CN119326765A - 化合物用于治疗非小细胞肺癌的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种化合物用于治疗非小细胞肺癌的用途。具体地，本发明公开了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

Description

化合物用于治疗非小细胞肺癌的用途

本申请要求申请日为2023/07/19的PCT专利申请PCT/CN2023/108205和申请日为2023/12/07的中国专利申请2023116708230的优先权。本申请引用上述专利申请的全文。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物用于治疗非小细胞肺癌的用途。

背景技术

非小细胞肺癌约占所有肺癌的84％，其通常在晚期被诊断出来，且伴有不良预后和低生存率。目前针对非小细胞肺癌的治疗手段包括手术治疗、放疗、化疗、免疫疗法、靶向治疗等。

针对非小细胞肺癌的测序结果证明其分子水平上存在包括EGFR、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK、ALK等基因突变，是非小细胞肺癌致病的主要原因之一，也被称之为驱动基因。其中ROS1重排的发生率约为1％至2％。ROS1基因重排多见于非吸烟及轻度吸烟的年轻患者，且与其他肺癌基因突变如EGFR、KRAS和ALK重排等极少有重合。原癌基因ROS1编码一种受体酪氨酸激酶，在人类中具有未知的生理作用。但ROS1重排激活后，在激酶结构域第2274和2334位酪氨酸残基发生磷酸化，并增强下游底物蛋白活性，从而促进肿瘤细胞的生存、生长、增殖、迁移和侵袭。目前为止，已经鉴定出23种不同的ROS1融合突变，在非小细胞肺癌中，CD74-ROS1最为常见，发生率高达50％。融合蛋白中ROS1激酶激活的确切机制尚未确定，但已知大多数融合伴侣缺乏基本的激酶激活结构域(Remon J,Pignataro D,Novello S,Passiglia F.Current treatment and future challenges in ROS1-and ALK-rearranged advanced non-small cell lung cancer.Cancer Treat Rev.2021Apr；95:102178；Drilon A,Jenkins C,Iyer S,Schoenfeld A,Keddy C,Davare MA.ROS1-dependent cancers-biology,diagnostics and therapeutics.Nat Rev ClinOncol.2021Jan；18(1):35-55)。

ROS1融合作为非小细胞肺癌中的一个经典的“钻石突变”，自发现以来，不断有新型靶向药物问世。目前，在中国获批上市的ROS1抑制剂有克唑替尼和恩曲替尼。

在非小细胞肺癌的治疗中，耐药性是一个常见的问题。由于耐药性的产生，患者在治疗期间或治疗结束后不久可能会经历快速的疾病进展。因此，仍需要能够有效治疗非小细胞肺癌的新颖疗法。

发明内容

本发明旨在提供一种化合物用于治疗非小细胞肺癌的用途。

本发明提供了一种化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的应用；

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌为ROS1阳性非小细胞肺癌。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌或肉瘤样癌。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌为肺腺癌。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种抗癌剂耐药，其中所述至少一种抗癌剂不包括化合物I。

在一些实施方案中，所述至少一种抗癌剂为以下抗癌剂中的至少一种：化疗药物、免疫检查点抑制剂、抗血管生成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂；其中所述酪氨酸激酶抑制剂不包括化合物I。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种化疗药物耐药。在一些实施方案中，所述至少一种化疗药物为以下化疗药物中的至少一种：二氢叶酸还原酶抑制剂(例如培美曲塞、多西他赛)、胸苷酸合成酶抑制剂(例如吉西他滨、长春瑞滨)、铂类配合物(例如顺铂、卡铂、奈达铂)、紫杉醇类(例如紫杉醇、白蛋白紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷)。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种二氢叶酸还原酶抑制剂耐药。在一些实施方案中，所述至少一种二氢叶酸还原酶抑制剂为以下二氢叶酸还原酶抑制剂中的至少一种：培美曲塞、多西他赛。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种胸苷酸合成酶抑制剂耐药。在一些实施方案中，所述至少一种胸苷酸合成酶抑制剂为以下胸苷酸合成酶抑制剂中的至少一种：吉西他滨、长春瑞滨。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种铂类配合物耐药。在一些实施方案中，所述至少一种铂类配合物为以下铂类配合物中的至少一种：顺铂、卡铂、奈达铂。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种紫杉醇类耐药。在一些实施方案中，所述至少一种紫杉醇类为以下紫杉醇类中的至少一种：紫杉醇、白蛋白紫杉醇。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种拓扑异构酶抑制剂耐药。在一些实施方案中，所述至少一种拓扑异构酶抑制剂为依托泊苷。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对铂类配合物与紫杉醇类的联用方案耐药。所述联用方案中，铂类配合物和紫杉醇类的实例可以如上所述；联用方案的具体实例包括但不限于：白蛋白紫杉醇与卡铂的联用方案、白蛋白紫杉醇与顺铂的联用方案、白蛋白紫杉醇与奈达铂的联用方案、紫杉醇与顺铂的联用方案、紫杉醇与卡铂的联用方案、紫杉醇与奈达铂的联用方案。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对铂类配合物与二氢叶酸还原酶抑制剂的联用方案耐药。所述联用方案中，铂类配合物和二氢叶酸还原酶抑制剂的实例可以如上所述；联用方案的具体实例包括但不限于：培美曲塞与卡铂的联用方案、培美曲塞与顺铂的联用方案、培美曲塞与奈达铂的联用方案、多西他赛与卡铂的联用方案、多西他赛与顺铂的联用方案、多西他赛与奈达铂的联用方案。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对铂类配合物与胸苷酸合成酶抑制剂的联用方案耐药。所述联用方案中，铂类配合物和胸苷酸合成酶抑制剂的实例可以如上所述；联用方案的实例包括但不限于：吉西他滨与卡铂的联用方案、吉西他滨与顺铂的联用方案、吉西他滨与奈达铂的联用方案、长春瑞滨与卡铂的联用方案、长春瑞滨与顺铂的联用方案、长春瑞滨与奈达铂的联用方案。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对铂类配合物与拓扑异构酶抑制剂的联用方案耐药。所述联用方案中，铂类配合物和拓扑异构酶抑制剂的实例可以如上所述；联用方案的具体实例包括但不限于：依托泊苷与卡铂的联用方案、依托泊苷与顺铂的联用方案、依托泊苷与奈达铂的联用方案。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种免疫检查点抑制剂耐药。在一些实施方案中，所述至少一种免疫检查点抑制剂为以下免疫检查点抑制剂中的至少一种：抗PD-1/PD-L1抗体、抗LAG3抗体。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种抗PD-1/PD-L1抗体耐药。在一些实施方案中，所述至少一种抗PD-1/PD-L1抗体为以下抗PD-1/PD-L1抗体中的至少一种：替雷利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、斯鲁利单抗、舒格利单抗、派安普利单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗、AK112(ivonescimab)。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对替雷利珠单抗耐药。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对AK112耐药。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种抗LAG3抗体耐药。在一些实施方案中，所述至少一种抗LAG3抗体为SHR-1802。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种抗血管生成抑制剂耐药。在一些实施方案中，所述至少一种抗血管生成抑制剂为以下抗血管生成抑制剂中的至少一种：贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素(例如恩度)。

在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对至少一种酪氨酸激酶抑制剂耐药，其中所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂不包括化合物I。在一些实施方案中，所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂为以下酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种：克唑替尼、恩曲替尼、埃克替尼、丁二酸复瑞替尼、恩沙替尼、APG-2449、安罗替尼、塞瑞替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、莫博赛替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、卡马替尼、特泊替尼、普拉替尼、塞普替尼、达拉非尼、曲美替尼、拉罗替尼、赛沃替尼、吡咯替尼、劳拉替尼、LZ001、AB-106(Taletrectinib)、TQ-B3139(Envonalkib)、TPX-0005(Repotrectinib)、TL139。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对克唑替尼耐药。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对恩曲替尼耐药。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对恩沙替尼耐药。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对APG-2449耐药。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对AB-106耐药。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌对TPX-0005耐药。

在一些实施方案中，所述耐药为原发性耐药。

在一些实施方案中，所述耐药为获得性耐药。

化合物I及其药学上可接受的盐可以任何合适的方式来施用，包括口服、注射等等。在一些实施方案中，化合物I及其药学上可接受的盐可以被配制为经口服施用。化合物I及其药学上可接受的盐的有效量可根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

根据施用方式不同，化合物I及其药学上可接受的盐可以配制为各种合适的剂型，包括片剂等。

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。

术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

术语“患者”是指即将或已经接受了给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中的化合物Ⅰ是指

实施例1：在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中评估化合物I的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步有效性的临床试验

筛选符合条件的受试者进行临床试验。

有效性评估：

(1)按照RECIST 1.1标准衡量肿瘤对治疗的反应。

疾病进展(PD,progressive disease)：靶病灶最大径之和至少增加≥20％，或出现新病灶。

疾病稳定(SD,stabledisease)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。

部分缓解(PR,partial response)：靶病灶最大径之和减少≥30％，至少维持4周。

完全缓解(CR,complete response)：所有靶病灶消失，无新病灶出现且肿瘤标志物正常，至少维持4周。

(2)评估总体生存期、中位生存期、无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间等。

安全性评估：评估与试验用药品相关的不良反应及其发生率。

受试者1

经病理学明确诊断的一例肺腺癌患者，NGS检测明确为ROS1基因融合突变。该患者既往经过多线治疗耐药，如一线埃克替尼，二线克唑替尼，三线培美曲塞联用卡铂，四线丁二酸复瑞替尼，其中克唑替尼与丁二酸复瑞替尼为靶向ROS1的酪氨酸激酶抑制剂；埃克替尼为靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂；培美曲塞，卡铂为化疗药物。受试者多线治疗耐药后参加临床试验。基线期进行生命体征、体格检查、ECOG体力评分、感染性疾病标志物、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查符合入组条件。入组前影像学确定靶病灶位置与大小为(1)右上肺，直径为15mm，(2)左上肺，直径为15.5mm；(3)淋巴结(右颈部)，直径为25.4mm，(4)淋巴结(上腔静脉前)，直径为28.5mm，(5)脑(左侧额叶)13.6mm，总直径为97.8mm。

受试者于2023-01-02接受化合物I单药治疗后，具体给药方法如下：化合物I片，空腹口服，每日1次，每次300mg，连续给药。并于每周(服药后第一个月内)或每两周(服药后第一个月以后)进行生命体征、体格检查、血常规检查、尿常规检查、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，用药期间未出现任何严重副作用；经化合物I单药治疗后，2023-01-29首次影像学肿瘤评估，(1)右上肺，直径为8.5mm，(2)左上肺，直径为10.5mm；(3)淋巴结(右颈部)，直径为19.9mm，(4)淋巴结(上腔静脉前)，直径为26.5mm，(5)脑(左侧额叶)8.7mm，总直径为74.1mm。与基线比较，肿瘤总体直径缩小24.2％，脑部肿瘤转移灶总体直径缩小36％；并于2023-03-22，2023-05-18持续肿评SD且用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者2

女，33岁，于2022-01-06首次诊断为IV期肺腺癌，基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用一线克唑替尼与二线恩沙替尼后疾病进展，两线药物均为靶向ROS1的酪氨酸激酶抑制剂。受试者于2022-10-24入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为250mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为74mm，于2022-11-25日首次肿评靶病灶总和为43mm，整体评估PR，肿瘤相比于基线缩小41.9％；并于2023-01-20，2023-03-17，2023-05-12持续评估PR。受试者用药后无疾病进展生存期接近8个月，且用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者3

男，47岁，于2018-12-12首次诊断为IIIa期肺腺癌，后续药物治疗过程中转移，诊断为IV期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用克唑替尼，多西他赛联用培美曲塞，安罗替尼，恩沙替尼与吉西他滨，白蛋白紫杉醇等多线方案药物耐药。其中克唑替尼与恩沙替尼为靶向ROS1的酪氨酸激酶抑制剂；安罗替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂；多西他赛，吉西他滨，白蛋白紫杉醇为化疗药物。受试者于2022-08-03入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为100mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为71mm，于2022-08-29日首次肿评靶病灶总和为51.1mm，整体评估SD，肿瘤相比于基线缩小28％；并于2022-12-20，2023-02-13持续评估为缩瘤的SD。受试者用药后无疾病进展生存期为8个月，且用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者4

男，54岁，于2017-11-12首次诊断为IV期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用顺铂联用培美曲塞、替雷利珠单抗、多西他赛、克唑替尼、吉西他滨联用顺铂、白蛋白紫杉醇联用卡铂、塞瑞替尼，SHR-1802等多线方案耐药。其中克唑替尼，塞瑞替尼为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂；替雷利珠单抗，SHR-1802为免疫检查点抑制剂；多西他赛，吉西他滨，顺铂，白蛋白紫杉醇为化疗药物；受试者于2022-10-31入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为250mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为69mm，于2022-11-28日首次肿评靶病灶总和为60.2mm，整体评估SD，肿瘤相比于基线缩小12.8％；并于2023-01-06，2023-03-15，2023-05-09，2023-07-04，2023-08-30，2023-10-24，2024-01-16，2024-04-15持续评估为缩瘤的SD，受试者无疾病进展超过20个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者5

男，55岁，于2022-03月首次诊断为IV期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。受试者应用恩曲替尼方案耐药，恩曲替尼为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂。受试者于2023-08-08入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为100mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为87mm，于2023-09-04日首次肿评靶病灶总和为56mm，整体评估PR，肿瘤相比于基线缩小35.6％。于2023-10-30日再次肿评基线靶病灶总和为45mm，PR确认，肿瘤相比于基线缩小48.3％，并于2023-12-28，2024-2-19持续肿评为PR，受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者6

女，53岁，于2023-01-06首次诊断为IV期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用克唑替尼，红豆杉胶囊等多线方案耐药。其中克唑替尼为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂，红豆杉胶囊为中成药。受试者于2023-08-07入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为100mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为10.2mm，于2023-09-04日首次肿评靶病灶总和为5.1mm，整体评估PR，肿瘤相比于基线缩小50％；2023-11-01日再次肿评靶病灶总和为5.1mm，PR确认；于2023-12-26，2024-2-21，2024-04-15持续肿评为PR。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者7

女，48岁，于2020-06-21日首次诊断为IV期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用AK112联用培美曲塞加卡铂，APG-2449等多线方案耐药。其中APG-2449为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂；AK112为免疫检查点抑制剂；培美曲塞，卡铂为化疗药物；受试者于2023-09-15入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为100mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为18mm，于2022-10-11日首次肿评靶病灶总和为13mm，整体评估SD，肿瘤相比于基线缩小27.8％；并于2024-12-04，2024-02-01，2024-3-24持续肿评为PR，受试者无疾病进展超过9个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者8

女，44岁，于2023-01-27首次诊断为IV期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用多西他赛，奈达铂与阿美替尼联用，培美曲塞与奈达铂联用等多线方案耐药。其中阿美替尼为靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂；多西他赛，奈达铂，培美曲塞为化疗药物；受试者于2023-09-14入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为100mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为127.82mm，于2023-10-10日首次肿评靶病灶总和为84.4mm，整体评估PR，肿瘤相比于基线缩小33.3％，并于2023-12-6，2024-02-01持续肿评为PR。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者9

女，60岁，于2014-09-02首次诊断为IIIa期肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。手术治疗后复发，先后应用克唑替尼，塞瑞替尼，劳拉替尼，LZ001等多线方案耐药。所用药物均为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂。受试者于2023-07-13入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为100mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为19mm，于2023-8-14日首次肿评靶病灶总和为18mm，整体评估SD，并于2023-10-08，2023-12-03，2024-01-28，2024-3-26持续肿评为SD，受试者无疾病进展已超过12个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者10

女，52岁，于2020-09首次诊断为肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用塞瑞替尼，APG-2449，贝伐珠单抗联用培美曲塞加卡铂等多线方案耐药。其中塞瑞替尼，APG-2449为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂；贝伐珠单抗为血管新生抑制剂；培美曲塞，卡铂为化疗药物。受试者于2023-09-14入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为200mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为98mm，于2023-10-12日首次肿评靶病灶总和为71mm，整体评估SD，肿瘤相比于基线缩小27.6％，并于2023-12-07，2024-02-04，2024-04-01，2024-05-27持续肿评为PR，受试者无疾病进展已超过10个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者11

女，43岁，于2022-08-19诊断为肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用克唑替尼，贝伐珠单抗等多线方案耐药。其中克唑替尼为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂；贝伐珠单抗为血管新生抑制剂。受试者于2023-09-18入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为200mg每日一次。受试者基线靶病灶总和为11.04mm，于2023-10-18日首次肿评靶病灶总和为11.12mm，整体评估SD，并于2023-12-14，2024-02-07，2024-04-04，2024-05-30持续肿评为SD，受试者无疾病进展已超过8.4个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者12

女，54岁，于2022-08-26诊断为肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用APG-2449，克唑替尼等多线方案耐药。所用药物均为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂。受试者于2023-10-19入组参加临床试验，并首次服用化合物Ⅰ，剂量为150mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为36.38mm，于2023-11-14日首次肿评靶病灶总和为17.11mm，整体评估PR，肿瘤相比于基线缩小53.0％，并于2024-01-10，2024-03-05，2024-04-30持续肿评为PR，受试者无疾病进展已超过8个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者13

男，49岁，于2020-05-05诊断为左肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用克唑替尼，AB-106，贝伐珠单抗联用培美曲塞加奈达铂等多线方案耐药。其中克唑替尼，AB-106为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂；贝伐珠单抗为血管新生抑制剂；培美曲塞，奈达铂是化疗药物。受试者于2024-02-01入组参加临床试验，并首次服用化合物I，剂量为150mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为67.7mm，于2024-02-26日首次肿评靶病灶总和为52.21mm，整体评估SD，肿瘤相比于基线缩小22.9％，并于2024-04-22，2024-06-21肿评为持续性PR，受试者无疾病进展已超过6个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者14

男，51岁，于2016-08-17诊断为右肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。手术后使用卡铂+培美曲塞辅助治疗，复发后经TQ-B3139治疗耐药。其中卡铂，培美曲塞是化疗药物，TQ-B3139是靶向药物。受试者于2023-11-02入组参加临床试验，并首次服用化合物I，剂量为100mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为17mm，于2023-1-27日首次肿评靶病灶总和为13mm，整体评估SD，肿瘤相比于基线缩小23.5％，并于2024-05-13，2024-07-07持续肿评为PR，受试者无疾病进展已超过9个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者15

男，51岁，于2022-01-08诊断为肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。先后应用克唑替尼，培美曲塞联用卡铂和贝伐珠单抗，劳拉替尼等多线方案耐药。其中克唑替尼，劳拉替尼为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂；贝伐珠单抗为血管新生抑制剂；培美曲塞，卡铂是化疗药物。受试者于2024-01-25入组参加临床试验，并首次服用化合物I，剂量为150mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为70.41mm，于2024-02-26日首次肿评靶病灶总和为48.9mm，整体评估PR，肿瘤相比于基线缩小30.6％，并于2024-04-16持续肿评为PR，受试者无疾病进展已超过6个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

受试者16

女，53岁，于2022-06-14诊断为肺腺癌，受试者基因检测提示携带ROS1重排阳性。经TPX-0005治疗后耐药。TPX-0005为靶向ROS1酪氨酸激酶抑制剂。受试者于2024-01-30入组参加临床试验，并首次服用化合物I，剂量为150mg每日两次。受试者基线靶病灶总和为11.07mm，于2024-02-26日首次肿评靶病灶总和为12.18mm，整体评估SD，并于2024-04-22，2024-06-17持续肿评为SD，受试者无疾病进展已超过6个月。受试者用药期间无用药有关的严重不良反应。

该研究表明，对于ROS1融合突变的肺腺癌患者，化合物I的治疗有显著临床获益(表现出有效性，且安全性高)。

Claims (10)

1.一种化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的应用；

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为ROS1阳性非小细胞肺癌；和/或，

所述非小细胞肺癌为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌或肉瘤样癌，例如肺腺癌。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌对至少一种抗癌剂耐药，其中所述至少一种抗癌剂不包括化合物I。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述至少一种抗癌剂为以下抗癌剂中的至少一种：化疗药物、免疫检查点抑制剂、抗血管生成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂；其中所述酪氨酸激酶抑制剂不包括化合物I。

5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌对以下酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种耐药：克唑替尼、恩曲替尼、埃克替尼、丁二酸复瑞替尼、恩沙替尼、APG-2449、安罗替尼、塞瑞替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、莫博赛替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、卡马替尼、特泊替尼、普拉替尼、塞普替尼、达拉非尼、曲美替尼、拉罗替尼、赛沃替尼、吡咯替尼、劳拉替尼、LZ001、AB-106、TQ-B3139、TPX-0005、TL139；和/或，

所述非小细胞肺癌对以下化疗药物中的至少一种耐药：二氢叶酸还原酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、铂类配合物、紫杉醇类、拓扑异构酶抑制剂；或者，所述非小细胞肺癌对铂类配合物与二氢叶酸还原酶抑制剂的联用方案、铂类配合物与胸苷酸合成酶抑制剂的联用方案、铂类配合物与紫杉醇类的联用方案、或铂类配合物与拓扑异构酶抑制剂的联用方案耐药；和/或，

所述非小细胞肺癌对以下免疫检查点抑制剂中的至少一种耐药：抗PD-1/PD-L1抗体、抗LAG3抗体；和/或，

所述非小细胞肺癌对以下抗血管生成抑制剂中的至少一种耐药：贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述铂类配合物选自顺铂、卡铂和奈达铂；和/或，

所述二氢叶酸还原酶抑制剂选自培美曲塞和多西他赛；和/或，

所述胸苷酸合成酶抑制剂选自吉西他滨和长春瑞滨；和/或，

所述紫杉醇类选自紫杉醇和白蛋白紫杉醇；和/或，

所述拓扑异构酶抑制剂为依托泊苷；和/或，

所述抗PD-1/PD-L1抗体为以下抗PD-1/PD-L1抗体中的至少一种：替雷利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、斯鲁利单抗、舒格利单抗、派安普利单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗、AK112；和/或，

所述抗LAG3抗体为SHR-1802。

7.如权利要求1-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌对克唑替尼耐药。

8.如权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌对恩曲替尼耐药。

9.如权利要求1-8中任一项所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌对TPX-0005耐药。

10.如权利要求3-9中任一项所述的应用，其特征在于，所述耐药为原发性耐药或获得性耐药。