用包含复数。必须注意，除非上下文另有明确规定，否则如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数指代物。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用表示“和/或”。此外，术语“包含(including)”以及其他形式(诸如“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含(included)”)的使用不受限制。术语“包含(comprising)”(以及相关术语，诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)并非旨在排除在其他某些实施方案中的术语，例如，本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或工艺等的实施方案可能“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。术语“约”在指数字或数值范围时意味着所指的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围可能在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。
本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文件或部分文件，包含但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，在此明确通过引用以其整体并入。
如本文所用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”就制剂、组合物或成分而言，是指对接受治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响，或不会消除化合物的生物活性或特性，并且相对无毒。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物而使特定疾病、病症或病况的症状得到“改善”，是指可归因于施用化合物或组合物或与施用化合物或组合物有关的严重程度的任何减轻、发病延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论是永久性的还是暂时性的、持久性的还是短暂性的。
“生物利用度”是指所给药的化合物1递送到所研究动物或人类的全身循环中的百分比。静脉内施用时药物的总暴露量(AUC(0-∞))通常定义为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”是指与静脉注射相比，口服药物组合物时化合物1被吸收到全身循环中的程度。
“血浆浓度”是指对象血液的血浆组分中化合物1的浓度。可以理解的是，由于关于代谢和/或与其他治疗剂的可能相互作用的变异性，化合物1的血浆浓度可能在对象之间显著变化。根据本文公开的一个实施方案，化合物1的血浆浓度可能因对象而异。同样，诸如最大血浆浓度(C最大)或达到最大血浆浓度的时间(T最大)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))的值可能因对象而异。由于这种变异性，构成化合物1的“治疗有效量”所需的量可能因对象而异。
如本文所用的术语“联合施用”等意在涵盖将所选治疗剂施用于单个患者，并旨在包含以相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或任何其他所需的生物系统改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是需要提供疾病症状的临床显著减少而不会产生过度的不良副作用的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。任何个案中适当的“有效量”可使用诸如剂量递增研究技术来确定。术语“治疗有效量”包含例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现所需药理作用或治疗改善而无过度不良副作用的量。应理解，“有效量”或“治疗有效量”可因化合物1的代谢、对象的年龄、体重、一般状况、所治疗的病况、所治疗的病况的严重程度以及处方医生的判断而因对象而异。仅举例而言，治疗有效量可通过剂量递增临床试验来确定。
术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。举例而言，“增强”治疗剂的效果是指在治疗疾病、病症或病况期间，在效力或持续时间上增加或延长治疗剂的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以增强治疗剂在治疗疾病、病症或病况时的效果的量。当用于患者时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。
如本文所用的术语“预防有效量”是指应用于患者的组合物的量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病、病症或病况的一种或多种症状。在此类预防应用中，此类量可能取决于患者的健康状况、体重等。例如，可以通过剂量递增临床试验确定此类预防有效量。
如本文所用的术语“对象”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例来说，对象可以是但不限于哺乳动物，该哺乳动物包含但不限于人类。
如本文所用的术语“靶活性”是指能够通过选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性靶活性包含但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程以及与疾病或病况相关的一种或多种症状的改善。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含缓解、减轻或改善疾病或病况症状、预防另外的症状、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、导致疾病或病况消退、缓解由疾病或病况引起的病况或停止疾病或病况的症状。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含但不限于预防性和/或治疗性治疗。
如本文所用，IC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其在由特定测试化合物诱导、激发或增强的特定反应的最大表达的50％处引发剂量依赖性反应。
药物组合物/制剂
药物组合物可使用一种或多种生理上可接受的载剂以常规方式配制，该载剂包含赋形剂和助剂，它们有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制品。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的总结可以在例如以下文献中找到：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些内容通过引用以其整体并入本文。
如本文所用的药物组合物是指(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)与其它化学组分(诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于哺乳动物。在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的化合物1以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病、病症或病况的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人类。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有很大差异。化合物可单独使用或与一种或多种治疗剂组合使用，作为混合物的组分。
在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮(化合物1)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式(形式1)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式(形式2)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1甲苯磺酸盐的结晶形式(形式3)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1甲磺酸盐的结晶形式(形式4)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式(形式5)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式(形式6)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式(形式7)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中为一种药物组合物，该药物组合物包含化合物1的结晶形式(形式8)和药学上可接受的赋形剂。
如本文所用的术语“药物组合”是指由多于一种活性成分混合或组合而产生的产品，并且包含活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如化合物1)和辅药以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如化合物1)和辅药作为单独的实体同时、并发或连续施用于患者，没有特定的中间时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
包含本文所述化合物的药物组合物可以以常规方式制造，该常规方式诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、造粒、糖衣制作、研磨、乳化、封装、包封或压缩工艺的方式。
剂型
本文所述的药物组合物可以配制成通过任何常规方式施用于哺乳动物，该常规方式包含但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、口腔、鼻内、直肠或透皮施用途径。如本文所用的术语“对象”或“个体”是用于指动物，优选哺乳动物，包含人类或非人类。术语个体、患者和对象可以互换使用。
此外，本文所述的包含化合物1的药物组合物可以配制成任何合适的剂型，包含但不限于固体口服剂型、控释制剂、速熔制剂、泡腾制剂、片剂、粉末、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂以及混合速释和控释制剂。
用于口服使用的药物制品可通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合、任选地研磨所得混合物、并在添加合适的辅料(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸来获得。合适的赋形剂包含例如填充剂，诸如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶(gum tragacanth)、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
可口服使用的药物制品包含由明胶制成的推入式胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入式胶囊可包含与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及可选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，该液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂的剂量都应适合此类施用。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以是以片剂(包含混悬片、速熔片、咬崩片、快速崩解片、泡腾片或囊片)、丸剂、粉末(包含无菌包装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包含软胶囊或硬胶囊，例如由动物源明胶或植物源HPMC制成的胶囊或“喷洒胶囊(sprinkle capsules)”)、固体分散体、固体溶液、可生物蚀解剂型、控释制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、丸剂、颗粒或气雾剂的形式。在其他实施方案中，药物制剂为粉末形式。在其他实施方案中，药物制剂为片剂形式，包含但不限于速熔片。此外，本文所述的药物制剂可以以单个胶囊或以多个胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两个、三个或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施方案中，通过将化合物1的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成大块混合组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片和胶囊。当将这些大块混合组合物称为均质时，是指化合物1的颗粒均匀分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可以包含薄膜包衣，其在口服或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可以通过常规药理学技术制造。
常规药理学技术包含例如以下方法中的一种或以下方法的组合：(1)干混、(2)直接压缩、(3)研磨、(4)干法或非水制粒、(5)湿法制粒或(6)融合。参见例如Lachman等人，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包含例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
本文所述的药物固体剂型可以包含化合物1和一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容性载剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或它们中的一种或多种组合。在其它方面，使用标准包衣程序，诸如在Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述的那些程序，在化合物1的制剂周围提供薄膜包衣。在一个实施方案中，化合物1的一些或全部颗粒被包衣。在另一实施方案中，化合物1的部分或一些颗粒被微胶囊化。在又一实施方案中，化合物1的颗粒未被微胶囊化并且未包衣。
适用于本文所述的固体剂型的载剂包含但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetatestearate)、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
适用于本文所述的固体剂型的填充剂包含但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能高效地从固体剂型基质中释放化合物1，制剂中经常使用崩解剂，尤其是当剂型与粘合剂一起压制时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过膨胀或毛细作用帮助剂型基质破裂。适用于本文所述的固体剂型的崩解剂包含但不限于天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉，诸如National 1551或或淀粉乙醇酸钠，诸如或纤维素，诸如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P 100、Ming和Solka-甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-)、交联羧甲基纤维素或交联交联羧甲基纤维素、交联淀粉，诸如淀粉乙醇酸钠、交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐(诸如海藻酸或海藻酸盐(诸如海藻酸钠))、粘土(诸如HV(硅酸镁铝)、树胶(诸如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、卡拉亚胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶)、淀粉甘醇酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(诸如阳离子交换树脂)、柑橘渣、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联交联羧甲基纤维素、交联淀粉(诸如淀粉甘醇酸钠)、交联聚合物(诸如交联聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土或树胶。在本文提供的一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘结性：对于粉末填充胶囊制剂，它们有助于形成可填充到软壳或硬壳胶囊中的塞子，并且对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩后保持完整，并有助于确保压缩或填充步骤之前的混合均匀性。适合用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包含但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603)、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯(AqoateHS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)、微晶葡萄糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(诸如蔗糖(例如))、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、乳糖、天然或合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶、isapol husk的胶浆(mucilage of isapol husks))、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
通常，粉末填充明胶胶囊制剂中使用的粘合剂水平为20-70％。片剂制剂中的粘合剂使用水平因直接压片、湿法制粒、滚压或使用其他赋形剂(诸如填料，其本身可充当中等粘合剂)而异。本领域的配方师可以确定制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中的粘合剂使用水平高达70％是常见的。
适用于本文所述的固体剂型的润滑剂或助流剂包含但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如钙、镁)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈硬脂酸酯、甘油苯甲酸酯、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠等。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
适用于本文所述的固体剂型的稀释剂包含但不限于糖(包含乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包含葡萄糖结合剂(dextrates)和麦芽糊精)、多元醇(包含甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石粉。在本文提供的一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。
术语“非水溶性稀释剂”表示通常用于药物配制的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel、粉末状纤维素)和滑石粉。
适用于本文所述的固体剂型的润湿剂包含，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
适用于本文所述的固体剂型的表面活性剂包含例如十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(BASF)等。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供的一些实施方案中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
适用于本文所述的固体剂型的悬浮剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶，诸如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包含黄原胶、糖、纤维素，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
适用于本文所述的固体剂型的抗氧化剂包含例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应认识到，本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应仅作为本文所述固体剂型中可包含的添加剂类型的示例，而不是限制。本领域技术人员可以根据所需的特定特性容易地确定此类添加剂的量。
在其他实施方案中，药物制剂的一层或多层被塑化。示例性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可以添加包衣组合物的约0.01％至约50％重量(w/w)的合适增塑剂。增塑剂包含但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸盐和蓖麻油。
压制片剂是通过压制上述制剂的大块混合物而制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计为在口中溶解的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包含围绕最终压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供化合物1从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，薄膜包衣有助于患者依从性(例如，包衣或糖包衣)。包含在内的薄膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。在其他实施方案中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
例如，可以通过将化合物1制剂的大块混合物放入胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放入软明胶胶囊中。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放入硬壳明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂放入标准明胶胶囊或非明胶胶囊，诸如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂放入喷洒胶囊中，其中可以将胶囊整个吞下，或者可以打开胶囊并在进食前将内容物洒在食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，将制剂的整个剂量以胶囊形式递送。
在各种实施方案中，将化合物1的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压成块状物，诸如片剂，其硬度足以提供药物组合物，该药物组合物在口服施用后在小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解，从而将制剂释放到胃肠液中。
在另一方面，剂型可以包含微囊化制剂。在一些实施方案中，微囊化材料中存在一种或多种其他相容材料。示例性材料包含但不限于pH调节剂、腐蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载剂材料，诸如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
用于本文所述微囊化的材料包含与化合物1相容的材料，这些材料足以将化合物1与其它不相容的赋形剂隔离。与化合物1相容的材料是那些延迟化合物1的化合物在体内释放的材料。
用于延迟释放包含本文所述化合物的制剂的示例性微囊化材料包含但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，诸如或Nisso HPC、低取代羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843、甲基纤维素聚合物，诸如-A、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物，诸如E461、-EC、聚乙烯醇(PVA)诸如Opadry AMB、羟乙基纤维素诸如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)盐诸如-CMC、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物诸如Kollicoat单甘油酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食品淀粉、丙烯酸聚合物以及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物诸如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(cellulose acetate phthalate)、sepifilm诸如HPMC和硬脂酸的混合物、环糊精以及这些材料的混合物。
在其它实施方案中，增塑剂诸如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋精被掺入微囊化材料中。在其它实施方案中，用于延迟药物组合物释放的微囊化材料来自USP或国家处方集(NF)。在其它实施方案中，微囊化材料是Klucel。在其它实施方案中，微囊化材料是甲基纤维素。
微囊化化合物1可通过多种方法配制，其示例性实例包含，例如，喷雾干燥法、旋转盘溶剂法、热熔法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液气或固气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除此之外，还可以使用多种化学技术，例如，复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥和液体介质中的脱溶。此外，还可以使用其他方法，诸如滚压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，化合物1的颗粒在配制成上述形式之一之前被微囊化。在又一个实施方案中，在进一步配制之前，通过使用标准包衣程序对一些或大多数颗粒进行包衣，该标准包衣程序诸如在Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的那些程序。
在其它实施方案中，化合物1的固体剂量制剂被增塑(包衣)一层或多层。示例性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可以添加包衣组合物的约0.01％至约50％重量(w/w)的合适增塑剂。增塑剂包含但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸盐和蓖麻油。
在其他实施方案中，包含化合物1的制剂的粉末可以配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，可以通过混合制剂和可选的药物赋形剂以形成大块混合组合物来制备这种粉末。其他实施方案还包含悬浮剂和/或润湿剂。该大块混合物均匀地细分为单位剂量包装或多剂量包装单位。
在其他实施方案中，还根据本公开制备泡腾粉。泡腾盐已用于将药物分散在水中以供口服。泡腾盐是包含干混合物中的药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所述组合物的盐添加到水中时，酸和碱发生反应以释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包含例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳释放的酸碱组合都可用于代替碳酸氢钠和柠檬酸以及酒石酸的组合，只要这些成分适合于药物用途并且导致pH约为6.0或更高。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以配制成肠溶包衣延迟释放口服剂型，即，配制成如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣来影响胃肠道小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是压缩或模制或挤出的片剂/模具(包衣或未包衣)，其包含活性成分和/或其他组合物组分(其本身包衣或未包衣)的颗粒、粉末、丸剂、珠粒或粒子。肠溶包衣口服剂型也可以是胶囊(包衣或未包衣)，其包含固体载剂或组合物(其本身包衣或未包衣)的丸剂、珠粒或颗粒。
如本文所用的术语“延迟释放”是指递送使得释放可以在肠道中的一些通常可预测的位置完成，该位置比如果没有延迟释放改变时完成的位置更远。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣都应施加到足够的厚度，使得整个包衣在pH低于约5时不会溶解在胃肠液中，但在pH约5及以上时溶解。预期任何表现出pH依赖性溶解度分布图的阴离子聚合物均可用作本文所述方法和组合物中的肠溶包衣以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方案中，本文所述聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方案中，聚合物和其相容混合物及其一些特性包含但不限于：
紫胶，也称为纯化紫胶，是从昆虫的树脂样分泌物中获得的精制产品。该包衣溶解在pH>7的介质中；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以基于取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包含甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可溶于有机溶剂、水分散体或干粉中使用。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道，但可渗透，并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶于胃。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃，而溶于肠；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是乙基纤维素；以及纤维素的偏醋酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以基于取代的程度和类型而变化。醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是一种水基系统，并且是颗粒<1μm的喷雾干燥的CAP假乳胶(psuedolatex)。Aquateric中的其他组分可以包含普朗尼克(pluronics)、吐温以及乙酰化单甘油酯。其他合适的纤维素衍生物包含：醋酸纤维素偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；以及羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可以基于取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP(诸如HP-50、HP-55、HP-55S或HP-55F等级)是合适的。性能可以基于取代的程度和类型而变化。例如，合适等级的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯包含但不限于AS-LG(LF)(其在pH 5时溶解)、AS-MG(MF)(其在pH 5.5时溶解)和AS-HG(HF)(其在更高的pH时溶解)。这些聚合物以颗粒或以用于水分散体的细粉形式提供；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)。PVAP在pH>5时溶解，并且对水蒸气和胃液的渗透性要小得多。
在一些实施方案中，包衣可以含有并且通常确实含有增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，诸如着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包含柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三醋酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体而言，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常含有10-25％重量的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。采用常规包衣技术(诸如喷雾或锅包衣)来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到到达肠道中所需的局部递送部位。
除了增塑剂之外，还可将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡或PEG)添加到包衣中以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产品。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的包含化合物1的制剂。脉冲剂型能够在受控滞后时间之后的预定时间点或在特定部位提供一次或多次立即释放脉冲。可使用其他类型的控释系统。此类递送系统的实例包含，例如，基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸内酯；多孔基质、基于非聚合物的系统，其为脂质，包含固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，诸如单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、可生物蚀解剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983，其中每个专利均通过引用特别并入。
在一些实施方案中，提供药物制剂(其包含化合物1的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂)用于口服施用给对象。该制剂可以是用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合后，获得基本上均匀的悬浮液。
应理解，本文所述的水分散体或悬浮液中使用的上述添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂通常由本领域的不同从业者进行不同地分类，或通常针对其多种不同的功能中的任何一种进行使用。因此，上述添加剂应仅作为本文所述制剂中可包含的添加剂类型的示例，而不是限制。本领域技术人员可以根据所需的特定特性容易地确定此类添加剂的量。
方法
在另一方面为一种治疗哺乳动物中将受益于S1P受体调节的疾病、病症或病况的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式。
在另一实施方案中为一种治疗哺乳动物中将受益于S1P受体调节的疾病、病症或病况的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式；其中哺乳动物的疾病、病症或病况选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病。在另一实施方案中为一种治疗哺乳动物中将受益于S1P受体调节的疾病、病症或病况的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式；其中哺乳动物的疾病、病症或病况是多发性硬化症。在另一实施方案中为一种治疗哺乳动物中将受益于S1P受体调节的疾病、病症或病况的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式；其中哺乳动物的疾病、病症或病况是溃疡性结肠炎。在另一实施方案中为一种治疗哺乳动物中将受益于S1P受体调节的疾病、病症或病况的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式；其中哺乳动物的疾病、病症或病况是克罗恩病。
在进一步的实施方案中为治疗哺乳动物的疾病、病症或病况的方法，该疾病、病症或病况将受益于S1P受体调节，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物1的结晶形式；其中哺乳动物的疾病、病症或病况是移植器官或组织的排斥；由移植引起的移植物抗宿主病；自身免疫综合征，包含类风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力；花粉过敏；I型糖尿病；牛皮癣的预防；克罗恩病；溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征；成人呼吸窘迫综合征；流感；感染后自身免疫性疾病，包含风湿热和感染后肾小球肾炎；以及癌转移。
给药方法和治疗方案
在一些实施方案中，结晶化合物1用于制备用于治疗将受益于S1P受体调节的疾病或病况的药物。此外，用于治疗需要此类治疗的个体中的本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述个体施用含有结晶化合物1或其药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在一些实施方案中，施用含有结晶化合物1的组合物用于预防性、治疗性或维持治疗。在一些实施方案中，施用含有化合物1的组合物用于治疗性应用。在一些实施方案中，施用含有化合物1的组合物用于预防性应用。
在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况症状的量向已经患有该疾病或病况的患者施用组合物。对此用途有效的量将取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患或有患特定疾病、病症或病况风险的患者。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。
在一些实施方案中，结晶化合物1每日施用。在一些实施方案中，结晶化合物1每隔一天施用。
在一些实施方案中，结晶化合物1每天施用一次。在一些实施方案中，结晶化合物1每天施用两次。在一些实施方案中，结晶化合物1每天施用三次。在一些实施方案中，结晶化合物1每天施用四次。
在其中患者的病况没有改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用可以长期给予，即持续延长的一段时间，包含患者的整个生命期间，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病况的症状。
一旦患者的病况发生改善，如果需要，则施用维持剂量。随后，可以根据症状减少剂量或施用频率，或两者，达到保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，患者在症状有任何复发时可能需要长期间歇性治疗。
对应于该量的给定药剂的量将根据诸如特定化合物、疾病或病况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，但仍然可以根据该病例的具体情况以本领域公认的方式确定，该情况包含例如所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的对象或宿主。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量将通常在每天约0.02-约5000mg的范围内，在一些实施方案中，在每天约1-约1500mg的范围内。所需剂量可以方便地以单剂量或分剂量呈现，该分剂量同时(或在短时间内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
本文所述的药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量制剂的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不可重新封闭的容器中。或者，可以使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以呈现于包含但不限于安瓿的单位剂型中，或添加了防腐剂的多剂量容器中。
对本文所述化合物合适的每日剂量是约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一个实施方案中，每日剂量是约0.1mg/kg至约10mg/kg。较大的哺乳动物(包含但不限于人类)的指示每日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，方便地以单剂量或分剂量施用，包含但不限于一天最多四次或以延长释放形式施用。适合口服施用的单位剂型包含约1至约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量是约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。上述范围仅是建议性的，因为与个体治疗方案有关的变量数量很大，并且与这些推荐值的偏差很大并不罕见。此类剂量可根据多种变量而改变，这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体对象的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果可通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中来确定，包含但不限于确定LD50(对50％的人群致死的剂量)和ED50(对50％的人群治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD50和ED50之间的比率。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选在包含ED50且毒性最小的循环浓度范围内。剂量可在此范围内变化，取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。
试剂盒/制品
为了用于本文所述的治疗性使用方法，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒包含载剂、包装或容器，其被分隔以接收一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包含将在本文所述方法中使用的单独元件之一。合适的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料诸如玻璃或塑料形成。
本文提供的制品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料包含例如美国专利号5,323,907。药物包装材料的实例包含但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋、容器、瓶子和任何适合于所选制剂和预期施用和治疗方式的包装材料。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物呈现在包装或分配器装置中，其可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。本文所述的化合物或组合物单独包装，或与另一种化合物或另一种成分或添加剂一起包装。在一些实施方案中，包装包含一个或多个容器，其中装有一种或多种药物组合物的成分。在一些实施方案中，包装包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一些实施方案中，包装或分配器装置附有施用说明，诸如用于治疗肿瘤疾病的化合物或组合物的施用说明。在一些实施方案中，包装或分配器附有与容器相关的告知书，其形式由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定，该告知书反映了该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。在一些实施方案中，这种告知书例如是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容的药物载剂中配制的包含本文所述化合物的组合物，将其放置在适当的容器中，并标注用于治疗所指出的病况。
例如，容器包含本文公开的结晶化合物1。此类试剂盒任选地包含识别描述或标签或与其在本文所述方法中的使用有关的说明。
试剂盒通常包含列出内容和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。通常还将包含一组说明。
在一个实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻到容器本身时，标签位于容器上；当标签例如作为包装插页存在于也容纳容器的储器或载剂内时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用于指示将用于特定的治疗应用的内容物。标签还指示诸如在本文所述方法中使用该内容物的指导。
在某些实施方案中，药物组合物呈现在包装或分配器装置中，该包装或分配器装置包含一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，包装包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器还附有与容器相关的告知书，其形式由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定，该告知书反映了该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。例如，这种告知书是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备了在相容的药物载剂中配制的含有本文提供的化合物的组合物，将其放置在适当的容器中，并标注用于治疗所指出的病况。
实施例
缩写列表
如本发明整个说明书中所使用的，除非另有说明，下列缩写应理解为具有下列含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2C1)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
eq或equiv 当量
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
GC 气相色谱法
h 小时
KF Karl Fischer
min 分钟
MsOH 甲磺酸
NMR 核磁共振
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
RT或rt 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
V 体积
I.多晶型物的合成
实施例1：化合物1，形式1：
将20mg化合物1和0.3mL溶剂(THF或EtOAc)在RT下搅拌三天，并且分离所得固体并在50℃下干燥2小时以提供化合物1，形式1。
实施例2：化合物1，形式2：
将200mg化合物1和2mL乙酸在小瓶中在RT下搅拌2小时。分离固体并在RT下干燥过夜以提供化合物1，形式2。
化合物1，形式2的放大合成：
1)在N2下将DMAc(6V)加入25±5℃的反应器中。
2)在N2下将化合物1(1.0eq.)加入25±5℃的反应器中。
3)在N2下加入DMAc(1V)以在25±5℃下冲洗反应器。
4)将温度调节至110±5℃并搅拌至少24小时。
5)将温度调节至25±5℃。
6)在30±10℃下将H2O(7V)加入反应器中至少5小时，搅拌至少4小时。
7)过滤并用H2O(2V)洗涤湿饼两次。
8)在60±5℃下干燥饼至少20小时。
9)在N2下将AcOH(8V)加入25±5℃的反应器中。
10)在N2下将干燥的饼在25±5℃下加入反应器中。
11)在N2下加入AcOH(2V)以在25±5℃下冲洗反应器。
12)将温度调节至95±5℃。
13)在95±5℃下搅拌1小时。
14)将温度调节至55±5℃。
15)用活性炭(50wt％)过滤。
16)用AcOH(2V)洗涤活性炭两次。
17)在不多于60℃下将滤液浓缩至5-6V。
18)在55±5℃下至少6小时内将正庚烷(18V)加入反应器中并搅拌至少1小时。
19)将温度调节至25±5℃并搅拌至少12小时。
20)过滤并用庚烷(5.0V)洗涤湿饼两次。
21)干燥饼并用氮气吹扫不多于1小时。
22)取样进行XRPD并确认形式2。
实施例3：化合物1甲苯磺酸盐，形式3：
将20mg化合物1和0.3mL EtOAc加入小瓶中，然后加入摩尔电荷比为1:1(酸/碱)的对甲苯磺酸。将混合物在RT下搅拌三天，并且分离所得固体并在50℃下干燥2小时以提供化合物1甲苯磺酸盐，形式3。
实施例4：化合物1甲磺酸盐，形式4：
将20mg化合物1和0.3mL EtOAc加入小瓶中，然后加入摩尔电荷比为1:1(酸/碱)的甲磺酸。将混合物在RT下搅拌三天，并且分离所得固体并在50℃下干燥2小时以提供化合物1，形式4。
实施例5：化合物1，形式5：
在50℃下将120mg化合物1溶于DMSO(4mL)中，并且然后在RT下过滤4mL溶液。经2小时向滤液中加入8mL水(反溶剂)。收集沉淀出的固体并在50℃下干燥4小时以提供化合物1，形式5。
实施例6：化合物1，形式6：
将100mg化合物1添加到MTBE(2mL)中，并在rt下将悬浮液打浆5小时。分离固体以提供化合物1，形式6。
实施例7：化合物1，形式7：
将100mg化合物1添加到2mL MeOH/水(v/v，9/1)中。在RT下将悬浮液打浆5小时。分离固体以提供化合物1，形式7。
实施例8：化合物1，形式8：
将120mg化合物1在室温下溶解在DMSO(4mL)中1小时，并且分离所得固体并干燥以提供化合物1，形式8。
II.多晶型物的表征
实施例9：X射线粉末衍射(XRPD)
使用Malvern Panalytical Empyrean进行X射线粉末衍射研究，仪器参数如下：
扫描：3°(2θ)至40°(2θ)
增量：0.0167°(2θ)
扫描速度：17.8秒/步
电压：45KV
电流：40mA
旋转：开启
样品保持：零背景样品架
化合物1的形式1的XRPD分析(图1)显示形式1为结晶，在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式2的XRPD分析(图3)显示形式2为结晶，在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式3的XRPD分析(图5)显示形式3为结晶，在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式4的XRPD分析(图7)显示形式4为结晶，在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式5的XRPD分析(图9)显示形式5为结晶，在4.4°2-θ、5.8°2-θ、11.1°2-θ、14.1°2-θ、17.5°2-θ、18.6°2-θ、21.3°2-θ、22.4°2-θ、23.8°2-θ、25.6°2-θ和25.9°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式6的XRPD分析(图11)显示形式6为结晶，在7.2°2-θ、9.5°2-θ、10.9°2-θ、18.5°2-θ、19.0°2-θ、21.9°2-θ、22.4°2-θ、23.7°2-θ、25.6°2-θ和26.7°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式7的XRPD分析(图13)显示形式7为结晶，在10.0°2-θ、11.0°2-θ、12.6°2-θ、13.5°2-θ、14.1°2-θ、21.3°2-θ、21.7°2-θ、22.1°2-θ、25.4°2-θ、26.7°2-θ、27.1°2-θ和29.0°2-θ处具有特征峰。
化合物1的形式8的XRPD分析(图15)显示形式8为结晶，在7.3°2-θ、11.6°2-θ、14.6°2-θ、16.3°2-θ、18.7°2-θ、21.7°2-θ、21.9°2-θ、22.6°2-θ、25.1°2-θ、29.3°2-θ和37.8°2-θ处具有特征峰。
实施例10：热重分析
使用TA Instruments的TA Q500/Q5000对固体进行热重分析。将样品置于开口铝盘中，自动称量样品量。将样品以10℃/min的加热速率加热至最终温度。
化合物1的形式1的TGA(图2)显示在150℃之前重量损失1.3％，与无水物一致。
化合物1的形式2的TGA(图4)显示在150℃之前重量损失9.0％，与单乙酸溶剂化物一致。
化合物1的形式3的TGA(图6)显示在150℃之前重量损失2.4％，与无水物一致。
化合物1的形式4的TGA(图8)显示在130℃之前重量损失4.3％。
化合物1的形式5的TGA(图10)显示，在高达150℃下，重量损失0.6％，与无水物一致。
化合物1的形式6的TGA(图12)显示，在高达200℃下，重量损失1.8％，与无水物一致。
化合物1的形式7的TGA(图14)显示，在高达100℃下，重量损失8.7％，与水合物一致。
化合物1的形式8的TGA(图16)显示，在高达150℃下，重量损失10.6％。
实施例11：差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments的TA Q200/Q2000进行DSC研究。将样品在针孔铝盘中称重，并记录准确量。用50mL/min的氮气吹扫，以10℃/min的加热速率加热样品，从25℃加热至最终温度。
化合物1的形式1的DSC分析(图2)显示，在282℃处开始出现急剧的熔化吸热。
化合物1的形式2的DSC分析(图4)显示起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热。
化合物1的形式3的DSC分析(图6)显示在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热。
化合物1的形式4的DSC分析(图8)显示在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热。
化合物1的形式5的DSC分析(图10)显示起始于约273℃的吸热。
化合物1的形式6的DSC分析(图12)显示起始于约278℃的吸热。
化合物1的形式7的DSC分析(图14)显示在约113℃的第一吸热、在约168℃的放热和在约279℃的第二吸热。
化合物1的形式8的DSC分析(图16)显示在约89℃的第一吸热、在约119℃的第二吸热和在约284℃的第三吸热。
实施例12：动态蒸汽吸附(DVS)
使用DVS Intrinsic(SMS，英国)进行DVS研究。将10至20mg的化合物转移到DVS中，并使用以下参数记录25℃下关于不同大气湿度下的重量变化：
在25℃下干燥，直到dm/dt<±0.002％/min
最小时间：10min，最大时间：180min
平衡：60min
循环：0、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、0
在DVS实验后通过XRPD表征样品
化合物1的形式1的DVS分析显示在0-80％ RH之间吸湿0.3％。DVS后通过XRPD分析显示无变化。该材料略有吸湿性。
III.多晶型物筛选
实施例13：25℃下的浆液法
将约15mg化合物1无定形游离碱悬浮于HPLC玻璃小瓶中的0.5mL溶剂中。在RT下磁力搅拌悬浮液6天后，分离剩余固体进行XRPD分析。结果显示在表1中。
表1
实施例14：50℃下的浆液法
在不同的溶剂系统中，在50℃下进行浆液转化实验。将约15mg化合物1无定形游离碱悬浮于HPLC玻璃小瓶中的0.3mL溶剂中。在50℃下搅拌悬浮液约6天后，分离剩余固体进行XRPD分析。结果显示在表2中。
表2
溶剂1 溶剂2 XRPD结果
IPA - 形式6
MIBK - 形式6
IPAc - 形式6
1,4-二噁烷 - 形式6
ACN - 形式1
氯仿 - 形式6
苯甲醚 - 形式1
水 - 形式5
实施例15：固体蒸汽扩散
使用13种不同的溶剂进行固体蒸汽扩散实验。称重约15mg化合物1游离碱放入3mL小瓶中，将其放入装有2mL挥发性溶剂的20mL小瓶中。用盖子密封20mL小瓶并在RT下保存7天，使溶剂蒸汽与样品相互作用。通过XRPD测试固体，并且结果显示在表3中。
表3
溶剂 XRPD结果
水 形式5
MeOH 形式1和6
IPA 形式5
丙酮 形式6
EtOAc 形式6
MTBE 形式6
THF 形式6
1,4-二噁烷 形式6
ACN 形式1
甲苯 形式1
DCM 形式6
DMF 形式1
乙酸 形式2
实施例16：液体蒸汽扩散
进行了九次液体蒸汽扩散实验。将约15mg化合物1游离碱溶解在适当的溶剂中，以在3mL小瓶中获得澄清溶液。然后将该溶液放入装有3mL挥发性溶剂的20mL小瓶中。用盖子密封20mL小瓶并在RT下保存，以留出足够的时间让有机蒸汽与溶液相互作用。分离沉淀物以进行XRPD分析。通过XRPD测试固体，并且结果显示在表4中。
表4
溶剂 反溶剂 XRPD结果
苯甲醇 丙酮 形式1
苯甲醇 IPAc 形式1
苯甲醇 ACN 形式1
DMF MIBK 形式1
DMF IPAc 形式1
DMF 甲苯 形式1
THF/MeOH(3:1) 甲苯 形式1
THF/MeOH(3:1) MIBK 形式1
THF/MeOH(3:1) 庚烷 形式5
实施例17：缓慢蒸发
在六种条件下进行缓慢蒸发实验。简而言之，将10～17mg化合物1游离碱溶解在3mL玻璃小瓶中的2.5mL溶剂中。如果没有实现溶解，则使用尼龙膜(孔径为0.45μm)过滤悬浮液，并将滤液用于以下步骤中。通过带有3～4个针孔的覆盖视觉上澄清的溶液，并在RT下进行蒸发。结果显示在表5中。
表5
溶剂 XRPD结果
THF 形式1
1,4-二噁烷 形式1
氯仿 形式6
乙酸 无结晶
THF/MeOH(3:1) 形式1
DCM/MeOH(3:1) 形式1
实施例18：缓慢冷却
在七种溶剂系统中进行了缓慢冷却实验。在RT下将约20mg化合物1游离碱悬浮于3mL玻璃小瓶中的0.5～1.0mL溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃，平衡约五小时，并使用尼龙膜(孔径为0.45μm)过滤。以0.1℃/min的速率将滤液缓慢冷却至5℃。任何系统均未获得固体，并且然后将溶液转移至-20℃下。如果没有观察到沉淀，则在RT下蒸发溶液。结果显示在表6中。
表6
溶剂 XRPD结果
THF 形式1和6
1,4-二噁烷 形式6
氯仿 形式1和6
苯甲醇/MTBE(1:9) 无结晶
THF/MeOH(1:1) 形式1
DCM/MeOH(1:1) 形式1
DMF/甲苯(1:9) 形式5
实施例19：反溶剂添加
共进行19次反溶剂添加实验。将约15mg化合物1游离碱溶解于0.5-2.0mL溶剂中，以获得澄清溶液。磁力搅拌溶液，然后加入0.2mL反溶剂，直至出现沉淀或反溶剂总量达到15.0mL。分离所得沉淀进行XRPD分析，并且结果显示在表7中。
表7
实施例20：稳定性研究
通过将样品在80℃下储存一天、在25℃/60％ RH和40℃/75％RH下储存一周和一个月来评估形式1的物理化学稳定性。稳定性样品通过XRPD和HPLC表征，在所有测试条件下HPLC纯度没有显著变化，表明化学稳定性良好。此外，通过XRPD图证明，形式1在储存后没有观察到形式变化。
还通过在RT下在丙酮和甲醇/水中的浆液来评估形式2稳定性。在1小时、3小时、5小时和29小时时间点分离固体。XRPD分析显示形式1在两种溶剂中均在一小时内形成。
实施例21：无水物(形式1、5和6)的热力学稳定性关系
从形式5开始，加热过程中观察到放热信号，形式6在高温下形成。根据Burger-Ramberger规则，形式6与形式5单变性相关，并且热力学更稳定。
结果，在5℃、RT和50℃下，在丙酮和THF系统中对形式6和形式1进行浆液竞争。在所需温度下搅拌五天后，分离固体并通过XRPD分析。如表8所示，仅获得形式1，表明形式1是5～50℃范围内的热力学稳定形式。
表8
实施例22：形式1和形式7之间的临界水活性研究
在室温下，通过MeOH/H2O系统中具有各种水活性的浆液研究无水形式1和水合形式7之间的临界水活性。搅拌过夜后，分离固体并通过XRPD分析。如表9所示，在RT下，形式7在所有水活性下转化为形式1，表明形式1在所选条件下更稳定。
表9
MeOH/H2O(v:v)；Aw XRPD结果
1000:0；0.0 形式1
937:63；0.2 形式1
893:107；0.3 形式1
844:156；0.4 形式1
775:225；0.5 形式1
687:313；0.6 形式1
573:427；0.7 形式1
418:582；0.8 形式1
219:781；0.9 形式1
0:1000；1.0 形式1
实施例23：形式1和形式2的溶解度评估
在相同媒介物中评估形式1和形式2的溶解度。将形式1或形式2加入DCM/MeOH中，并在室温或50℃下搅拌溶解。如果获得澄清的溶液，则然后在室温下将一定量的HPMC-AS加入溶液中。实验细节和结果列于表10中。形式2以13mg/mL的浓度溶解在DCM/MeOH中，而形式1以较低的浓度(10mg/mL)溶解。因此，形式2在该媒介物中显示出比形式1更好的溶解度，因此是该媒介物中制剂的优选结晶形式。
表10
IV.单晶X射线衍射数据
实施例24：单晶X射线衍射，化合物1，形式1
从片状晶体中选取合适的单晶，并且通过单晶X射线衍射仪进行分析。该单晶的晶系是单斜，并且空间群是P21，晶胞参数是： α＝90°，β＝100.2303(8)°，γ＝90°，分子量是546.71g·mol-1，Z＝2，因此计算密度为1.666g·cm-3。表11列出了进一步的晶体学数据和细化参数。
单晶结构的不对称单元仅由一个化合物1分子组成，如图17所示，这表明该晶体是化合物1的无水物。单晶结构测定证实了化合物1的立体化学，这与指定的化学结构一致。化合物1中手性原子的绝对构型分配(R/S)是{C4(R)}。单晶结构的XRPD分析显示它为形式1。
表11
实施例25：单晶X射线衍射，化合物1，形式2
化合物1，形式2结晶为P21空间群中的单斜，分子式为C21H13Cl3F3N5O3·C2H4O2。每个不对称单元中有两个化合物1分子和两个乙酸分子，并且晶胞包含两个不对称单元。如图18所示，手性碳在不对称单元内显示“R”(C17、C38)构型。化合物1和乙酸之间没有发生质子转移，因此它是乙酸的溶剂化物。表12列出了进一步的晶体学数据和细化参数。单晶结构的XRPD分析显示它是形式2。
表12
V.生物学数据
实施例26：GTPγS结合测定
S1P1膜由表达全长人S1P1的CHO-K1 Gαqi5细胞制备。闪烁亲近测定(SPA)通过将膜、GTPγ35S和不同浓度的化合物温育60分钟进行。加入麦胚凝集素包被的SPA珠并温育60分钟，然后离心并进行闪烁计数。发现化合物1的EC50数据<1μM。

Claims (38)

1.一种(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮或其盐或溶剂化物的结晶形式。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的所述结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式1：
(a)与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图2中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图2中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约282℃的吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
4.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在16.5°2-θ、18.5°2-θ、21.0°2-θ、22.1°2-θ、22.8°2-θ、26.6°2-θ、27.8°2-θ和28.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
5.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图2中所示者的热重分析(TGA)。
6.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图2中所示者的DSC热谱图。
7.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有起始于约282℃的吸热的DSC热谱图。
8.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式由二氯甲烷/水获得。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非溶剂化的。
11.根据权利要求1所述的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮的所述结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式2：
(a)与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图4中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图4中所示者的DSC热谱图；
(e)具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
12.根据权利要求11所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图3所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
13.根据权利要求11所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在6.9°2-θ、17.1°2-θ、18.1°2-θ、22.0°2-θ、24.0°2-θ、24.8°2-θ、25.5°2-θ、26.2°2-θ和28.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
14.根据权利要求11所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图4中所示者的热重分析(TGA)。
15.根据权利要求11所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图4中所示者的DSC热谱图。
16.根据权利要求11所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有起始于约145℃的第一吸热和起始于约280℃的第二吸热的DSC热谱图。
17.根据权利要求11所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式由乙酸获得。
19.根据权利要求1所述的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是对甲苯磺酸盐，且(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲苯磺酸盐的所述结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式3：
(a)与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图6中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图6中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
20.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图5所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
21.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在4.9°2-θ、8.4°2-θ、17.5°2-θ、19.8°2-θ、20.5°2-θ、24.8°2-θ、25.6°2-θ和26.4°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
22.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图6中所示者的热重分析(TGA)。
23.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图6中所示者的DSC热谱图。
24.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约41℃的第一吸热、起始于约93℃的第二吸热和起始于约156℃的第三吸热的DSC热谱图。
25.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
26.根据权利要求19-25中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式由乙酸乙酯获得。
27.根据权利要求1所述的结晶形式，其中(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮是甲磺酸盐，并且(R)-5-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)哌啶-2-酮甲磺酸盐的所述结晶形式是具有以下特性中的至少一种的形式4：
(a)与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本类似于图8中所示者的热重分析(TGA)；
(d)基本类似于图8中所示者的DSC热谱图；
(e)具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图；或
(f)其组合。
28.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
29.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在10.8°2-θ、15.4°2-θ、17.3°2-θ、18.2°2-θ、19.2°2-θ、20.1°2-θ、21.6°2-θ、22.8°2-θ、23.4°2-θ、24.8°2-θ、25.3°2-θ、26.7°2-θ和30.9°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
30.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图8中所示者的热重分析(TGA)。
31.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本类似于图8中所示者的DSC热谱图。
32.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约60℃的第一吸热和起始于约128℃的第二吸热的DSC热谱图。
33.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
34.根据权利要求27-33中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式由乙酸乙酯获得。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的结晶形式，其用于药物中。
36.一种药物组合物，包含根据权利要求1-34中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
37.一种治疗哺乳动物的疾病、病症或病况的方法，所述疾病、病症或病况将受益于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-34中任一项所述的结晶形式。
38.根据权利要求37所述的方法，其中哺乳动物的所述疾病、病症或病况选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
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