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CN119546566A - Fto抑制剂 - Google Patents

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CN119546566A
CN119546566A CN202380052905.0A CN202380052905A CN119546566A CN 119546566 A CN119546566 A CN 119546566A CN 202380052905 A CN202380052905 A CN 202380052905A CN 119546566 A CN119546566 A CN 119546566A
Authority
CN
China
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alkyl
alkoxy
hydroxy
halogen
substituted
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380052905.0A
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English (en)
Inventor
李伟
黄牛
张炜
陈蕾蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruipuxin Suzhou Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Ruipuxin Suzhou Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ruipuxin Suzhou Biotechnology Co ltd filed Critical Ruipuxin Suzhou Biotechnology Co ltd
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Abstract

提供了一种具有改进的和选择性的FTO抑制的作为FTO抑制剂的式(I)的化合物；一种包含所述化合物的药物组合物；以及一种通过使用本文公开的化合物抑制FTO来抑制体重增加，促进体重减轻，降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)或阿尔茨海默病的方法。

Description

FTO抑制剂
技术领域
本文公开了一种作为FTO抑制剂的式(I)的化合物，其具有改进的和选择性的FTO抑制。本文还公开了一种包含它的药物组合物以及一种通过使用本文公开的化合物抑制FTO来抑制体重增加，促进体重减轻，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)或阿尔茨海默病的方法。
背景技术
肥胖症在全世界是严重的健康问题，并且许多因素导致这种慢性疾病，包括环境因素和遗传因素。对肥胖症患者进行调查的全基因组关联研究揭示，FTO(脂肪量和肥胖症)基因与肥胖症密切相关。FTO在肥胖症中的功能在如FTO敲除小鼠、FTO过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠的转基因动物模型中得到了证实。FTO蛋白是α-酮戊二酸盐和铁(II)依赖性核酸去甲基化酶。其优选的底物是信使RNA中的N6-meA，其位于终止密码子附近并且影响基因翻译。
US2014/0148383 A1首次使用与生物活性测量(包括酶活性、细胞活性和高脂肪饮食诱导的肥胖(DIO)动物模型)组合的基于结构的虚拟筛选方法鉴定了已知的FDA批准的药物恩他卡朋作为FTO抑制剂。恩他卡朋是COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂，其用于治疗帕金森病。
WO 2016206573 A1披露了显示出FTO抑制的恩他卡朋类似物。
然而，FTO抑制剂抑制COMT是不希望的，因为抑制COMT可能影响体内重要神经递质(包括多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)的代谢，这进一步导致与FTO抑制无关的影响并且导致潜在的副作用。另外，抑制COMT还可能影响含有儿茶酚基团的药物或小分子的代谢，导致不良的药物间相互作用。
因此，需要新型FTO抑制剂，其具有可比较的或改进的FTO抑制以及改进的相对于COMT抑制的FTO抑制选择性。
发明内容
本文公开了用作FTO抑制剂的化合物、包含其的药物组合物以及使用其的方法。特别地，本文公开的化合物通过结构修饰显示出可比较的或改进的FTO抑制以及改进的相对于COMT抑制的FTO抑制选择性或甚至没有COMT抑制。
在一方面，本文提供了一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其氘代类似物，
L1是-NRa-或单键，其中Ra是C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基或单键，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRc-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(O)ONRc-、-C(O)N(Rc)O-、-OC(O)NRc-或-NRcC(O)-；其中Rc是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、苯基、苯基烷基-、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被Rb取代，并且所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rb是卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被一个至三个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基；
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R4是氰基；氢；卤素；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-S-；硝基(-NO2)；或-SF5，所述C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代；或C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代；
R5是氢、硝基(-NO2)、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)OR5a、-SO2-R5a或-SF5；其中R5a是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
条件是如果L1、L2和L3各自是单键，则R1不是氢；
进一步的条件是所述化合物不是(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺。
R2
在一些实施方案中，R2是氢、氟、氯或溴。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是-CN、-CH3、-OH或-OCH3。
R3
在一些实施方案中，R3是氢、氟、氯或溴。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是-CN、-CH3、-OH或-OCH3。
R4
在一些实施方案中，R4是氢；卤素；羟基；硝基；氰基；-SF5；未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-S-；未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代的C1-6烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4是未经取代的或被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基-S-；未经取代的或被卤素、羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-S-取代的C1-4烷基；C2-4烯基；或C2-4炔基。
在一些实施方案中，R4是未经取代的或被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-2烷氧基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-2烷基-S-；或未经取代的或被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2烷基-S-取代的C1-2烷基。
在一些实施方案中，R4是氢、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R4是氢、羟基、甲氧基、氟、氯、甲基、硝基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
R5
在一些实施方案中，R5是硝基、氰基、卤素、C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-SF5、-C(O)OR5a和-SO2-R5a，其中R5a是氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5是硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基、乙烯基、甲氧基羰基、羧基或甲基磺酰基。在一些实施方案中，R5是硝基、氟、氯或氰基。
R4和R5
在一些实施方案中，R4是硝基；氰基；氢；卤素；羟基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；或未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代的C1-6烷基，所述C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-是未经取代的或被卤素取代；并且R5是硝基、卤素、氰基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R4是硝基；氰基；氢；卤素；羟基；未经取代的或被卤素取代的C1-6烷氧基；或未经取代的或被卤素取代的C1-6烷基；并且R5是硝基或卤素。
在一些实施方案中，R4是卤素；C1-6烷氧基，优选甲氧基；或C1-6烷基，优选甲基；并且R5是硝基。
在一些实施方案中，R4是卤素；甲氧基；或甲基；并且R5是硝基、氰基或氯。
在一些实施方案中，R4是卤素，如F、Cl或Br，并且R5是硝基。
在一些进一步的实施方案中，R4是甲氧基；二氟甲氧基；三氟甲氧基，并且R5是硝基、氰基或氯。
R1、R4和R5
在一些实施方案中，
R4是氢、卤素(例如，F、Cl或Br)、CN、C1-6烷基(例如，C1-4烷基，进一步例如，甲基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，
R5是硝基、CN或卤素；
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键、-O-、-S-、-NRc-或-C(O)-；其中Rc是氢或C1-6烷基；
R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被Rb取代，并且所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rb是卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被一个至三个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基；
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，如果L3是单键，并且L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的任一个，则R1不是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的任一个。
在一些进一步的实施方案中，R4是卤素(例如，Cl)或C1-6烷氧基。在一些甚至进一步的实施方案中，R4是Cl。在一些甚至进一步的实施方案中，R4是甲氧基或乙氧基。
在一些实施方案中，
R4是羟基或卤素(例如，F、Cl或Br)，
R5是卤代C1-6烷基(例如，三氟甲基)或SO2-R5a，其中R5a是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
R1是氢、氰基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-ORb、-SRb、-SORb、-SO2Rb、-NRbRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc或-NRbC(O)Rc，其中的每一个如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，
R4是氢、卤素(例如，F、Cl或Br)、硝基、CN、C1-6烷基(例如，C1-4烷基，进一步例如，甲基)或C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，
R5是硝基、CN或卤素；
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
R1是氢、氰基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-ORb、-SRb、-SORb、-SO2Rb、-NRbRc、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc或-NRbC(O)Rc，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被Rb取代，并且所述C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；其中Rb是氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
-L1-L2-L3-R1
-L1-L2-L3-R1其中L1是单键，L2是单键，L3是单键、-O-或-S-，并且R1是C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基
在一些实施方案中，L1是单键，L2是单键，L3是单键、-O-或-S-，并且R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代，所述苯基是未经取代的或被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-或氰基取代；在其他实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、乙炔基或乙烯基。
在一些实施方案中，L1是单键，L2是单键，L3是单键，并且R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；在其他实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、乙炔基或乙烯基。
在一些实施方案中，L1是单键，L2是单键，L3是-O-或-S-，并且R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；在其他实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、乙炔基或乙烯基。
在一些实施方案中，L1是单键，L2是单键，L3是单键，并且R1是C3-8环烷基，所述C3-8环烷基是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代。
-L1-L2-L3-R1其中L1是-NRa-
Ra
在一些实施方案中，Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra是C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra是C1-4烷基。在一些实施方案中，Ra是甲基或乙基。
(a)-L1-L2-L3-R1其中L1是如上文所定义的NRa，L2是C1-6亚烷基，L3是单键，并且R1是 芳基
在一些实施方案中，L2是未经取代的或被卤素取代的C1-6亚烷基，优选C1-3亚烷基，例如，亚甲基，并且R1是芳基，其中所述芳基是未经取代的或被Rd取代，
其中Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、C3-8环烷基、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-NRmRn、-C(O)NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，
其中
Re是卤素、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未经取代的或被如上文所定义的Rd取代。在一些进一步的实施方案中，Rd选自氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-NRmRn或苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基或吗啉代基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基或吗啉代基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，其中Rm、Rn和Rp各自独立地是氢或C1-6烷基，其中Re是卤素、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或吗啉代基，所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或吗啉代基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；Rf是卤素、C1-6烷基或羟基C1-6烷基-；并且Re1和Re2各自独立地是氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是芳基，例如，苯基，所述芳基是未经取代的或被一个或两个或三个选自以下的取代基取代：氯、氟、溴、苯基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基、甲基脲基、羟基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙炔基、乙烯基、噻唑-2-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基、二甲基氨基、3-(羟基甲基)吡啶-2-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡嗪-2-基、1-甲基哌啶-4-基、嘧啶-4-基、吗啉代基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基或乙酰胺基。
(b)-L1-L2-L3-R1其中L1是如上文所定义的NRa，L2是C1-6亚烷基，L3是单键，并且R1是 C3-8环烷基、杂芳基或杂环基
在一些实施方案中，L2是未经取代的或被卤素取代的C1-6亚烷基，优选C1-3亚烷基，例如，亚甲基，并且R1是杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代，
Rd是氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-NRmRn、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述苯基、杂芳基或杂环基是未经取代的或被Rf取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；其中Rf是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，R1是杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基或杂环基是吡啶基、吡嗪基、二氢苯并呋喃基、吲唑基、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基、异喹啉基、三唑-4-基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基或三唑基，其中的每一个是未经取代的或被如上文所定义的Rd取代。在一些进一步的实施方案中，Rd是氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-NRmRn；苯基、杂芳基、杂环基；卤素或C1-6烷基取代的苯基；卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；或卤素或C1-6烷基取代的杂环基，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂环基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基或杂环基是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基、吡嗪-4-基)、二氢苯并呋喃基(例如，二氢苯并呋喃-6-基、二氢苯并呋喃-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-6-基)、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基(例如，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)、异喹啉基(例如，异喹啉-6-基)、三唑-4-基(例如，1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-4-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基)或三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑-4-基或1H-1,2,4-三唑-3-基)，其中的每一个是未经取代的或被氯、氟、羟基、甲基、氰基、氧代基、甲氧基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、吡啶-4-基、苯基或NRmRn取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑-4-基)。
(c)-L1-L2-L3-R1其中L1是如上文所定义的NRa，L2是C1-6亚烷基，并且L3是-O-、-S-、- SO-、-SO2-、-NRc-、-C(O)-、C(O)O-、-C(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(O)ONRc-或-NRcC(O)-，并且R1 是氢、C1-6烷基、苯基或萘基、杂芳基或杂环基
在一些实施方案中，L2是未经取代的或被卤素取代的C1-6亚烷基，优选C1-3亚烷基，例如，亚甲基；
其中R1是C1-6烷基、苯基或萘基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述苯基或杂芳基或杂环基是未经取代的或被Rd取代，
Rb是卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基或杂环基；
Rd是氰基、卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、杂环基、杂芳基、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、NRmRn、-C(O)NRnRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm或-C(O)ORm，其中所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是C1-6烷基、苯基或萘基或选自以下的杂芳基：吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)；嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基)；苯并[d]咪唑基(例如，苯并[d]咪唑-4-基)；吲唑基(例如，吲唑-4-基)；或杂环基(例如，二氢吡啶基或氮杂环丁烷基)，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述苯基或杂芳基或杂环基是未经取代的或被Rd取代，其中Rb是卤素、氰基、羟基或C1-6烷氧基；Rd是卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、杂环基(例如，氮杂环丁烷基)、杂芳基(例如，吡啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基)、NRmRn、-C(O)NRmRn或-NRmC(O)Rn，其中所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢或C1-4烷基。
(d)-L1-L2-L3-R1其中L1是如上文所定义的NRa，L2是C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，并且L3 是单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRc-、-C(O)-、C(O)O-、-C(O)NRc-、-OC(O)NRc-或-NRcC(O)-， 并且R1是氢、C1-6烷基、苯基或萘基、杂芳基或杂环基
在一些实施方案中，L2是未经取代的或被卤素取代的C2-6亚炔基或C2-6亚炔基，并且R1如式(I)中所定义。在一些实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环基或芳基，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代，其中Rb是卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基或杂环基；并且Rd是氰基、C1-6烷基、卤素、氧代基、-ORm或-NRmRn，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或苯基，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或苯基。
在一些实施方案中，L2-L3-R1是乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔-2-基、戊-2-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-3-炔-2-基、戊-3-炔基、己-2-炔基，其中的每一个是未经取代的或被一个或两个卤素、C1-6烷基或羟基取代或被C3-8环烷基、杂芳基、杂环基、芳基和-NRmRn取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或苯基，并且其中所述C3-8环烷基、杂芳基、杂环基或芳基中的每一个是未经取代的或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氧代基、卤素、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基或氨基取代；优选L2-L3-R1是乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔-2-基、戊-2-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-3-炔-2-基、戊-3-炔基、己-2-炔基，其中的每一个是未经取代的或被氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、羟基、1-羟基环丙基、环丙基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、1-甲基-2-氧代哌啶-3-基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、邻甲苯基、苯基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基或二甲基氨基取代。
(e)-L1-L2-L3-R1其中L1是如上文所定义的NRa，L2是单键，L3是单键或-O-、-S-、- NRc-、C(O)NRc-或-SO2-，并且R1是C1-6烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环基或芳基
在一些实施方案中，L3是单键，并且R1是杂芳基、杂环基、芳基或C3-8环烷基，其中的每一个是未经取代的或经取代的，如式(I)中所定义。在一些实施方案中，L3是-O-、-S-、-NRc-、C(O)NRc-或-SO2-，并且R1是氢、C1-6烷基或苯基，所述C1-6烷基或苯基是未经取代的或经取代的，如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，L3是单键或-O-、-S-、-NRc-、C(O)NRc-或-SO2-，并且R1是C1-6烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且杂芳基、杂环基、芳基或C3-8环烷基中的每一个是未经取代的或被Rd取代，
其中
Rd是氰基、C1-6烷基、卤素、杂芳基、杂环基、氧代基、-C(O)NRmRn、NRmRn、-ORm或-NRmC(O)NRnRp，其中Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；
Rb是氰基、卤素、羟基、C3-6环烷基或苯基。
在一些实施方案中，R1是甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、氰基甲基或环丙基甲基。
在一些实施方案中，R1是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、三唑基(例如，4H-1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-5-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-5-基)、吡唑基、苯并异噁唑-3-基(例如，苯并[c]异噁唑-3-基)、三唑并吡啶-3-基、三唑并噁嗪基、四三唑并吡啶-3-基(例如，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)、二氢三唑并噁嗪基(例如，6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基、6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)或异喹啉基(即，异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基)，其中的每一个是未经取代的或被一个或两个或三个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤素、杂芳基、氧代基、-C(O)NRmRn、NRmRn、-ORm、-NRmC(O)Rn或-NRmC(O)NRnRp、优选氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、苯基、吡啶基、甲基脲基、乙酰基氨基、氨基、氧代基和苯氧基；R1是-ORb或-SRb，其中Rb是C1-6烷基或苯基，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述苯基是未经取代的或被Rd取代，其中Rb是卤素或羟基，并且Rd是卤素、羟基和C1-6烷基；或R1是C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、N-苯基氨基或N-C1-6烷基-N-苯基氨基，所述苯基是未经取代的或被一个或两个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；或R1是C(O)NRbRc或-SO2Rb，其中Rb和Rc各自是氢或C1-6烷基；或R1是氨基甲酰基(即，NH2C(O)-)或甲基磺酰基(CH3SO2-)。
在一些实施方案中，R1是吡啶-3-基、3,4-二甲基异噁唑-5-基、3-甲基-4-苯基异噁唑-5-基、4-甲基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基、4-甲基-3-苯基异噁唑-5-基)、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)、4-甲基-6-(甲基脲基)吡啶-3-基、4-甲基-6-乙酰基氨基吡啶-3-基、4-甲基-6-氨基吡啶-3-基、4-甲基异噁唑-3-基、4-甲基异噁唑-5-基、4-甲基吡啶-3-基、4-甲基嘧啶-5-基、4-苯基异噁唑-5-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、5-氟-4-甲基吡啶-3-基、5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基、5-苯氧基吡啶-3-基、6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基、6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基或苯并[c]异噁唑-3-基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(II)的化合物
R2和R3二者都是氢；
R4是氢、羟基、卤素、硝基、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，
R5是硝基、CN或卤素；
Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键、-O-、-S-、-NRc-或-C(O)-；其中Rc是氢或C1-6烷基；
R1是芳基、杂芳基、杂环基，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在一些进一步的实施方案中，式(II)中的每个变量，包括式(II)中的部分L2-L3-R1具有如式(I)中所定义的所有定义。
在一些实施方案中，R4是氢；卤素；羟基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-S-；未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代的C1-6烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R4是未经取代的或被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基-S-；未经取代的或被卤素、羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-S-取代的C1-4烷基；C2-4烯基；或C2-4炔基。
在一些实施方案中，R4是未经取代的或被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-2烷氧基；未经取代的或被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-2烷基-S-；或未经取代的或被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2烷基-S-取代的C1-2烷基。
在一些实施方案中，R4是硝基、氰基、氢、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R4是甲氧基、氟、氯、甲基或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R5是硝基、氟、氯或氰基。
在一些实施方案中，Ra是C1-6烷基。在一些进一步的实施方案中，Ra是甲基或乙基。
在一些实施方案中，L2是未经取代的或被卤素或羟基取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2是未经取代的C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，L3是单键、-O-、-S-、-NRc-或-C(O)-；其中Rc是氢或C1-6烷基。在一些进一步的实施方案中，L3是单键或-O-。
在一些实施方案中，R1是苯基或杂芳基，其中的每一个是未经取代的或被Rd取代，
其中Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、C3-8环烷基、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-NRmRn、-C(O)NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，
其中
Re是卤素、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未经取代的或被如上文所定义的Rd取代。在一些进一步的实施方案中，Rd选自氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-NRmRn或苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基或吗啉代基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基或吗啉代基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，其中Rm、Rn和Rp各自独立地是氢或C1-6烷基，其中Re是卤素、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或吗啉代基，所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或吗啉代基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；Rf是卤素、C1-6烷基或羟基C1-6烷基-；并且Re1和Re2各自独立地是氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1是苯基，所述苯基是未经取代的或被一个或两个或三个选自以下的取代基取代：氯、氟、溴、苯基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基、甲基脲基、羟基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙炔基、乙烯基、噻唑-2-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基、二甲基氨基、3-(羟基甲基)吡啶-2-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡嗪-2-基、1-甲基哌啶-4-基、嘧啶-4-基、吗啉代基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基或乙酰胺基。在一些进一步的实施方案中，R1是苯基，所述苯基是未经取代的或被一个或两个或三个选自以下的取代基取代：氯、氟、溴、苯基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基、甲基脲基、羟基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙炔基、乙烯基或噻唑-2-基氨基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基，所述杂芳基是吡啶基、吡嗪基、二氢苯并呋喃基、吲唑基、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基、异喹啉基、三唑-4-基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基或三唑基，其中的每一个是未经取代的或被如上文所定义的Rd取代。在一些进一步的实施方案中，Rd是氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-NRmRn；苯基、杂芳基、杂环基；卤素或C1-6烷基取代的苯基；卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；或卤素或C1-6烷基取代的杂环基，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂环基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基，所述杂芳基是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基、吡嗪-4-基)、二氢苯并呋喃基(例如，二氢苯并呋喃-6-基、二氢苯并呋喃-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-6-基)、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基(例如，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)、异喹啉基(例如，异喹啉-6-基)、三唑-4-基(例如，1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-4-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基)或三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑-4-基或1H-1,2,4-三唑-3-基)，其中的每一个是未经取代的或被氯、氟、羟基、甲基、氰基、氧代基、甲氧基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃-4-基)、吡啶-4-基、苯基或NRmRn取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑-4-基)。
在一些实施方案中，此处公开了选自实施例1至672的化合物。
本发明的诸位发明人发现，由于以下结构修饰，本发明的FTO抑制剂具有可比较的或改进的FTO抑制以及改进的相对于COMT抑制的FTO抑制选择性：
(1)本发明的化合物通过调整所述化合物的左侧部分(即，在苯环上的R4)来产生改进的相对于COMT抑制的FTO抑制选择性；
(2)本发明的化合物通过调整连接至羰基的L1-L2-L3-R1来产生可比较的或改进的FTO抑制，特别是当L1是-NRa-，并且L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，L3是单键或-O-，并且R1是芳基(如苯基或杂芳基)时；
(3)作为R5的不同吸电子基团也可以调节本发明化合物的选择性和/或FTO抑制活性；和
(4)对于所述化合物，其中L1是-NRa-，所述Ra的非氢定义可以提高本发明化合物的FTO抑制活性。
在一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一方面，本文提供了一种用于抑制FTO的方法或用于治疗与过量FTO活性相关的疾病(包括肥胖症、肥胖症相关疾病和阿尔茨海默病)的方法。具体地，本文公开了一种在受试者中抑制体重增加；或促进体重减轻；或降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯；或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)、黄斑变性或阿尔茨海默病；或治疗损伤或促进伤口愈合或组织再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文公开的化合物。
在一方面，本文提供了本文公开的化合物在制造用于以下的药剂中的用途：抑制体重增加；或促进体重减轻；或降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯；或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)、黄斑变性或阿尔茨海默病；或治疗损伤或促进伤口愈合或组织再生。
在一方面，本文提供了本文公开的化合物中的任一种，所述化合物用于在以下中使用：抑制体重增加；或促进体重减轻；或降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯；或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)、黄斑变性或阿尔茨海默病；或治疗损伤或促进伤口愈合或组织再生。
在关于上述方法或用途的一些实施方案中，上述方法或用途的特征在于FTO抑制。
具体实施方式
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文(包括所附权利要求书)所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“所述”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于表示术语“和/或”并且可与其互换使用。
术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。包含1至6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基、2-丙基或异丙基、1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基或异丁基、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。烷基可以任选地被取代或富含氘，例如，-CD3(甲基-d3)、-CD2CD3(乙基-d5)等。
术语“亚烷基”是指如本文所定义的二价烷基。例如，亚甲基是指-CH2-。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴和碘)取代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如上所定义的烷基。烷氧基(例如，C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指进一步被如上所定义的烷氧基取代的如上所定义的烷基。烷氧基-烷基-(例如，C1-6烷氧基-C1-6烷基-)的例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基或丙氧基甲基等。
术语“氨基”是指-NH2。术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基(例如，C2-6烯基)的例子包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“亚烯基”是指如本文所定义的二价烯基。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基(例如，C2-6炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚炔基”是指如本文所定义的二价炔基。
术语“环烷基”是指如下烃基，所述烃基选自饱和的环状烃基，包括单环的和多环的(例如二环的和三环的)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
例如，环烷基可以包含3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(如3至10个，进一步如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环的环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具体地，饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。二环的环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的稠合二环，或选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥连二环。二环环烷基的另外的例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环体系的二环的那些。在一些实施方案中，环烷基还包含至少一个双键或至少一个三键。
在氘代类似物中的术语“氘代”在本文中用于修饰化学结构或有机基团或自由基，其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代，例如“氘代-烷基”、“氘代-环烷基”、“氘代-杂环烷基”、“氘代-芳基”、“氘代-吗啉基”等。例如，上面定义的术语“氘代-烷基”是指如本文所定义的烷基，其中至少一个与碳结合的氢原子被氘替代。在氘代烷基中，至少一个碳原子与氘结合；并且有可能碳原子与多于一个氘结合；也有可能烷基中的多于一个碳原子与氘结合。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
-5和6元碳环芳香环，例如苯基；
-二环的环系，如7元至12元二环的环系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
-三环的环系，如10元至15元三环的环系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或二环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或二环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
-5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，在一些实施方案中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
-7至12元二环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自氮、氧或任选氧化的硫(作为一个或多个环成员)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子；以及
-11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自氮、氧或任选氧化的硫(作为一个或多个环成员)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
本文所用的术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换地使用。在一些实施方案中，单环或二环芳香族杂环具有5个、6个、7个、8个、9个或10个成环成员，其中1个、2个、3个或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或二环芳香族杂环是包含1个或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员的单环或二环的环。在一些实施方案中，单环或二环芳香族杂环是5元至6元杂芳基环，所述杂芳基环为单环的并且具有1个或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或二环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，所述杂芳基环为二环并且具有1个或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
杂芳基或者单环或二环芳香族杂环的例子包括但不限于(如从指定优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员的非芳香族杂环基，其余环成员是碳，包括单环、稠合、桥接和螺环，即包括单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。
示例性的单环4至9元杂环基包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂噻烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式构造意指发现两个取代基位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。
将反应产物互相分离和/或从起始材料中分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文中分离)至所需的均匀度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析型；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法；以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所希望的分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。通过本领域技术人员熟知的方法，如通过色谱法和/或分级结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或莫舍氏酰基氯(Mosher's acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。
单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体，可以通过使用光学活性拆分剂使用如非对映异构体形成的方法将外消旋混合物拆分来获得[Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview.”J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页]。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐并且通过分级结晶或其他方法分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并且转化为纯立体异构体；以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编Drug Stereochemistry:AnalyticalMethods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
“药学上可接受的盐”是指如下所述的盐，所述盐在可靠的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激，过敏反应等，并且具有相称的合理的效益/风险比。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
另外，如果作为酸加成盐获得本文公开的化合物，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到各种合成方法学，其可以在无需过度实验的情况下使用以制备无毒的药学上可接受的加成盐。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物液时，术语“施用”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物液的接触。细胞的治疗涵盖试剂与所述细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(如化合物)的如下量，当所述化合物被施用受试者以治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时所述量足以影响对这样的疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下各项变化：化合物，疾病、障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上文所定义的)受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”和变型如“包括”(“comprises”和“comprising”)旨在说明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并表示碳数。例子包括C1-8、C1-6等。
表达“未经取代的或被取代的”，例如，“未经取代的或被Rd取代”是指这样的基团是未经取代的或被至少一个取代基(例如，Rd)取代。关于“被……取代”，例如，“被Rd取代”，如果没有表明取代基的数量，则通常是指基团被至少一个取代基(例如，1至4、1至3、1或2、或1个取代基)(例如，选自Rd)取代，条件是符合价理论。
表达“FTO抑制相对于COMT抑制的选择性”是指与化合物对FTO的抑制相对于对COMT的抑制的程度。因此，改进的相对于COMT抑制的FTO抑制选择性是指化合物显示出的FTO抑制活性强于COMT抑制活性。期望本发明的化合物显示出可比较的或改进的FTO抑制，并且不显示出可观察到的COMT抑制。
实施例
除非另有明确指示，否则试剂和溶剂均获自商业来源(如Sigma-Aldrich、Alfa、Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC)或其他)。
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例，无论是否明确定义了特定的缩写，都与当代科学文献(例如，美国化学会志或生物化学杂志)中使用的那些符号和惯例一致。
具体地，但是不限制，以下缩写可以在实施例和整个说明书中使用：
对于中间体或对于最终化合物，以下的例子仅用于说明。然而，本发明不应局限于此。
中间体B-1：3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸
在0℃下，向3-氯-4-羟基苯甲酸(20g，116.28mmol)在HOAc(100mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(10mL)，持续30min。将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用冰水(200mL)淬灭。将沉淀过滤，将滤饼用水洗涤。将黄色固体收集并且干燥以得到所希望的产物(16g，产率：64％)。MS[M-H]-，对于C7H4ClNO5的计算值为216.6，实测值为216.6
中间体B-2：3-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸
在250ml烧瓶中，在0℃下，将HNO3(10mL)添加至1-乙基-1H-咪唑(1g，6.41mmol)在HOAc(10ml)中的溶液中，持续15min。然后将溶液温热至室温并且搅拌5h。将反应物用冰水淬灭。将沉淀过滤并且干燥以得到呈黄色固体的3-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸(720mg，产率：56％)。MS[MH]-，对于C7H4FNO5的计算值为200，实测值为200。
中间体B-3：4-羟基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸
在0℃下，向4-羟基-2-甲氧基苯甲酸(1g，6.0mmol)在HOAc(20mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(0.5mL)，持续30min。将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用冰水(20mL)淬灭。将沉淀过滤，并且将滤饼用水洗涤。将黄色固体收集并且干燥以得到所希望的产物(1.0g，产率：81.2％)MS[M-H]-，对于C8H7NO6的计算值为211.9，实测值为211.9
中间体B-4：4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸
步骤1：4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成
在0℃下，向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，5.49mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(0.5mL)，持续30min。将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用冰水(10mL)淬灭。将沉淀过滤，并且将滤饼用水洗涤。将黄色固体收集并且干燥以得到所希望的产物(900mg，72.3％)MS[M-H]-，对于C9H9NO6的计算值为225.9，实测值为225.9。
步骤2：4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(B-4)的合成
向4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(900mg，3.96mmol)在MeOH/H2O(10mL/5mL)中的混合物中添加NaOH(633mg，15.84mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且随后用HCl水溶液酸化至pH 3-4。将沉淀过滤。将滤饼收集并且干燥以得到所希望的产物(700mg，83.0％)。MS[M-H]-，对于C8H7NO6的计算值为211.9，实测值为211.9。
中间体B-5：4-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲酸
在0℃下，向4-羟基-3-甲基苯甲酸(3g，19.7mmol)在HOAc(30mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(1.6g)，持续30min。将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用冰水(30mL)淬灭。将沉淀过滤，并且将滤饼用水洗涤。将黄色固体收集并且干燥以得到所希望的产物(2g，51.5％)MS[M-H]-，对于C8H7NO5的计算值为196.1，实测值为196.1。
中间体B-6：3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸
步骤1：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(2)
向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(900mg，4.94mmol)在MeOH/H2O(20mL/10mL)中的混合物中添加NaOH(989mg，24.72mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且随后用HCl水溶液酸化至pH 3-4。将沉淀过滤。将滤饼收集并且干燥以得到所希望的产物(750mg，90.4％)。MS[M-H]-，对于C8H8O4的计算值为167.1，实测值为167.1。
步骤2：3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸(B-6)的合成
在0℃下，向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(650mg，3.87mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NBS(1.38g，7.74mmol)。将混合物在室温下搅拌60min。将混合物用冰淬灭，用EA(50mL*3)萃取。将有机相合并，并且经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/7)纯化以得到产物(450mg，47.1％)。MS[M-H]-，对于C8H7BrO4的计算值为246.5，实测值为246.5
中间体B-7：3-氰基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸
在0℃下，向3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸(400mg，1.62mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加CuCN(173.0mg，1.94mmol)。将混合物加热至150℃并且在所述温度下搅拌过夜。将混合物通过冰淬灭，用EA(50mL*3)萃取。将有机相合并，并且经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/7)纯化以得到产物(300mg，96.1％)。MS[M-H]-，对于C9H7NO4的计算值为192.1，实测值为192.1。
中间体B-8：3,5-二氰基-4-羟基苯甲酸
步骤1：3,5-二氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2)的合成
将4-羟基-3,5-二碘苯甲酸甲酯(800.0mg，1.98mmol)、CuCN(193.8mg，2.18mmol)在DMF(10mL)中的溶液在150℃下搅拌8h。然后将反应物用水(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝3/2)进一步纯化提供所希望的产物(350.0mg，87.5％)。MS[M+H]+，对于C10H6N2O3的计算值为203.2，实测值为203.2。
步骤2：3,5-二氰基-4-羟基苯甲酸(B-8)的合成
将3,5-二氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(350.0mg，1.73mmol)、LiOH(207.6mg，8.65mmol)在THF/H2O(10ml/2mL)中的溶液在室温下搅拌5h。将1N HCl(5mL)和水(20mL)添加至混合物。将混合物用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取，并且将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝3/2)进一步纯化提供所希望的产物(120.0mg，36.9％)。MS[M-H]＝，对于C9H4N2O3的计算值为187.1，实测值为187.1。
中间体B-9：3-氰基-4-羟基苯甲酸
步骤1：3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2)的合成
将CuCN(360mg，4.0mmol)添加至4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(556mg，2.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在150℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温。将反应物用水淬灭，并且用EA萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩。通过制备型TLC进一步纯化以得到作为所希望的产物的固体(305mg，粗品)。MS[MH]-，对于C9H7NO3的计算值为176.0，实测值为176.0。
步骤2：3-氰基-4-羟基苯甲酸(B-9)的合成
向3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(177mg，1.0mmol)在THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液中添加NaOH(160mg，4.0mmol)。将反应物在室温下搅拌6h。将混合物用浓HCl酸化至pH 5-6，用DCM(150mL*3)萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到产物(155mg，95.0％)。MS[M-H]-，对于C8H5NO3的计算值为161.9，实测值为161.9
中间体B-10：3-氰基-4-羟基-5-甲基苯甲酸
步骤1：3-溴-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(2)的合成
将NBS(1.9g，10.84mmol)添加至4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(900mg，5.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将反应物用水(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。将萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供所希望的产物(1g，75.7％)。MS[M+H]+，对于C9H9BrO3的计算值为246.1，实测值为246.1。
步骤2：3-氰基-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(3)的合成
将CuCN(399.6mg，4.49mmol)添加至3-溴-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(1g，4.08mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将混合物加热至150℃并且搅拌过夜。将混合物冷却至室温。将水和EA添加至用EA萃取的混合物中，在真空中去除。通过制备型TLC进一步纯化以得到作为所希望的产物的固体(300.0mg，粗品)。MS[M+H]+，对于C10H9NO3的计算值为192.1，实测值为192.1。
步骤3：3-氰基-4-羟基-5-甲基苯甲酸(B-10)的合成
向3-氰基-4-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.57mol)在THF/H2O(10mL/2mL)中的溶液中添加NaOH(314.1mg，7.85mol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。添加1N HCl(15mL)和水(30mL)。将混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/5)进一步纯化提供所希望的产物(200mg，71.9％)。MS[M-H]-，对于C9H7NO3的计算值为176.4，实测值为176.4。
中间体B-11：3-氯-5-氟-4-羟基苯甲酸
向3-氟-4-羟基苯甲酸(500mg，3.2mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中添加硫酰氯(1.1g，8.0mmol)。将反应器用氮气脱气。将混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应物用水(20ML)淬灭，用DCM(150mL*3)萃取。将萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/3)纯化以得到产物(413mg，68％)。MS[MH]-，对于C7H4ClFO3的计算值为189.0，实测值为189.0
中间体B-12：3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酸
步骤1：3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2)的合成
在0℃下，将N-氯琥珀酰亚胺(2.26g，16.9mmol)添加至3-氰基-4-羟基苯甲酸酯(3.0g，16.9mmol)在DMF(30mL)中的混合物中，搅拌。然后将溶液在室温下搅拌60min。将混合物用冰淬灭，用EA(50mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/6)纯化以得到产物(2.9g，81.0％)。MS[M+H]+，对于C9H6ClNO3的计算值为212.6，实测值为212.6。
步骤2：3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酸(B-12)的合成
在室温下，向3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酸酯(2.9g，13.74mmol)在MeOH/H2O(20mL/10mL)中的混合物中添加NaOH(550mg，13.74mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用浓HCl酸化至pH 3-4，将沉淀过滤并且干燥以得到所希望的产物(2.3g，84.9％)。MS[M-H]-，对于C8H4ClNO3的计算值为196.6，实测值为196.6
中间体B-13：3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸
将NBS(486mg，2.73mmol)添加至4-羟基-3-硝基苯甲酸(500mg，2.73mmol)在DCM(4mL)/HOAc(4mL)/硫酸(0.08mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后温热至60℃并且搅拌4h。将溶液在真空中浓缩，用水(15mL)稀释。将沉淀过滤并且干燥以得到所希望的产物(450mg，63％)。MS[MH]+，对于C7H4BrNO5的计算值为262，实测值为262
中间体B-14：3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸
步骤1：3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2)的合成
将5-溴-1-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(5g，18.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.5g，1.8mmol)和Et3N(5.5g，54.9mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在CO下在120℃下搅拌16h。将溶剂在真空中去除以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5/1)进一步纯化提供所希望的产物(3.2g，69％)。MS[MH]+，对于C10H8F4O3的计算值为253.0，实测值为253.0。
步骤2：3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(B-14)的合成
将NaOH(1.5g，13.53mmol)添加至3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.2g，12.7mmol)在水(20mL)和THF(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用1N HCl(15mL)稀释。将混合物过滤，并且将滤饼干燥以得到粗产物(1.4g，46％)。MS[MH]-，对于C9H6F4O3的计算值为237.0，实测值为237.0
中间体B-15：3-氰基-5-氟-4-羟基苯甲酸的合成
步骤1：5-溴-3-氟-2-羟基苯甲腈(2)的合成
将NBS(1.33g，7.45mmol)添加至3-氟-2-羟基苯甲腈(1.021g，7.45mmol)在无水MeCN(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中去除。将NaHCO3水溶液和醚添加至残余物中。将水相调节pH至2，用醚萃取，将萃取物在真空中浓缩提供所希望的产物(1.67g，粗品)。MS[MH]-，对于C7H3BrFNO的计算值为214.0，实测值为214.0。
步骤2：3-氰基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(3)的合成
将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲腈(1.586g，7.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(600mg，0.73mmol)和Et3N(2.303g，22.76mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在CO下在120℃下搅拌16h。将溶剂在真空中去除以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5/1)进一步纯化提供所希望的产物(880mg，61％)。MS[MH]-，对于C9H6FNO3的计算值为194.0，实测值为194.0。
步骤3：3-氰基-5-氟-4-羟基苯甲酸(B-15)的合成
将NaOH(541mg，13.53mmol)添加至3-氰基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(880mg，4.51mmol)在水(10mL)和THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物通过1N HCl(15mL)稀释。将混合物过滤。将固体干燥以得到作为粗产物的固体(750mg，粗品)。MS[MH]-，对于C8H4FNO3的计算值为180.0，实测值为180.0
中间体B-16：3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸
步骤1：3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成
向4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，44.1mmol)在丙酮(150mL)中的混合物中添加硫酸二甲酯(8.3g，66.1mmol)和K2CO3(9.1g，66.1mmol)。将混合物温热至65℃，在该温度下搅拌过夜。将反应物冷却并且用冰水(50mL)淬灭，通过EA(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/1)纯化以得到产物(5.0g，47％)。MS[M-H]+，对于C10H11NO6的计算值为242.1，实测值为242.1。
步骤2：3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(B-16)的合成
向3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，20.7mmol)在THF/H2O(30mL/30mL)中的混合物中添加LiOH(2.6g，62.2mmol)。将反应物在室温下搅拌6h。将混合物通过HCl酸化至pH约5-6，通过DCM(150mL*3)萃取，通过Na2SO4干燥以得到产物(3.0g，65.0％)。MS[M-H]-，对于C9H9NO6的计算值为226.0，实测值为226.0
中间体B-17：4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸
步骤1：2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(2)的合成
在-78℃下，将正丁基锂(102mL，255.5mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(45mL，298mmol)添加至无水THF(250mL)中。逐滴添加1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(50g，285mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且搅拌10min。将反应混合物冷却至-78℃，并且缓慢地逐滴添加硼酸三甲酯(80.5mL，710mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且搅拌20h。添加7N NH3/MeOH(100mL)并且将溶剂在真空中去除。将残余物溶解在甲酸(100mL)中，并且将混合物冷却至0℃，然后添加过氧化氢(30mL，342.5mmol)。将溶液温热至室温并且搅拌2h。将产物用EtOAc(3x 250mL)萃取，然后将合并的有机物与NaOH(2x 250mL)一起振荡。将水相用1M HCl酸化并且将产物用DCM(2x150mL)萃取。将有机层用盐水(2x 150mL)洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将溶剂在真空中去除并且将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，PE/EA＝2/1)纯化以得到呈无色油状物的2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(2)(38g，70％)。MS[M-H]-，对于C8H7F3O2的计算值为191.0，实测值为191.0。
步骤2：4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3)的合成
将2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(36g，187.2mmol)和六亚甲基四胺(25.92g，43.2mmol)在TFA(300mL)中的混合物在回流下搅拌3h。将溶剂在真空中去除并且将残余物溶解在1M HCl(280mL)中。将产物用DCM(3x 250mL)萃取，将合并的有机相用盐水(2x250mL)洗涤。然后将溶剂在真空中去除。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，PE/EA ＝1/1)纯化以得到呈白色固体的4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3)(18g，43％)。MS[M+H]+，对于C9H7F3O3的计算值为221.1，实测值为221.1。
步骤3：4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(B-17)的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(18g，81.76mmol)和单过硫酸氢钾复合盐(Oxone)(60g，98.11mmol)在DMF(300mL)中的悬浮液在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(600mL)稀释并且将溶液依序用1M HCl(600mL)和盐水(4x 600mL)洗涤。将溶剂在真空中去除并且将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，MeOH/DCM＝1/15)纯化以得到呈白色固体的4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(8g，41％)。MS[M-H]-，对于C9H7F3O4的计算值为235.0，实测值为235.0。
中间体B-18：5-氯-2-氟-4-羟基苯甲酸
将NaOH(294.1mg，7.35mmol)添加至5-氯-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(300.0mg，1.47mmol)在水(10mL)和THF(10mL)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(15mL)酸化。将混合物用DCM(100mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/5)进一步纯化提供所希望的产物(250.0mg，89.6％)。MS[M-H]-，对于C7H4ClFO3的计算值为189.2，实测值为189.2。
中间体B-19：4-羟基-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸
步骤1：3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2)的合成
向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3g，16.5mmol)和TsOH(2.8g，16.5mmol)在MeCN(100mL)中的混合物中添加NBS(2.9g，16.5mmol)。将混合物在室温下搅拌8h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(2.6g，60％)。MS[M-H]-，对于C9H9BrO4的计算值为258.9，实测值为258.9。
步骤2：4-羟基-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(3)的合成
将L-缬氨酸(540mg，4.6mmol)和CuI(440mg，2.3mmol)添加至3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2g，7.7mmol)和甲烷亚磺酸钠(6.3g，61.3mmol)在DMSO(60mL)中的混合物中。将溶液在110℃下搅拌16h。将反应物用冰水(100mL)淬灭。将混合物用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(700mg，35％)。MS[M-H]-，对于C10H12O6S的计算值为258.9，实测值为258.9。
步骤3：4-羟基-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(B-19)的合成
向4-羟基-3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸酯(700mg，2.7mmol)在MeOH/H2O(20mL/10mL)中的混合物中添加NaOH(430.5mg，10.8mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用1N HCl酸化至pH 5-6。将沉淀过滤并且干燥以得到所希望的产物(569.6mg，86％)。MS[M-H]-，对于C9H10O6S的计算值为245.0，实测值为245.0
中间体B-20：4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯甲酸
步骤1：(2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2)
将3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3g，12.2mmol)、硼酸(911mg，14.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(993mg，1.2mmol)和KOAc(2.4g，24.4mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在100℃下在氮气下搅拌8h。将反应物用水(20ML)淬灭，通过DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(1.7g，68％)。MS[M-H]-，对于C9H11BO5的计算值为208.9，实测值为208.9。
步骤2：4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(3)的合成
将K2CO3(1.1g，8.1mmol)和Cu(OAc)2(486mg，2.4mmol)添加至(2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.7g，8.1mmol)和甲烷亚磺酸钠(6.6g，64.8mmol)在DMSO(60mL)中的混合物中。将混合物在110℃下搅拌16h。将反应物用冰水(100mL)淬灭，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50/1)纯化以得到产物(691mg，35％)。MS[M-H]+，对于C10H12O5S的计算值为242.9，实测值为242.9。
步骤3：4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯甲酸(B-20)的合成
向4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(690mg，2.8mmol)在MeOH/H2O(20mL/10mL)中的混合物中添加NaOH(452mg，11.3mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用1N HCl酸化至pH 5-6。将沉淀过滤并且干燥以得到所希望的产物(559mg，86％)。MS[M-H]-，对于C9H10O5S的计算值为229.0，实测值为229.0
中间体B-21：3,4-二甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸
步骤1：3-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(2)的合成
在0℃下，将甲基3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(10g，40.8mmol)添加至6％ KMnO4水溶液(20mL)中。将混合物在0℃下搅拌8h。添加另外的水(20mL)。将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(10.1g，95％)。MS[M-H]-，对于C9H9BrO4的计算值为258.9，实测值为258.9。
步骤2：3-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成
将甲基3-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(10g，40.8mmol)和硫酸(一滴)在MeOH(20mL)中的混合物在70℃下搅拌8h。将反应物蒸发。将残余物用水(20mL)洗涤，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(8.4g，80％)。MS[M-H]+，对于C10H11BrO4的计算值为274.9，实测值为274.9。
步骤3：3,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(4)的合成
将3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(8g，29.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.9mg，34.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.3mg，2.9mmol)和KOAc(5.7g，58.2mmol)在二噁烷(200mL)中的混合物在100℃下搅拌8h。将反应混合物用水(20ML)洗涤，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(4.5g，48％)。MS[M-H]+，对于C16H23BO6的计算值为323.1，实测值为323.1。
步骤4：3,4-二甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(5)的合成
将K2CO3(642mg，4.7mmol)和Cu(OAc)2(280mg，1.4mmol)添加至3,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.5g，4.7mmol)和甲烷亚磺酸钠(3.8g，37.3mmol)在DMSO(60mL)中的混合物中。将混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用冰水(100mL)洗涤，并且用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50/1)纯化以得到产物(213mg，25％)。MS[M-H]+，对于C11H14O6S的计算值为274.9，实测值为274.9。
步骤5：3,4-二甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(B-21)的合成
向3,4-二甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(200mg，0.7mmol)在MeOH/H2O(20mL/10mL)中的混合物中添加NaOH(117mg，2.9mmol)。将反应物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用1N HCl酸化至pH 5-6。将沉淀过滤并且干燥以得到所希望的产物(152mg，80％)。MS[M-H]-，对于C10H12O6S的计算值为259.0，实测值为259.0
中间体B-22：4-羟基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
步骤1：4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(2)的合成
将4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.0g，4.85mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在0℃下搅拌。将琼斯试剂(Jones reagent)(0.25mL，2.5M/L)添加至混合物中并且在0℃下搅拌10min。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物通过异丙醇淬灭，用EA(20mL*3)萃取，通过Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝20/80，0.1％ TFA，2次)纯化以得到粗产物(900mg，83.6％)。MS[M-H]-，对于C8H5F3O4的计算值为221.1，实测值为221.1。
步骤2：4-羟基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(B-22)的合成
将4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(400mg，1.80mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在10℃下搅拌。将HNO3(0.2mL)添加至混合物中并且在10℃下搅拌10min。将反应物在室温下搅拌16h。将反应物通过冰水(20ML)淬灭，用EA(20mL*3)萃取，通过Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％TFA，2次)纯化以得到粗产物(150mg，30.9％)。MS[M-H]-，对于C8H4F3NO6的计算值为266.0，实测值为266.0
中间体B-23：3-(二氟甲氧基)-4-羟基-5-硝基苯甲酸
步骤1：4-(苄氧基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2)的合成
向4-(苄氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(2g，7.75mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸钠(2.9g，19.38mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.3g，9.3mmol)。在70℃下搅拌16h后。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 3)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/1)纯化以得到产物(1g，42％)。MS[MH]+，对于C16H14F2O4的计算值为309.2，实测值为309.2。
步骤2：3-(二氟甲氧基)-4-羟基苯甲酸甲酯(3)的合成
将4-(苄氧基)-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1g，3.25mmol)和Pd/C(300mg)在MeOH(30mL)中的溶液在H2下在室温下搅拌3h。将反应溶液通过过滤去除Pd/C并且在真空中去除以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供所希望的产物(650mg，92％)。MS[MH]+，对于C9H8F2O4的计算值为219.2，实测值为219.2。
步骤3：3-(二氟甲氧基)-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(4)的合成
在0℃下，向化合物3(650mg，2.98mmol)在AcOH(8mL)中的溶液中添加HNO3(282mg，4.47mmol)。在室温下搅拌1h后。将反应混合物用水(20mL)稀释并且通过EA(100mL x 3)萃取，通过Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干以得到所希望的产物(600mg，77％)。MS[MH]+，对于C9H7F2NO6的计算值为264.2，实测值为264.2。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-4-羟基-5-硝基苯甲酸(5)的合成
在0℃下，向3-(二氟甲氧基)-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(600mg，2.28mmol)在THF/H2O(10/10mL)中的溶液中添加LiOH(239.54mg，5.70mmol)。添加后，将反应物温热至室温并且搅拌2h。将混合物用盐酸中和，通过EA(100mL x 3)萃取，通过Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干以得到所希望的产物(550mg，97％)。MS[MH]+，对于C8H5F2NO6的计算值为250.2，实测值为250.2。
通过中间体A-1和A-2的合成的通用操作制备中间体A系列酰胺
中间体A-1：2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺(A-1)
向二乙胺(1.0g，13.70mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加2-氰基乙酸(1.28g，15.07mmol)、T3P(13.07g，20.55mmol)和DIEA(5.3g，41.1mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水(50ML)洗涤，用EA(50mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝3/1)纯化以得到产物(900mg，46.9％)。MS[M+H]+，对于C7H12N2O的计算值为141.2，实测值为141.2。
中间体A-2：2-氰基-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)乙酰胺
将N-甲基-2-苯氧基乙-1-胺(1.51g，10.03mmol)、2-氰基乙酸(853mg，10.03mmol)、HATU(2.59g，20.05mmol)和DIEA(7.62g，20.05mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室温下搅拌5h，然后将溶液用水(30mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(25mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10/1)进一步纯化提供所希望的产物(1.5g，68％)。MS[MH]+，对于C12H14N2O2的计算值为219，实测值为219。
通过使用与方案1中制备中间体A-1和A-2相同的程序，取代适当的胺，这可以获得对应的中间体A酰胺。在胺中，那些不可商购的需要在实验室中合成。
N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)丙-1-胺的合成
步骤1：N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺的合成
向3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.0g，5.56mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加乙胺(250mg，5.56mmol)、T3P(5.3g，8.34mmol)和DIEA(2.15g，16.68mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应混合物用冰水(50ML)洗涤，用EA(50mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/2)纯化以得到产物(1.0g，87.0％)。MS[M+H]+，对于C12H17NO2的计算值为208.2，实测值为208.2。
步骤2：N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)丙-1-胺的合成
在-78℃下，向N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺(1.0g，4.83mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加BH3-THF(9.66mL)。将反应物在室温下搅拌2h。将反应物用冰水(50ML)淬灭。将混合物用DCM(50mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/5)纯化以得到产物(720mg，77.3％)。MS[M+H]+，对于C12H19NO的计算值为194.3，实测值为194.3
2-(3-(甲基氨基)丙基)苯甲腈的合成
如对于N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)丙-1-胺所描述的来制备，但使用3-(2-氰基苯基)丙酸代替3-(2-甲氧基苯基)丙酸。MS[M+H]+，对于C11H14N2的计算值为175.2，实测值为175.2
3-(2-氯苯基)-N-乙基丙-1-胺的合成
如对于N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)丙-1-胺所描述的来制备，但使用3-(2-氯苯基)丙酸代替3-(2-甲氧基苯基)丙酸。MS[M-H]+，对于C11H16ClN的计算值为198，实测值为198
1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-甲基甲胺的合成
步骤1：3-氟-[1,1'-联苯]-4-甲醛的合成
将(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(1g，5.95mmol)、溴苯(928mg，5.95mmol)、Na2CO3(946mg，8.93mmol)和Pd(PPh3)4(347mg，0.30mmol)在水(5mL)、THF(5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液在90℃下搅拌16h。将溶液用水(20mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(20mLX 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝10/1)进一步纯化提供所希望的产物(900mg，75.6％)。MS[M+H]+，对于C13H9FO的计算值为201.2，实测值为201.2。
步骤2：1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-甲基甲胺的合成
将NaBH(OAc)3(1.07g，5.03mmol)添加至3-氟-[1,1'-联苯]-4-甲醛(900mg，4.19mmol)和甲胺(4.19mL，8.38mmol)在DCE(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5h，然后将溶液用1N NaOH(10mL)淬灭。将混合物用DCM(30mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5/1)进一步纯化提供所希望的产物(800mg，88.9％)。MS[M+H]+，对于C14H14FN的计算值为216.3，实测值为216.3
1-(4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基甲胺的合成
如对于1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-甲基甲胺所描述的来制备，但使用(4-氟-3-甲酰基苯基)硼酸代替(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸MS[MH]+，对于C14H14FN的计算值为216，实测值为216
1-(2-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基甲胺的合成
如1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-甲基甲胺所描述的来制备，但使用3-溴吡啶代替溴苯。MS[MH]+，对于C14H14FN的计算值为216，实测值为216MS[M+H]+，对于C13H13FN2的计算值为217.3，实测值为217.3
1-(2-氟-5-(嘧啶-4-基)苯基)-N-甲基甲胺的合成
如1-(4-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基甲胺所描述的来制备，但使用4-氯嘧啶代替溴苯。MS[MH]+，对于C12H12FN3的计算值为217.9，实测值为217.9。
2-甲基-6-((甲基氨基)甲基)苯酚的合成
在室温下，将NaBH(OAc)3(1.87g，8.82mmol)添加至2-羟基-3-甲基苯甲醛(1g，7.35mmol)和甲胺(7.35mL，14.7mmol)在DCE(20mL)中的溶液中，搅拌5h，然后将溶液用1NNaOH(20mL)洗涤。将混合物用DCM(20mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝6/1)进一步纯化提供所希望的产物(1.0g，90.1％)。MS[M+H]+，对于C9H13NO的计算值为152.2，实测值为152.2。
将以下的类似胺从对应的醛或酮开始以类似的方式合成，并进行表征。
1-(7-氟异喹啉-6-基)-N-甲基甲胺的合成
步骤1：7-氟异喹啉-6-甲腈的合成
将CuCN(6.0g，66.4mmol)添加至6-溴-7-氟异喹啉(10g，44.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。将混合物在150℃下搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，用EA萃取。将合并的萃取物的溶剂在真空中去除。通过制备型TLC进一步纯化以得到作为所希望的产物的固体(7.4g，97％)。MS[MH]+，对于C10H5FN3的计算值为173.0，实测值为173.0。
步骤2：((7-氟异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将7-氟异喹啉-6-甲腈(7.4g，43.0mmol)、(Boc)2O(18.7g，86.0mmol)、NiCl 6H2O(1.0g，4.3mmol)、NaBH4(11.4g，301.0mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将反应物用水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(1.9g，16％)。MS[M-H]+，对于C15H17FN2O2的计算值为276.9，实测值为276.9。
步骤3：((7-氟异喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在-20℃下，将NaH(0.3g，13.0mmol)添加至((7-氟异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，6.5mmol)在THF(50mL)中的混合物中。将混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌30min。随后添加碘甲烷(0.4mL，6.5mmol)，将混合物搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH5-6，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50/1)纯化以得到产物(1.8g，96％)。MS[M-H]+，对于C16H19FN2O2的计算值为290.9，实测值为290.9。
步骤4：1-(7-氟异喹啉-6-基)-N-甲基甲胺的合成
将((7-氟异喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，6.2mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物在0℃下搅拌。Conc.添加HCl(滴)。将混合物搅拌16h。将反应物用冰水(50mL)淬灭。将混合物用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(500mg，45％)。MS[M-H]+，对于C11H11FN2的计算值为190.9，实测值为190.9
1-(2-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基甲胺的合成
步骤1：2-氟-3,5-二甲基苯甲醛的合成
将1-溴-2-氟-3,5-二甲基苯(2g，9.9mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃，然后将正丁基锂(9.9mL，9.9mmol)添加至以上溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h。将DMF(73mg，9.9mmol)添加至以上溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应物用1N HCl(2mL)和水(15mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物(1.2g，80％)。MS[M+H]+，对于C9H9FO的计算值为153.2，实测值为153.2。
步骤2：1-(2-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基甲胺的合成
将NaBH4(OAc)3(2.0g，9.47mmol)添加至2-氟-3,5-二甲基苯甲醛(1.2g，7.89mmol)和甲胺(7.89mL，15.78mmol)在DCE(40mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5h，然后将反应物用1NNaOH(10mL)淬灭。将混合物用DCM(30mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝3/1)进一步纯化提供所希望的产物(1.0g，75.8％)。MS[M+H]+，对于C10H14FN的计算值为168.2，实测值为168.2
1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺的合成
如对于以上1-(2-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基甲胺所描述的来制备，但使用1-溴-2,4-二氟-5-甲基苯代替1-溴-2-氟-3,5-二甲基苯。MS[M+H]+，对于C9H11F2N的计算值为172.2，实测值为172.2
1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺的合成
如对于以上1-(2-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基甲胺所描述的来制备，但使用2-溴-3-氟-6-甲基吡啶代替1-溴-2-氟-3,5-二甲基苯。MS[M+H]+，对于C8H11FN2的计算值为155.1，实测值为155.1。
2-(2-氯苯氧基)-N-乙基乙-1-胺的合成
步骤1：(2-(2-氯苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，将NaH(187.5mg，7.8mmol)添加至2-氯苯酚(1.0g，7.8mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30min。逐滴添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g，7.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且搅拌过夜。将反应物用水(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL X 3)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并且过滤。将溶剂在真空中去除以得到(2-(2-氯苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，52％)。MS[MH]+，对于C13H18ClNO3的计算值为272.1，实测值为272.1。
步骤2：(2-(2-氯苯氧基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在-20℃下，将NaH(0.2g，8.1mmol)添加至(2-(2-氯苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.1mmol)在THF(50mL)中的混合物中。将溶液在-20℃下在N2气氛下搅拌30min。随后添加碘乙烷(0.6g，4.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50/1)纯化以得到产物(1.0g，83％)。MS[M-H]+，对于C15H22ClNO3的计算值为299.9，实测值为299.9。
步骤3：2-(2-氯苯氧基)-N-乙基乙-1-胺的合成
将(2-(2-氯苯氧基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，3.0mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(20mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将反应物蒸发以得到产物(500mg，83％)。MS[M-H]-，对于C10H14ClNO的计算值为199.9，实测值为199.9。
N-乙基-2-(嘧啶-2-基氧基)乙-1-胺的合成
步骤1：乙基(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
在0℃下，将NaH(194mg，4.86mmol)添加至乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.81mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30min。逐滴添加2-氯嘧啶(497mg，4.34mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且搅拌过夜。将反应用水(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液的溶剂在真空中去除以得到乙基(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，粗品)。MS[MH]+，对于C13H21N3O3的计算值为268，实测值为268。
步骤2：N-乙基-2-(嘧啶-2-基氧基)乙-1-胺(3)的合成
将乙基(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5.98mmol)在HCl/二噁烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物在真空中蒸发以得到呈黄色固体的N-乙基-2-(嘧啶-2-基氧基)乙-1-胺(1.1g，粗品)。MS[MH]+，对于C8H13N3O的计算值为168，实测值为168。
3-(2-氯苯基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺的合成
向N-甲基丙-2-炔-1-胺(1g，14.5mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物中添加1-氯-2-碘苯(3.4g，14.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.2g，0.3mmol)和CuI(28mg，0.14mmol)。将反应物在0℃下搅拌22h。将反应混合物用冰水(30ML)洗涤，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/3)纯化以得到产物(2.1g，80.6％)。MS[M+H]-，对于C10H10ClNO的计算值为180.1，实测值为180.1。
N-甲基丁-2-炔-1-胺的合成
向1-溴丁-2-炔(1.0g，7.5mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中添加甲胺甲醇(2.86g，15.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应物用冰水(30ML)淬灭。将混合物用Na2CO3水溶液酸化至pH 7-8，用EA(20mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到产物(500mg，80％)。MS[M+H]+，对于C5H9N的计算值为84.1，实测值为84.1。
N-甲基-2-苯基乙-1-胺的合成
将(2-溴乙基)苯(2.5g，13.5mmol)和MeNH2(30mL，135.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在80℃下搅拌16h，然后将溶液在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(3mL)和PE(30mL)中。将混合物过滤。将滤饼收集并且干燥以得到所希望的产物(875mg，48％)。MS[MH]+，对于C9H13N的计算值为136.1，实测值为136.1
2-(甲基氨基)-N-苯乙酰胺的合成
如对于以上N-甲基-2-苯基乙-1-胺所描述的来制备，但使用2-溴-N-苯乙酰胺代替(2-溴乙基)苯。MS[M-H]+，对于C9H12N2O的计算值为165.1，实测值为165.1
N-甲基-1-(1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺的合成
步骤1：4-叠氮基吡啶的合成
将NaOH(1M)添加至4-溴吡啶(5.0g，25.71mmol)在H2O(40mL)中的溶液中以调节pH至6-7。添加EtOH(20mL)和叠氮化钠(2.5g，38.57mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且用1N HCl酸化至pH 3-4。将混合物用水洗涤，用EA萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/1)纯化以得到产物(2.56g，82.9％)。MS[M+H]+，对于C5H4N4的计算值为121.1，实测值为121.1。
步骤2：1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的合成
向4-叠氮基吡啶(2.0g，16.65mmol)在THF/H2O(20mL/20mL)中的混合物中添加3,3-二乙氧基丙-1-炔(2.1mg，16.65mmol)、CuSO45H2O(4.2g，16.65mmol)和抗坏血酸钠(3.3g，16.65mmol)。然后将混合物温热至55℃，搅拌过夜。将反应物用冰水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到产物(1.27g，43.9％)。MS[M+H]+，对于C8H6N4O的计算值为175.1，实测值为175.1。
步骤3：N-甲基-1-(1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺的合成
向1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(300mg，1.72mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加甲胺盐酸盐(116.1mg，1.72mmol)、NaBH3CN(108mg，1.72mmol)和ZnCl2(234mg，1.72mmol)，然后将混合物温热至50℃，搅拌6小时。将反应物用冰水(20mL)淬灭。将混合物用Na2CO3水溶液调节至pH 7-8，用EA(20mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到产物(250mg，76.9％)。MS[M+H]+，对于C9H11N5的计算值为190.1，实测值为190.1。
N-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺的合成
如对于N-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺所描述的来制备，但使用碘甲烷代替4-溴吡啶。MS[MH]+，对于C5H10N4的计算值为127.1，实测值为127.1。
下面提供了本发明化合物的实验程序。
实施例1：(Z)-3-(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)-2-氰基-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺
将3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸(100mg，0.46mmol)在SOCl2(10mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺(64.4mg，0.46mmol)在THF(10mL)中的溶液在0℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加NaH(27.6mg，0.69mmol)。将混合物搅拌1小时。将酰氯添加至反应混合物中。将溶液温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 3-4，用DCM(30mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝1/1，0.1％ TFA)纯化以得到产物(20mg，12.8％)。MS[M+H]+，对于C14H14ClN3O5的计算值为338.1，实测值为337.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.353(s,1H),8.210(s,1H),3.574(s,4H),1.208(s,6H)
将实施例2-4以与实施例1的那些类似的方式，通常遵循方案2从适当的中间体A开始合成。
实施例5：(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)丙烯酰胺
将3,4-二羟基-5-硝基苯甲酸(155mg，0.78mmol)在SOCl2(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2h，然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。在0℃下，将NaH(78mg，1.95mmol)添加至2-氰基-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)乙酰胺(170mg，0.78mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将溶液搅拌1h，然后添加酰氯。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下过夜。将反应混合物用1NHCl(5mL)和水(15mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗品。通过制备型HPLC(0.05％ TFA；ACN-H2O)进行进一步纯化，以得到(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)丙烯酰胺(25mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H),6.95(dd,J＝13.2,6.2Hz,3H),4.22(s,2H),3.92(s,2H),3.25(s,3H)。MS[M-H]-，对于C19H17N3O7的计算值为397.7，实测值为397.7。
将实施例6-9以与实施例5的那些类似的方式，通常遵循方案2从适当的中间体B开始合成。
以下化合物以与实施例1和5的那些类似的方式，通常遵循方案2从适当的中间体A或B开始合成。
实施例456：(Z)-2-氰基-N-环丙基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基-N-甲基丙烯酰胺：
将(Z)-2-氰基-N-环丙基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(140mg，0.4mmol)在DCM(20mL)中的混合物在-10℃下搅拌15min。然后将BBr3(0.1mL)添加至以上混合物中。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应物用冰淬灭，并且将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％ TFA，2次)纯化以得到产物(23mg，HPLC：98.4％)。MS[M-H]-，对于C14H13N3O6的计算值为318.1，实测值为318.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(s,1H),7.52(s,1H),2.98(s,3H),2.46(t,J＝4.0Hz,1H),0.92(s,4H)。
将以下实施例以与以上类似的方式合成。
实施例632：(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-氟-4-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙烯酰胺
步骤1：(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙烯酰胺的合成
将3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(150mg，0.6mmol)在SOCl2(20mL)中的溶液在80℃下搅拌2h，然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。在0℃下，将NaH(30mg，1.2mmol)添加至2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺(84mg，0.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后添加酰氯。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下过夜。将混合物用1N HCl(15mL)和水(20mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(0.05％ TFA；ACN-H2O)进一步纯化以得到(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙烯酰胺(150mg，66％)。MS[MH]-，对于C16H16F4N2O3的计算值为359.0，实测值为359.0。
步骤2：(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-氟-4-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙烯酰胺(实施例632)的合成
将(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙烯酰胺(150mg，0.4mmol)在DCM(20mL)中的混合物在-10℃下搅拌15min。然后将BBr3(0.1mL)添加至以上混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应物用冰淬灭。将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％ TFA，2次)纯化以得到产物(70mg，HPLC：96.3％)。MS[M-H]-，对于C15H14 F4N2O3的计算值为344.8，实测值为344.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),7.99(d,J＝12.0Hz,1H),7.87(s,1H),3.56(d,J＝8.0Hz,4H),1.2(s,6H)。
实施例633：(Z)-2-氰基-3-(2,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺
步骤1：(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-羟基-3-(4-羟基-2-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的合成
将甲基4-羟基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(1.0g，4.7mmol)在SOCl2(40mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺(657mg，4.7mmol)在THF(20mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加LiHMDS(0.7mL，11.8mmol)。将混合物搅拌1小时。将酰氯添加至反应混合物中。将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝45/55，0.1％TFA，2次)纯化以得到粗产物(1.0mg，68％)。MS[M-H]+，对于C15H17N3O6的计算值为334.1，实测值为334.1。
步骤2：(Z)-2-氰基-3-(2,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺(实施例633)的合成
将(Z)-2-氰基-N,N-二乙基-3-羟基-3-(4-羟基-2-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(100mg，0.3mmol)在DCM(20mL)中的混合物在-10℃下搅拌15min。然后将BBr3(0.3mL)添加至以上混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应物用冰淬灭。将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％TFA，2次)纯化以得到产物(32mg，HPLC：99.8％)。MS[M-H]-，对于C14H15N3O6的计算值为319.8，实测值为319.8。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.35(s,1H),7.72(s,2H),6.96(s,1H),3.39(d,J＝16.0Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),1.13(t,J＝8.0Hz,3H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例634和635：叔丁基(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)丙烯酰胺(实施例634)和(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)丙烯酰胺(实施例635)
步骤1：N-(丁-2-炔-1-基)-2-氰基-N-甲基乙酰胺的合成
向2-(甲基氨基)-N-苯乙酰胺(1.2mg，7.3mmol)和2-氰基乙酸(622mg，7.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加T3P(3.5g，11.0mmol)和DIEA(2.8g，22.0mmol)。将烧瓶用氮气脱气。将混合物在25℃下搅拌8h。将反应混合物用水(20mL)洗涤，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/3)纯化以得到产物(450mg，27％)。MS[M-H]+，对于C12H13N3O2的计算值为231.9，实测值为231.9。
步骤2：2-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)乙酰胺的合成
将N-(丁-2-炔-1-基)-2-氰基-N-甲基乙酰胺(450mg，1.9mmol)、(Boc)2O(637mg，2.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(356mg，2.9mmol)、Et3N(13.0g，129.1mmol)在DCM(100mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)洗涤，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到产物(350g，54％)。MS[M-H]+，对于C17H21N3O4的计算值为331.9，实测值为331.9。
步骤3：(N-(2-氰基乙酰基)-N-甲基甘氨酰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(234mg，1.1mmol)在SOCl2(50mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将2-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)乙酰胺(350mg，1.1mmol)在THF(30mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加LiHMDS(2.6mL，2.6mmol)。将混合物搅拌1小时。将酰氯添加至反应混合物中。将溶液温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝55/45，0.1％TFA，2次)纯化以得到产物(250mg，45％)。MS[M-H]-，对于C25H26N4O9的计算值为525.1，实测值为525.1。
步骤4：叔丁基(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)丙烯酰胺(实施例634)的合成
将(N-(2-氰基乙酰基)-N-甲基甘氨酰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)、TFA(0.5mL)在DCM(20mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将混合物蒸发以得到产物(100mg，83％)。MS[M-H]-，对于C20H18N4O7的计算值为424.9，实测值为424.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.00(s,1H),7.58(s,1H),7.34(s,2H),7.31(t,J＝4.0Hz,2H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.93(s,3H),3.29(s,3H)。
步骤5：(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)丙烯酰胺(实施例635)的合成
将(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)丙烯酰胺(100mg，0.3mmol)在DCM(20mL)中的混合物在-10℃下搅拌15min。然后将BBr3(0.1mL)添加至以上混合物中。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物用冰水洗涤，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％TFA，2次)纯化以得到产物(1mg，HPLC：86.6％)。MS[M-H]-，对于C19H16N4O7的计算值为410.9，实测值为410.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.84(s,2H),7.55(s,2H),7.45(s,1H),7.28(s,1H),7.04(t,J＝4.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.21(s,3H)。
将以下实施例以与以上类似的方式，通常遵循方案2从适当中间体C(其中L1是单键)开始合成。
实施例636：(Z)-5-(2-氰基-3-环丙基-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-羟基苯甲腈
将3-氰基-4-羟基苯甲酸(200mg，1.23mmol)在SOCl2(20mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩至干并且将残余物用于下一步骤。将3-环丙基-3-氧代丙腈(134mg，1.23mmol)在THF(20mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，添加LiHMDS(1.23mL，1,23mmol)后，再搅拌1小时。将以上浓缩的酰氯添加至反应混合物中，温热至室温，并且搅拌过夜。反应完成后，将混合物通过HCl酸化至pH约5-6，用DCM(20mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝4/5，0.1％TFA，2次)纯化以得到产物(16.9mg，HPLC：98.9％)。MS[M-H]-，对于C14H10N2O3的计算值为253.0，实测值为253.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.245(d,J＝4.0Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),2.45-2.42(m,1H),1.28-1.21(m,4H)。
实施例637和638：(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯腈(实施例637)和(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯腈(实施例638)
步骤1：(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯腈(实施例637)的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(977mg，4.6mmol)在SOCl2(100mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将3-环丙基-3-氧代丙腈(500mg，4.6mmol)在THF(50mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加LiHMDS(11.5mL，11.5mmol)。将混合物搅拌1小时。将以上酰氯添加至反应混合物中。将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％TFA，2次)纯化以得到粗产物(100mg，HPLC：99％)。MS[M-H]+，对于C14H12N2O6的计算值为305.1，实测值为305.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.77(s,1H),3.95(s,3H),2.44-2.48(m,1H),1.23-1.30(m,4H)。
步骤2：(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯腈(实施例638)的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(92mg，0.5mmol)在SOCl2(10mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将3-环丙基-3-氧代丙腈(50mg，0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加LiHMDS(0.1mL，0.1mmol)。将溶液搅拌1小时。将以上酰氯添加至反应混合物中。将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝40/60，0.1％TFA，2次)纯化以得到粗产物(7mg，HPLC：98％)。MS[M-H]+，对于C13H10N2O6的计算值为291.1，实测值为291.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),7.66(s,1H),2.38-2.44(m,1H),1.20(d,J＝4.0Hz,4H)。
实施例639和640：(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸乙脂(实施例639)和(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酸乙脂(实施例640)
步骤1：(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸乙脂(实施例639)的合成
将3,4-二羟基-5-硝基苯甲酸(18.5g，86.79mmol)在SOCl2(200mL)中的溶液在80℃下搅拌4h，然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。在0℃下，将NaH(7.64g，190.94mmol)添加至2-氰基乙酸乙酯(9.82g，86.79mmol)在THF(150mL)中的溶液中并且搅拌1h，然后将酰氯添加至以上溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1NHCl(150mL)和水(200mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(200mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2/1)进一步纯化提供(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸乙脂(15g，56％)。MS[MH]-，对于C13H12N2O7的计算值为307，实测值为307。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.65(s,1H),4.26(s,2H),3.93(s,3H),1.25(s,3H)。
步骤2：(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酸乙脂(实施例640)的合成
在-5℃下，向(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸乙脂(100mg，0.32mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-5℃，并且用水(10mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(0.05％ TFA；ACN-H2O)进行进一步纯化，以得到(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酸乙脂(35mg，37％)。MS[MH]-，对于C12H10N2O7的计算值为294.8，实测值为294.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),4.26(s,2H),1.25(t,J＝4.0Hz,3H)。
实施例641：5-氯-2-氟苄基(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸脂
步骤1：5-氯-2-氟苄基2-氰基乙酸酯(C-3)的合成
将甲基(5-氯-2-氟苯基)甲醇(500mg，3.1mmol)、2-氰基乙酸(395mg，4.7mmol)和PPh3(1.2g，4.7mmol)在DCM(50mL)中的混合物在0℃下搅拌10min。然后将DIAD(949mg，4.7mmol)添加至以上混合物中。将反应物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物用冰淬灭，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1/1)纯化以得到产物(380mg，53％)。MS[M+H]-，对于C10H7ClFNO2的计算值为228.0，实测值为228.0。
步骤2：5-氯-2-氟苄基(Z)-2-氰基-3-羟基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酸脂(实施例641)的合成
将甲基4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(94mg，0.4mmol)在SOCl2(20mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将5-氯-2-氟苄基2-氰基乙酸酯(100mg，0.4mmol)在THF(20mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.1mL，1.1mmol)。将混合物搅拌1小时。将以上酰氯添加至反应混合物中。将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(200mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝45/55，0.1％TFA，2次)纯化以得到产物(60mg，HPLC：100％)。MS[M-H]+，对于C18H12ClFN2O7的计算值为423.1，实测值为423.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.44-7.48(m,3H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),5.15(s,2H),3.87(s,3H)。
以下类似的化合物通过通常遵循方案2从适当的中间体B和C开始而获得：
实施例657：(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N-乙基-3-羟基-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺
步骤1：2-氰基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(A-3)的合成
将2-(乙基氨基)乙-1-醇(2.1g，23.51mmol)、2-氰基乙酸(2g，23.51mmol)、HATU(10.73g，28.21mmol)和DIPEA(3.64g，28.21mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室温下搅拌5h，然后将溶液用水(30mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供所希望的产物(814mg，22％)。MS[MH]+，对于C7H12N2O2的计算值为155，实测值为155。
步骤2：2-氰基-N-乙基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-(A-4)的合成
将3,4-二氢-2H-吡喃(526mg，6.25mmol)、2-氰基-N-乙基-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(814mg，5.21mmol)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(1.96g，7.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液在40℃下搅拌5h，然后将其在真空中浓缩以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝2/1)进一步纯化提供所希望的产物(430mg，34％)。MS[MH]+，对于C12H20N2O3的计算值为241，实测值为241。
步骤3：(Z)-2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-N-乙基-3-羟基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)丙烯酰胺(2)的合成
将3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(407mg，1.79mmol)在SOCl2(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2h，然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。在0℃下，将NaH(179mg，4.47mmol)添加至2-氰基-N-乙基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)乙酰胺(430mg，1.79mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后将酰氯添加至以上溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl(5mL)和水(15mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物(11mg，粗品)。MS[MH]-，对于C21H27N3O8的计算值为448，实测值为448。
步骤4：(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N-乙基-3-羟基-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺(实施例657)的合成
在-5℃下，向(Z)-2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-N-乙基-3-羟基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)丙烯酰胺(11mg，0.024mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(0.01mL)。将反应混合物在管中在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-5℃，并且用水(10mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(10mL X 2)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(0.05％ TFA；ACN-H2O)进行进一步纯化，以得到(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N-乙基-3-羟基-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺(4mg，49％)。MS[MH]-，对于C14H15N3O7的计算值为336，实测值为336。
实施例658：(Z)-N-(2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)-N-甲基甘氨酸
步骤1：N-(2-氰基乙酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯的合成
向N-甲基甘氨酸盐酸盐(1.0g，7.2mmol)和2-氰基乙酸(0.6g，7.2mmol)的溶液中添加T3P(3.4g，10.8mmol)和DIEA(2.8g，21.6mmol)。将烧瓶用氮气脱气。将混合物在25℃下搅拌8h。将反应混合物用水(20ML)洗涤，用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA ＝2/3)纯化以得到产物(710mg，58％)。MS[M-H]+，对于C7H10N2O3的计算值为171.1，实测值为171.1。
步骤2：(Z)-N-(2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯的合成
将3,4-二羟基-5-硝基苯甲酸(200mg，1.0mmol)在SOCl2(10mL)中的混合物加热至80℃，持续2小时。然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。将N-(2-氰基乙酰基)-N-甲基甘氨酸酯(170mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌10min，随后添加LiHMDS(1.5mL，1.5mmol)。将混合物搅拌1小时。将以上酰氯添加至反应混合物中。将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(50mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝55/45，0.1％ TFA，3次)纯化以得到粗产物(100mg，28.6％)。MS[M-H]-，对于C14H13N3O8的计算值为350.1，实测值为350.1。
步骤3：(Z)-N-(2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)-N-甲基甘氨酸(实施例658)的合成
向(Z)-N-(2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯(100mg，0.29mmol)在THF/H2O(10mL/10mL)中的混合物中添加LiOH(17mg，0.58mmol)。将反应物在室温下搅拌6h。将混合物用1N HCl酸化至pH 5-6，用DCM(20mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到产物(80mg，82.5％)。MS[M-H]-，对于C13H11N3O8的计算值为336.1，实测值为336.1。
实施例659：(Z)-2-氰基-3-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-羟基-N-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基丙烯酰胺
向2-甲氧基乙-1-胺(22mg，0.3mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加(Z)-N-(2-氰基-3-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-羟基丙烯酰基)-N-甲基甘氨酸(100mg，0.3mmol)、T3P(138mg，0.43mmol)和DIEA(112g，0.87mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应物用冰水(20ML)淬灭。将混合物用DCM(150mL*3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/MeCN＝60/40，0.1％ TFA，3次)纯化以得到产物(59mg，HPLC：99.4％)。MS[M-H]+，对于C16H17Cl2N3O5的计算值为399.9，实测值为399.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.82(s,2H),4.12(s,2H),3.35-3.37(t,J＝4.0Hz,2H),3.27(s,2H),3.17(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例660和661：(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(实施例660)和(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸(实施例661)
步骤1：(Z)-3-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-2-氰基-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺的合成
将3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸(1.4g，5.67mmol)在SOCl2(20mL)中的溶液在80℃下搅拌2h，然后将其在真空中浓缩以得到酰氯。在0℃下，将NaH(567mg，14.17mmol)添加至2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺(794mg，5.67mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后将酰氯添加至以上溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(15mL)和水(30mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物(410mg，粗品)。MS[MH]-，对于C15H17BrN2O4的计算值为367和369，实测值为367和369。
步骤2：(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将(Z)-3-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-2-氰基-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺(500mg，1.35mmol)、Et3N(274mg，2.71mmol)和Pd(dppf)Cl2(99mg，0.14mmol)在MeOH(10mL)中的溶液并且在CO下在120℃下搅拌4h。将混合物用水洗涤，用EA萃取。将合并的萃取物的溶剂在真空中去除以得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供所希望的产物(60mg，13％)。MS[MH]-，对于C17H20N2O6的计算值为347，实测值为347。
步骤3：(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(实施例660)的合成
在-5℃下，向(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(60mg，0.17mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(0.1mL)。将反应混合物在管中在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-5℃，并且用水(15mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(10mL X 2)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(0.05％ TFA；ACN-H2O)进行进一步纯化，以得到(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(27mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.790(s,1H),10.095(s,1H),7.782(s,1H),7.481(s,1H),3.916(s,3H),3.564(d,J＝6.8Hz,4H),1.208(t,J＝6.8Hz,6H)。MS[MH]-，对于C16H18N2O6的计算值为333，实测值为333。
步骤4：(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸(实施例661)的合成
在0℃下，将NaOH(5mg，0.12mmol)添加至(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(20mg，0.060mmol)在THF/水(10mL/10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-5℃，并且用1N HCl(5mL)洗涤。将混合物用乙酸乙酯(10mL X 2)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(0.05％ TFA；ACN-H2O)进行进一步纯化，以得到(Z)-5-(2-氰基-3-(二乙基氨基)-1-羟基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3-二羟基苯甲酸(7mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.795(s,1H),7.837(s,1H),7.431(s,1H),3.565(d,J＝6.8Hz,4H),1.210(t,J＝6.8Hz,6H)。MS[MH]-，对于C15H16N2O6的计算值为319，实测值为319。
生物学测定
FTO抑制测定(酶抑制)。抑制测定改编自关于Maz-F偶联FTO去甲基化酶活性测定的出版物(Chem Commun.2017年11月30日；53(96):12930-12933.doi:10.1039/c7cc07699a)。在10μl含有20mM HEPES缓冲液(pH 7.5)、20μM a-KG、10μM(NH4)2Fe(SO4)2、1.5mM L-抗坏血酸、2μM含m6A的DRNA(5'-FAM-d(CAT)r(GG-m6A-CA)d(TATGT)-BHQ1-3')、0.15μM FTO蛋白的反应体系中测量FTO催化的脱甲基活性。将反应体系在32℃下孵育45min。在以上每个孔中加入等分试样MazF(40ul 1×Maz-F+10ul反应物/孔)，最终浓度为50nM，并且将反应体系在37℃下孵育25min。MazF只切割非甲基化的DRNA(-ACA-)，允许DRNA的甲基化状态的特异性检测。Maz-F容易切割DRNA并且最终释放5’-FAM，在535nm附近发出强烈的荧光信号(485nm激发-535发射)。
COMT抑制测定。在反应动力学模型中测量化合物对COMT的抑制。将测试化合物用测定缓冲液稀释至所希望的浓度。将COMT酶也用测定缓冲液稀释。然后将5μL稀释的测试制品、5μL稀释的COMT和5μL七叶内酯添加到板中并且在37℃下孵育5min，用TopSeal-A 384透明胶(PE)密封。然后将5μL AdoMet添加到板中。反应体系含有1U COMT酶、测试化合物、4μM七叶内酯、0.6mM AdoMet、50mM K3PO4和10mM MgCl2。使用动力学模型(在360nm处激发以及在460nm处发射)读板。从斜率计算抑制。
Ref1化合物具有的结构；并且Ref2化合物具有的结构。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，可以实施某些较小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其氘代类似物，
L1是-NRa-或单键，其中Ra是C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基或单键，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRc-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(O)ONRc-、-C(O)N(Rc)O-、-OC(O)NRc-或-NRcC(O)-；其中Rc是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、苯基、苯基烷基-、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被Rb取代，并且所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rb是卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-NRmC(O)NRnRp、
-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被一个至三个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基；
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R4是氰基；氢；卤素；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-S-；硝基(-NO2)；或-SF5，所述C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代；或C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S-取代；
R5是氢、硝基(-NO2)、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)OR5a、-SO2-R5a或-SF5，其中R5a是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
条件是如果L1、L2和L3各自是单键，则R1不是氢；
进一步的条件是所述化合物不是(Z)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-3-羟基丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4是氢；氰基；硝基；-SF5；卤素；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
R4是氰基、硝基、氢、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R5是硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙炔基、乙烯基、甲氧基羰基、羧基、-SF5或甲基磺酰基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4是卤素；甲氧基；二氟甲氧基；三氟甲氧基或甲基；并且R5是硝基、氰基或卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4是氢、卤素、硝基、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，
R5是硝基、CN或卤素；
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键或-O-；
R1是芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R4是卤素、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4是羟基或卤素，
R5是卤代C1-6烷基或SO2-R5a，其中R5a是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键或-O-；
R1是如权利要求1中所定义的芳基、杂芳基；或
R4是氢、卤素、硝基、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，
R5是硝基、CN或卤素；
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
R1是如权利要求1中所定义的芳基、杂芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
L1是单键，
L2是单键，
L3是单键、-O-或-S-，并且
R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基；其中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代，所述苯基是未经取代的或被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-或氰基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
L1是-NRa-，其中Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基；优选C1-4烷基；更优选甲基或乙基；
(a)L2是C1-6亚烷基、C2-6炔基或C2-6炔基，其中的每一个是未经取代的或被卤素取代，并且L3是单键，R1是芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基是未经取代的或被Rd取代，
其中Rd选自氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-SF5、C3-8环烷基、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-NRmRn、-C(O)NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，
其中
Re是卤素、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；
(b)L2是C1-6亚烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中的每一个是未经取代的或被卤素取代；L3是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRc-、-C(O)-、C(O)O-、-C(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(O)ONRc-或-NRcC(O)-，并且R1是氢、C1-6烷基、苯基或萘基、杂芳基或杂环基；其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述苯基或杂芳基或杂环基是未经取代的或被Rd取代，
其中Rb是卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基或杂环基；并且Rd是氰基、卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、杂环基、杂芳基、-SF5、-NRmC(O)NRnRp、-C(O)Rm、-C(O)ORm、NRmRn、-C(O)NRnRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm或-C(O)ORm，其中所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或
(c)L2是单键，L3是单键或-O-、-S-、-NRc-、C(O)NRc-或-SO2-，并且R1是C1-6烷基、C3-8环烷基、杂芳基、杂环基或芳基，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且杂芳基、杂环基、芳基或C3-8环烷基中的每一个是未经取代的或被Rd取代，其中
Rd是氰基、C1-6烷基、卤素、杂芳基、杂环基、氧代基、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)NRmRn、NRmRn、-ORm或-NRmC(O)NRnRp，其中Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；并且
Rb是氰基、卤素、羟基、C3-6环烷基或苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
L2是C1-6亚烷基；L3是单键或-O-；
R1是苯基，其中所述苯基是未经取代的或被Rd取代，其中Rd选自氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-NRmRn、-C(O)Rm、-C(O)ORm或苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基或吗啉代基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基或吗啉代基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，其中Rm、Rn和Rp各自独立地是氢或C1-6烷基，其中Re是卤素、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或吗啉代基，所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基或吗啉代基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；Rf是卤素、C1-6烷基或羟基C1-6烷基-；并且Re1和Re2各自独立地是氢或C1-6烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
R1是苯基，所述苯基是未经取代的或被一个或两个或三个选自以下的取代基取代：氯、氟、溴、苯基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氰基、甲基脲基、羟基甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙炔基、乙烯基、噻唑-2-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基、二甲基氨基、3-(羟基甲基)吡啶-2-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡嗪-2-基、1-甲基哌啶-4-基、嘧啶-4-基、吗啉代基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基或乙酰胺基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中
L2是C1-6亚烷基，L3是单键，并且R1是杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代，
Rd是氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-NRmRn、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述苯基、杂芳基或杂环基是未经取代的或被Rf取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代；其中Rf是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
R1是杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基或杂环基是吡啶基、吡嗪基、二氢苯并呋喃基、吲唑基、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基、异喹啉基、三唑-4-基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基或三唑基，其中的每一个是未经取代的或被如上文所定义的Rd取代。在一些进一步的实施方案中，Rd是氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-NRmRn；苯基、杂芳基、杂环基；卤素或C1-6烷基取代的苯基；卤素或C1-6烷基取代的杂芳基；或卤素或C1-6烷基取代的杂环基，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂环基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中
R1是杂芳基或杂环基，其中所述杂芳基或杂环基是吡啶基、吡嗪基、二氢苯并呋喃基、吲唑基、苯并二噁英基、二氢苯并二噁英基、异喹啉基、三唑-4-基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基或三唑基，其中的每一个是未经取代的或被氯、氟、羟基、甲基、氰基、氧代基、甲氧基、四氢吡喃基、吡啶-4-基、苯基或NRmRn取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢、C1-6烷基或三唑基。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中
L2是C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基是未经取代的或被卤素取代，并且L3是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，
其中R1是氢、C1-6烷基、苯基或萘基或选自吡啶基、嘧啶基、苯并[d]咪唑基、吲唑基或杂环基的杂芳基，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述苯基是未经取代的或被Rd取代，其中Rb是卤素、氰基、羟基或C1-6烷氧基；Rd是卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、杂环基、杂芳基、NRmRn、-C(O)NRmRn或-NRmC(O)Rn，其中所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基取代，其中Rm和Rn各自独立地是氢或C1-4烷基。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中
L2是单键；
L3是单键或-O-、-S-、-NRc-、C(O)NRc-或-SO2-；
R1是吡啶基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡唑基、苯并异噁唑-3-基、三唑并吡啶-3-基、三唑并噁嗪基、四三唑并吡啶-3-基、二氢三唑并噁嗪基，它们各自是未经取代的或被一个或两个或三个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤素、杂芳基、氧代基、-C(O)NRmRn、NRmRn、-ORm或-NRmC(O)NRnRp，优选氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、苯基、吡啶基、甲基脲基、乙酰基氨基、氨基、氧代基和苯氧基；或
R1是C1-6烷基或苯基，其中所述C1-6烷基是未经取代的或被Rb取代，并且所述苯基是未经取代的或被Rd取代，其中Rb是卤素或羟基，并且Rd是卤素、羟基和C1-6烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(II)的化合物
R2和R3二者都是氢；
R4是氢、羟基、卤素、硝基、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，
R5是硝基、CN或卤素；
Ra是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
L2是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个是未经取代的或被卤素或羟基取代；
L3是单键、-O-、-S-、-NRc-或-C(O)-；其中Rc是氢或C1-6烷基；
R1是芳基、杂芳基、杂环基，其中所述C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rd取代；
其中
Rd选自氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-S-、-NRmC(O)NRnRp、-NRmC(O)Rn、-C(O)NRmRn、-NRmRn、C3-8环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基是未经取代的或被Re取代，并且所述苯基、杂芳基或杂环基中的每一个是未经取代的或被Rf取代，
其中
Rm、Rn和Rp各自独立地是氢、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基-、苯基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、杂环基、杂芳基、苯基或萘基，所述杂环基、杂芳基、苯基或萘基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Re是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-C(O)NRe1Re2、-NRe1C(O)Re2、-C(O)Re1、-ORe1、-SRe1、-NRe1Re2、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中Re1和Re2各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rf是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、杂环基、杂芳基或苯基，所述杂环基、杂芳基或苯基中的每一个是未经取代的或被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自实施例1至672。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
21.一种在受试者中抑制体重增加；或促进体重减轻；或降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯；或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是肥胖症相关糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病)、黄斑变性或阿尔茨海默病；或治疗损伤或促进伤口愈合或组织再生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法的特征在于FTO抑制。
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