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CN119564935A - 一种高封装药量抗菌缓释型生物补片 - Google Patents

一种高封装药量抗菌缓释型生物补片 Download PDF

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CN119564935A
CN119564935A CN202411805948.4A CN202411805948A CN119564935A CN 119564935 A CN119564935 A CN 119564935A CN 202411805948 A CN202411805948 A CN 202411805948A CN 119564935 A CN119564935 A CN 119564935A
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CN
China
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antibiotics
surface layer
matrix material
biological patch
hydrophilic
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Application number
CN202411805948.4A
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程文悦
徐隽雅
王妍妍
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Shanghai Excellence Medical Technologies Co ltd
Zhuoruan Medical Technology Suzhou Co ltd
Original Assignee
Shanghai Excellence Medical Technologies Co ltd
Zhuoruan Medical Technology Suzhou Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及生物新材料领域，特别涉及一种由脱细胞基质材料封装至少两种抗生素得到的高封装药量抗菌缓释型生物补片。脱细胞基质材料来源于小肠粘膜下层、腹膜、真皮、膀胱基底膜、心包膜中的任两种；抗生素包括疏水性抗生素和亲水性抗生素，疏水性抗生素选自Beta‑内酰胺类抗生素、利福霉素、大环内酯类抗生素的一种或多种；亲水性抗生素为四环素类抗生素。本发明基于层压工艺的无涂层药物负载缓释体系，在短期灭杀细菌，阻止细菌在伤口/补片的定植与繁殖，伴随伤口愈合过程，实现抗生素协同持续的释放，同时引导组织再生并同步实现降解，应用在外科手术的高发感染期，降低粘连，增强腹壁强度，促进创面肉芽组织的生长。

Description

一种高封装药量抗菌缓释型生物补片
技术领域
本发明涉及生物新材料领域，特别涉及一种高封装药量抗菌缓释型生物补片。
背景技术
在医疗器械领域，相比于合成聚合物材料，生物材料有着独特的优势，生物材料通常具有可降解性和更低的免疫原性，而作为生物材料的脱细胞基质材料，不仅具有高的生物相容性，而且由于保留了器官的基本结构，从而可以与细胞动态的内环境更好适配，但是生物材料，尤其是脱细胞基质，由于自身材料比聚合物材料降解快，其封装的药物释放速度通常比聚合物材料快得非常多，这就导致临床应用时，治疗效果还未达到，但药物已释放完毕的情况出现。
专利号CN101810883B的专利公开了一种高组织相容性、长效抗感染的生物衍生材料，采用超声复乳化-溶剂挥发法制得负载了抗菌剂三氯生的聚乳酸-聚乙醇酸共聚微球，然后将交联过的脱细胞基质浸入聚乳酸微球水溶液中，一定程度上实现了抗菌剂在几周或几个月时间内的长效释放。可以了解到，为了实现长效释放，该体系中还是加入了聚合物材料；同时为了延缓释放，该体系使用了交联过的脱细胞基质，交联度越高，材料自身降解越慢。
发明内容
为了得到一种能够用于外科手术高发感染期的载药抗菌补片，同时该补片还具有良好的柔软度和韧性，本发明提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片由脱细胞基质材料封装至少两种抗生素得到；
所述脱细胞基质材料包括脱细胞基质材料A、脱细胞基质材料B和脱细胞基质材料C，脱细胞基质材料来源于小肠粘膜下层、腹膜、真皮、膀胱基底膜、心包膜中的任两种；
本发明中，脱细胞基质材料均购自卓阮医疗科技（苏州）有限公司，其由小肠粘膜下层、腹膜、真皮、膀胱基底膜或心包膜按照CN106075583B的专利公开的灌注-压差法制备得到。
抗生素包括疏水性抗生素和亲水性抗生素，疏水性抗生素选自Beta-内酰胺类抗生素、利福霉素、大环内酯类抗生素的一种或多种；亲水性抗生素为四环素类抗生素；高封装药量抗菌缓释型生物补片的疏水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2，高封装药量抗菌缓释型生物补片的亲水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2；
所述高封装药量抗菌缓释型生物补片的横向拉伸强度和纵向拉伸强度的比为1：（0.8-1.25）。
本发明中，在保证较高药物封装量的同时，为了避免封装的至少两种抗生素发生药效重叠、药物毒性局部增加的问题出现，补片中疏水性抗生素和亲水性抗生素的封装药量不宜过高或过低，发明人还发现，与此同时，若亲水性抗生素为四环素类抗生素时，亲水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2，封装的疏水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2，不仅有利于避免前述抗生素作用导致毒性增加的现象出现，而且还克服了四环素由于较强亲水性导致快速溶于水而释放的技术阻力，减缓了本发明补片在应用时四环素的释放速度，使得补片中四环素在24h内的释放速率控制在52%以内，这种减缓效应尤其是脱细胞基质材料来源于小肠粘膜下层和膀胱基底膜时尤为明显。
优选的，高封装药量抗菌缓释型生物补片的疏水性抗生素的封装药量为150-570μg/cm2，高封装药量抗菌缓释型生物补片的亲水性抗生素的封装药量为150-570μg/cm2。
优选的，Beta-内酰胺类抗生素选自他唑巴坦、克林霉素、莫西沙星的一种或多种。
进一步优选的，Beta-内酰胺类抗生素为克林霉素。
优选的，利福霉素选自利福平、利福喷丁、利福布丁的一种或多种。
进一步优选的，利福霉素为利福平。
优选的，大环内酯类抗生素为阿奇霉素和/或麦迪霉素。
优选的，所述疏水性抗生素的LogP值为0.8-2.1。
LogP值用来表示物质在水油两相中的分布。LogP值越大，说明亲油性越高，也就是说疏水性越高。
优选的，四环素类抗生素选自盐酸米诺环素、盐酸多西环素、替加环素的一种或多种。
优选的，四环素类抗生素为盐酸米诺环素。
作为一种优选的实施方式，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法为：
（1）连贯面层的制备：铺设脱细胞基质材料A或/和脱细胞基质材料B；
（2）间断面层的制备：铺设脱细胞基质材料C，继续重复叠加铺设2-10次后，经过成型工艺，剪裁成矩形条带，矩形条带平行摆放后形成间断面层；
（3）连贯面层和间断面层叠加后，经过成型工艺，即得。
优选的，在步骤（2）中，矩形条带的宽度为5-50mm。可列举的，矩形条带的宽度为5mm、5.1mm、5.2mm、5.3mm、5.4mm、5.5mm、5.6mm、5.7mm、5.8mm、5.9mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、19mm、20mm、21mm、23mm、25mm、28mm、32mm、35mm、36mm、38mm、42mm、48mm、50mm等。
优选的，在步骤（2）中，每两条矩形条带之间存在间隔，矩形条带的之间的间隔为0.2-1.9cm。
步骤（2）中，矩形条带的长度≤连贯面层的最大对角线的长度。
优选的，步骤（2）中，矩形条带间隔、平行摆放后形成间断面层；间断面层的每个矩形条带的长度方向和水平方向之间的夹角为30-60°。
优选的，每个间断面层的矩形条带数量至少为2个。
优选的，步骤（2）和步骤（3）中的成型工艺选自层压、冻干、粘合和缝合中的一种或多种。
成型工艺的目的是为了使得铺设或叠加的材料成为一整体。
作为一种优选的实施方式，所述步骤（1）中在制备连贯面层时，用水和/或亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料A或/和脱细胞基质材料B。
优选的，所述步骤（1）中在制备连贯面层时，用水或亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料A或/和脱细胞基质材料B。
作为一种优选的实施方式，所述步骤（2）中在制备间断面层时，用疏水性抗生素的有机溶液铺设。
用水和/或亲水性抗生素的悬浮液铺设具体为：将基板放置平整，用水和/或亲水性抗生素的悬浮液润湿基板，把脱细胞基质材料A或/和脱细胞基质材料B铺在基板上，使脱细胞基质材料在基板上展平，然后用刮板刮去脱细胞基质材料表面多余的水和/或亲水性抗生素的悬浮液。
将基板润湿的目的是排除脱细胞基质材料和基板之间的空气，并利用水和/或亲水性抗生素和脱细胞基质材料的贴合性以使得脱细胞基质材料更好的在基板上展平。
基板的材质不限，基板作用仅用来为基底层提供操作平面，可以为市售玻璃基板、钢板、铜板等。
用疏水性抗生素的有机溶液铺设和上述用水和/或亲水性抗生素的悬浮液铺设的操作相似，原理相同。
进一步的，步骤（1）中，可以用水铺设脱细胞基质材料A得到连贯面层，可以用亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料A得到连贯面层，也可以用水铺设脱细胞基质材料B得到连贯面层，可以用亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料B得到连贯面层等。
作为一种优选的实施方式，间断面层的上下表面均和连贯面层存在接触面积。
优选的，接触面积为间断面层面积的50%-100%。
高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法的步骤（3）中，连贯面层和间断面层的各层层数和叠加顺序不限，例如，从下至上依次为1层连贯面层、1层间断面层和1层连贯面层的顺序组合；例如，从下至上依次为8层连贯面层、2层间断面层和6层连贯面层的顺序组合；例如，从下至上依次为1层连贯面层、1层间断面层、4层连贯面层、1层间断面层和1层连贯面层的顺序组合；例如，从下至上依次为2层连贯面层、2层间断面层、4层连贯面层、1层间断面层和1层连贯面层的的顺序组合等。虽然连贯面层和间断面层的叠加顺序不限，但为了保证间断面层的上下表面均和连贯面层存在接触面积，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片的最外层一定为连贯面层。
优选的，连贯面层和间断面层的总层数≤30。
进一步优选的，连贯面层和间断面层的总层数≤25。
进一步优选的，连贯面层和间断面层的总层数≤21。
进一步优选的，连贯面层和间断面层的总层数≤17。
四环素具有较强的亲水性，导致其用于补片负载后，会因为快速溶于水而释放，若补片封装药量过低，则四环素无法在外科手术的感染高发期持续释放，从而无法达到抗菌的效果。由于本发明所得的抗菌缓释型生物补片应用于外科手术的感染高发期，也就是外科手术的前期，因此也并不需要封装药量越高越好。通常叠加层数越多，封装药量越高。与此同时，随着材料叠加的层数增多，材料的可操作性也会随之降低。因此，在本发明中，发明人将连贯面层和间断面层的总层数控制在30层以内。在实验中，发明人意外发现，这样的做法还有利于抗菌缓释型生物补片的力学均匀性（横向拉伸强度和纵向拉伸强度始终趋近于1：1）和力学稳定性，并不会由于压力、溶胀等环境使补片变得不稳定而存在应用风险。尤其是连贯面层和间断面层的总层数≤25，这种力学均匀性和稳定性表现更加明显。
作为一种优选的实施方式，所述亲水性抗生素的悬浮液通过向亲水性抗生素水溶液中加入金属盐溶液后，用碱溶液调节pH至7.1-8.0后得到。
优选的，所述亲水性抗生素的悬浮液通过向亲水性抗生素水溶液中加入金属盐溶液后，用碱溶液调节pH至7.2-7.8后得到。
进一步优选的，所述亲水性抗生素的悬浮液通过向亲水性抗生素水溶液中加入金属盐溶液后，用碱溶液调节pH至7.4-7.8后得到。
优选的，碱溶液为0.01-0.1mol/L的氢氧化钠水溶液。
作为一种优选的实施方式，所述亲水性抗生素的悬浮液通过向3-15mL的0.003-0.02g/mL亲水性抗生素水溶液中加入50-600μL的0.18-0.95g/mL金属盐溶液后，用碱溶液调节pH至7.1-8.0后得到。
优选的，所述亲水性抗生素的悬浮液通过向3-15mL的0.005-0.015g/mL亲水性抗生素水溶液中加入50-600μL的0.18-0.95g/mL金属盐溶液后，用碱溶液调节pH至7.1-8.0后得到。
优选的，亲水性抗生素的悬浮液在制备时，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：（1.2-1.8）。
四环素由于会发生差向异构化而遇水不稳定易发生降解，本发明中将四环素和金属离子络合，这种络合效应是可逆反应，可以使本发明补片中四环素的缓慢释放。理论上，在络合反应中，1分子四环素会结合2分子的金属离子。为了避免原料浪费，实验中，在制备亲水性抗生素的悬浮液时，发明人优先使加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：（1.2-1.8），发现此时产生的四环素差向异构体很少，再次，发明人控制加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：2，意外发现，与摩尔质量比为1：2时相比，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：（1.2-1.8），产生的四环素差向异构体仍然很少，并且还意外提升了补片中疏水性抗生素载药量的稳定性，提升产品稳定性。发明人推测，这可能是由于，疏水性抗生素分子间相互作用力较强，易团聚而形成团簇，团簇成为电子的聚集位点，四环素络合体系中的金属离子和团簇发生一定的配位作用，从而使疏水性抗生素的分布受到影响，从而影响了其封装药量的稳定性。同时，这种配位作用可能也对四环素络合体系产生某些影响，也就是说原本应该1分子四环素结合2分子的金属离子的平衡体系受到影响。
作为一种优选的实施方式，所述金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为抗磁性二价金属阳离子。
优选的，金属离子选自Ca2+，Mg2+，Ba2+，Sr2+，Zn2+的一种。
作为一种优选的实施方式，所述疏水性抗生素的有机溶液由疏水性抗生素加入80wt%-95wt%的乙醇水溶液中制备得到；疏水性抗生素的有机溶液中，疏水性抗生素的浓度为0.01-0.1g/mL。
作为一种优选的实施方式，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片应用于外科手术的感染高发期的药械。
外科手术的感染高发期通常指外科手术后三天内。
高封装药量抗菌缓释型生物补片尤其应用于腹腔开放感染高发期的治疗材料。
有益效果：（1）本发明所得的高封装药量抗菌缓释型生物补片基于层压工艺的无涂层药物负载缓释体系，协同至少两种不同类型的抗生素，在短期灭杀细菌，阻止细菌在伤口/补片的定植与繁殖，实现了利福霉素和四环素的缓释，使其不会过快释放，而是伴随伤口愈合过程，实现协同持续的释放，同时引导组织再生并同步实现降解，能够应用在外科手术的高发感染期（即在外科手术后前期三天内发挥作用），尤其是应用在腹腔开放治疗中，降低粘连的发生概率，增强腹壁强度，促进创面肉芽组织的生长，而且能够实现术后高发感染期的有效抗菌。（2）通过负载特定种类的疏水性抗生素和亲水性抗生素，并控制疏水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2，亲水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2，不仅有利于避免前述抗生素作用导致毒性增加的现象出现，而且还克服了四环素尤其是盐酸米诺环素由于较强亲水性导致快速溶于水而释放的技术阻力，减缓了本发明补片在应用时四环素的释放速度，使得补片中四环素在24h内的释放速率控制在52%以内。（3）在制备亲水性抗生素的悬浮液时，使加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：（1.2-1.8），提升了补片中疏水性抗生素载药量的稳定性，从而提升产品均匀性和稳定性。（4）本发明的高封装药量抗菌缓释型生物补片在湿态环境下具有良好的力学性能，有利于手感和操作性的提升。
附图说明
图1为实施例1得到的高封装药量抗菌缓释型生物补片的结构侧视图，图1中，实线表示连贯层，虚线表示间断面层；
图2（a）为实施例1得到的高封装药量抗菌缓释型生物补片的结构主视图，图2（b）为实施例1得到的高封装药量抗菌缓释型生物补片的结构示意图（图示层次错落仅为清晰展示每层结构）。
具体实施方式
本发明中，所用原料均为市售，脱细胞基质材料均来自卓阮医疗科技（苏州）有限公司，其由小肠粘膜下层、腹膜、真皮、膀胱基底膜或心包膜按照CN106075583B的专利记载的灌注-压差法制备得到。
实施例1
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，如图1和图2，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片由脱细胞基质材料封装两种抗生素得到。
脱细胞基质材料包括脱细胞基质材料A来源于膀胱基底膜，脱细胞基质材料B来源于小肠粘膜下层，脱细胞基质材料C来源于小肠粘膜下层；抗生素包括疏水性抗生素和亲水性抗生素，疏水性抗生素为利福霉素；亲水性抗生素为盐酸米诺环素。
利福霉素为利福平，利福平的LogP值为1.09。
亲水性抗生素的悬浮液通过向10mL的0.01g/mL亲水性抗生素水溶液中加入85μL的0.5g/mL金属盐溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.4后得到。
金属盐溶液为氯化钙水溶液，金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为抗磁性二价金属阳离子。金属离子为Ca2+。亲水性抗生素的悬浮液在制备时，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：1.75。
疏水性抗生素的有机溶液由疏水性抗生素加入91wt%的乙醇水溶液中制备得到；疏水性抗生素的有机溶液中，疏水性抗生素的浓度为0.01g/mL。
高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法为：
（1）连贯面层1的制备：用水铺设脱细胞基质材料A；
（2）连贯面层2的制备：用亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料B；
（3）间断面层的制备：用疏水性抗生素的有机溶液铺设脱细胞基质材料C，继续重复叠加铺设4次后，经过成型工艺（具体为层压），剪裁成矩形条带，矩形条带间隔、平行摆放后形成间断面层，矩形条带的宽度为5mm。每两条矩形条带之间存在间隔，矩形条带的之间的间隔均为1cm，间断面层的每个矩形条带的长度方向和水平方向之间的夹角为45°；间断面层的矩形条带数量为5个。
（4）从下至上依次叠放1层连贯面层1、2层连贯面层2、1层间断面层、1层连贯面层2和1层连贯面层1，经过层压，即得。
用水和/或亲水性抗生素的悬浮液铺设具体为：将基板水平放置，用水和/或亲水性抗生素的悬浮液润湿基板，把脱细胞基质材料A或/和脱细胞基质材料B铺在基板上，使脱细胞基质材料在基板上展平，然后用刮板刮去脱细胞基质材料表面多余的水和/或亲水性抗生素的悬浮液。
用疏水性抗生素的有机溶液铺设和上述用水和/或亲水性抗生素的悬浮液铺设的操作相似，原理相同。
实施例2
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，与实施例1不同的是：高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法为：
（1）连贯面层1的制备：用水铺设脱细胞基质材料A；
（2）连贯面层2的制备：用亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料B；
（3）间断面层的制备：用疏水性抗生素的有机溶液铺设脱细胞基质材料C，继续重复叠加铺设9次后，经过成型工艺（具体为层压），剪裁成矩形条带，矩形条带间隔、平行摆放后形成间断面层，矩形条带的宽度为8mm。每两条矩形条带之间存在间隔，矩形条带的之间的间隔均为1.5cm，间断面层的每个矩形条带的长度方向和水平方向之间的夹角为45°；间断面层的矩形条带数量为10个。
（4）从下至上依次叠放1层连贯面层1、6层连贯面层2、1层间断面层、1层连贯面层2、1层间断面层、4层连贯面层2、1层间断面层和2层连贯面层1，经过层压，即得。
对比例1
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，与实施例1不同的是，连贯面层和间断面层的总层数＞30，连贯面层和间断面层的总层数为36层。
具体为：封装药量抗菌缓释型生物补片由脱细胞基质材料封装两种抗生素得到。脱细胞基质材料包括脱细胞基质材料A来源于膀胱基底膜，脱细胞基质材料B来源于小肠粘膜下层，脱细胞基质材料C来源于小肠粘膜下层；抗生素包括疏水性抗生素和亲水性抗生素，疏水性抗生素为利福霉素；亲水性抗生素为盐酸米诺环素。利福霉素为利福平，利福平的LogP值为1.09。
亲水性抗生素的悬浮液通过向10mL的0.01g/mL亲水性抗生素水溶液中加入50μL的0.53g/mL金属盐溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.4后得到。
金属盐溶液为氯化钙水溶液，金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为抗磁性二价金属阳离子。金属离子为Ca2+。亲水性抗生素的悬浮液在制备时，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：1.2。
疏水性抗生素的有机溶液由疏水性抗生素加入94wt%的乙醇水溶液中制备得到；疏水性抗生素的有机溶液中，疏水性抗生素的浓度为0.07g/mL。
高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法为：
（1）连贯面层1的制备：用水铺设脱细胞基质材料A；
（2）连贯面层2的制备：用亲水性抗生素的悬浮液铺设脱细胞基质材料B；
（3）间断面层的制备：用疏水性抗生素的有机溶液铺设脱细胞基质材料C，继续重复叠加铺设6次后，经过成型工艺（具体为层压），剪裁成矩形条带，矩形条带间隔、平行摆放后形成间断面层，矩形条带的宽度为8mm。每两条矩形条带之间存在间隔，矩形条带的之间的间隔均为1.5cm，间断面层的每个矩形条带的长度方向和水平方向之间的夹角为45°；间断面层的矩形条带数量为15个。
（4）从下至上依次叠放2层连贯面层1、10层连贯面层2、1层间断面层、2层连贯面层2、1层间断面层、2层连贯面层2、1层间断面层、2层连贯面层2、1层间断面层、2层连贯面层2、1层间断面层、2层连贯面层2、1层间断面层、8层连贯面层1，经过层压，即得。
对比例2
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，与实施例1不同的是：
亲水性抗生素的悬浮液通过向10mL的0.01g/mL亲水性抗生素水溶液中加入80μL的0.4g/mL金属盐溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.3后得到。
金属盐溶液为硫酸亚铁水溶液，金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为顺磁性二价金属阳离子。金属离子为Fe2+。亲水性抗生素的悬浮液在制备时，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：1.32。
疏水性抗生素的有机溶液由疏水性抗生素加入90wt%的乙醇水溶液中制备得到；疏水性抗生素的有机溶液中，疏水性抗生素的浓度为0.06g/mL。
对比例3
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，与实施例1不同的是，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片由脱细胞基质材料封装两种抗生素得到。封装的两种抗生素均为亲水性抗生素。亲水性抗生素为盐酸米诺环素和盐酸多西环素。
脱细胞基质材料包括脱细胞基质材料A来源于膀胱基底膜，脱细胞基质材料B来源于小肠粘膜下层，脱细胞基质材料C来源于小肠粘膜下层。
盐酸米诺环素的悬浮液通过向10mL的0.015g/mL盐酸米诺环素水溶液中加入100μL的0.45g/mL金属盐溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.5后得到。
金属盐溶液为氯化钙水溶液，金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为抗磁性二价金属阳离子。金属离子为Ca2+。盐酸米诺环素的悬浮液在制备时，加入的盐酸米诺环素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：1.33。
盐酸多西环素通过向10mL的0.015g/mL盐酸多西环素水溶液中加入100μL的0.45g/mL氯化钙水溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.5后得到。
高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法为：
（1）连贯面层1的制备：用水铺设脱细胞基质材料A；
（2）连贯面层2的制备：用盐酸米诺环素的悬浮液铺设脱细胞基质材料B；
（3）间断面层的制备：用盐酸多西环素悬浮液铺设脱细胞基质材料C，继续重复叠加铺设4次后，经过成型工艺（具体为层压），剪裁成矩形条带，矩形条带间隔、平行摆放后形成间断面层，矩形条带的宽度为7mm。每两条矩形条带之间存在间隔，矩形条带的之间的间隔均为1.3cm，间断面层的每个矩形条带的长度方向和水平方向之间的夹角为45°；间断面层的矩形条带数量为5个。
（4）从下至上依次叠放1层连贯面层1、2层连贯面层2、1层间断面层、1层连贯面层2和1层连贯面层1，经过层压，即得。
对比例4
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，与实施例1不同的是，亲水性抗生素的悬浮液通过向10mL的0.01g/mL亲水性抗生素水溶液中加入100μL的0.5g/mL金属盐溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.6后得到。亲水性抗生素的悬浮液在制备时，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：2.05。
对比例5
本例提供了一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，与实施例1不同的是，脱细胞基质材料包括脱细胞基质材料A来源于膀胱基底膜，脱细胞基质材料B来源于小肠粘膜下层，脱细胞基质材料C来源于小肠粘膜下层；抗生素包括疏水性抗生素和亲水性抗生素，疏水性抗生素为大环内酯类抗生素，大环内酯类抗生素为克拉霉素；亲水性抗生素为盐酸米诺环素。
克拉霉素的LogP值为2.4。
亲水性抗生素的悬浮液通过向10mL的0.01g/mL亲水性抗生素水溶液中加入85μL的0.5g/mL金属盐溶液后，用0.1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7.5后得到。
金属盐溶液为氯化钙水溶液，金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为抗磁性二价金属阳离子。金属离子为Ca2+。亲水性抗生素的悬浮液在制备时，加入的亲水性抗生素和加入的金属盐的摩尔质量比为1：1.75。
疏水性抗生素的有机溶液由疏水性抗生素加入丙酮中制备得到；疏水性抗生素的有机溶液中，疏水性抗生素的浓度为0.01g/mL。
性能测试
1.药物含量测试：将实施例1-2和对比例1-5得到的生物补片，每片分别随机剪裁出5个成5cm×5 cm的样品，置于甲醇中浸提，每24 h取浸提液用液相色谱进样测试，直至浸提液无色后停止取样测试，参照各药物标准品的色谱图，得到样品药物含量（取每实施例的生物补片建材的5个5cm×5 cm样品的平均值），结果如表1。
表1
对比例3中盐酸多西环素的药物含量为149.6μg/cm2，载药量平均偏差为8.0。对比例5中克拉霉素的药物含量为170.8μg/cm2，载药量平均偏差为16.2。
从表1中可知，实施例1和实施例2的方案中，本发明技术方案实现了生物补片高药物含量的调整。同时，在本发明方案内，即使增加层数，所得的高封装药量抗菌缓释型生物补片的药物含量的平均偏差仍然在较低范围内（20以内），说明在本技术方案中，即使增加层数，所得产品的药物含量仍具有较好的均匀性和稳定性。
对比例1的产品的连贯面层和间断面层的总层数＞30，连贯面层和间断面层的总层数为36层，虽然药物含量有所提高，但是药物含量的平均偏差非常高（大于20），这说明所得的产品的药物含量的均匀性和稳定性低。
对比例2和对比例4得到的高封装药量抗菌缓释型生物补片的利福平药物含量的平均偏差高（大于20），这说明所得的产品的利福平药物含量的均匀性和稳定性低。
2.力学性能测试：将实施例1-2和对比例1-5得到的生物补片完全浸泡在PBS缓冲液中，，并给予12-15kpa压力的CO2气体氛围，温度为37±2℃的封闭空间放置6h后，按照GB/T328.8-2007分别测试水平方向上和垂直方向上的拉伸强度（以100 mm/min稳定的速度拉伸，直到断裂，记录最大拉伸力），并计算横向拉伸强度和纵向拉伸强度的比，每个实施例样品分别进行10次平行实验，取平均值，结果如表2。并计算横向拉伸强度和纵向拉伸强度的比值的标准差，标准差越小，说明样品的力学性能越稳定，结果显示：实施例1＞实施例2＞对比例2＞对比例4＞对比例5＞对比例1＞对比例3。
表2
实施例 横向拉伸强度和纵向拉伸强度的比
实施例1 1：1.02
实施例2 1：1.18
对比例1 1：1.43
对比例2 1：0.91
对比例3 1：1.15
对比例4 1：1.56
对比例5 1：0.74
3.动物实验：取12只大鼠给予气体麻醉后，剃去腹部毛发，取腹部正中切5cm长切口以充分暴露腹腔，将实施例1和对比例2、对比例3、对比例5得到的抗菌补片分别成2cm×2cm的样品，分别置于大鼠腹腔双侧各一片相同样品放于腹壁并使用缝线固定，完成植入后闭合伤口。术后于2h，1天，3天为时间点分别取材，安乐死后，打开腹腔，观察补片植入部位的形貌（包括粘连情况和肉芽组织长出情况），将样品取出，样品取出后使用PBS缓冲溶液浸提24h，根据药物标准曲线计算出载药量，记为W（将利福平、盐酸米诺环素、盐酸多西环素和克拉霉素的标准品分别用PBS缓冲溶液溶解，稀释成1-500µg/mL的系列标准溶液，用液相色谱进样测试得到标曲），体内释放率=（性能测试1中各样品的载药量-W）/性能测试1中各样品的载药量×100%；结果如表3：
表3
对比例3盐酸多西环素的体内释放率为：2h为27.62%，24h为95.31%。对比例3克拉霉素的体内释放率为：2h为45.33%，24h为99.306%。

Claims (10)

1.一种高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片由脱细胞基质材料封装至少两种抗生素得到；
所述脱细胞基质材料包括脱细胞基质材料A、脱细胞基质材料B和脱细胞基质材料C，脱细胞基质材料来源于小肠粘膜下层、腹膜、真皮、膀胱基底膜、心包膜中的任两种；
所述抗生素包括疏水性抗生素和亲水性抗生素，疏水性抗生素选自Beta-内酰胺类抗生素、利福霉素、大环内酯类抗生素的一种或多种；亲水性抗生素为四环素类抗生素；高封装药量抗菌缓释型生物补片的疏水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2，高封装药量抗菌缓释型生物补片的亲水性抗生素的封装药量为150-600μg/cm2；
所述高封装药量抗菌缓释型生物补片的横向拉伸强度和纵向拉伸强度的比为1：（0.8-1.25）。
2.根据权利要求1所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片包括至少两层连贯面层和至少一层间断面层。
3.根据权利要求1所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片的制备方法为：
（1）连贯面层的制备：铺设脱细胞基质材料A或/和脱细胞基质材料B；
（2）间断面层的制备：铺设脱细胞基质材料C，继续重复叠加铺设2-10次后，经过成型工艺，剪裁成矩形条带，矩形条带平行摆放后形成间断面层；
（3）连贯面层和间断面层叠加后，经过成型工艺，即得。
4.根据权利要求3所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述间断面层的上下表面均和连贯面层存在接触面积。
5.根据权利要求3所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述步骤（1）中在制备连贯面层时，用水和/或亲水性抗生素的悬浮液铺设。
6.根据权利要求3所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述步骤（2）中在制备间断面层时，用疏水性抗生素的有机溶液铺设。
7.根据权利要求5所述的的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述亲水性抗生素的悬浮液通过向亲水性抗生素水溶液中加入金属盐溶液后，用碱溶液调节pH至7.1-8.0后得到。
8.根据权利要求7所述的的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述金属盐溶液中含有金属离子，金属离子为抗磁性二价金属阳离子。
9.根据权利要求6所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述疏水性抗生素的有机溶液由疏水性抗生素加入80wt%-95wt%的乙醇水溶液中制备得到；疏水性抗生素的有机溶液中，疏水性抗生素的浓度为0.01-0.1g/mL。
10.根据权利要求1-3任一项所述的高封装药量抗菌缓释型生物补片，其特征在于，所述高封装药量抗菌缓释型生物补片应用于外科手术的感染高发期的药械。
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