CN119552160A - 一种阿哌沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，属于原料药合成技术领域。本发明采用连续流设备制备中间产物5，克服了间歇反应釜传热传质效率低的缺陷，在降低反应危险系数的同时，缩短反应时间，改善了产品质量，提高了产物收率；采用三氯化铁/活性炭‑水合肼体系进行硝基还原，选择性好，提高产品纯度和收率；采用氨的乙醇溶液代替现有技术中的氨水、CH3ONa/HCOONH2、混合酸酐‑氨水等，克服了现有技术中酸杂质含量高、后处理“含氨废水”量大等缺陷，在提高产品质量的同时，降低了环保压力。
Description
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班是一种强效、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，主要用于多种血栓栓塞性疾病的临床使用，包括降低非瓣膜性心房颤动的卒中风险、髋关节或膝关节置换手术后的血栓预防、深静脉血栓形成或肺栓塞的治疗以及预防复发性深静脉血栓形成和肺栓塞。目前已成为了临床应用最广泛的口服抗凝血药物之一。
阿哌沙班的合成工艺路线报道较多，如采用易燃、易吸潮变质且价格昂贵的超强碱叔丁基锂，不利于工业化生产；或采用还原剂(钯碳、硼氢化钠/硫酸铜)进行还原，但Pd/C价格昂贵，且还原过程中产生大量选择性还原双键产物杂质，硼氢化钠/硫酸铜会产生大量的过度还原杂质；或采用铁粉或锌粉，会产生大量固废，严重污染环境；或采用硫化钠还原法，硫化钠气味大，工艺废水量大，对环境不友好，且由于体系强碱性使得制备得到的化合物纯度不高，常混有杂质较难除去；或在甲醇钠和甲酰胺体系下发生氨解，在后处理过程中产生大量的含氮废水，不利于环保，而且，通过该方法得到的阿哌沙班大约有2.5％左右的阿哌沙班酸生成，由于其结构与阿哌沙班类似，很难精制除去；或采用25％氨水作为氨化试剂进行阿哌沙班乙酯的氨解，反应过程中使用大量氨水，后处理过程中，产生大量含氮废水。
因此，亟需一种无需采用叔丁基锂或氢化钠强碱，钯碳催化剂，成本低、且产品纯度、收率高的阿哌沙班的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿哌沙班的制备方法。本发明提供的制备方法成本低、无“含氮废水”且产品纯度、收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3；
(2)将所述步骤(1)得到的中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行Japp-Klingmann腙合反应，得到中间产物5；
(3)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7；
(4)将所述步骤(3)得到的中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9；
(5)将所述步骤(4)得到的中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10；
(6)将所述步骤(5)得到的中间产物10、所述步骤(2)得到的中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11；
(7)将所述步骤(6)得到的中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班；
所述步骤(1)和步骤(3)没有时间先后顺序。
优选地，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比为1：(0.4～0.6)：(2.5～2.6)：(1.9～2.1)。
优选地，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和第一溶剂的体积比为1mol：(3000～3100)mL。
优选地，所述步骤(4)中中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)：(1～1.1)。
优选地，所述步骤(4)中中间产物7的物质的量与第二溶剂的体积比为(0.8～0.9)mol：(1300～1310)mL。
优选地，所述步骤(4)中酰胺化反应的温度为0～10℃，酰胺化反应的时间为1～3h。
优选地，所述步骤(4)中中间产物7和步骤(5)中叔丁醇钾的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)。
优选地，所述步骤(6)中中间产物10、中间产物5、碘化钾和三乙胺的物质的量之比为(0.8～0.9)：(0.9～1.0)：(0.08～0.09)：(1～1.1)。
优选地，所述步骤(6)中中间产物10的物质的量和浓盐酸的体积比为(0.8～0.9)mol：(140～150)mL。
优选地，所述步骤(7)中中间产物11和氨气的质量比为(2.7～3.0)：1。
本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(1)将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3；(2)将所述步骤(1)得到的中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行Japp-Klingmann腙合反应，得到中间产物5；(3)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7；(4)将所述步骤(3)得到的中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9；(5)将所述步骤(4)得到的中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10；(6)将所述步骤(5)得到的中间产物10、所述步骤(2)得到的中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11；(7)将所述步骤(6)得到的中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班；所述步骤(1)和步骤(3)没有时间先后顺序。本发明采用连续流设备制备中间产物5，克服了间歇反应釜传热传质效率低的缺陷，在降低反应危险系数的同时，缩短反应时间，改善了产品质量，提高了产物收率；采用三氯化铁/活性炭-水合肼体系进行硝基还原，选择性好，提高产品纯度和收率；采用氨的乙醇溶液代替现有技术中的氨水、CH3ONa/HCOONH2、混合酸酐-氨水等，克服了现有技术中酸杂质含量高、后处理“含氨废水”量大等缺陷，在提高产品质量的同时，降低了环保压力。实施例的结果显示，采用本发明制备方法时，阿哌沙班的HPLC纯度为99.9％。
附图说明
图1为本发明实施例1步骤(1)中制备中间产物5的流程示意图及设备图；
图2为本发明实施例1中阿哌沙班的制备方法的流程示意图；
图3为实施例1制备的阿哌沙班的HPLC图谱；
图4为实施例1制备的阿哌沙班进行HPLC检测时的溶剂空白图；
图5为对比例1制备的阿哌沙班的HPLC图谱；
图6为对比例1制备的阿哌沙班进行HPLC检测时的溶剂空白图；
图7为对比例2制备的化合物7的HPLC图谱；
图8为对比例2制备的化合物7进行HPLC检测时的溶剂空白图；
图9为实施例1步骤(2)制备的中间产物7的HPLC图谱；
图10为实施例1步骤(2)制备的中间产物7进行HPLC检测时的溶剂空白图。
具体实施方式
本发明提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3；
(2)将所述步骤(1)得到的中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行Japp-Klingmann腙合反应，得到中间产物5；
(3)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7；
(4)将所述步骤(3)得到的中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9；
(5)将所述步骤(4)得到的中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10；
(6)将所述步骤(5)得到的中间产物10、所述步骤(2)得到的中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11；
(7)将所述步骤(6)得到的中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班；
所述步骤(1)和步骤(3)没有时间先后顺序。
如无特殊说明，本发明对各原料的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售产品或常规制备方法制备的产品均可。
本发明将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3。
在本发明中，所述对甲氧基苯胺的盐酸水溶液的浓度优选为0.9～1.1mol/L，更优选为1mol/L；所述对甲氧基苯胺的盐酸水溶液中盐酸的浓度优选为3.5～4.5N，更优选为4N。
在本发明中，所述亚硝酸钠水溶液的浓度优选为0.9～1.1mol/L，更优选为1mol/L。
在本发明中，所述对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液的体积比优选为1：(0.9～1.1)，更优选为1:1。
本发明对所述连续流设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的设备均可。
本发明优选将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过第一流路和第二流路经混合器混匀后进入连续反应器。
在本发明中，所述第一流路和第二流路的流速独立地优选为1～6mL/min，更优选为1～5mL/min。
在本发明中，所述重氮化反应的温度优选为0～5℃。在本发明的实施例中，所述重氮化反应的温度可具体为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。
在本发明中，所述重氮化反应的时间优选为15～25s，更优选为20s。在本发明中，所述重氮化反应时间即为原料在连续反应器中的停留时间。本发明将各原料的浓度、比例、重氮化反应的温度和时间限定在上述范围内，能够使得重氮化反应充分进行。
在本发明中，所述中间产物3的化学结构式为
重氮化反应完成后，本发明不对所述重氮化反应的产物进行后处理，将其直接用于后续Japp-Klingmann腙合反应。
得到中间产物3后，本发明将所述中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行Japp-Klingmann腙合反应，得到中间产物5。
在本发明中，所述醋酸钠水溶液的浓度优选为1.5～2.5mol/L，更优选为2mol/L。
在本发明中，所述亚硝酸钠水溶液和醋酸钠水溶液的体积比优选为1：(0.9～1.1)，更优选为1:1。
在本发明中，所述2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液优选为2-氯代乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；所述2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液的浓度优选为0.9～1.1mol/L，更优选为1mol/L。
在本发明中，所述醋酸钠水溶液和2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液的体积比优选为1：(0.9～1.1)，更优选为1:1。
本发明对所述连续流设备的种类和型号没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的连续流设备即可。
本发明优选将中间产物3通过第三流路与醋酸钠水溶液通过第四流路混合，然后再与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过第五流路混合，进入连续反应器。
在本发明中，所述第三流路、第四流路和第五流路的流速独立地优选为1～6mL/min，更优选为1～5mL/min。
在本发明中，所述Japp-Klingmann腙合反应的温度优选为0～5℃。在本发明的实施例中，所述Japp-Klingmann腙合反应的温度可具体为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。
在本发明中，所述Japp-Klingmann腙合反应的时间优选为1～3min，更优选为2min。在本发明中，所述Japp-Klingmann腙合反应时间即为原料在连续反应器中的停留时间。本发明将各原料的浓度、比例、Japp-Klingmann腙合反应的温度和时间限定在上述范围内，能够使得Japp-Klingmann腙合反应充分进行。
Japp-Klingmann腙合反应完成后，本发明优选将所述Japp-Klingmann腙合反应的产物依次进行萃取、分取有机相、洗涤和减压浓缩，得到中间产物5。
在本发明中，所述萃取的萃取剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述亚硝酸钠水溶液和乙酸乙酯的体积比优选为1：(3～5)，更优选为1:4。本发明将乙酸乙酯的用量限定在上述范围内，能够使得萃取更加完全。
本发明对所述分取有机相的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的分取的方案得到有机相即可。
在本发明中，所述洗涤的洗涤液优选为饱和氯化钠溶液。本发明对所述洗涤的其他操作没有特殊的限定，将未反应的原料等充分洗涤除去即可。
在本发明中，所述减压浓缩的温度优选≤40℃。本发明对所述减压浓缩的压力和时间没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述中间产物5的结构式为
重氮盐是一类化学性质活泼的物质，高温、摩擦、撞击、干燥等条件均可引起重氮盐溶液爆炸，本发明采用连续流设备制备中间产物5，能够提高反应混合效果，缩短反应时间，提高反应效率和安全系数，克服了间歇反应釜传热传质效率低的缺陷，在降低反应危险系数的同时，改善了产品质量，提高了反应收率。
本发明将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7。
在本发明中，所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比优选为1：(0.4～0.6)：(2.5～2.6)：(1.9～2.1)，更优选为1:0.5:2.525:2。
在本发明中，所述第一溶剂优选包括二氯甲烷或醇类溶剂，更优选为二氯甲烷。本发明采用二氯甲烷作为溶剂，与后续酰胺化、环合反应的溶剂一致，易于回收套用。
在本发明中，所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和第一溶剂的体积比优选为1mol：(3000～3100)mL，更优选为1mol：3033mL。
在本发明中，所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼的混合优选为：将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和第一溶剂混合，升温至回流，然后滴加水合肼。
本发明对所述水合肼的滴加速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加的技术方案即可。
在本发明中，所述硝基还原反应优选在回流温度下进行；所述硝基还原反应的时间优选为2～4h，更优选为3h。本发明将各原料的用量、混合方式、反应温度和时间限定在上述范围内，能够使得硝基还原反应充分进行。
硝基还原反应完成后，本发明优选将所述硝基还原反应的产物趁热过滤，然后减压浓缩，再加入醇类溶剂，升温至回流，搅拌20～40min，最后降温至0～10℃，过滤，得到中间产物7。
本发明对趁热过滤、减压浓缩和过滤的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述醇类溶剂优选包括甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为甲醇。
在本发明中，所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和醇类溶剂的体积比优选为1mol：(1100～1300)mL，更优选为1mol：1200mL。本发明将醇类溶剂的用量限定在上述范围内，能够充分纯化产物，得到纯度更高的中间产物7。
在本发明中，所述中间产物7的结构式为
本发明采用价廉易得的FeCl3/活性炭-水合肼体系进行硝基还原，选择性好，收率达到95％以上，HPLC纯度99％以上，克服了现有技术中催化剂昂贵，“三废”多，选择性差等缺陷，降低了生产成本，减轻了环保压力，提高了还原的专属性，对还原底物具有良好的适用性。
得到中间产物7后，本发明将所述中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9。
在本发明中，所述中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比优选为(0.8～0.9)：(1～1.1)：(1～1.1)，更优选为0.896:1.052:1.004。
在本发明中，所述第二溶剂优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述中间产物7的物质的量与第二溶剂的体积比优选为(0.8～0.9)mol：(1300～1310)mL，更优选为0.896mol：1306.5mL。
在本发明中，所述中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯的混合优选为：将中间产物7、第二溶剂和三乙胺混合，降温至0～10℃，然后滴加5-氯戊酰氯。
本发明对所述5-氯戊酰氯的滴加速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加的技术方案即可。
在本发明中，所述酰胺化反应的温度优选为0～10℃。在本发明的实施例中，所述酰胺化反应的温度可具体为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
在本发明中，所述酰胺化反应的时间优选为1～3h，更优选为1.5～2.5h，进一步优选为2h。在本发明中，所述酰胺化反应的时间优选从滴加完毕5-氯戊酰氯后起算。本发明将各原料的用量、反应温度和时间限定在上述范围内，能够使得酰胺化反应充分进行。
在本发明中，所述中间产物9的结构式为
酰胺化反应完成后，本发明不对酰胺化反应的产物进行后处理，直接用于后续环合反应。
得到中间产物9后，本发明将所述中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10。
在本发明中，所述中间产物7和叔丁醇钾的物质的量之比优选为(0.8～0.9):(1～1.1)，更优选为0.896:1.052。
在本发明中，所述环合反应优选在回流温度下进行；所述环合反应的时间优选为4～6h，更优选为5h。本发明将各原料的用量、反应温度和时间限定在上述范围内，能够使得环合反应充分进行。
环合反应完成后，本发明优选向所述环合反应的产物中加入蒸馏水，搅拌5～15min，静置分层，分取有机相，然后浓缩，再加入正庚烷，升温至回流，搅拌0.5～1.5h，降温至20～30℃，过滤，得到中间产物10。
在本发明中，所述中间产物7的物质的量和蒸馏水的体积比优选为0.896mol：(350～450)mL，更优选为0.896mol：400mL。
本发明对所述搅拌的速率、静置分层、分取有机相、浓缩、过滤的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述中间产物7的物质的量和正庚烷的体积比优选为0.896mol：(450～550)mL，更优选为0.896mol：500mL。
在本发明中，所述中间产物10的结构式为
得到中间产物10后，本发明将所述中间产物10、所述中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11。
在本发明中，所述中间产物10、中间产物5、碘化钾和三乙胺的物质的量之比优选为(0.8～0.9)：(0.9～1.0)：(0.08～0.09)：(1～1.1)，更优选为0.872:0.959:0.0872:1.046。
在本发明中，所述第三溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，更优选为乙酸乙酯。
在本发明中，所述中间产物10的物质的量与第三溶剂的体积比优选为0.872mol：(1500～1600)mL，更优选为0.872mol：1550mL。
本发明对所述中间产物10、所述中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂的混合的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。
在本发明中，所述1,3-偶极环加成反应优选在回流下进行；所述1,3-偶极环加成反应的时间优选为3～5h，更优选为4h。本发明将各原料的用量、反应时间限定在上述范围内，能够使得1,3-偶极环加成反应充分进行。
1,3-偶极环加成反应完成后，本发明不对1,3-偶极环加成反应的产物进行后处理，直接与浓盐酸混合，进行后续吗啉消除反应。
本发明优选将1,3-偶极环加成反应的产物降温至0～10℃，再加入浓盐酸。
在本发明中，所述中间产物10的物质的量和浓盐酸的体积比优选为(0.8～0.9)mol：(140～150)mL，更优选为0.872mol：145mL。
在本发明中，所述吗啉消除反应的温度优选为0～10℃。在本发明的实施例中，所述吗啉消除反应的温度可具体为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
在本发明中，所述吗啉消除反应的时间优选为1～3h，更优选为2h。本发明将各原料的用量、反应的温度和时间限定在上述范围内，能够使得反应充分进行。
吗啉消除反应完成后，本发明优选向所述吗啉消除反应的产物中加入蒸馏水，室温搅拌10～30min，静置分层，分取有机相，浓缩至固体析出，然后升温至回流，搅拌20～40min，降温至0～10℃，过滤，滤饼采用0～5℃的乙酸乙酯洗涤，得到中间产物11。
在本发明中，所述浓盐酸和蒸馏水的体积比优选为145:(650～750)，更优选为145:700。
本发明对所述静置分层、分取有机相、浓缩至固体析出、过滤、洗涤的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述中间产物11的结构式为
得到中间产物11后，本发明将所述中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班。
在本发明中，所述中间产物11和氨气的质量比优选为(2.7～3.0)：1，更优选为2.8096:1。
在本发明中，所述中间产物11的物质的量与无水乙醇的体积比优选为0.719mol：(3500～3600)mL，更优选为0.719mol：3512mL。
在本发明中，所述中间产物11、无水乙醇和氨气的混合优选为：将中间产物11和无水乙醇混合，降温至-10～0℃，然后通入氨气。
在本发明中，所述氨解反应的温度优选为-10～0℃。在本发明的实施例中，所述氨解反应的温度可具体为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃或0℃。
在本发明中，所述氨解反应的时间优选为4～6h，更优选为5h。本发明将各原料的用量、反应温度和时间限定在上述范围内，能够使得反应充分进行。
氨解反应完成后，本发明优选将所述氨解反应的产物进行减压浓缩，然后加入无水乙醇，升温至回流，加入活性炭脱色20～40min，趁热过滤，滤液降温至0～10℃，过滤，滤饼用0～5℃的乙醇洗涤，得到阿哌沙班。
本发明对所述减压浓缩、趁热过滤、过滤、洗涤的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
在本发明中，所述中间产物11的物质的量和无水乙醇的体积比优选为0.719mol：1700～1800mL，更优选为0.719mol：1756mL。
在本发明中，所述中间产物11和活性炭的质量比优选为(19～20)：1。
本发明将后处理的操作限定在上述范围内，能够进一步提高产物的纯度和收率。
本发明采用氨的乙醇溶液代替现有技术中氨水、CH3ONa/HCOONH2、混合酸酐-氨水等，克服了阿哌沙班中阿哌沙班酸杂质含量高、后处理“含氮废水”量大等缺陷，在提高了产品质量的同时，降低了环保压力，且采用向无水乙醇中通入氨气的方式进行酯的氨解反应，能够提高反应速率，提高阿哌沙班的纯度，反应结束后，溶剂可以回收套用，工艺更加绿色环保。
本发明采用连续流设备制备中间产物5，克服了间歇反应釜传热传质效率低的缺陷，在降低反应危险系数的同时，缩短反应时间，改善了产品质量，提高了产物收率；采用三氯化铁/活性炭-水合肼体系进行硝基还原，选择性好，提高产品纯度和收率；采用氨的乙醇溶液代替现有技术中的氨水、CH3ONa/HCOONH2、混合酸酐-氨水等，克服了现有技术中酸杂质含量高、后处理“含氨废水”量大等缺陷，在提高产品质量的同时，降低了环保压力；控制各反应参数，提高阿哌沙班的纯度和收率。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
阿哌沙班的制备方法为：(1)将1L浓度为1mol/L的对甲氧基苯胺(化合物2)的4N盐酸水溶液作为其中一个流路，将1L浓度为1mol/L的亚硝酸钠水溶液作为另外一个流路，两个流路流速均为5mL/min，经混合器混匀后(对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液的体积比为1:1)，进入连续反应器，反应温度为0℃，停留时间20s进行重氮化反应，得到中间产物3，重氮化反应后，将中间产物3与另外一个流路1L浓度为2mol/L的醋酸钠水溶液混合后，再与1L浓度为1mol/L的2-氯代乙酰乙酸乙酯(化合物4)的甲醇溶液混合(亚硝酸钠水溶液和醋酸钠水溶液的体积比为1:1，醋酸钠水溶液和2-氯代乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液的体积比为1:1)，进入连续反应器，三个流路流速均为5mL/min，反应温度为0℃，停留时间2min，进行Japp-Klingmann腙合反应，待反应液全部流出后，向反应液中加入乙酸乙酯4L(亚硝酸钠水溶液和乙酸乙酯的体积比为1：4)，萃取，分取有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液1L洗涤，40℃减压浓缩至干，即得黄色固体化合物，中间产物5(240.3g，收率93.6％)，HPLC纯度99.1％；
(2)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物6，303.3g，1mol)、三氯化铁(81.1g，0.5mol)、活性炭(30.3g，2.525mol)和二氯甲烷(3033mL，5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和二氯甲烷的体积比为1mol：3033mL)分别加至反应瓶中，升温至回流，滴加水合肼(125g，2mol，5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比为1:0.5:2.525:2)，滴毕后，继续保持回流进行硝基还原反应3h，趁热过滤，减压浓缩至干，加入甲醇(1200mL，5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和甲醇的体积比为1mol：1200mL)，加热至回流，搅拌0.5h，降温至0℃，抽滤，即得淡黄色固体化合物，中间产物7(261.3g，0.956mol，收率95.6％)，HPLC纯度99.8％；
(3)将中间产物7(261.3g，0.896mol)、二氯甲烷(1306.5mL，中间产物7的物质的量与二氯甲烷的体积比为0.896mol：1306.5mL)、三乙胺(106.4g，1.052mol)加入至反应瓶中，降温至0℃，滴加5-氯戊酰氯(化合物8，155.6g，1.004mol，中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比为0.896:1.052:1.004)，滴毕，保温0℃进行酰胺化反应2h，得到中间产物9；不经分离，向中间产物9中加入叔丁醇钾(118.0g，1.052mol，中间产物7和叔丁醇钾的物质的量之比为0.896:1.052)，升温至回流进行环合反应5h，加入蒸馏水(400mL，中间产物7的物质的量和蒸馏水的体积比为0.896mol：400mL)，搅拌10min，静置分层，分取有机相，浓缩至干，加入正庚烷(500mL，中间产物7的物质的量和正庚烷的体积比为0.896mol：500mL)，升温至回流，搅拌1h，降温至20℃，抽滤，即得黄色固体化合物，中间产物10(310.0g，0.872mol，收率91.2％)，HPLC纯度98.5％；
(4)将中间产物10(310.0g，0.872mol)、中间产物5(245.3g，0.959mol)、碘化钾(14.5g，0.0872mol)，三乙胺(105.9g，1.046mol)和乙酸乙酯(1550mL，中间产物10的物质的量与乙酸乙酯的体积比为0.872mol：1550mL)分别加入至反应瓶中(中间产物10、中间产物5、碘化钾和三乙胺的物质的量之比为0.872:0.959:0.0872:1.046)，加热至回流进行1,3-偶极环加成反应4h，降温至0℃，加入浓盐酸(145mL，中间产物10的物质的量和浓盐酸的体积比为0.872mol：145mL)，保持0℃进行吗啉消除反应2h，加入蒸馏水(700mL，浓盐酸和蒸馏水的体积比为145:700)，室温搅拌20min，静置分层，分取有机相，浓缩至有固体析出，升温至回流，搅拌30min，降温至0℃，抽滤，滤饼用0℃乙酸乙酯洗涤，即得淡黄色固体化合物，中间产物11(351.2g，0.719mol，收率82.4％)，HPLC纯度99.1％；
(5)将中间产物11(351.2g，0.719mol)和无水乙醇(3512mL，中间产物11的物质的量和无水乙醇的体积比为0.719mol：3512mL)加入至反应瓶中，降温至-10℃，通入氨气(125g，中间产物11和氨气的质量比为2.8096:1)，保温进行氨解反应5h，减压浓缩至干，向浓缩后的残余物中加入无水乙醇(1756mL，中间产物11的物质的量和无水乙醇的体积比为0.719mol：1756mL)，升温至回流，加入活性炭(17.6g，中间产物11和活性炭的质量比为19.95：1)，回流脱色0.5h，趁热过滤，滤液缓慢降温至0℃，抽滤，滤饼用0℃乙醇洗涤，即得白色结晶性固体阿哌沙班(化合物1，301.6g，0.656mol，收率91.3％)，HPLC纯度99.9％。
实施例1步骤(1)中制备中间产物5的流程示意图及设备图如图1所示。
实施例1中阿哌沙班的制备方法的流程示意图如图2所示。
对比例1：
与实施例1的区别仅在于步骤(5)：将中间产物11(10g，0.022mol)，DMF(50mL)加入反应瓶中，降温至0℃，加入甲醇钠(1.66g，0.031mol)和甲酰胺(6mL，0.15mol)，升温至40℃，反应4h，将反应液冷却至室温，倒入去离子水(200mL)中，析出棕色固体，抽滤，室温下搅拌1h，抽滤，50℃干燥6h，用无水乙醇(100mL)重结晶，得到白色结晶性固体阿哌沙班(7.73g，0.0168mol，76.5％)，HPLC纯度为96.37％。
对比例2：
将九水合硫化钠(57.0g，0.237mol)，去离子水(60mL)加入至反应瓶中，升温至55℃，搅拌0.5h，加入硫磺(7.6g，0.237mol)，继续搅拌1h，依次加入无水乙醇(60mL)，化合物6(9g，0.0184mol)，保持55℃保温反应3h，加入二氯甲烷(70mL)，萃取，分取有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠(10g)干燥，抽滤，40℃以内减压浓缩至干，得到黄色化合物7(6.9g，0.296mol，85.3％，HPLC纯度为91.47％)。
图3为实施例1制备的阿哌沙班的HPLC图谱，图4为实施例1制备的阿哌沙班进行HPLC检测时的溶剂空白图；图5为对比例1制备的阿哌沙班的HPLC图谱，图6为对比例1制备的阿哌沙班进行HPLC检测时的溶剂空白图。其HPLC检测方法为：用十八烷基硅烷键合硅胶(Xbridge Shield RP18柱，4.6mm×150mm，3.5μm)为填充剂；以30mmol/L醋酸铵溶液-乙腈(体积比为90：10)为流动相A，30mmol/L醋酸铵溶液-乙腈(体积比为5：95)为流动相B，按表1进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.5mL；柱温为40℃；检测波长为240nm；进样体积10μL。
表1线性梯度洗脱表
| 时间(分钟) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 86 | 14 |
| 2 | 86 | 14 |
| 19 | 60 | 40 |
| 27 | 10 | 90 |
| 32 | 10 | 90 |
| 32.01 | 86 | 14 |
| 36 | 86 | 14 |
图7为对比例2制备的化合物7的HPLC图谱，图8为对比例2制备的化合物7进行HPLC检测时的溶剂空白图；图9为实施例1步骤(2)制备的中间产物7的HPLC图谱，图10为实施例1步骤(2)制备的中间产物7进行HPLC检测时的溶剂空白图。其HPLC检测方法为：色谱柱：MerckSTAR RP-18endcapped，250*4.6mm 5μm；柱温：25℃；检测波长：240nm；流速：1.5mL/min；进样量：20μL；流动相A：0.1％磷酸水溶液，用三乙胺调pH 6.0缓冲液；流动相B：乙腈，稀释剂：乙腈：水＝30：70，按表2进行梯度洗脱。
表2梯度洗脱表
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 80 | 20 |
| 20 | 65 | 35 |
| 40 | 25 | 75 |
| 45 | 25 | 75 |
| 45.1 | 80 | 20 |
| 66 | 80 | 20 |
对照溶液：精密称取50mg对比例2制备的化合物7于50mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀；精密移取1.0mL置于100mL容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度。样品溶液：精密称取50mg实施例1步骤(2)制备的中间产物7至50mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀；精密移取1.0mL置于100mL容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度。
图3中HPLC图谱的检测数据如表3所示。
表3图3中HPLC图谱的检测数据
图5中HPLC图谱的检测数据如表4所示。
表4图5中HPLC图谱的检测数据
图7中HPLC图谱的检测数据如表5所示。
表5图7中HPLC图谱的检测数据
图9中HPLC图谱的检测数据如表6所示。
表6图9中HPLC图谱的检测数据
从图3～10中可以看出，采用本发明制备方法所制备得到的化合物7和阿哌沙班的纯度更高。
通过实施例和对比例的对比可以看出，本发明提供的制备方法提供了阿哌沙班的收率和纯度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3；
(2)将所述步骤(1)得到的中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行Japp-Klingmann腙合反应，得到中间产物5；
(3)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7；
(4)将所述步骤(3)得到的中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9；
(5)将所述步骤(4)得到的中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10；
(6)将所述步骤(5)得到的中间产物10、所述步骤(2)得到的中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11；
(7)将所述步骤(6)得到的中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班；
所述步骤(1)和步骤(3)没有时间先后顺序。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比为1：(0.4～0.6)：(2.5～2.6)：(1.9～2.1)。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和第一溶剂的体积比为1mol：(3000～3100)mL。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)：(1～1.1)。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7的物质的量与第二溶剂的体积比为(0.8～0.9)mol：(1300～1310)mL。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中酰胺化反应的温度为0～10℃，酰胺化反应的时间为1～3h。
7.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7和步骤(5)中叔丁醇钾的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)。
8.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中中间产物10、中间产物5、碘化钾和三乙胺的物质的量之比为(0.8～0.9)：(0.9～1.0)：(0.08～0.09)：(1～1.1)。
9.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中中间产物10的物质的量和浓盐酸的体积比为(0.8～0.9)mol：(140～150)mL。
10.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中中间产物11和氨气的质量比为(2.7～3.0)：1。
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| WO2016035007A2 (en) * | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Unichem Laboratories Limited | An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof |
| WO2016067308A1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Jubilant Generics Limited (Formerly Jubilant Life Sciences Division) | Process for the preparation of apixaban and intermediates thereof |
| WO2018158620A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preparation of active pharmaceutical ingredients and intermediates thereof |
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2024
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