CN119818699A - 组合物、药物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种组合物、药物及其制备方法和用途，本发明的组合物涉及医药技术领域，且该组合物包括载体及负载在该载体上的活性成分，其中，载体中含有细胞壁肽聚糖，活性成分包括对病灶有特异性治疗作用的第一活性成分，以及对病灶区域有亲和力的第二活性成分，第一活性成分包括胆汁酸；第二活性成分包括靶向肽。本发明所述的组合物，其能够靶向炎症活化内皮细胞，而可减少内皮细胞功能异常引发的多种心脑疾病、代谢性、感染性和过敏性等疾病，从而减少该异常引发的疾病及死亡。

Description

组合物、药物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种组合物。同时，本发明还涉及应用该组合物制备的药物、该组合物的制备方法以及该组合物的用途。

背景技术

血管内皮细胞功能异常是指血管内皮细胞在多种内外因素的作用下，其结构和功能发生紊乱，导致血管舒缩功能、通透性、凝血与抗凝平衡等方面出现异常，这种异常是多种心脑血管疾病、代谢性、过敏性和感染性疾病的重要病理基础，也是引发疾病及死亡的一个重要原因。

内皮细胞是一薄层的扁平上皮细胞，紧密地排列在一起，构成血管壁的一部分。内皮细胞广泛分布在心脏、动脉、毛细血管和静脉等所有血管的内壁上，形成一层连续的单细胞层。

虽然内皮细胞作为一个单细胞层存在于所有器官中，然而，目前认为血管内皮是一个动态的互相影响的整体。血管内皮细胞功能对器官功能、系统健康和健康衰老等都具有决定性的影响。

炎症是许多人类疾病的关键决定因素，而内皮细胞则高度参与并介导炎症相关疾病的发生发展，如心血管疾病、脑神经相关疾病、代谢性疾病、感染性疾病、过敏性疾病等多组织器官的疾病变化。

病理情况下，内皮细胞炎症激活后，产生炎症因子增多，炎症关键酶环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)等被诱导过表达，产生前列腺素PGE2等增多，进一步引发损伤。目前，对于内皮细胞炎症损伤及相关疾病，还缺乏有效的干预手段。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种组合物，以适用于制备治疗内皮细胞炎症损伤及其相关疾病的药品。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种组合物，其特征在于：

所述组合物包括载体及负载在该载体上的第一活性成分和第二活性成分；

所述载体中含有细胞壁肽聚糖，所述第一活性成分包括胆汁酸，所述第二活性成分包括靶向肽。

进一步的，所述胆汁酸包括牛磺熊去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和猪去氧胆酸中至少一种。

进一步的，所述靶向肽包括用于靶向炎症的靶向肽；或，所述靶向肽包括用于靶向内皮细胞的靶向肽。

进一步的，所述载体包括芽孢杆菌。

进一步的，所述载体与所述第一活性成分和所述第二活性成分均通过共价键连接。

相对于现有技术，本发明具有以下优势：

本发明所述的组合物，其能够靶向炎症活化内皮细胞，而可减少内皮细胞功能异常引发的多种心血管疾病、脑神经相关疾病、代谢性疾病、过敏性和感染性疾病等，从而减少该异常引发的疾病及死亡。

本发明的另一目的在于提出一种药品，所述药品的制备组分中包括如上所述的组合物。

本发明的药品，通过应用如上的组合物，使得该药品相对于现有技术具有的有益效果相同，在此不再赘述。

同时，本发明的又一目的在于提出一种如上的组合物的制备方法，所述方法包括：

取活化的细胞壁肽聚糖、胆汁酸和靶向肽加入缓冲液中充分反应；

将反应得到的产物采用去离子水离心处理，而后冷冻干燥得到所述组合物。

此外，本发明的又一目的在于提出一种如上的组合物在制备药品中的应用。

进一步的，所述药品包括用于治疗血管内皮细胞损伤的药品，或，所述药品包括用于治疗代谢性疾病的药品，或，所述药品包括用于治疗过敏性疾病的药品，或，所述药品包括用于治疗感染性疾病的药品，或，所述药品包括用于治疗神经疾病的药品。

进一步的，所述药品包括用于治疗心脏损伤的药品，或，所述药物包括用于治疗脑损伤的药品。

附图说明

构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为用双标记免疫荧光显示对血管内皮炎症关键酶COX-2抑制作用的图片；

图2为在显微镜下观察对心肌形态学改善的图片；

图3为用FITC-葡聚糖检测对脑血管通透性的图片；

图4为用Y迷宫行为学检测的相对交替率的示意图；

图5为用三箱行为学实验检测的相对嗅探时间的示意图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

本实施例涉及一种组合物，其可较好的治疗血管内皮细胞功能异常引起的疾病。

具体来讲，本实施例的组合物包括载体及负载在该载体上的活性成分，其中，载体为含有细胞壁肽聚糖的载体，而活性成分包括对病灶有特异性治疗作用的第一活性成分，以及对病灶区域有亲和力的第二活性成分。

更具体地，第一活性成分包括含-NH2或-OH或-COOH的药物，而第二活性成分包括含-NH2或-OH或-COOH的靶向物质。

作为一种优选的实施方式，药物包括胆汁酸，优选的，胆汁酸为对病灶有特异性治疗作用的胆汁酸，也即胆汁酸为具有有益作用的胆汁酸。举例来讲，胆汁酸包括牛磺熊去氧胆酸(TUDCA，全称为Tauroursodeoxycholic Acid)、熊去氧胆酸(UDCA，全称为Ursodeoxycholic Acid)、鹅去氧胆酸(CDCA，全称为Chenodeoxycholic Acid)和猪去氧胆酸(HDCA，全称为Hyodeoxycholic Acid)等具有有益作用胆汁酸中的至少一种。

应当理解的是，由于TUDCA、UDCA、CDCA和HDCA的成分中均含有-NH2或-OH或-COOH，因此，这些胆汁酸在组合物的制备过程中起到的作用，以及对病灶区域的特异性治疗方面起到的作用均是相同的，因此，下文将以胆汁酸采用TUDCA为例进行说明。

需要说明的是，胆汁酸在肝脏以胆固醇为原料合成初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)，分泌到肠道，被细菌作用后，生成次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)，促进脂类的消化吸收。肠道胆汁酸95％重吸收入血，大部分进入肝脏，少量进入血液循环。在肝脏，胆汁酸和牛磺酸或甘氨酸结合，形成亲水性的结合胆汁酸，再次进入肝肠循环。

近来研究表明，胆汁酸作为信号分子，可通过血液循环发挥多组织器官多方面的调控作用。牛磺熊去氧胆酸(Tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)作为传统药物熊胆的主要成分，是牛磺酸与熊去氧胆酸结合形成的结合胆汁酸。相对于熊去氧胆酸，亲水性的TUDCA给药途径更多，对组织器官的毒性更低，应用更为广泛。瑞士洛桑联邦理工学院李昊博士等在《Cell Metab》发文，也强调了TUDCA保护作用的重要性。

目前研究发现，TUDCA可缓解内质网应激、抗炎、抗氧化、抗凋亡等，有效拮抗内皮细胞损伤，在心血管疾病、糖尿病、神经病变等多种病变中发挥潜在治疗作用。

然而，由于胆汁酸的靶代谢器官是肝脏和肠道，因此，不管何种方式给药，TUDCA均会向肝细胞富集，并进行肝肠循环。这样，使得TUDCA要么血浓度太低，不能有效拮抗其它组织器官的损伤；要么肝内浓度太高，对肝细胞造成损伤。这一点严重限制了TUDCA在临床肝外组织器官的广泛应用。但随着靶向给药方式的发展，为TUDCA更广泛的临床应用带来了新希望。

作为一种优选的实施方式，靶向物质包括靶向肽，靶向肽可以仅包括靶向炎症的靶向肽，特别的，靶向炎症的靶向肽为靶向炎症激活内皮细胞的靶向肽。除此以外，靶向肽也可以仅包括靶向内皮细胞的靶向肽。在下文的描述中，将以靶向肽为VHPK肽为例进行说明，应当理解的是，靶向肽包括但不限于VHPK肽。

由于细胞壁肽聚糖是细菌细胞壁中的一种重要成分，其广泛的存在于芽孢类益生菌中，因此优选的实施方式中，细胞壁肽聚糖包括芽孢细胞壁肽聚糖。芽孢细胞壁是芽孢这一特殊细菌休眠体的外层结构，具有极高的抗逆性和稳定性。芽孢细胞壁肽聚糖也就是芽孢细胞壁中的肽聚糖。

因此，作为一种优选的实施方式，本实施例的载体包括芽孢类益生菌，且芽孢类益生菌包括枯草芽孢杆菌(保藏号1511C0002100009606，中国普通微生物菌种保藏管理中心)、BA(Bacillus amyloliquefaciens spore，解淀粉芽孢杆菌芽孢；保藏号1511C0002100009607，中国普通微生物菌种保藏管理中心)和BM(保藏号1511C0002100009511，中国普通微生物菌种保藏管理中心)中的至少一种。

本实施例中，利用天然的益生菌作为载体，对人体无害，使得生物活性胆汁酸等在肝外组织器官的广泛临床应用称为可能，且该载体安全有效，使得本实施例的组合物可应用于治疗内皮细胞功能异常引起的疾病。

为了方便理解，需要说明的是，芽孢杆菌(Bacillus)是一种具有益生菌活性的，具有促进健康作用的细菌。我们前期的研究发现，益生菌Bacillus amyloliquefaciensspore(解淀粉芽孢杆菌芽孢，BA)孢子肽聚糖作为纳米靶向药物负载材料，安全性高，生物相容性良好。

BA载体在血管内主要通过单核细胞等吞噬降解，因此，没有细胞毒性，且药物释放具有长循环效果。BA纳米载体粒径小(<700纳米)，且粒径均一，大小可控，可负载多种药物和靶向物质，从而达到精准治疗的目的。那么，安全耐受性良好的BM(Bacillusmegaterium，巨大芽孢杆菌)中的肽聚糖也可作为胆汁酸类药物的载体，靶向干预血管内皮细胞炎症损伤。

需要说明的是，由于芽孢杆菌在制备本实施例的组合物中起到的作用，以及其在治疗内皮细胞功能异常引发的疾病方面起到的作用相同，因此下文将以芽孢杆菌采用BM为例进行说明，但应当理解的是，芽孢杆菌采用BM以外的益生菌也是可以的，如BA、枯草芽孢杆菌等芽孢类益生菌。

由于缬-组-脯-赖氨酸(VHPK)肽可以靶向结合炎症活化内皮细胞，本实施例中，利用BM负载TUDCA和VHPK，制备炎症活化内皮细胞靶向TUDCA药物复合体(TUDCA-BM-VHPK)，以期靶向干预内皮细胞炎症损伤及相关疾病。

作为一种优选的实施方式，前述的载体与第一活性成分和第二活性成分均通过共价键连接，且共价键是通过碳二亚胺法形成的。该复合体的尺寸在1纳米～1000纳米之间，前述的载体优选为细胞壁肽聚糖，尺寸在1纳米～800纳米之间，

本发明的组合物，是一种能够靶向炎症活化内皮细胞的胆汁酸类药物，其包含用于靶向药物载体的益生菌BM肽聚糖，药学上可接受的TUDCA等具有抗炎作用的胆汁酸类活性药物组分，利用靶向炎症活化内皮细胞的VHPK肽等，以改善炎症性内皮损伤和相关疾病，可解决现有技术中因胆汁酸的主要靶器官是肝胆从而限制其在肝外组织器官有效应用的问题，为内皮细胞炎症损伤及相关的心血管、神经相关、代谢性、过敏性和感染性等疾病提供新的治疗手段。

优选的是，炎症性内皮损伤包括但不局限于主动脉、各组织器官的大、中、小血管及微血管。

需要说明的是，本实施例的组合物可用于对脂多糖刺激主动脉炎症性内皮细胞靶向及干预。

优选的是，炎症性内皮损伤包括但不局限于脂多糖、高血糖、高血脂、高尿酸、病原体感染和过敏原等刺激引起的炎症性血管内皮损伤。

优选的是，炎症性内皮损伤的指标包括但不局限于炎症因子、COX-2、PGE2、活性氧等。

本发明的另一目的在于提出一种药品，药品的制备组分中包括如上的组合物。

本发明的药品，通过应用如上的组合物，使得该药品相对于现有技术具有的有益效果相同，在此不再赘述。

具体的，本实施例的组合物的制备方法包括：

S1、取活化的细胞壁肽聚糖、胆汁酸和靶向肽加入缓冲液中充分反应；

S2、将反应得到的产物在采用去离子水离心处理，而后冷冻干燥得到所述复合体。

需要说明的是，优选的实施方式中，本实施例的组合物的制备原料中，在10⁶个芽孢杆菌载体制备的纯净活化芽孢细胞壁肽聚糖中，靶向肽的添加量在0.04mg～0.06mg之间，如其可为0.04mg、0.05mg、0.06mg等，胆汁酸的添加量在0.9mg～1.1mg之间，如其可为0.9mg、1.0mg、1.1mg等。

优选的实施方式中，靶向肽和胆汁酸添加的重量比在4：100～6：100之间，如其可为4：100、5:100、6：100等。

经以上步骤制备BM-TUDCA的药物复合体，可用傅里叶变换红外光谱法和热重分析仪检测TUDCA是否被成功连接到BM载体上。

在一种示例性的实施方式中，前述的组合物的制备方法包括，收集并灭活芽孢，用纯化溶液(0.1mol/L NaCl,0.1mol/L NaOH，1％SDS(十二烷基硫酸钠，Sodium DodecylSulfate),0.1mol/L DTT(二硫苏糖醇，Dithiothreitol))在70℃的条件下磁力搅拌反应2h后，双蒸水清洗芽胞5次，得纯化芽孢肽聚糖载体。

采用碳二亚胺法将制得纯化的10⁶个巨大芽孢杆菌(BM)芽孢肽聚糖载体复溶于1mL的MES(2-(N-吗啡啉)乙磺酸，0.1mol/mL，pH5.5)缓冲液中，先后向其中加入过量的EDC及NHS，活化游离的羧基，得纯净活化细菌芽孢细胞壁肽聚糖；而后加入1mg抗炎性胆汁酸TUDCA和0.05mg的VHPK肽，将TUDCA、VHPK与BM连接，得纯净靶向炎症活化内皮细胞的TUDCA药物复合体，也即本实施例的组合物。

傅里叶红外光谱和热重分析检测其连接效率及载药量，得TUDCA的载药量为10％-30％，炎症活化内皮细胞靶向肽VHPK的连接率在90％左右。下文的试验将以该复合物为例验证其对内皮细胞功能异常引发的疾病的作用。

在一种示例性的实施方式中，活化的细胞壁肽聚糖的获取方法具体包括：

S001、取用50％甘油保存在-20℃的巨大芽胞杆菌(BM)菌种200μL，加入已灭菌5mLLB液体培养基中，置于37℃控温摇床中180rpm培养过夜，完成菌种活化。

S002、吸取200μL活化好的菌液加入到已冷却的LB固体培养基平板上，用玻璃棒涂布均匀后，将培养皿倒置于37℃恒温培养箱中培养7天，BM开始生长并转变为芽胞；收集平板上长出的BM芽胞，用双蒸水清洗芽胞悬液3次后，在冰浴条件下超声处理5次，每次3分钟，每次超声间隔6分钟，防止悬液过热对芽胞产生影响。

S003、完成悬液超声处理后，离心，清洗3次后，收集沉淀下来的芽胞，用一定体积的1％胰蛋白酶溶液重悬，在37℃摇床中80rpm振荡过夜，离心去除胰蛋白酶溶液，加入一定量纯化溶液，纯化溶液具体参照上位中的描述，在70℃的条件下磁力搅拌反应2h后，将处理好的芽胞离心去除上清液，用双蒸水清洗芽胞5次，再将芽胞重悬后，取少量用于芽胞计数，剩余的在121℃高压灭活30min，使芽胞失去活性，得到纯化芽孢肽聚糖载体。

S004、采用碳二亚胺法将制得的6×10⁶个BM芽孢载体复溶于0.1mol/mL的pH5.5的1mL MES(2-(N-吗啡啉)乙磺酸)缓冲液中，先后向其中加入过量的EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)及NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)直至饱和，所述催化剂EDC和NHS物质的量之比为1.5∶1，催化剂应过量投放；将其置于摇床上，4℃下活化60分钟，活化游离的羧基，用双蒸水洗涤，12000rpm离心3min，重复5次，得活化芽孢。

需要说明的是，优选的实施方式中，如上的步骤S1中，活化的细胞壁肽聚糖和胆汁酸同时加入缓冲液中，而后靶向肽，间隔时间为15min～30min。该步骤中，缓冲液为pH7.2的PBS溶液。

如上的步骤S2中，采用去离子水离心处理，具体的，离心速度优选在10000rpm～15000rpm之间，如其可为10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm、15000rpm等，每次离心的时间为3min～5min，如其可为3min、4min或5min，重复3次～5次，如其可为3次、4次或5次。

作为一种示例性的实施方式，本实施例的组合物的制备方法包括如下制备步骤，将活化芽孢复溶于1mL的PBS缓冲液(0.1mol/L，pH7.2)中，向其加入1mg抗炎性胆汁酸TUDCA将其置于摇床上，室温下反应20分钟，再加入0.05mg的VHPK肽，室温下活化100分钟，使伯氨基与活化的羧基反应，生成酰胺键，将TUDCA、VHPK与BM连接，用双蒸水洗涤、离心3次以去除未反应的UK和RGD，收集微球冷冻干燥，得纯净靶向炎症活化内皮细胞的TUDCA药物复合体，也即本实施例的组合物。

接下来检测本实施例的VHPK-BM-TUDCA靶向药物复合物对脂多糖刺激小鼠血管炎症性内皮损伤等的干预作用。

图1用双标记免疫荧光标记后，荧光显微镜下示出了VHPK-BM-TUDCA对脂多糖刺激小鼠血管内皮炎症关键酶COX-2的抑制作用。

选取昆明小鼠32只，分为对照组、脂多糖组、脂多糖+TUDCA组、脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组。

脂多糖组利用脂多糖1mg/kg/d腹腔注射5次建立炎症刺激模型，脂多糖+TUDCA组腹腔注射TUDCA 300mg/kg/d，脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组尾静脉注射VHPK-BM-TUDCA 10⁴单位，隔2天注射1次。注射3次后，处死小鼠取材。取血管组织，冰冻切片后，双标记免疫荧光显示血管内皮COX-2的含量与分布。利用红色荧光显示COX-2的含量与分布，绿色荧光显示血管内皮标记分子CD31的分布。

结果显示，相对于正常对照组，脂多糖组血管内皮COX-2含量明显增多，而TUDCA干预可部分抑制COX-2的含量分布，且VHPK-BM-TUDCA几乎可以完全抑制COX-2的含量分布。结果说明，VHPK-BM-TUDCA可很好抑制脂多糖刺激血管内皮炎症关键酶COX-2的含量分布。

图2显微镜观察示VHPK-BM-TUDCA对脂多糖刺激小鼠心肌形态学的改善作用。

选取昆明小鼠32只，分为对照组、脂多糖组、脂多糖+TUDCA组、脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组。

脂多糖组利用脂多糖1mg/kg/d腹腔注射5次建立炎症刺激模型，脂多糖+TUDCA组腹腔注射TUDCA 300mg/kg/d，脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组尾静脉注射VHPK-BM-TUDCA 10⁴单位，隔2天注射1次。注射3次后，处死小鼠取材。取心组织，切片后，利用HE染色(苏木精-伊红染色，Hematoxylin-Eosin staining)及显微镜观察心肌的形态学变化。

结果显示，相对于正常对照组，脂多糖组血管内皮脱落、心肌纤维溶解紊乱，而TUDCA干预可部分改善心肌的形态学变化，且VHPK-BM-TUDCA显著改善心肌的形态变化，几乎接近正常组的形态。结果说明，VHPK-BM-TUDCA可显著改善脂多糖刺激心肌的形态学变化。

接下来检测本实施例的VHPK-BM-TUDCA靶向药物复合物对血脑屏障及脑功能的改善作用。

图3示出了FITC-葡聚糖方法检测VHPK-BM-TUDCA对脂多糖刺激小鼠脑血管通透性的改善作用。

选取昆明小鼠32只，分为对照组、脂多糖组、脂多糖+TUDCA组、脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组。

脂多糖组利用脂多糖1mg/kg/d腹腔注射5次建立炎症刺激模型，脂多糖+TUDCA组腹腔注射TUDCA 300mg/kg/d，脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组尾静脉注射VHPK-BM-TUDCA 10⁴单位，隔2天注射1次。注射3次后，利用Y迷宫和三箱行为学反映认知、社交等脑功能的变化。测试行为学后，利用异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖70kD检测血脑屏障的通透性。

荧光探针FITC-葡聚糖法检测血脑屏障的通透性：小鼠尾静脉注射溶于0.1mL生理盐水的10mg FITC-葡聚糖30分钟后，处死动物，迅速取出脑，并冷冻。冰冻切片后，荧光显微镜观察，并照相。

结果显示，对照组几乎未检测到血管漏出的FITC荧光，而脂多糖模型组血管漏出的荧光强度显著增强；TUDCA干预后，漏出的荧光明显减少，以脂多糖+靶向TUDCA组的减少最为明显。

图4和图5示出了用Y迷宫和三箱行为学检测VHPK-BM-TUDCA对脂多糖刺激小鼠行为学异常的改善作用。

选取昆明小鼠32只，分为对照组、脂多糖组、脂多糖+TUDCA组、脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组。

脂多糖组利用脂多糖1mg/kg/d腹腔注射5次建立炎症刺激模型，脂多糖+TUDCA组腹腔注射TUDCA 300mg/kg/d，脂多糖+VHPK-BM-TUDCA组尾静脉注射VHPK-BM-TUDCA 10⁴单位，隔2天注射1次。注射3次后，利用Y迷宫和三箱行为学反映认知、社交等脑功能的变化。测试行为学后，利用FITC-葡聚糖70kD检测血脑屏障的通透性。

结果显示，相对于正常对照组，脂多糖组小鼠认知和社交功能显著抑制，而TUDCA干预可改善行为学异常，且VHPK-BM-TUDCA显著改善行为学异常，接近正常组水平。结果说明，VHPK-BM-TUDCA可显著改善脂多糖刺激小鼠行为学的变化。

此外，本发明的又一目的在于提出一种如上的组合物在制备药品中的应用。

作为一种优选的实施方式，药品包括用于治疗血管内皮细胞损伤的药品，优选的是，该药品包括用于治疗脂多糖刺激炎症性内皮细胞损伤的药品。

作为一种优选的实施方式，药物包括用于治疗代谢性、过敏性、感染性疾病、神经疾病的药品。优选的是，药品包括用于治疗与炎症性内皮细胞损伤相关的代谢性、过敏性、感染性、神经疾病疾病。

作为一种优选的实施方式，药品包括用于治疗心脏损伤的药品，优选的是，药品包括用于治疗与炎症性内皮细胞损伤相关的心脏疾病。优选的是，与炎症性内皮细胞损伤相关的心脏损伤包括但不限于血管及心肌的病理性改变、功能性改变等。

作为一种优选的实施方式，药物包括用于治疗脑损伤的药品。优选的是，药品包括用于治疗与炎症性内皮细胞损伤相关的脑疾病。优选的是，与炎症性内皮细胞损伤相关的脑损伤包括但不限于脑血管通透性、脑形态及行为学改变。

需要说明的是，前述的药物包括用于治疗心脑损伤的药品。优选的是，药品包括用于治疗与炎症性内皮细胞损伤相关的心脑疾病需要说明的是，与炎症性内皮细胞损伤相关的心脑疾病包括但不限于代谢性、感染性、过敏性心血管和神经神经系统疾病，除此以外，前述的药物还可为用于治疗全身其他系统的炎症相关疾病。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于：

所述组合物包括载体及负载在所述载体上的第一活性成分和第二活性成分；

所述载体中含有细胞壁肽聚糖，所述第一活性成分包括胆汁酸，所述第二活性成分包括靶向肽。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：

所述胆汁酸包括牛磺熊去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和猪去氧胆酸中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：

所述靶向肽包括用于靶向炎症的靶向肽；或，所述靶向肽包括用于靶向内皮细胞的靶向肽。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：

所述载体包括芽孢杆菌。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述载体与所述第一活性成分和所述第二活性成分均通过共价键连接。

6.一种药品，其特征在于：

所述药品的制备组分中包括如权利要求1-5中任一项所述的组合物。

7.一种如权利要求1-5中任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

取活化的细胞壁肽聚糖、胆汁酸和靶向肽加入缓冲液中充分反应；

将反应得到的产物采用去离子水离心处理，而后冷冻干燥得到所述组合物。

8.一种如权利要求1-5中任一项所述的组合物在制备药品中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：

所述药品包括用于治疗血管内皮细胞损伤的药品，或，所述药品包括用于治疗代谢性疾病的药品，或，所述药品包括用于治疗过敏性疾病的药品，或，所述药品包括用于治疗感染性疾病的药品，或，所述药品包括用于治疗神经疾病的药品。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：

所述药品包括用于治疗心脏损伤的药品，或，所述药品包括用于治疗脑损伤的药品。