CN119792199A - 一种纳米混悬液的组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，更具体的涉及一种包含美洛昔康的药物组合物及其制备方法，本发明提供的美洛昔康纳米混悬液的制备方法，使用了酸碱沉淀法‑高压均质法，具有工艺简单、有机溶剂残留等优点，采用该方法制备的美洛昔康纳米混悬液可除菌过滤，产品稳定性好。

Description

一种纳米混悬液的组合物和制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体的涉及一种包含美洛昔康的药物组合物及其制备方法。

背景技术

美洛昔康(Meloxicam)是一种选择性COX-2非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎和解热的作用。这些作用被认为与抑制COX-2途径及随后的前列腺素合成减少有关。美洛昔康属于BCSII类药物，难溶于水，口服吸收起效慢。

纳米晶技术是一种提高难溶性药物溶解度和溶出速率的药剂学技术，该技术不需要使用药物载体，只需少量稳定剂，无包封率和载药量的限制，因药物粒径降低至纳米级别、比表面积大大增加，所以极大的提高了药物的溶解度和溶出速率。纳米晶的制备方法主要分为两种，其一是通过机械力使大的药物颗粒减小至纳米级颗粒的方法，即自上而下技术，如介质研磨法、高压均质法等，其二是从药物的过饱和溶液中沉淀出药物纳米晶体，即自下而上技术，如溶剂-反溶剂沉淀法、超临界流体法、溶剂蒸发和喷雾干燥法等。

美国BAUDAX Bio公司利用介质研磨法开发了一种美洛昔康纳米混悬液，商品名ANJESO，通过静脉给药途径为急性疼痛提供快速和持续的治疗。CN10996355B公开了一种制备美洛昔康纳米颗粒的方法，制备方法为介质研磨，使用研磨珠进行研磨，研磨时间6～8h。介质研磨方法的优点是使用广泛，操作简单，没有药物选择的限制，且不同批次样品间差异较小。但该方法的缺点是研磨时间较长，且研磨过程使用研磨介质研磨珠，通常是氧化锆或聚苯乙烯包覆的氧化锆材质，研磨珠使用时会磨损，一些脱落物残留于混悬液中最终导致产品被污染，影响产品质量，ANJESO上市申请资料中就对研磨珠脱落物聚苯乙烯颗粒进行了控制。

CN114652678A公开了一种难溶性药物纳米混悬液制备方法，实施案例中难溶性药物包含美洛昔康。制备方法为溶剂-反溶剂沉淀法，该方法是在超声作用下，将溶于DMSO的美洛昔康有机相加入含有稳定剂的水相中即得混悬液，并将得到的纳米混悬液离心用纯化水置换去除有机溶剂。沉淀法是最常见的自下而上方法，此方法相对简单，设备成本低，但在操作时会引入有机溶剂，常见的有机溶剂去除方法为离心置换，去除步骤不仅增加了工艺的复杂性且离心沉淀后的晶体容易聚集、结块，再分散性差，同时有机溶剂残留会对人体、环境产生不利影响。

因此，如何通过简单、低成本、无污染的制备方法来开发能够快速起效且稳定性好的美洛昔康纳米制剂，是现有技术待解决的难题。

发明内容

第一方面，本发明提供了一种美洛昔康纳米混悬液的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将美洛昔康和表面活性剂溶于碱性溶液中制成碱相，以酸性溶液作为酸相；，

(2)将酸相和碱相快速混合，混合物立即经乳化分散机剪切，得到初混液；

(3)将初混液置于高压均质机中进行均质，得到混悬液粗品；

(4)将聚合物和任选的渗透压调节剂加入混悬液粗品中，搅拌均匀即得美洛昔康纳米混悬液成品。

优选的，所述制备方法中，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液。

优选的，所述制备方法中，所述酸性溶液为盐酸水溶液。

优选的，所述的表面活性剂可以是阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂中的一种或多种；

进一步优选的，所述阳离子型表面活性剂选自壳聚糖、阳离子磷脂、十六烷基三甲基溴化铵的一种或多种。

进一步优选的，所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠的一种或多种。

进一步优选的，所述非离子型表面活性剂选自吐温20、吐温80、司盘20、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的一种或多种。

进一步优选的，所述两性离子型表面活性剂选自卵磷脂、球蛋白、明胶的一种或多种。

进一步优选的，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、司盘20、吐温20、吐温80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、脱氧胆酸钠中的一种或多种；更进一步优选的，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、脱氧胆酸钠中的一种或多种；最优选的，所述表面活性剂选自吐温20或脱氧胆酸钠。

优选的，所述制备方法中，所述的聚合物选自聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种；进一步优选的，所述聚合物为聚维酮。

优选的，所述制备方法中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、蔗糖中的一种或两种。

优选的，所述碱性溶液的浓度为0.01～0.2mol/L，优选0.05～0.15mol/L，更优选0.08～0.12mol/L，最优选0.1mol/L。

所述酸性溶液浓度根据酸碱相体积比及碱性溶液的浓度确定，使酸与碱摩尔比为1:1。

优选的，所述步骤(2)中，酸相和碱相温度为4～25℃，更优选4～10℃，最优选4℃。

优选的，所述步骤(2)中，酸碱相的体积比为1:5～1:20，优选1:10～1:20，最优选1:10。

优选的，所述步骤(2)中，剪切转速为9000rpm～18000rpm；优选15000rpm～18000rpm；最优选15000rpm。

优选的，所述步骤(3)中，均质温度为5～45℃，优选15～45℃，更优选25～45℃，更优选25～35℃，最优选25℃；均质压力为10000～25000psi，优选15000～25000psi，优选18000～22000psi，最优选20000psi；均质次数5～20次，优选10～20次，优选15～20次，优选13～17次，最优选15次。

优选的，所述碱相溶液中，美洛昔康的浓度为1～20mg/ml，优选10～20mg/ml，最优选12-15mg/ml。

优选的，所述碱相溶液中，美洛昔康与所述表面活性剂的质量比为2:1～20:1，优选8:1～16:1，更优选8:1～12:1，最优选10:1。

优选的，美洛昔康混悬液中所述美洛昔康与所述聚合物的质量比为1:3～40:3，优选5:3～20:3，更优选6:3～15:3，再更优选8:3～12:3，最优选10:3。

所述渗透压调节剂可根据需求(如混悬液是否等渗)选择是否额外添加及确定添加量。

本发明的目的还包括提供一种美洛昔康纳米混悬液，特征在于，所述混悬液由上述制备方法制备获得。

本发明所述的美洛昔康纳米混悬液中，美洛昔康颗粒的平均粒径小于1000nm，例如可以小于800nm，优选小于500nm，更优选小于200nm，最优选小于120nm。

除非另有说明，本文使用的术语“w/v”是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位g)，即g/100mL。

为了提供更简洁的描述，本文中的一些定量数据没有使用术语“约”。应当理解，无论明确使用或不明确使用术语“约”，这里给出的每一个数值都不仅包括实际给出的值(给定值)，并且它还意味着包括基于本领域普通技术人员合理推断的这种给定值的近似值，包括由于实验和/或测量条件而产生的这种给定值的等价物和近似值。在一些实施方案中，所述近似值在实测值或基于实测值的计算数据的基础上通过四舍五入的方式取得。在一些实施方案中，所述近似值优选在给定值的基础上±20％、±15％、±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±3％、2％、±1％。

本发明提供的美洛昔康纳米混悬液的制备方法，使用了酸碱沉淀法-高压均质法，具有5个显著优点：1、不需要使用有机溶剂，克服了普通的溶剂-反溶剂法制备工艺的有机溶剂残留问题；2、混合过程产生的氯化钠不必去除，可作为渗透压调节剂，无有机溶剂去除步骤，简化生产工艺；3、可以避免介质研磨工艺的研磨介质脱落污染产品问题；4、制备时间远远短于介质研磨工艺，适于工业化生产；5、采用该方法制备的美洛昔康纳米混悬液可除菌过滤，产品稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原辅料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。

本发明使用的原料及仪器来源如下：

美洛昔康(CAS:71125-38-7，山东新华制药有限公司)；

多功能乳化分散机(型号：Magic LAB，IKA公司)；

高压均质机(型号：M-110EH，Microfluidis公司)；

纳米粒度Zeta电位分析仪：(型号：Nano ZS，Malvern公司)

实施例1美洛昔康纳米混悬液中表面活性剂的筛选

将美洛昔康及表面活性剂溶于0.05mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为0.5％(W/V)，表面活性剂浓度为0.2％(W/V)，所选表面活性剂为8种，见表1，酸相为0.5mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度为25℃，将上述酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速9000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃、15000si下均质20次，得到混悬液粗品。将聚维酮K12和渗透压调节剂蔗糖加入混悬液粗品中，浓度分别为0.14％(W/V)、0.91％(W/V)，搅拌均匀即可。以美洛昔康纳米混悬液的初始粒径，稳定性为考察指标，比较各处方的稳定性，以确定最优表面活性剂。具体结果见表1。

表1：表面活性剂筛选的实验结果

试验结果显示，初步筛选的8种表面活性剂中，吐温20、吐温80、HS-15、脱氧胆酸钠制备的混悬液初始粒径较小，且室温及加速40℃粒径稳定性好。泊洛沙姆188、司盘20制备的混悬液初始粒径较大。泊洛沙姆338、泊洛沙姆407制备的混悬液室温及加速40℃条件下不稳定。综合比较，表面活性剂优选吐温20、吐温80、脱氧胆酸钠。最优选吐温20、脱氧胆酸钠。

实施例2美洛昔康纳米混悬液中美洛昔康浓度的筛选

将美洛昔康及脱氧胆酸钠溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中脱氧胆酸钠的浓度为0.15％(W/V)，美洛昔康的浓度如下表2所示，酸相为1mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度为25℃，酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速9000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃、15000si下均质20次，得到混悬液粗品。将聚维酮K12和蔗糖加入混悬液粗品中，浓度分别为0.14％(W/V)、0.91％(W/V)，搅拌均匀即可。以美洛昔康纳米混悬液的初始粒径及稳定性为指标，对美洛昔康浓度进行筛选，结果见表2。

表2：美洛昔康浓度筛选结果

试验结果显示，美洛昔康浓度为0.1～2.0％范围内，随着浓度增加，制备的纳米混悬液初始粒径先减小后增加，当浓度为1.5％时，初始粒径最小，且初始粒径越大的纳米混悬液在室温及加速40℃粒径增长越快。综合考虑，优选的美洛昔康浓度为1.0～2.0％。

实施例3美洛昔康纳米混悬液中酸碱相温度的筛选

将美洛昔康及脱氧胆酸钠溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为1.2％(W/V)，表面活性剂脱氧胆酸钠浓度为0.12％(W/V)，酸相为1mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度如表3，酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速9000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃、15000si下均质20次，得到混悬液粗品。将聚维酮K12和蔗糖加入混悬液粗品中，浓度分别为0.33％(W/V)、2.18％(W/V)，搅拌均匀即可。以美洛昔康纳米混悬液的初始粒径及稳定性为指标，对酸相、碱相温度进行筛选，结果如下。

表3：酸相和碱相温度筛选结果

结果表明，随着酸碱相温度降低，制备的纳米混悬液的初始粒径逐渐减小，且室温及加速40℃10天粒径稳定性良好。因此优选的酸相、碱相温度为4～10℃，最优选4℃。

实施例4美洛昔康纳米混悬液中酸相和碱相相比的筛选

将美洛昔康及脱氧胆酸钠溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为1.5％(W/V)，表面活性剂脱氧胆酸钠浓度为0.15％(W/V)，酸相为盐酸溶液，具体浓度见下表。酸碱相温度为25℃，酸相和碱相按照表4中体积比经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速9000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃、15000si下均质20次，得到混悬液粗品。将聚维酮K12和蔗糖加入混悬液粗品中，浓度分别为0.41％(W/V)、2.73％(W/V)，搅拌均匀即可。以美洛昔康纳米混悬液的初始粒径及稳定性为指标，对酸相和碱相体积比进行优化，结果见表4。

表4：酸相和碱相体积比筛选结果

由以上结果可知，随着酸相和碱相体积比增大，混悬液的初始粒径减小，但减小速度变慢，当体积比为1:10和1:15、1:20时，初始粒径无差异，且室温及加速40℃条件下稳定性良好，因此酸相和碱相体积比优选1:10～1:20，考虑到时间及生产成本，酸相和碱相体积比最优选为1:10。

实施例5剪切转速的筛选

将美洛昔康及脱氧胆酸钠溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为1.5％(W/V)，表面活性剂脱氧胆酸钠浓度为0.15％(W/V)，酸相为1.0mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度为25℃，酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速如表5，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃、15000si下均质20次，得到混悬液粗品。取均质后的混悬液加入聚维酮K12和蔗糖，浓度分别为0.41％(W/V)、2.73％(W/V)，搅拌均匀即可。以美洛昔康纳米混悬液的初始粒径及稳定性为指标，对剪切速度进行筛选，结果如下。

表5：剪切转速筛选结果

试验结果显示，随着多功能乳化分散机剪切转速增加，制备的纳米混悬液初始粒径逐渐减小，且出现平台期，因此剪切转速优选15000～18000rpm，综合粒径稳定性结果，剪切转速最优选15000rpm。

实施例6均质温度的筛选

将美洛昔康及脱氧胆酸钠溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为1.5％(W/V)，表面活性剂脱氧胆酸钠浓度为0.15％(W/V)，酸相为1.0mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度为25℃，酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速9000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在15000si下均质20次，得到混悬液粗品，均质温度见表6。取均质后的混悬液加入聚维酮K12和蔗糖，浓度分别为0.41％(W/V)、2.73％(W/V)，搅拌均匀即可。以美洛昔康纳米混悬液的初始粒径及稳定性为指标，对均质温度进行筛选，结果见表6。

表6：均质温度筛选结果

试验结果显示，随着均质温度增加，制备的纳米混悬液的初始粒径逐渐减小，当均质温度超过25℃时，初始粒径达到平台期，因此优选的均质温度为25～45℃，但综合粒径稳定性结果，最优选25℃。

实施例7均质压力及均质次数的筛选

将美洛昔康及脱氧胆酸钠溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为1.5％(W/V)，表面活性剂脱氧胆酸钠浓度为0.15％(W/V)，酸相为1.0mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度为25℃，酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速9000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃下进行均质，得到混悬液粗品，均质压力及次数见表7。将聚维酮K12和蔗糖加入混悬液粗品中，浓度分别为0.41％(W/V)、2.73％(W/V)，搅拌均匀即可。以混悬液粗品的初始粒径为指标，对均质压力和次数进行筛选，结果如下。

表7：不同均质压力及次数筛选结果

由以上结果可知，随着均质压力的增大，混悬液粗品的初始粒径减小，但当均值压力达15000psi以上时，粒径减小的幅度不明显。同一均质压力下，随着均质次数的增加，混悬液的初始粒径减小，但当均质次数超过15次后，粒径减小的幅度不明显。

以不同压力下均质20次制备的纳米混悬液，在0天，室温10天或40℃放置10天，稳定性无显著性差异。

因均质压力太大，容易发生产品泄露，因此综合考虑均质压力优选20000psi，均质次数15次。

实施例8筛选处方工艺制备美洛昔康纳米混悬液

将美洛昔康及脱氧胆酸钠或吐温20溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液中即得碱相，其中美洛昔康浓度为1.2％(W/V)，表面活性剂脱氧胆酸钠或吐温20浓度为0.12％(W/V)，酸相为1.0mol/L的盐酸溶液。酸碱相温度为4℃，酸相和碱相按照体积比1:10经三通快速混合，混合物立即经多功能乳化分散机剪切，剪切转速15000rpm，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在25℃、20000si下均质15次，得到混悬液粗品。将聚维酮K12和蔗糖加入混悬液粗品中，浓度分别为0.33％(W/V)、2.18％(W/V)，搅拌均匀即得美洛昔康纳米混悬液。处方见表8，稳定性及过滤性结果见表9。

表8：最优过程处方组成

表9：最优处方工艺制备样品的美洛昔康纳米混悬液稳定性及过滤性结果

由以上结果可知，由筛选获得的最优处方及工艺制备获得的美洛昔康纳米混悬液，在室温及加速40℃条件下放置10天较稳定，且混悬液可除菌过滤。

Claims (16)

1.一种美洛昔康纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)将美洛昔康和表面活性剂溶于碱性溶液中制成碱相，以酸性溶液作为酸相；

(2)将酸相和碱相快速混合，混合物立即经乳化分散机剪切，得到初混液；

(3)将初混液置于高压均质机中进行均质，得到混悬液粗品；

(4)将聚合物和任选的渗透压调节剂加入混悬液粗品中，搅拌均匀即得美洛昔康纳米混悬液成品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述酸性溶液为盐酸溶液。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的表面活性剂是阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂中的一种或多种；

进一步优选的，所述阳离子型表面活性剂选自壳聚糖、阳离子磷脂、十六烷基三甲基溴化铵的一种或多种；

进一步优选的，所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠的一种或多种；

进一步优选的，所述非离子型表面活性剂选自吐温20、吐温80、司盘20、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的一种或多种；

进一步优选的，所述两性离子型表面活性剂选自卵磷脂、球蛋白、明胶的一种或多种；

进一步优选的，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、司盘20、吐温20、吐温80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、脱氧胆酸钠中的一种或多种；更进一步优选的，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、脱氧胆酸钠中的一种或多种；最优选的，所述表面活性剂选自吐温20或脱氧胆酸钠。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的聚合物选自聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种；进一步优选的，所述聚合物为聚维酮。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、蔗糖中的一种或两种。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述碱性溶液的浓度为0.01～0.2mol/L，优选0.05～0.15mol/L，更优选0.08～0.12mol/L，最优选0.1mol/L。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，酸性溶液中的酸与碱性溶液中的碱摩尔比为1:1。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，酸相和碱相温度为4～25℃，更优选4～10℃，最优选4℃。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，酸碱相的体积比为1:5～1:20，优选1:10～1:20，最优选1:10。

10.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，剪切转速为9000rpm～18000rpm；优选15000rpm～18000rpm；最优选15000rpm。

11.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中，均质温度为5～45℃，优选15～45℃，更优选25～45℃，更优选25～35℃，最优选25℃；均质压力为10000～25000psi，优选15000～25000psi，优选18000～22000psi，最优选20000psi；均质次数5～20次，优选10～20次，优选15～20次，优选13～17次，最优选15次。

12.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述碱相溶液中，美洛昔康的浓度为1～20mg/ml，优选10～20mg/ml，最优选12-15mg/ml。

13.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述碱相溶液中，美洛昔康与所述表面活性剂的质量比为2:1～20:1，优选8:1～16:1，更优选8:1～12:1，最优选10:1。

14.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述美洛昔康与所述聚合物的质量比为1:3～40:3，优选5:3～20:3，更优选6:3～15:3，再更优选8:3～12:3，最优选10:3。

15.一种美洛昔康纳米混悬液，其特征在于，由权利要求1-14任一项制备方法制备获得。

16.如权利要求16所述的美洛昔康纳米混悬液，其中，所述混悬液中美洛昔康颗粒的平均粒径小于1000nm，例如可以小于800nm，优选小于500nm，更优选小于200nm，最优选小于120nm。