CN119300820A - 包含二氮杂螺庚烷核的t型钙通道调节剂和其使用方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了用于治疗由钙通道离子活性调节的病状的化合物和包含所述化合物的药物组合物，其中所述化合物包含二氮杂螺庚烷核以及所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代和右旋取代。本文还公开了使用所述化合物治疗与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法。

Description

包含二氮杂螺庚烷核的T型钙通道调节剂和其使用方法

相关申请交叉引用

本申请要求于2022年4月1日提交的美国临时申请第63/326,699号的优先权的权益，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文公开了用于治疗与钙通道活性，并且特别是T型钙通道活性相关的病状的化合物。具体地，本文公开了包含二氮杂螺庚烷核的化合物，其中所述化合物包含左旋取代和右旋取代。本文还公开了通过施用本文所公开的化合物来治疗与T型钙通道活性相关的病状的方法。

背景技术

钙通过电压门控钙通道进入细胞介导多种细胞和生理应答，包括兴奋-收缩偶联、激素分泌和基因表达。在神经元中，钙通道直接影响膜电位并有助于电特性，以及调节钙依赖性酶如蛋白激酶C和钙调素依赖性蛋白激酶II的活性。T型钙通道是介导钙流入细胞的低压激活离子通道。

例如，在2009年12月10日公布的PCT公开第2009/146540号和美国专利第8,377,968号(2013年2月19日公布)、第8,569,344号(2013年10月29日公布)和第9,096,522号(2015年8月4日公布)中公开了具有哌啶基核的T型钙通道调节剂，所述文献的全部内容通过引用并入本文。

这些T型钙离子通道的异常功能与若干种疾病或病状相关，包括精神障碍(例如，情绪障碍，如重性抑郁障碍)、疼痛、震颤(例如，特发性震颤)、癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作和青少年肌阵挛型癫痫)。因此，选择性地调节哺乳动物中的T型钙通道的另外的化合物可以用于治疗此类疾病状态。

发明内容

本公开提供了用于治疗与钙通道活性，并且特别是T型钙通道活性相关的病状的化合物。具体地，本文公开了包含二氮杂螺庚烷核的式(I)或式(IA)化合物，所述氮杂螺庚烷核包含右旋取代和左旋取代。

一方面，本文所公开的化合物包含具有二氮杂螺庚烷核的式(IA)化合物：

其中X₁为所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代，选自：

其中R₁选自-H、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CF₃、-CH₂CH₃或-(CH₂)₂OCH₃；

R₂为-H；

R₃为-H；

R₄选自-H或-CH₃，或者R₁和R₄一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

R₅选自-H、-CH₃、-CF₃、-CH₂OH、-COOCH₃、-COOH或-CH₂OCH₃；

R₆选自-H或-CH₃，或者R₅和R₆一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-CH₃、-OH、-CF₃或-F的取代基；

R₇为1、2或3，并且独立地选自-Cl、-F、-CF₃、-CH₃、-OCHF₂或-OCH₃；

R₈选自苯、-CH₃或叔丁基；

R₉选自任选地包含至少一个-F或-CH₃取代基并且任选地被–O-取代的环己烷或苯并咪唑；

R₁₀为-C(CH₃)₃、环戊基、-(CH₂)C(CH₃)₃、或任选地被–N-取代并且任选地包含至少一个选自-F或＝O的取代基的环己烷、任选地包含-OCH₃或-OH取代基的环戊烷、叔丁基、-CF₃或任选地包含甲基取代基的环丙基；

A₁选自-CH或-N；

A₂独立地选自-CH、-N或-O；并且

A₃选自-O、CH₂或CF₂；

X₂选自-CH₂CONH-、-CH₂-、-CH₂NHCO-、-CH₂NHCOCH₂-、-CH₂NHCO(CH₂)₂-、-NHCO-、-NHCH₂CONH-、-N(CH₃)CH₂CONH-、-CH₂N(CH₃)CO-、-CONH-、-CONHCH₂-、CONHCH₂C(CH₂CH₃)₂-或-CH₂NH-；并且

X₃为所述二氮杂螺庚烷核的右旋取代，选自：

金刚烷环，

苯并呋喃，

任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-CN、-OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₃或环戊烷，

任选地包含1,4-CH₂CH₂桥的环己烷，

咪唑或苯并咪唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氟、氯、环己烷、-CH₃、-OCHF₂、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-CH(CH₃)₂或甲基哌啶，

任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-CH₃的取代基的吡啶，

萘，或

任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

或其药学上可接受的盐。

一方面，本文公开了一种式(I)化合物，其具有二氮杂螺庚烷核：

其中X₁为所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代，选自：

其中R₁选自-H、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CF₃、-CH₂CH₃或-(CH₂)₂OCH₃；

R₂为-H；

R₃为-H；

R₄选自-H或-CH₃，或者R₁和R₄一起形成环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

R₅选自-H、-CH₃、-CH₂OH、-COOCH₃、-COOH或-CH₂OCH₃；

R₆选自-H或-CH₃，或者R₅和R₆一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-CH₃、-OH、-CF₃或-F的取代基；

R₇为1、2或3，并且独立地选自-Cl、-F、-CF₃、-CH₃、-OCHF₂或-OCH₃；

R₈选自苯、-CH₃或叔丁基；

R₉选自任选地包含至少一个-F或-CH₃取代基并且任选地被-OH取代的环己烷、苯并咪唑；

R₁₀为任选地包含至少一个选自-F或＝O的取代基的环己烷或哌啶、任选地包含-OCH₃或-OH取代基的环戊烷、叔丁基、-CF₃或任选地包含甲基取代基的环丙基；

A₁选自-CH或-N；

A₂独立地选自-CH、-N或-O；并且

A₃选自-O、CH₂或CF₂；

其中X₂选自-CH₂CONH-、-CH₂-、-CH₂NHCO-、-CH₂NHCOCH₂-、-CH₂NHCO(CH₂)₂-、-NHCO-、-NHCH₂CONH-、-N(CH₃)CH₂CONH-、-CH₂N(CH₃)CO-；-CONH-、-CONHCH₂-、CONHCH₂C(CH₂CH₃)₂-或-CH₂NH-；并且

其中X₃为所述二氮杂螺庚烷核的右旋取代，选自：

金刚烷环，

苯并呋喃，

任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-CN、-OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₃或环戊烷，

任选地包含1,4-CH₂CH₂桥的环己烷，

咪唑或苯并咪唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氯、环己烷、CH₃、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-CH(CH₃)₂或甲基哌啶，

任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-CH₃的取代基的吡啶，

萘，或

任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述式(I)化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述式(IA)化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在本文所公开的化合物的某些实施例中，X₁为式(a)，并且在某些实施例中，式(a)的R₁、R₄和R₅中的每一者为-CH₃。在另外的实施例中，式(a)中的R₂、R₃和R₆中的每一者为-H。在某些实施例中，X₂选自-CH₂CONH-或-CH₂-，并且在某些实施例中，X₂为-CONH-。在某些实施例中，R₉为具有两个卤素取代基，如两个氟取代基的环己烷。

在所有方面的某些实施例中，X₃为金刚烷环，并且在某些实施例中，X₃为苯基。在其中X₃为苯基的某些实施例中，苯基包含至少一个卤素取代基，如至少两个卤素取代基，并且在某些实施例中，至少一个卤素选自氟或氯。在本文所公开的某些方面，X₃为包含氟取代基和氯取代基的苯基。

在本文所公开的化合物的某些实施例中，所述化合物包含至少一个氘，并且在某些实施例中，所述至少一个氘处于X₁中。

另一方面，本文公开了药物组合物，其包含如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在某些方面，所述药物组合物进一步包含调释聚合物，如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸酯聚合物。

在又另一方面，本文公开了治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所公开的药物组合物。在某些方面，所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是精神障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。在某些实施例中，所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是震颤，如特发性震颤。

在又另一方面，本文公开了如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所公开的药物组合物，其用于治疗与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状。在某些方面，所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是精神障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。在某些实施例中，所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状是震颤，如特发性震颤。

具体实施方式

本文公开了可用于预防和/或治疗疼痛、震颤(例如，特发性震颤)、癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作、青少年肌阵挛性癫痫或遗传性癫痫)的化合物和组合物。本文所公开的化合物和组合物也可以用于预防和/或治疗精神障碍。精神障碍可以例如包括情绪障碍，如抑郁症、重性抑郁障碍和心境恶劣障碍(例如，轻度抑郁症)；双相情感障碍(例如，I和/或II)；焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)和社交焦虑症)；应激；创伤后应激障碍(PTSD)；以及强迫性障碍(例如，强迫症(OCD))。还提供了可用于调节T型钙通道的功能和增强其效能的方法。

定义

为了更容易理解本公开，下面首先定义某些术语。可以在整个说明书中阐述以下术语和其它术语的另外的定义。如果下文阐述的术语定义与通过引用并入的申请或专利中的定义不一致，则应当使用本申请中阐述的定义来理解所述术语的含义。

如本文所使用的，化合物的“有效量”表示足以引发期望的生物应答的量。如本领域普通技术人员应了解的，如本文所公开的化合物的有效量可以根据像期望的生物终点、化合物的药代动力学、被治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、健康和病状此类因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。

如本文所使用的，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症/障碍或病状的治疗方面提供治疗效益的量或足以延缓与疾病、病症或病状相关的一种或多种症状或将其减到最少的量。化合物的治疗有效量是指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、病症或病状的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因，或增强另一种治疗剂的疗效的量。

如本文所使用的，术语“难治的”是指不易对疗法或治疗屈服或应答、或者不受疗法或治疗控制的疾病、病症或病状。在一些实施例中，本文所描述的疾病、病症或病状是难治的(例如，难治的癫痫或难治的失神性癫痫发作)并且对标准疗法或治疗没有应答。

如本文所使用的，考虑给其施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或非人类动物，例如，哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗。在某些实施例中，所述受试者是人。在某些实施例中，所述受试者是非人动物。术语“人”和“患者”在本文中可互换使用。

术语“疾病”、“病症”和“病状”在本文中可互换地使用。

如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”意指在受试者患有特定疾病、病症和病状时采取的降低疾病、病症和病状的严重程度的行动，或延缓或减缓疾病、病症和病状的进展(“治疗性治疗”)的行动，并且也是指在受试者开始患有特定疾病、病症或病状之前采取的行动(“预防性治疗”)。

如本文所使用的，除非上下文清楚地另外指出，否则术语“在一些实施例中”、“在其它实施例中”等指的是本公开的所有方面的实施例。

下文更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》,第75版,内封面来鉴定化学元素，并且通常如本文所描述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于以下文献中：ThomasSorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,第2版,索萨利托的大学科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito),2006；Smith和March,《March的高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》,第7版,纽约的约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.,New York),2013；Larock，《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》,纽约的VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.,New York),1989；以及Carruthers,《有机合成的一些现代方法(Some Modern Methods of OrganicSynthesis)》,第4版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),2004。

本文所描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所描述的化合物可以呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Race mates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(Wiley Interscience,New York),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(纽约的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel编辑,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,IN)1972)。在某些实施例中，本文所描述的化合物可以是基本上不含其它异构体的单独异构体，或者可替代地作为各种异构体的混合物。

如本文所使用的，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换言之，化合物的“S”形式基本上不含所述化合物的“R”形式，并且因此相对于“R”形式而处于对映异构体过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施例中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文提供的组合物中，对映异构纯化合物可以与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构纯R-化合物的药物组合物可以包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯R-化合物可以例如包含至少约95重量％的R-化合物和至多约5重量％的S-化合物。例如，包含对映异构纯S-化合物的药物组合物可以包含例如约90％赋形剂和约10％对映体纯S-化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯S-化合物可以例如包含至少约95重量％的S-化合物和至多约5重量％的R-化合物。在某些实施例中，活性成分可以在极少或无赋形剂或载体的情况下调配。

本文所描述的化合物还可以包含一个或多个同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以呈任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。

以下术语旨在具有下文中呈现的含义，并且可用于理解本公开的描述和预期范围。当描述本公开的某些方面时，其可能包括化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物的方法，除非另有说明，否则以下术语如果存在则具有以下含义。还应理解，当在本文中描述时，下文所定义的任何部分都可以被各种取代基取代，并且相应定义旨在包括如下文所阐述的其范围内的此类经取代部分。除非另有说明，否则术语“经取代”将如下文所阐述定义。还应理解，当在本文中使用时，术语“基团(group/radical)”可视为可互换的。可以在本文中使用的冠词“一个和一种(a/an)”可以指代所述冠词的语法宾语的一个或多于一个(即至少一个)。作为实例，“类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。

在列出一系列值时，意图涵盖范围内的每个值和子范围。例如，“C_1-6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

“烷基”是指例如具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C_1-20烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至10个碳原子(“C_1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。C_1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳双键)以及任选地一个或多个碳-碳三键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基(“C_2-20烯基”)。在某些实施例中，烯基不含任何三键。在一些实施例中，烯基具有2至10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以位于内部(如位于2-丁烯基中)或位于末端(如位于1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括前述C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。

“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳三键)以及任选地一个或多个碳-碳双键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基(“C_2-20炔基”)。在某些实施例中，炔基不含任何双键。在一些实施例中，炔基具有2至10个碳原子(“_2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括前述C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(₆)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。

“芳基”是指具有在芳香族环系统中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在环阵列中共用的6个、10个或14个π电子)的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基团稠合的环系统，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数量继续表示芳基环系统中碳原子的数量。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽(fluoranthene)、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、己二醇(hexalene)、不对称苯并二茚(as-indacene)、对称苯并二茚(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、丙烯合萘(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)和联三萘(trinaphthalene)。尤其芳基包括苯基、萘基、茚基以及四氢萘基。

当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂(hetero)”是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫原子置换。杂可以应用于上述任何烷基，如烷基，例如杂环烷基；烯基，例如杂烯基；炔基，例如杂炔基；碳环基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基，以及具有1至5个，特别是1至3个杂原子的类似基团。

“杂芳基”是指具有在芳环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳环体系(例如，具有在环阵列中共享的6个或10个π电子)的自由基，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在价数允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以包括一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环系统中环成员的数量。“杂芳基”还包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数量表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数量。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。

在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。

“碳环基”或“碳环”是指在非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳香族环状烃基。在一些实施例中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性C_3-6碳环基包括但不限于环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性C_3-5碳环基包括但不限于前述C_3-6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.l]庚烯基(C₇)、双环[2.2.2]辛烯基(C₈)等。示例性C_3-10碳环基包括但不限于前述C_3-8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如前述实例所说明，在某些实施例中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”还包括环系统，其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中附连点在碳环基环上，并且在此些情况下，碳的数量一直表示碳环系统中的碳的数量。

“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1个到4个环杂原子的3元到10元非芳香族环体系的自由基，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3元-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在价数允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂环基环系统中环成员的数量。

在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的一个环杂原子。

含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。与C₆芳基环(在本文中也称为5,6-双环杂环)稠合的示例性5元杂环基包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环(在本文中也称为6,6-双环杂环)稠合的示例性6元杂环基包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

短语“任选地被–O-取代”是指其中碳链中的碳原子被氧原子替代的烷基或环烷基。

短语“任选地被–N-取代”是指其中碳链中的碳原子被氮原子替代的烷基或环烷基。

“氰基”是指-CN。

“卤代”或“卤素”是指氟原子(即，氟或-F)、氯原子(即，氯或-Cl)、溴原子(即，溴或-Br)和碘原子(即，碘或-I)。在某些实施例中，卤代基团为氟或氯。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。

“硝基”是指-NO₂。

通常，无论之前是否有术语“任选地”，术语“经取代的”意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基，例如在取代后产生稳定的化合物，例如不会自发进行转化(如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物的取代基置换。除非另有说明，否则“经取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，所述取代基在每个位置处相同或不同。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基缔合的带负电荷的基团，以维持电子中性。示例性抗衡离子包括卤化物离子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)以及羧酸根离子(例如，乙酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐的一般概念已经在本领域中讨论过，包括例如Berge等人在以下中详细描述了药学上可接受的盐：《药学科学杂志(J Pharmaceutical Sciences)》(1977)66:1-19。本文所描述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所使用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。

术语“调释聚合物”表示在制剂(例如，片剂和胶囊)中使用的在药物施用于受试者后改变释放速率的聚合物。例如，调释聚合物用于随着时间的推移溶解药物，以便更缓慢地和更稳定地释放到血流中。例如，调释聚合物是控释聚合物。例如，调释聚合物或控释聚合物是HPMC聚合物。在一些实施例中，调释聚合物可以包括亲水基质聚合物(例如，羟丙甲纤维素、羟基-丙基甲基纤维素(HPMC))、疏水基质聚合物(例如，乙基纤维素(ethylcellulose/ethocel))或聚丙烯酸酯聚合物(例如，RL100、RS100)。

如本文所使用的术语“稀释剂”表示用于增加重量和改善含量均匀度的赋形剂。例如，稀释剂包括纤维素衍生物(例如，微晶纤维素)、淀粉(例如，水解淀粉和部分地预胶化的淀粉)、无水乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙(DCP)、糖醇(例如，山梨醇、木糖醇和甘露醇))。

如本文所使用的术语“助流剂”表示用于通过减少颗粒间摩擦和粘结力来促进粉末流动的赋形剂。例如，助流剂包括烟雾硅胶(例如，胶态二氧化硅)、滑石粉和碳酸镁。

如本文所使用的术语“润滑剂”表示用于防止成分结块和粘到片剂冲头或胶囊填充机上的赋形剂。润滑剂还用于确保在固体和模具壁之间的低摩擦下可以发生片剂形成和排出。例如，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和脂肪(例如，植物硬脂精)。

如本文所使用的术语“包衣剂”表示保护片剂成分免于因空气中的水分而变质并使大的或味道难闻的片剂更容易吞咽的赋形剂。

本文所公开的实施例不旨在以任何方式受上述化学基团和取代基的示例性列表的限制。

化合物

一方面，本文公开了用于调节T型钙通道的化合物和其组合物，以及与其异常功能相关的疾病、障碍或病状(例如，精神障碍(例如，情绪障碍(例如，重性抑郁障碍))；疼痛；震颤，如特发性震颤；癫痫或癫痫发作，如失神性癫痫发作、青少年肌阵挛性癫痫、癫痫持续状态或遗传性癫痫。

在一些实施例中，本文所公开的化合物包含具有二氮杂螺庚烷核的式(IA)化合物：

其中X₁为所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代，选自：

其中R₁选自-H、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CF₃、-CH₂CH₃或-(CH₂)₂OCH₃；

R₂为-H；

R₃为-H；

R₄选自-H或-CH₃，或者R₁和R₄一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

R₅选自-H、-CH₃、-CF3、-CH₂OH、-COOCH₃、-COOH或-CH₂OCH₃；

R₆选自-H或-CH₃，或者R₅和R₆一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-CH₃、-OH、-CF₃或-F的取代基；

R₇为1、2或3，并且独立地选自-Cl、-F、-CF₃、-CH₃、-OCHF₂或-OCH₃；

R₈选自苯、-CH₃或叔丁基；

R₉选自任选地包含至少一个-F或-CH₃取代基并且任选地被–O-取代的环己烷或苯并咪唑；

R₁₀为-C(CH₃)₃、环戊基、-(CH₂)C(CH₃)₃、或任选地被–N-取代并且任选地包含至少一个选自-F或＝O的取代基的环己烷、任选地包含-OCH₃或-OH取代基的环戊烷、叔丁基、-CF₃或任选地包含甲基取代基的环丙基；

A₁选自-CH或-N；

A₂独立地选自-CH、-N或-O；并且

A₃选自-O、CH₂或CF₂；

X₂选自-CH₂CONH-、-CH₂-、-CH₂NHCO-、-CH₂NHCOCH₂-、-CH₂NHCO(CH₂)₂-、-NHCO-、-NHCH₂CONH-、-N(CH₃)CH₂CONH-、-CH₂N(CH₃)CO-、-CONH-、-CONHCH₂-、CONHCH₂C(CH₂CH₃)₂-或-CH₂NH-；并且

X₃为所述二氮杂螺庚烷核的右旋取代，选自：

金刚烷环，

苯并呋喃，

任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-CN、-OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₃或环戊烷，

任选地包含1,4-CH₂CH₂桥的环己烷，

咪唑或苯并咪唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氟、氯、环己烷、-CH₃、-OCHF₂、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-CH(CH₃)₂或甲基哌啶，

任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-CH₃的取代基的吡啶，

萘，或

任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本文所公开的化合物包含具有二氮杂螺庚烷核的式(I)化合物：

其中X₁为所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代，选自：

其中R₁选自-H、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CF₃、-CH₂CH₃或-(CH₂)₂OCH₃；

R₂为-H；

R₃为-H；

R₄选自-H或-CH₃，或者R₁和R₄一起形成环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

R₅选自-H、-CH₃、-CH₂OH、-COOCH₃、-COOH或-CH₂OCH₃；

R₆选自-H或-CH₃，或者R₅和R₆一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-CH₃、-OH、-CF₃或-F的取代基；

R₇为1、2或3，并且独立地选自-Cl、-F、-CF₃、-CH₃、-OCHF₂或-OCH₃；

R₈选自苯、-CH₃或叔丁基；

R₉选自任选地包含至少一个-F或-CH₃取代基并且任选地被–O-取代的环己烷或苯并咪唑；

R₁₀为任选地被–N-取代并且任选地包含至少一个选自-F或＝O的取代基的环己烷、任选地包含-OCH₃或-OH取代基的环戊烷、叔丁基、-CF₃或任选地包含甲基取代基的环丙基；

A₁选自-CH或-N；

A₂独立地选自-CH、-N或-O；并且

A₃选自-O、CH₂或CF₂；

X₂选自-CH₂CONH-、-CH₂-、-CH₂NHCO-、-CH₂NHCOCH₂-、-CH₂NHCO(CH₂)₂-、-NHCO-、-NHCH₂CONH-、-N(CH₃)CH₂CONH-、-CH₂N(CH₃)CO-、-CONH-、-CONHCH₂-、CONHCH₂C(CH₂CH₃)₂-或-CH₂NH-；并且

X₃为所述二氮杂螺庚烷核的右旋取代，选自：

金刚烷环，

苯并呋喃，

任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-CN、-OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₃或环戊烷，

任选地包含1,4-CH₂CH₂桥的环己烷，

咪唑或苯并咪唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氯、环己烷、CH₃、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-CH(CH₃)₂或甲基哌啶，

任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-CH₃的取代基的吡啶，

萘，或

任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，X₁为式(a)，并且R₂、R₃和R₆为-H，并且在某些实施例中，R₁、R₅和R₆为-CH₃。在某些实施例中，X₂选自-CH₂CONH-或-CH₂-，并且在某些实施例中，X₂为，X₂为-CH₂CONH-。在某些实施例中，X₃为金刚烷环，并且在某些实施例中，X₃为苯基，例如包含至少两个卤素取代基的苯基。在某些实施例中，所述卤素取代基可以选自氯、氟或其任何组合。在某些实施例中，R₉为具有两个卤素取代基，如两个氟取代基的环己烷。

在某些实施例中，本文所公开的化合物包含式(I)化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构：

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施例中，本文所公开的化合物包含式(IA)化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构：

或其药学上可接受的盐。

组合物

一方面，如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐可以在药物组合物中，如在剂型中。如本文所使用的，术语药物组合物和剂型可以互换使用。

在一些实施例中，可以用于本文所描述的方法的组合物可以是药物组合物，所述药物组合物包含如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，以及用于修改如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受盐的释放速率的赋形剂。在一些实施例中，所述药物组合物可以是可溶胀芯技术制剂。

在某些实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐以及调释聚合物(例如，控释聚合物、亲水基质聚合物，例如，HPMC聚合物、疏水基质聚合物(例如，乙基纤维素(ethyl cellulose/ethocel))或聚丙烯酸酯聚合物(例如，RL100、RS100))的剂型，如口服剂型，其量足以修改如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的释放速率。

在一些实施例中，所述剂型可以包含约0.9重量％至约40重量％(例如，约0.9重量％至约30重量％、约1重量％至约25重量％、约2重量％至约25重量％、约3重量％至约20重量％、约4重量％至约20重量％、约5重量％至约20重量％、约5重量％至约15重量％、约5重量％至约10重量％或约0.9重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约40重量％)的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述剂型包含约30重量％至约40重量％的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述剂型可以包含约4重量％至约25重量％的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，如例如约19重量％至约20重量％、约21重量％至约22重量％、约4重量％至约15重量％、约4重量％至约10重量％、约4重量％至约5重量％、约5重量％至约6重量％或约9重量％至约10重量％。

在一些实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含约0mg至约60mg(例如，约1mg至约20mg、约5mg至约25mg、约10mg至约30mg、约15mg至约35mg、约20mg至约40mg、约25mg至约55mg或约30mg至约60mg)的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的剂型或组合物。在其它实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含约1mg至约60mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg)的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐以及调释聚合物(例如，控释聚合物、亲水基质聚合物，例如，HPMC聚合物、疏水基质聚合物(例如，乙基纤维素(ethyl cellulose/ethocel))或聚丙烯酸酯聚合物(例如，RL100、RS100))的剂型或组合物，例如，其量足以在向受试者施用时修改如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的释放速率。

在其它实施例中，所述剂型包含约4mg至约6mg(例如，约5mg)的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述剂型包含约15mg至约45mg(例如，约20mg)的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，如约5mg至约15mg(例如，约10mg)、约15mg至约25mg、约25mg至约35mg(例如，约30mg)或约35mg至约45mg(例如，约40mg)。

在一些实施例中，所述剂型包含约55mg至65mg调释聚合物(例如，HPMC聚合物)。在一些实施例中，所述剂型包含约10重量％至约70重量％的调释聚合物(例如，HPMC聚合物)。在一些实施例中，所述剂型包含约50重量％至约60重量％的调释聚合物(例如，HPMC聚合物)。

在一些实施例中，所述剂型进一步包含稀释剂。在一些实施例中，所述稀释剂包含微晶纤维素。在一些实施例中，所述剂型包含约15mg至40mg(例如，约15mg至约25mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约40mg)微晶纤维素。在一些实施例中，所述剂型包含约15mg至约25mg微晶纤维素。在一些实施例中，所述剂型包含约30mg至约40mg微晶纤维素。在一些实施例中，所述剂型包含约15重量％至约35重量％(例如，约15重量％至约20重量％、约20重量％至约25重量％、25重量％至约30重量％、30重量％至约35重量％)微晶纤维素。

在一些实施例中，所述剂型进一步包含助流剂。在一些实施例中，所述助流剂包含胶态二氧化硅。在一些实施例中，所述剂型进一步包含润滑剂。在一些实施例中，所述润滑剂包含硬脂酸镁。在一些实施例中，所述剂型进一步包含包衣剂。

在一些实施例中，约80％的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在向受试者施用后7小时内释放。在某些实施例中，使用USP设备I型、含有900mL0.1M HCl的培养基以及100rpm的桨速，约80％的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在7小时内释放。

在一些实施例中，在施用给受试者后，所述剂型具有比参考口服剂型(例如，不具有任何预期释放速率曲线的剂型(例如，不具有改变的释放速率曲线或不具有调释聚合物(例如，HPMC聚合物)的剂型))减小的C_max值。在一些实施例中，在施用给受试者后，所述剂型具有比参考口服剂型(例如，不具有任何预期释放速率曲线的剂型(例如，不具有改变的释放速率曲线或不具有调释聚合物(例如，HPMC聚合物)的剂型))更大的t_max值。

在其它实施例中，将所述剂型施用于患者每天一次。在某些实施例中，将所述剂型施用于患者每天两次。在一些实施例中，所述剂型是片剂。在其它实施例中，所述剂型是胶囊。在某些实施例中，所述剂型是混悬液。

在一些实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含以下的口服剂型(例如，颗粒)：约15mg至25mg的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；以及约55mg至65mg的HPMC聚合物。

在其它实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含以下的口服剂型(例如，颗粒)：约14重量％至约25重量％的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；以及约53重量％至约64重量％的HPMC聚合物。

在某些实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含以下的口服剂型(例如，颗粒)：约3mg至8mg的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；以及约55mg至65mg的HPMC聚合物。

在一些实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含以下的口服剂型(例如，颗粒)：约3重量％至约8重量％的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；以及约53重量％至约64重量％的HPMC聚合物。

在其它实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含以下的口服(例如，颗粒)组合物：式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；和调释聚合物(例如，控释聚合物，例如，作为亲水性基质聚合物的HPMC聚合物)。

在一些实施例中，所述组合物包含约0.9重量％至约40重量％的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述组合物包含约14重量％至约25重量％、约19重量％至约20重量％、约21重量％至约22重量％、约4重量％至约15重量％、约4重量％至约10重量％、约4重量％至约5重量％、约5重量％至约6重量％或约9重量％至约10重量％的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述组合物包含约1mg至约60mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg)的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述组合物包含约4mg至约6mg(例如，约5mg)的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，所述组合物包含约15mg至约25mg(例如，约20mg)的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述组合物包含稀释剂。在一些实施例中，所述稀释剂包含微晶纤维素。在其它实施例中，所述组合物包含约15mg至40mg(例如，约15mg至约25mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg或约30mg至约40mg)微晶纤维素。在一些实施例中，所述组合物包含约15％至约35重量％(例如，约15重量％至约20重量％、约20重量％至约25重量％、25重量％至约30重量％或30重量％至约35重量％)的微晶纤维素。

在一些实施例中，所述组合物包含约15mg至约25mg微晶纤维素。在一些实施例中，所述组合物包含约30mg至约40mg微晶纤维素。在一些实施例中，所述组合物进一步包含助流剂。在一些实施例中，所述助流剂包含胶态二氧化硅。在一些实施例中，所述组合物进一步包含润滑剂。在一些实施例中，所述润滑剂包含硬脂酸镁。在一些实施例中，所述组合物进一步包含包衣剂。在一些实施例中，式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在约25℃下在60％相对湿度下在制剂内稳定，持续至少24个月。在一些实施例中，所述化合物在约25℃下在60％相对湿度下稳定，持续至少36个月。在一些实施例中，所述化合物在约25℃下在60％相对湿度下稳定，持续至少48个月。在其它实施例中，所述化合物在约25℃下在60％相对湿度下稳定，持续至少60个月。在一些实施例中，所述化合物在约40℃下在75％相对湿度下稳定，持续至少6个月。

立即释放制剂

在一些实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型或组合物可以是包含式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的剂型或组合物，其中所述式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在施用于受试者后立即释放。

在其它实施例中，可以用于本文所描述的方法的剂型可以是包含以下的用于立即释放的口服胶囊：约15mg至约20mg的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐；以及约75mg至85mg稀释剂；约2mg至10mg结合剂；约1％至约5％崩解剂；以及约0.1mg至5mg润滑剂。

施用

一方面，本文所描述的化合物、组合物、剂型等可以施用于受试者。在一些实施例中，所述剂型向受试者施用每天超过一次(例如，每天两次、每天三次或每天四次)。

在一些实施例中，所述剂型向受试者施用每天一次(例如，每天一次一个20mg片剂、每天一次两个20mg片剂或每天一次三个20mg片剂)。在一些实施例中，所述剂型每天向受试者施用两次(例如，每天两次一个10mg片剂、每天两次一个20mg片剂、每天两次两个20mg片剂或每天两次三个20mg片剂)。在一些实施例中，每隔一天将所述剂型施用于受试者。在某些实施例中，每天向受试者施用约1mg至约60mg，例如约20mg至约40mg的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，每天向受试者施用约15mg至25mg的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，每天向受试者施用约30mg至40mg的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。

根据本公开提供的化合物通常以药物组合物形式施用。因此，本发明提供含有以下作为活性成分的药物组合物：所描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。药物组合物可以单独或与其它治疗剂组合施用。制药领域公开了用于制备药物组合物的一般技术(参见例如，《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,宾夕法尼亚州费城梅斯出版公司(MacePublishing Co.,Philadelphia,Pa.)第17版(1985)；以及《现代药学(ModernPharmaceutics)》,马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.),第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)。

药物组合物可以通过具有类似效用的任一种可接受的药剂施用模式单剂量或多剂量施用，所述药剂施用模式例如，如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所述，包括经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、经口、局部施用，作为吸入剂，或例如经由如支架的浸渍或涂布装置，或动脉插入圆柱形聚合物施用。

在一些实施例中，本文所描述的化合物和组合物口服施用。所述化合物或其组合物可以调配在液体或口服剂型中。可以通过胶囊或片剂(例如，肠溶包衣片剂)等施用。在制造包括至少一种本文所描述的化合物的药物组合物的过程中，通常通过赋形剂来稀释活性成分和/或将其包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料形式(如上所述)，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，所述组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)或含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏或胶囊(例如，软或硬明胶胶囊)的形式。

在一些实施例中，本文所描述的化合物和组合物是肠胃外施用的，例如通过注射或静脉内施用。所述化合物或其组合物可以调配在液体剂型中，并且可以包括一种或多种赋形剂。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可以另外包括润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；增甜剂；以及调味剂。

可以对本文所公开的组合物进行调配，以便施用于患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号；第4,326,525号；第4,902,514号；以及第5,616,345号中给出。供用于本公开方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可以用于以控制量提供本文所公开的化合物的连续或间断输注。现有技术中描述了用于递送药剂的透皮贴片的一般构建和使用。参见例如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴片可以被构造成用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。

所述组合物优选地以单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算用于产生期望治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。化合物一般以药学有效量施用。优选地，对于口服施用，每个剂量单位含有1mg至2g本文所描述的化合物，并且对于肠胃外施用，优选地0.1至700mg的本文所描述的化合物。然而，应理解，化合物的实际施用量通常将由医生鉴于相关情形而决定，所述情形包括要治疗的病状；所选择的施用途径；实际施用化合物和其相对活性；个体患者的年龄、重量以及应答；患者症状严重程度等。

对于制备固体组合物(如片剂)而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有如本文所公开的化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物是均匀的时，意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。

可以对本文所公开的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

治疗与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法

一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法，所述方法包含每天向所述受试者施用(例如，一次、两次、三次)治疗有效量的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。本公开类似地提供了治疗有效量的如本文所公开的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或包含其药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状。

在典型的实施例中，本公开旨在涵盖本文所公开的化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体形式、多晶型和前药。在一些实施例中，本发明包括本文所描述的化合物的药学上可接受的加成盐、加成盐的水合物、互变异构体形式、多晶型物、对映异构体、对映异构体混合物、立体异构体或立体异构体混合物(纯的或作为外消旋或非外消旋混合物)。在本文所公开的方法的所有实施例中，化合物可以呈组合物的形式，包括药物组合物或剂型。

癫痫和癫痫综合征

本文所描述的组合物可用于治疗癫痫和癫痫综合征。癫痫是一种中枢神经系统病症，在这种病症中，大脑中的神经细胞活性被破坏，导致反复癫痫发作，其可以表现为移动异常、行为异常时间段、感觉和有时意识丧失。癫痫发作症状差异很大，从简单的空白凝视几秒钟到在癫痫发作期间手臂或腿的反复抽搐。

癫痫可能涉及全身性癫痫发作，涉及大脑的多个区域，或部分或局灶性癫痫发作。全身性癫痫发作涉及脑的所有区域。经历全身性癫痫发作的人可能会哭泣或发出一些声音，僵硬几秒钟到一分钟，然后具有手臂和腿的节律性运动。眼睛可能是睁开的，和/或这个人可能看起来没有呼吸并且变青紫。意识的恢复可能是渐进的，并且这个人可能会在几分钟到几小时内感到困惑。以下是全身性癫痫发作的主要类型：强直-阵挛、强直、阵挛、肌阵挛、肌阵挛-强直-阵挛、肌阵挛-无强直、无强直和失神(典型、非典型、肌阵挛、眼睑肌阵挛)癫痫发作和癫痫痉挛。在部分或局灶性癫痫发作中，仅涉及脑的一部分，因此仅影响身体的一部分。根据具有异常电活动的脑部分，症状可能会有所不同。

如本文所描述，癫痫包括全身性、部分性、复杂部分性(例如，仅涉及脑的部分、但其中意识受损的癫痫发作)、强直阵挛性、阵挛性、强直性、难治性癫痫发作、癫痫持续状态、失神性癫痫发作、热性癫痫发作或颞叶癫痫。

本文所描述的组合物还可以用于治疗癫痫综合征。至少部分地由癫痫的某个方面引起的伴有弥散性脑功能障碍的严重综合征也称为癫痫性脑病。这些与对治疗有抗性的频繁癫痫发作和严重认知功能障碍(例如韦斯特综合征)相关。

在一些实施例中，所述癫痫综合征包含癫痫性脑病、德拉韦综合征(Dravetsyndrome)、安格尔曼综合征(Angelman syndrome)、CDKL5障碍、额叶癫痫、婴儿痉挛、韦斯特综合征、青少年肌阵挛型癫痫、朗道-克莱夫纳综合征(Landau-Kleffner syndrome)、雷诺-加斯特奥综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、大田原综合征、PCDH19癫痫或Glut1缺乏。在一些实施例中，所述癫痫综合征是儿童期失神性癫痫(CAE)。在一些实施例中，所述癫痫综合征是青少年失神性癫痫(JAE)。在一些实施例中，所述癫痫综合征是雷诺-加斯特奥综合征。在一些实施例中，所述癫痫综合征是SLC6A1癫痫性脑病。在一些实施例中，癫痫综合征与编码T型钙通道(例如，针对遗传性全身性癫痫(GGE)的CACNA1G、EEF1A2和GABRG2和针对非获得性局灶性癫痫(NAFE)的LGI1、TRIM3和GABRG2)的基因突变相关，如例如在Feng,YCA等人,“癫痫患者的超罕见遗传变异：17,606例个体的全外显子测序研究(Ultra-RareGenetic Variation in the Epilepsies:A Whole-Exome Sequencing Study of 17,606Individuals)”,《美国人类遗传学杂志(Am.J.Human Gen.)》2019；105(2):267-282中所讨论的。在一些实施例中，所述癫痫综合征是杜斯综合征(Doose syndrome)或肌阵挛不稳定型癫痫。在一些实施例中，所述癫痫综合征是伴有在睡眠中的连续峰和波(CSWS)的癫痫性脑病。在一些实施例中，所述癫痫综合征是朗道-克莱夫纳综合征综合征(LKS)。在一些实施例中，所述癫痫综合征是杰文斯综合征(Jeavons syndrome)。

失神性癫痫发作

失神性癫痫发作是在具有特发性全身性癫痫(IGE)的患者中最常见的癫痫发作类型之一(Berg等人,Epilepsia 2000)。失神性癫痫发作是相对短暂的非抽搐性癫痫发作，其特征是突然发生觉醒和应答性的丧失，通常持续10-30秒，迅速恢复正常意识而没有发作后的意识错乱。在伴随的EEG记录上，癫痫发作的特征是广泛的1-6Hz(例如，3Hz)峰和波放电的突然发生和偏移。失神性癫痫发作经常每天发生多次，中断学习和心理社会功能，并且由于觉醒丧失的频繁发作而存在受伤风险。通常，失神性癫痫发作始于幼童时期，并在青少年时期缓解。然而，在少数患者中，他们会持续到成年，并且他们经常产生抗药性，并且可能伴有其它癫痫发作类型，如全身性强直阵挛癫痫发作。在这些成年患者中，失神性癫痫发作通常是高度致残的，特别是通过使患者丧失获得机动车执照的资格或从事其中癫痫发作相关的觉醒丧失阶段构成安全风险的职业和爱好的资格，并与严重的心理社会无能相关(Wirrell等人,1997)。

虽然人们普遍认为失神性癫痫发作相对“容易”治疗，但在具有儿童期失神性癫痫的患者中的随机对照试验表明，即使最有效的抗癫痫药物乙琥胺和丙戊酸盐也仅在16周时分别完全控制了53％和58％的患者的癫痫发作(如通过视频-EEG记录所评估的)(Glauser等人,2010)，在12个月时分别为45％和44％(Glauser等人,2013)。拉莫三嗪是另一种常用于治疗失神性癫痫发作的抗癫痫药物，在16周时仅控制了29％的患者的癫痫发作，且在12个月时控制了21％的患者。此外，乙琥胺和丙戊酸盐通常都与无法忍受的副作用相关(发生在24％的用这些药物中的任一种治疗的患者中)(Glauser等人,2010)，并且后者现在通常被认为在女孩和具有怀孕可能的女性中禁用。失神性癫痫发作的其它治疗方法有限，仅苯二氮卓类具有已确定的效力，并且由于镇静和认知副作用，这些药物通常耐受性较差。持续到成年期的失神性癫痫发作特别难以治疗，患者经常接受多种药物治疗，导致严重的副作用而无法实现癫痫发作控制。

有大量证据表明，低阈值(T型)钙通道在失神性癫痫发作的发生和维持中发挥作用，是失神性癫痫发作期间丘脑皮质神经元中发生的振荡爆发放电的关键组分(Pinault和O'Brien,1997)。在一些实施例中，本公开涉及一种用于用包含如本文所描述的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的组合物治疗失神性癫痫发作的方法。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作是难治的失神性癫痫发作。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作是抗癫痫药物(例如，乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪)难治的。

在一些实施例中，所述受试者患有癫痫。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作是非典型失神性癫痫发作。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作包含成年失神性癫痫发作、青少年失神性癫痫发作或儿童期失神性癫痫发作。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含鉴定患有失神性癫痫发作的受试者。

遗传性癫痫

在一些实施例中，所述癫痫或癫痫综合征是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施例中，所述癫痫或癫痫综合征是遗传性全身性癫痫。在一些实施例中，癫痫或癫痫综合征包含癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期幼儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、具有SCN1A突变的德拉韦综合征、伴有热性癫痫发作的全身性癫痫、伴有全身强直阵挛癫痫发作的难治性儿童期癫痫、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的病灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫、SCN8A癫痫性脑病、Rasmussen脑炎、婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性夜间额叶癫痫、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含，在施用本文所描述的组合物之前，鉴定患有癫痫或癫痫综合征(例如，癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期幼儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、具有SCN1A突变的德拉韦综合征、伴有热性癫痫发作的全身性癫痫、伴有全身强直阵挛癫痫发作的难治性儿童期癫痫、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的病灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫、SCN8A癫痫性脑病、Rasmussen脑炎、婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性夜间额叶癫痫、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病)的受试者。

一方面，本文公开了一种治疗癫痫或癫痫综合征(例如，癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期幼儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、具有SCN1A突变的德拉韦综合征、伴有热性癫痫发作的全身性癫痫、伴有全身强直阵挛癫痫发作的难治性儿童期癫痫、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的病灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫、SCN8A癫痫性脑病、Rasmussen脑炎、婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性夜间额叶癫痫、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病)的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用本文所描述的组合物。

本发明的组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有以下各项中的一项或多项中的突变：ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24和WWOX。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含在施用本文所描述的组合物之前，鉴定具有以下各项中的一项或多项中的突变的受试者：ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、WWOX、CACNA1G、CACNA1H和CACNA1I。

本发明的组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有以下各项中的一项或多项中的突变：ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARG1、ARHGEF9、ARX、ATP1A2、ATP1A3、ATRX、BRAT1、C12orf57、CACNA1A、CACNA2D2、CARS2、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN4、CLN2(TPP1)、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTSD、DDC、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DOCK7、DYRK1A、EEF1A2、EFHC1、EHMT1、EPM2A、FARS2、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLRA1、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、HNRNPU、IER3IP1、IQSEC2、ITPA、JMJD1C、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH2、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、LIAS、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8、MOCS1、MOCS2、MTOR、NEDD4L、NEXMIF、NGLY1、NHLRC1、NPRL3、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGN、PIGO、PLCB1、PNKD、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRIMA1、PRRT2、PURA、QARS、RELN、ROGDI、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A、SCN9A、SERPINI1、SGCE、SIK1、SLC12A5、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A12、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SNX27、SPATA5、SPTAN1、ST3GAL5、STRADA、STX1B、STXBP1、SUOX、SYN1、SYNGAP1、SYNJ1、SZT2、TBC1D24、TCF4、TPK1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX、ZDHHC9、ZEB2、ABAT、ARHGEF15、ATP6AP2、CACNA1H、CACNB4、CASR、CERS1、CNTN2、CPA6、DIAPH1、FASN、GABRD、GAL、GPHN、KCNA1、KCND2、KCNH5、KPNA7、LMNB2、NECAP1、PIGG、PIGQ、PIK3AP1、PRDM8、PRICKLE2、RBFOX1、RBFOX3、RYR3、SCN5A、SETD2、SLC35A3、SNAP25、SRPX2、ST3GAL3、TBL1XR1、AMT、GCSH、GLDC、FLNA、PTEN和RANBP2。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含鉴定具有以下各项中的一项或多项中的突变的受试者：ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARG1、ARHGEF9、ARX、ATP1A2、ATP1A3、ATRX、BRAT1、C12orf57、CACNA1A、CACNA2D2、CARS2、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN4、CLN2(TPP1)、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTSD、DDC、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DOCK7、DYRK1A、EEF1A2、EFHC1、EHMT1、EPM2A、FARS2、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLRA1、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、HNRNPU、IER3IP1、IQSEC2、ITPA、JMJD1C、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH2、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、LIAS、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8、MOCS1、MOCS2、MTOR、NEDD4L、NEXMIF、NGLY1、NHLRC1、NPRL3、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGN、PIGO、PLCB1、PNKD、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRIMA1、PRRT2、PURA、QARS、RELN、ROGDI、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A、SCN9A、SERPINI1、SGCE、SIK1、SLC12A5、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A12、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SNX27、SPATA5、SPTAN1、ST3GAL5、STRADA、STX1B、STXBP1、SUOX、SYN1、SYNGAP1、SYNJ1、SZT2、TBC1D24、TCF4、TPK1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX、ZDHHC9、ZEB2、ABAT、ARHGEF15、ATP6AP2、CACNA1H、CACNB4、CASR、CERS1、CNTN2、CPA6、DIAPH1、FASN、GABRD、GAL、GPHN、KCNA1、KCND2、KCNH5、KPNA7、LMNB2、NECAP1、PIGG、PIGQ、PIK3AP1、PRDM8、PRICKLE2、RBFOX1、RBFOX3、RYR3、SCN5A、SETD2、SLC35A3、SNAP25、SRPX2、ST3GAL3、TBL1XR1、AMT、GCSH、GLDC、FLNA、PTEN和RANBP2。

如本文所公开的组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有以下各项中的一项或多项中的突变：ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASNS、ATP1A2、ATP1A3、ATP6AP2、ATRX、BRAT1、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTNNB1、CTSD(CLN10)、CTSF、DDX3X、DEPDC5、DNAJC5(CLN4B)、DNM1、DYRK1A、EEF1A2、EHMT1、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLDC、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH1、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7(CLN14)、KDM6A、KIAA2022、LGI1、MAGI2、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8(CLN7)、NALCN、NGLY1、NHLRC1(EPM2B)、NPRL3、NR2F1、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGO、PIGV、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPP2R5D、PPT1(CLN1)、PRRT2、PURA、QARS、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A22、SLC2A1、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SPATA5、SPTAN1、STX1B、STXBP1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1(CLN2)、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX和ZEB2。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含鉴定具有以下各项中的一项或多项中的突变的受试者：ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASNS、ATP1A2、ATP1A3、ATP6AP2、ATRX、BRAT1、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTNNB1、CTSD(CLN10)、CTSF、DDX3X、DEPDC5、DNAJC5(CLN4B)、DNM1、DYRK1A、EEF1A2、EHMT1、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLDC、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH1、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7(CLN14)、KDM6A、KIAA2022、LGI1、MAGI2、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8(CLN7)、NALCN、NGLY1、NHLRC1(EPM2B)、NPRL3、NR2F1、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGO、PIGV、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPP2R5D、PPT1(CLN1)、PRRT2、PURA、QARS、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A22、SLC2A1、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SPATA5、SPTAN1、STX1B、STXBP1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1(CLN2)、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX和ZEB2。

如本文所公开的组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有以下各项中的一项或多项中的突变：ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、ATP13A2、ATP1A2、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CRH、CSTB、CTSD、CTSF、DCX、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DYNC1H1、DYRK1A、EEF1A2、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRN、HCN1、HNRNPU、IQSEC2、KCNA2、KCNC1、KCNJ10、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、KIAA2022、LGI1、MECP2、MEF2C、MFSD8、NHLRC1、NRXN1、PCDH19、PIGA、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRRT2、PURA、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC9A6、SMC1A、SNAP25、SPTAN1、ST3GAL3、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45和ZEB2。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含鉴定具有以下各项中的一项或多项中的突变的受试者：ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、ATP13A2、ATP1A2、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CRH、CSTB、CTSD、CTSF、DCX、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DYNC1H1、DYRK1A、EEF1A2、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRN、HCN1、HNRNPU、IQSEC2、KCNA2、KCNC1、KCNJ10、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、KIAA2022、LGI1、MECP2、MEF2C、MFSD8、NHLRC1、NRXN1、PCDH19、PIGA、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRRT2、PURA、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC9A6、SMC1A、SNAP25、SPTAN1、ST3GAL3、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45和ZEB2。

情绪障碍

本文还提供了使用本文所公开的化合物治疗精神障碍的方法，所述精神障碍如情绪障碍，例如临床抑郁症、出生后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重性抑郁症、紧张型抑郁症、季节性情感障碍、心境恶劣、双重抑郁症、抑郁型人格障碍、反复发作的短暂性抑郁症、轻度抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、由慢性医学病状造成的抑郁症、治疗抗性抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施例中，本文所描述的方法为遭受抑郁症(例如，中度或重度抑郁症)的受试者提供了治疗效果。在一些实施例中，所述情绪障碍与本文所描述的疾病或障碍(例如，神经内分泌疾病和障碍、神经变性疾病和障碍(例如，癫痫)、运动障碍、震颤(例如，帕金森病)、女性的健康障碍或病状)相关。

临床抑郁症也被称作重性抑郁症、重性抑郁障碍(MDD)、重度抑郁症、单相抑郁、单相障碍和复发性抑郁症，并且表示以普遍且持续的低情绪为特征的精神障碍，伴有低自尊心和在正常的愉快的活动中的兴趣或快乐的丧失。有些临床抑郁症患者睡眠困难，体重减轻，并且一般感到焦虑和易怒。临床抑郁症影响个体如何感觉、思考和行动，并可能导致多种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动，并使个体感觉如同生命不值得活一样。

围产期抑郁症表示在妊娠中的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、感觉不安、难以睡眠、极度衰竭(情绪和/或身体)、食欲改变、聚焦困难、焦虑和/或担心增加、与婴儿和/或胎儿的分离感以及对从前令人快乐的活动失去兴趣。

出生后抑郁症(PND)也被称作产后抑郁症(PPD)，并且表示一类影响分娩后女性的临床抑郁症。症状可以包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑和易怒。在一些实施例中，PND是治疗抗性抑郁症(例如，如本文所描述的治疗抗性抑郁症)。在一些实施例中，所述PND是难治性抑郁症(例如，如本文所描述的难治性抑郁症)。

在一些实施例中，患有PND的受试者在妊娠期中也经历抑郁症或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文中被称作围产期抑郁症。在一实施例中，经历围产期抑郁症的受试者处于增加的经历PND的风险中。

非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如，反常快感缺失)和积极性，显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠或嗜睡(睡眠过度)、肢体沉重感以及作为对感知的人际间排斥的超敏反应的结果的显著社会障碍。

忧郁型抑郁症的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(快感缺失)，对愉悦刺激没有反应，抑郁情绪比悲伤或损失情绪更明显，过度体重减轻或过度内疚。

精神病性重性抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症表示重度抑郁发作，特别是忧郁症性质，其中个体经历精神病性症状诸如妄想和幻觉。

紧张型抑郁症表示涉及运动行为和其它症状的紊乱的重性抑郁症。个体可能变得沉默和木僵，并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。

季节性情感障碍(SAD)表示一类季节性抑郁症，其中个体在秋季或冬季有抑郁发作的季节性模式。

心境恶劣表示一种与单相抑郁相关的病状，其中相同的身体和认知问题是明显的。它们不那么严重，且往往更持久(例如，至少2年)。

双重抑郁症表示持续至少2年的相当抑郁的情绪(心境恶劣)，并且被重性抑郁症的阶段突显。

抑郁型人格障碍(DPD)表示具有抑郁特征的人格障碍。

反复发作的短暂性抑郁症(RBD)表示其中个体具有约每个月一次的抑郁发作的病状，每次发作持续2周或更少，且通常小于2-3天。

轻度抑郁障碍或轻性抑郁表示其中存在至少2种症状达2周的抑郁症。

双相型障碍或躁狂抑郁障碍造成极端Mood不稳，包括情绪高涨(躁狂症或轻躁狂)和低落(抑郁症)。在躁狂症期间，个体可能异常感到或表现出快乐、精力充沛或易怒。他们经常做出缺乏深思熟虑的决定，而很少考虑后果。睡眠需求通常减少。在抑郁症期间，可能有哭泣，与他人的眼神交流不佳，以及对生活的消极看法。患有这种障碍的人在20年内自杀的风险很高，超过6％，而自残的发生率为30-40％。其它心理健康问题，如焦虑障碍和物质使用障碍通常与双相型障碍相关。

由慢性医学病状造成的抑郁症表示由慢性医学病状(如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激)造成的抑郁症。

治疗抗性抑郁症表示其中已经对个体治疗抑郁症但是症状没有改善的病状。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理疗法)不能缓解患有治疗抗性抑郁症的个体的抑郁症状。在一些情况下，具有治疗抗性抑郁症的个体改善症状，但复发。难治性抑郁症发生在对至少一种标准药理学治疗(包括三环抗抑郁药、MAOI、SSRI、以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物)、以及非药理学治疗(例如，心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)具有抗性的患有抑郁症的患者中。

手术后抑郁症表示在外科手术后的抑郁情感(例如，因为必须面对人的死亡)。例如，个体可能会持续感到悲伤或空虚，对通常享受的爱好和活动失去乐趣或兴趣，或持续感到无价值或绝望。

与女性健康的病状或障碍相关的情绪障碍表示与女性健康的病状或障碍(例如，如本文所描述的)相关(例如由其引起)的情绪障碍(例如，抑郁症)。

自杀倾向、自杀观念和自杀行为是指个人自杀的倾向。自杀观念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀观念的范围变化很大，从例如稍纵即逝的想法到广泛的想法、详细的计划、角色扮演和/或不完整的尝试。症状包括谈论自杀、获得自杀的手段、退出社交、全神贯注于死亡、对某个情况感到困惑或绝望、越来越多地使用酒精或药物、做危险或自我毁灭的事情以及像再也见不到他们一样与人道别。

抑郁症的症状包括持续的焦虑或悲伤感觉、无助、绝望、悲观、无价值的感觉、低能量、不安、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对快乐活动或爱好的兴趣丧失、丧失专注力、丧失活力、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、嗜睡、过量进食、食欲下降、失眠症、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可以随个例而变化。抑郁症的症状及其缓解可以由医师或心理学家确定(例如，通过精神状态检查)。

在一些实施例中，所述情绪障碍选自抑郁症、重性抑郁障碍、双相型障碍、心境恶劣障碍、焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍、双相型障碍和强迫性障碍。在一些实施例中，所述情绪障碍是重性抑郁障碍。

在一些实施例中，所述方法包含用已知的抑郁症量表监测受试者，所述已知的抑郁症量表例如汉密尔顿抑郁症(Hamilton Depression，HAM-D)量表、临床总体印象-改善量表(CGI)和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症评定量表(Montgomery-Asberg Depression RatingScale，MADRS)。在一些实施例中，通过受试者表现出的汉密尔顿抑郁症(HAM-D)总评分的减小，可以确定治疗效果。可以在指定的治疗期评估治疗效果。例如，通过在施用本文所描述的组合物之后(例如，施用后12、24或48小时；或24、48、72或96小时或更多；或1天、2天、14天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2年或终身)HAM-D总评分从基线的下降，可以确定治疗效果。

在一些实施例中，所述受试者患有轻度抑郁障碍，例如，轻度重性抑郁障碍。在一些实施例中，所述受试者患有中度抑郁障碍，例如，中度重性抑郁障碍。在一些实施例中，所述受试者患有重度抑郁障碍，例如，重度重性抑郁障碍。在一些实施例中，所述受试者患有极重度抑郁障碍，例如，极重度重性抑郁障碍。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分(即，在用本文所描述的组合物治疗之前)是至少24。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分是至少18。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分介于14与18之间且包括端值。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分介于19与22之间且包括端值。在一些实施例中，在用本文所描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分大于或等于23。在一些实施例中，所述基线评分是至少10、15或20。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后受试者的HAM-D总评分是约0至10(例如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后的HAM-D总评分小于10、7、5或3。在一些实施例中，HAM-D总评分的下降是从约20至30(例如，22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线评分至在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后约0至10(例如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM-D总评分。在一些实施例中，基线HAM-D总评分至在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后的HAM-D总评分的下降是至少1、2、3、4、5、7、10、25、40或50。在一些实施例中，基线HAM-D总评分至在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后的HAM-D总评分的下降百分比是至少50％(例如，60％、70％、80％或90％)。在一些实施例中，将治疗效果测量为在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后的HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降。

在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重性抑郁障碍)的方法提供治疗效果(例如，如通过在14天、10天、4天、3天、2天或1天内或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内降低HAM-D评分测得的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重性抑郁障碍)的方法在用本文所描述的组合物治疗的第一天或第二天内在内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重性抑郁障碍)的方法在从用本文所描述的组合物治疗开始后小于或等于14天内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重性抑郁障碍)的方法在从用本文所描述的组合物治疗开始后小于或等于21天内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重性抑郁障碍)的方法在从用本文所公开的化合物或组合物治疗开始后小于或等于28天内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，所述治疗效果是在用本文所公开的化合物或组合物治疗之后HAM-D总评分从基线的下降。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是至少24。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是至少18。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分介于14与18之间且包括端值。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗受试者之后HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降是至少10。在一些实施例中，在用本文所公开的化合物或组合物治疗受试者之后HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降是至少15。在一些实施例中，与用本文所公开的化合物或组合物治疗受试者相关的HAM-D总评分不超过在6至8范围内的数字。在一些实施例中，与用本文所公开的化合物或组合物治疗受试者相关的HAM-D总评分不超过7。

在一些实施例中，所述方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减小所测量的)。在一些实施例中，所述CNS障碍是抑郁障碍，例如，重性抑郁障碍。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重性抑郁障碍)的方法在治疗时段的第二天内提供治疗效果。在一些实施例中，所述治疗效果是在治疗时段结束时(例如，施用之后14天)CGI评分从基线的下降。

通过受试者表现出的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症评定量表(MADRS)评分的减小，可以确定重性抑郁障碍的治疗效果。例如，MADRS评分可以在4天、3天、2天或1天；或96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内降低。MADRS是十个项目诊断问卷(关于明显的悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲下降、注意力集中困难、倦怠、感觉不到、悲观想法和自杀想法)，精神病学家使用所述问卷来测量患有情绪障碍的患者的抑郁发作的严重程度。在一些实施例中，所述治疗效果是在治疗时段结束时(例如，施用之后14天)MADRS评分从基线的下降。

疼痛

本文所描述的化合物和组合物可以用于治疗疼痛。在一些实施例中，所述疼痛包含急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛(例如，丘脑疼痛)或偏头痛。在一些实施例中，所述疼痛包含急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施例中，所述疼痛包含神经性疼痛、炎性疼痛或伤害性疼痛。在一些实施例中，所述疼痛包含中枢性疼痛(例如，丘脑疼痛)。在一些实施例中，所述疼痛包含偏头痛。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含，在施用本文所描述的剂型或组合物(例如，包括式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的剂型或组合物)之前，鉴定患有疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛(例如，丘脑疼痛)或偏头痛)的受试者。

震颤

本文所描述的方法可以用于治疗震颤，例如本文所公开的化合物或组合物可以用于治疗小脑性震颤或意向性震颤、张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤或红核震颤。震颤包括：遗传、变性和先天性障碍，如威尔逊氏病(Wilson'sdisease)(遗传)、帕金森氏病(变性)和特发性震颤(先天性)；代谢疾病；周围神经病变(与恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、罗-莱综合征(Roussy-Levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、汞、铅、一氧化碳、锰、砷、甲苯)；药物诱导的(三环系致神经症状剂(neuroleptics tricyclics)、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心因性障碍。临床震颤可以是神经性震颤，并且可以分类为生理性震颤、增强的生理性震颤、特发性震颤综合征(包括经典的特发性震颤)、原发性直立性震颤、任务和位置特异性震颤、张力障碍性震颤、帕金森氏震颤、小脑性震颤、霍姆斯氏震颤(Holmes'tremor)(即，红核震颤)、腭震颤、毒性或药物诱导的震颤和心因性震颤。震颤可能是家族性震颤。

在一些实施例中，由于特发性震颤的临床诊断，选择受试者用式(IA)、式(I)化合物或式(IA)或式(I)化合物的药物组合物进行治疗。在一些实施例中，选择用式(IA)、式(I)化合物或式(IA)或式(I)化合物的药物组合物进行治疗的受试者患有特发性震颤，但不患有意向性震颤。

震颤是一个或多个身体部位(例如，手、臂、眼睛、面部、头部、声带、躯干和/或腿部)的不自主、有节奏的振荡。

小脑性震颤或意向性震颤是在有目的的运动之后发生的肢体的缓慢、广泛的震颤。小脑性震颤是由例如肿瘤、中风或其它局灶性病变疾病(例如，多发性硬化症)或神经退行性疾病引起的小脑或通路病变或损伤引起的。

张力障碍性震颤发生在受张力失常(一种运动障碍，其中持续的无意识肌肉收缩造成扭转和重复运动和/或疼痛的和异常的姿势或位置)影响的个体中。张力障碍性震颤可能影响身体内的任何肌肉。张力障碍性震颤不规则地发生，并且经常可以通过完全休息或某些感觉操作来缓解。

特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的，并且一些是非进展性的，并且可以是缓慢进展的，从身体的一侧开始，但通常影响两侧。手最常受影响，但头、声音、舌、腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人年龄下降，但严重程度可能增加。加重的情绪、应激、发热、身体疲惫或低血糖可能触发震颤和/或增加其严重程度。症状通常随时间进展且在发生后可为明显的和持续的。

直立性震颤的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即发生在腿和躯干中。在大腿和腿部感觉到痉挛，并且当被要求站在一个地点时，患者可能无法控制地摇晃。直立性震颤可发生在患有特发性震颤的患者中。

帕金森病震颤由对脑内控制运动的结构的损伤引起。帕金森病震颤通常被视为手的“滚丸”动作，其也可能影响下巴、唇、腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动开始于一个肢体或身体的一侧，并且可以进展到包括另一侧。

红核震颤的特征在于粗略的慢震颤，其可以在静息、处于姿势和有意的情况下存在。震颤与影响中脑中的红核的病状(如中风)相关。

在一些实施例中，所述震颤选自特发性震颤、帕金森氏病震颤或小脑性震颤。

本文所公开的化合物或组合物用于治疗特发性震颤的效力可以通过本领域已知的方法测量，如以下参考文献中所描述的方法：Ferreira,J.J.等人,“特发性震颤治疗的基于MDS证据的综述,”《运动障碍》.2019年7月；34(7):950-958；Elble,R.等人,“工作组报告：震颤筛查和评估量表(Task Force Report:Scales for Screening and EvaluatingTremor)”,《运动障碍》.2013年11月；28(13):1793-800；Deuschl G.等人,“特发性震颤患者的治疗(Treatment of patients with essential tremor)”,《柳叶刀神经病学(LancetNeurol.)》2011；10:148–61；以及Reich S.G.等人,“特发性震颤(Essential Tremor)”,《北美内科临床(Med.Clin.N.Am.)》2019；103:351-356。参考文献的公开内容以其整体并入本文中。

在一些实施例中，本文所描述的方法使上肢震颤评分降低至少25％，其中与基线相比，震颤评分可以转换为振幅。例如，在某些实施例中，如通过特发性震颤评定量表(TheEssential Tremor Rating Assessment Scale，TETRAS)上肢评分测得的，本文所描述的方法使震颤振幅平均降低约40％，例如在Elble,R.J.,“特发性震颤评定量表”,《神经病学神经医学杂志(J.Neurol.Neuromed.)》2016；1(4):34-38中所描述。在一些实施例中，与基线相比，本文所描述的方法使TETRAS性能评分至少降低25％。在一些实施例中，如通过TETRAS性能评分测得的，与基线相比，本文所描述的方法导致症状严重度平均降低至少35％。

共济失调

共济失调，包括小脑性共济失调和脊髓性共济失调(例如，后脊髓性共济失调)，通常涉及协调的丧失或失败。表现出共济失调的患者可能难以调节在姿势、平衡和肢体运动中所涉及的力、范围、方向、速度和节奏。例如，躯干的共济失调可以导致姿势晃动增加，并且不能将重心保持在支撑底部之上。共济失调以及共济失调步态和四肢震颤的原发或继发症状可能伴有言语紊乱、吞咽困难、通气和言语异常以及不自主的眼球运动、张力失常、锥体或锥体外系症状，从而严重干扰日常生活的活动。

如上文所指出的，共济失调可能由患者中的多种潜在疾病和病状引起，包括小脑和神经变性障碍以及由慢性或长期暴露于毒素引起的疾病。共济失调的症状可能由多种疾病、病症和环境因素引起，包括感染性疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、血管疾病、赘生性疾病、脱髓鞘疾病、神经肌肉疾病以及由长期或慢性暴露于毒素(包括药物和酒精)引起的疾病等；在一个实施例中，例如，共济失调是代谢疾病、神经退行性疾病、血管疾病、神经肌肉疾病或由长期或慢性暴露于毒素引起的疾病的结果。可能导致可以用根据本文所描述的方法治疗的共济失调症状的疾病、障碍/病症、综合征和病状包括但不限于：肌萎缩性侧索硬化、良性阵发性体位性眩晕、小脑性共济失调1型(常染色体隐性的)、小脑性共济失调(常染色体隐性的)、小脑性共济失调(显性纯的)、小脑皮质萎缩、小脑变性(亚急性)、小脑功能障碍、小脑发育不全、小脑发育不全(骨内膜硬化)、小脑发育不全(视网膜毯层变性)、小脑实质常染色体隐性障碍3、小脑实质障碍V、小脑发育不全(脑积水)、脑淀粉样蛋白血管病(家族性)、脑性瘫痪、脱髓鞘障碍、脊柱病状、自主神经机能异常、平衡失调综合征、感觉迟钝、内分泌疾病、由慢性暴露于毒素(例如，酒精、药物、抗癫痫药、神经安定药)造成的疾病、脆性X染色体/震颤共济失调综合征、弗里德赖希氏共济失调、额叶功能障碍、遗传性疾病、中枢神经系统的肉芽肿性血管炎、哈-斯二氏病、遗传性运动与感觉神经病、脑积水(例如，低或常压)、张力过低、先天性眼球震颤、共济失调和异常的听性脑干反应、幼儿发作型脊髓小脑性共济失调、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、梅尼埃病、代谢障碍、米勒费舍尔综合征(Miller Fisher Syndrome)、水俣病、多发性硬化、肌营养不良、肌阵挛-共济失调、神经变性疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩、副肿瘤性障碍、帕金森症(非典型的)、腓侧肌萎缩、苯妥英毒性、具有色素性视网膜炎的后柱共济失调、脊髓灰质炎后综合征、对脑的严重损伤(例如，由头损伤、脑外科手术、多发性硬化或脑性瘫痪、慢性酒精/药物滥用、慢性暴露于毒素、病毒感染或脑肿瘤造成)、痉挛性轻偏瘫、痉挛性截瘫23、痉挛性截瘫青光眼性早熟、SPG、脊髓小脑性共济失调、脊髓小脑性共济失调(肌萎缩-耳聋)、脊髓小脑性共济失调(畸形)、脊髓小脑性共济失调11、脊髓小脑性共济失调17、脊髓小脑性共济失调20、脊髓小脑性共济失调25、脊髓小脑性共济失调29、脊髓小脑性共济失调42、脊髓小脑性共济失调3、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的1)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的3)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的4)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的5)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的、具有轴突神经病)、脊髓小脑性共济失调(马查多-约瑟夫II型)、脊髓小脑性共济失调(X-连锁的、2)、脊髓小脑性共济失调(X-连锁的、3)、脊髓小脑性共济失调(X-连锁的、4)、脊髓小脑变性(书型)、中风(例如，急性或出血性)、椎动脉解剖、椎骨底动脉循环不全和由维生素缺乏造成的疾病等。在一个实施例中，所述共济失调是选自脊髓小脑性共济失调、Friedriech氏共济失调和脆性X染色体/震颤共济失调综合征的疾病的结果。在另一个特定实施例中，所述共济失调是脊髓小脑性共济失调或脆性X染色体/震颤共济失调综合征的结果。

耳鸣

本文提供了治疗有需要的受试者的耳鸣的方法，并且所述方法包含施用如本文所公开的化合物或组合物。耳鸣是这样的病状：其中当没有外部声音存在时，受影响的人在一只或两只耳朵或头部感知声音。经常被称为耳中“鸣”，耳鸣可以间歇性地或持续地发生，感知音量的范围从低到痛苦的高。然而，耳鸣的感知音量可能因患者而异，其中一个患者的耳鸣音量的客观量度可能被认为是痛苦的，而在另一位患者中，相同的音量可能被认为是微妙的。

睡眠障碍

本文提供了治疗或预防睡眠障碍(例如，发作性睡病)的方法，所述方法包含施用本文所公开的化合物或组合物。例如，睡眠障碍可以是嗜睡病的中枢障碍、I型发作性睡病、II型发作性睡病、特发性睡眠过度、莱文综合症(Kleine-Levin syndrome)、由医学障碍引起的睡眠过度、由药物或物质引起的睡眠过度、与精神障碍相关的睡眠过度、睡眠不足综合征、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、延迟的睡眠-觉醒期障碍、晚期睡眠-觉醒期障碍、不规则的睡眠-觉醒节律、非-24-小时睡眠-觉醒节律障碍、轮班工作障碍、时差障碍或未另作详细说明的(NOS)昼夜节律睡眠-觉醒障碍。

组合疗法

另一方面，本文所描述的化合物或组合物(例如，用于调节T型钙离子通道)可以与至少一种其它药剂或疗法组合施用。要施用本文所公开的化合物或组合物的受试者可能患有将受益于用另一种药剂或疗法治疗的疾病、病症或病状或其至少一种症状。在某些实施例中，这些疾病或病状可以与癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作、青少年肌阵挛型癫痫或遗传性癫痫)或震颤(例如，特发性震颤)有关。

抗癫痫剂

抗癫痫剂包括布瓦西坦(brivaracetam)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝安定(clonazepam)、地西泮(diazepam)、双丙戊酸(divalproex)、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、依佐加滨(ezogabine)、非尔氨酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、咪达唑仑(midazolam)、吡仑帕奈(permpanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、卢非酰胺(rufinamide)、噻加宾(tigabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸钠(valproic acid)、维加巴因(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。

镇痛药

镇痛药是用于缓解疼痛的治疗剂。镇痛药的实例包括阿片类和拟吗啡物质，如芬太尼和吗啡；扑热息痛；NSAID和COX-2抑制剂。鉴于本文所公开的化合物通过抑制T型钙通道(例如，Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)治疗疼痛的能力，特别设想与镇痛药的组合。

震颤药物

震颤药物包括普萘洛尔、扑米酮、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、加巴喷丁、托吡酯、咪达唑仑、阿替洛尔、克诺平、阿普唑仑、奈必洛尔、卡比多巴/左旋多巴、氯硝西泮、氢氯噻嗪/美托洛尔、加巴喷丁酯、拉贝洛尔、乳果糖、拉莫三嗪、美托洛尔、纳多洛尔、氢氯噻嗪和唑尼沙胺。

通过参考以下实例，将更充分地理解本公开。

实例

为了可以更全面地理解本文所描述的实施例，阐述以下实例。提供在本申请中描述的合成和生物学实施例来举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制它们的范围。

在以下实例中，通过色谱法纯化是指使用Isolera^TM One纯化系统进行纯化。在使用SepaFlash^TM不规则硅胶纯化产品的情况下，“Santai SepaFlash^TM不规则硅胶”是指预填充的聚丙烯柱，含有平均粒度为40-63μm、标称孔隙率为的不规则颗粒。将含有所需产物(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)的级分合并，通过蒸发回收有机级分，得到最终产物。在使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它是指硅胶TLC板，通常是玻璃板上的3×6cm硅胶，带有荧光指示剂(254nm)(例如，UV-Ⅲ)。使用Biotage启动器+进行微波实验，所述启动器使用单模谐振器和动态场调谐。温度可以达到40-300℃，并且压力可以达到至多30巴。

NMR谱是在运行TopSpin 4.1的Bruker Ascend^TM 400MHz、5mm BBFO探针H、C、F、P、单Z梯度、双通道仪器上获得的。

使用ChemDraw Professional 20中的结构命名功能标准生成化合物名称。

缩略词：

CD₃OD 氘代甲醇

DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DMSO-d6氘代二甲亚砜-d6

DPPA 叠氮磷酸二苯酯

FA 甲酸

HATU 2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯

K₂CO₃ 碳酸钾

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

PE 石油醚

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

分析型LC-MS条件

方法1包括以下条件：柱：HALO C18 2.7μm，3.0mm×30mm。流动相：MeCN(0.05％HCOOH)-水(0.05％ HCOOH)。梯度：在1.4分钟内，MeCN从5％至95％，保持0.6分钟，总运行时间为2.5分钟。流速：1.8毫升/分钟。柱温度：50℃。波长：214和254nm PDA。使用岛津LCMS2020质谱仪。

方法2包括以下条件：柱：XBridge C18 3.5μm，2.1mm×50mm。流动相：MeCN-水(0.1％ NH₄OH)。梯度：在1.8分钟内，MeCN从5％至95％，保持0.7分钟，总运行时间为3.0分钟。流速：1.0毫升/分钟。柱温度：50℃。波长：214和254nm PDA。使用岛津LCMS2020质谱仪。

分析型HPLC条件

方法A包括以下条件：柱：ZORBAX ECLIPES PLUS C18，1.8μm，4.6mm×50mm。流动相：水(0.05％ TFA)-MeCN(0.05％ TFA)。梯度：在4.5分钟内，MeCN从5％至95％，保持1分钟，总运行时间为7.0分钟。柱温度：55℃。流速：2.0毫升/分钟。波长范围：190nm至800nm。仪器：SHIMADZU LC-2030C 3D Plus。

方法B包括以下条件：柱：XBridge BEH C18 2.5μm 3.0mm×30mm。流动相：水(0.1％ NH₃/H₂O)-MeCN(100％)。梯度：在5.5分钟内，MeCN从5％至95％，保持1分钟，总运行时间为8分钟。柱温度：45℃。流速：1.5毫升/分钟。波长范围：190nm至800nm。仪器：SHIMADZULC-2030C3D Plus。

分析型HNMR条件：HNMR：BRUKER 400；温度：25℃。

实例1——制备N-(叔丁基)-2-(6-(2-((3,5-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺

方案1：

一般方法1：

步骤1：制备6-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体3)

向2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol)(中间体3)于MeCN(20mL)中的溶液中添加N-叔丁基-2-氯-乙酰胺(1.51g，10.mmol)(中间体2)、KI(1.67，10mmol)和K₂CO₃(4.18g，30mmol)。将反应溶液在室温(rt)下搅拌过夜。将反应液在真空中浓缩，并且将残余物溶于EtOAc(3×20mL)中。将有机物用水(2×5mL)洗涤，并且然后用饱和盐水溶液(1×5mL)洗涤。将合并的有机层分离，并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩。然后将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱，以得到呈黄色油的6-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.15g，65％产率，95％纯度)。MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：312.1R_t：1.28分钟(方法2)。

步骤2：制备N-(叔丁基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(中间体4)

将6-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.15g，7.0mmol)(中间体3)添加到FA(30mL)中，并且在30℃下搅拌18小时。将反应液在真空中浓缩，以得到呈黄色油的N-叔丁基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(3.1g，100％产率，47％纯度)。MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：212.0R_t：0.70分钟(方法1)。

步骤3：制备2-氯-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺(中间体6)

向3,5-二氯苯胺(200mg，1.23mmol)(中间体5)于DCM(5mL)中的溶液中添加氯乙酰氯(0.10mL，1.23mmol)和TEA(0.51mL，3.7mmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将反应液在真空中浓缩，并且将残余物溶于EtOAc(3×5mL)中。将有机物用水(2×3mL)洗涤，并且然后用饱和盐水溶液(3mL)洗涤。将合并的有机物分离，并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用15％ EtOAc/PE洗脱，以得到呈灰白色固体的2-氯-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺(208mg，67％产率，95％纯度)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,2H),7.34(t,J＝1.8Hz,1H),4.29(s,2H)。

步骤4：制备N-(叔丁基)-2-(6-(2-((3,5-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(实例1)

向N-叔丁基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(70mg，0.33mmol)(中间体4)于MeCN(3mL)中的溶液中添加2-氯-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺(79mg，0.33mmol)(中间体6)和K₂CO₃(137mg，0.99mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜并且然后在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc(3×5mL)，并且将有机物用水(2×3mL)洗涤，并且然后用饱和盐水溶液(3mL)洗涤。将合并的有机物分离，并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱，以得到呈黄色固体的2-[2-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-N-(3,5-二氯苯基)乙酰胺(26mg，18％产率)。

MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：413.3R_t：1.51分钟(方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,2H),7.27(s,1H),7.03(s,1H),3.36(s,4H),3.32-3.30(s,4H),3.20(s,2H),2.89(s,2H),1.24(s,9H)。

类似地制备下表1中列出的以下化合物，并且通过如本文所公开的膜片钳测定来测试某些化合物(如所示)的人Cav3.1钙通道活性。

使用HEK-293natClytin/TASK1+Cav3.1细胞系评估对T型电压门控钙通道(Cav3.1)的抑制。使用SyncroPatch 384PE自动化膜片钳系统记录电流。使用PatchController384 V1.3.0和DataController384 V1.2.1(耐尼恩技术公司(NanionTechnologies))进行脉冲生成和数据采集。使用Excel和Graphpad Prism(V 8.4.2)进行离线分析，同时将完整的数据文件上传至Dotmatics。使用内置协议估计接入电阻和表观膜电容。从细胞群体的全细胞构型中记录电流。将细胞提升、湿磨并以800,000个细胞/ml重悬。在实验之前，允许细胞在细胞库中恢复。在室温下记录电流。外部溶液含有以下各项(以mM为单位)：NaCl 80、NMDG 60、KCl 4、MgCl₂ 1、CaCl₂ 6、葡萄糖5和HEPES 10(pH＝7.4，渗透压约300mOsm)。将细胞外溶液用作洗涤液、参考液和化合物递送溶液。内部溶液含有以下各项(以mM为单位)：CsF 110、CsCl10、NaCl 10、EGTA10、HEPES10(pH＝7.2，渗透压约295mOsm)。在细胞外溶液中以2x浓度产生复合板。当添加到记录孔中时，将化合物稀释至1:2。将细胞外溶液中DMSO的量保持恒定，处于用于最高测试浓度的水平。对于Cav3.1的电压钳实验，以10KHz对数据进行采样。在全细胞构型中建立密封和传代之后，将细胞保持在-120mV。使用100毫秒阶跃至-20mV(测量静息状态阻滞)诱发Cav3.1电流，随后使用1600毫秒阶跃至-65mV和第二个100毫秒阶跃至-20mV(测量电压依赖性阻滞)。在所研究的化合物不存在和存在的情况下，每15秒施加一次电压方案。使用2.5mM Nickel完全抑制Cav3.1电流，以允许离线地减去非Cav3.1电流。在峰1和2中测量电流振幅(pA)。计算每个液体时段(媒剂、研究中的化合物、全块)的最后3次扫描的平均值。镍敏感电流用于计算在研究化合物存在下的抑制％。在下表1和2中，人Cav3.1 IC₅₀用A(<1μM)、B(1μM-<10μM)或C(>10μM)指示。

表1-实例1-8

实例2-8的¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ数据如下：

实例2：9.79(s,1H),7.17(dd,J＝11.2,1.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝12.8Hz,1H),6.51(m,1H),3.73(s,3H),3.35(s,4H),3.30(s,4H),3.16(s,2H),2.87(s,2H),1.24(s,9H)。

实例3：10.06(s,1H),7.72(s,1H),7.70(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(obs.s,1H),7.02(t,J＝56Hz,1H),3.37(s,4H),3.31(s,4H),3.20(s,2H),2.88(s,2H),1.24(s,9H)。

实例4：9.74(s,1H),7.39(d,J＝11.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),3.36(s,4H),3.31(s,4H),3.16(s,2H),2.89(s,2H),2.27(s,3H),1.24(s,9H)。

实例5：9.86(s,1H),7.94(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.35(s,1H),7.02(s,1H),3.36(s,4H),3.31(s,4H),3.17(s,2H),2.88(s,2H),1.24(s,9H)。

实例6：9.83(s,1H),7.83(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),3.36(s,4H),3.30(s,4H),3.17(s,2H),2.87(s,2H),1.24(s,9H)。

实例7：10.05(s,1H),7.50(d,J＝3.8Hz,4H),7.42-7.35(m,1H),7.00(s,1H),6.56(s,1H),3.34(s,4H),3.29(s,4H),3.15(s,2H),2.86(s,2H),2.32(s,3H),1.24(s,9H)。

实例8：9.60(s,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.01(s,1H),3.39(s,4H),3.30(s,4H),3.23(s,2H),2.87(s,2H),1.24(s,9H)。

实例9——制备N-(叔丁基)-2-(6-((7-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺

步骤1：制备4-氯-2-(氯甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(中间体7)

向3-氯-5-氟-苯-1,2-二胺(2.0g，12.45mmol)于DCM(21mL)中的溶液中添加2-氯-1,1,1-三甲氧基-乙烷(2.50g，16.19mmol)和对甲苯磺酸(2.38g，1.25mmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩到干燥，并且将残余物溶于DCM(80mL)中。将有机物用水(2×13mL)洗涤，并且然后用饱和盐水溶液(13mL)洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用1-2％MeOH/DCM洗脱，以得到呈灰白色固体的4-氯-2-(氯甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑(2.5g，84％产率，92％纯度)。MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：218.9。R_t：0.83分钟(方法1)。

步骤2：制备N-(叔丁基)-2-(6-((7-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(实例9)

向N-(叔丁基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(150mg，0.71mmol)(中间体4)于MeCN(10mL)中的溶液中添加Et₃N(0.30mL，2.13mmol)和4-氯-2-(氯甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(156mg，0.71mmol)(中间体7)。将反应液浓缩到干燥，并且将残余物在水(3mL)于EtOAc(3×10mL)之间分配。将有机物用水(3mL)洗涤，并且然后用饱和盐水溶液(3mL)洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10％ MeOH/DCM洗脱，以得到呈灰白色固体的N-(叔丁基)-2-(6-((7-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(38mg，13％产率，96.9％纯度)。

MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：394.3。R_t：1.41分钟(方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,2H),7.10(s,1H),3.75(s,2H),3.37(s,4H),3.32(s,4H),2.96(s,2H),1.24(s,9H)。

实例10：制备N-(3-氯-5-氟-苯基)-2-[2-[2-(1,1-二甲基丙氨基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酰胺

方案2：

一般方法2：

步骤1：制备6-[2-(3-氯-5-氟-苯胺基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(中间体10)

向2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸(3.0g，10.4mmol)(中间体8)于MeCN(30mL)中的溶液中添加2-氯-N-(3-氯-5-氟-苯基)乙酰胺(2.54g，11.5mmol)(中间体9)和K₂CO₃(4.31g，31.2mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌6小时。将反应液在真空中浓缩，并且将残余物溶于EtOAc(100mL)中。将有机层用水(2×150ml)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤，并且然后分离、干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用10％ EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色固体的6-[2-(3-氯-5-氟-苯胺基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.7g，83％产率，90％纯度)。MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：385.7。R_t：1.77分钟(方法2)。

步骤2：制备N-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(中间体11)

向6-[2-(3-氯-5-氟-苯胺基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3.7g，9.64mmol)(中间体10)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(10mL，71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且然后浓缩到干燥。在用10％ DCM/MeOH(5×45mL)萃取之前，将残余物的pH调整到8-9。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈黄色油的N-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(2.2g，6.97mmol，72.4％产率，90％纯度)。MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：284.0。R_t：0.70分钟(方法1)。

步骤3：制备N-(3-氯-5-氟-苯基)-2-[2-[2-(1,1-二甲基丙氨基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酰胺(实例10)

向N-(3-氯-5-氟-苯基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酰胺(60mg，0.21mmol)(中间体11)于MeCN(1mL)中的溶液中添加2-氯-N-(1,1-二甲基丙基)乙酰胺(38mg，0.23mmol)(中间体12)和K₂CO₃(88mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且然后在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)，并且将有机层用水(2×8mL)洗涤，并且然后用饱和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离，并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(在15分钟内，15％至95％[MeCN/0.05％ NH₃于H₂O中]/MeCN)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物N-(3-氯-5-氟-苯基)-2-[2-[2-(1,1-二甲基丙氨基)-2-氧代-乙基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]乙酰胺(33mg，37％产率，97.3％纯度)。

MS观察值：(ESI+):[(M+H)⁺]：411.4。R_t：1.68分钟(方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.62(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.86(s,1H),3.36(s,4H),3.30(s,4H),3.19(s,2H),2.88(s,2H),1.62(q,J＝7.4Hz,2H),1.19(s,6H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).

类似地制备表2中列出的以下化合物，并且通过实例1所公开的方法来测试某些化合物(如所示)的人Cav3.1钙通道活性。

表2-实例9-43

实例11-29的¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ数据如下：

实例11：10.02(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.14-7.00(m,2H),3.37(s,4H),3.35(s,4H),3.20(s,2H),2.93(s,2H),1.24(s,9H)。

实例12：6.99(s,1H),6.85(s,1H),3.26(s,8H),2.85(d,J＝3.1Hz,4H),2.00(s,3H),1.89(d,J＝2.6Hz,6H),1.61(s,6H),1.24(s,9H)。

实例13：10.00(s,1H),7.71(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.11-7.08(m,1H),3.36-3.35(m,6H),3.25(s,4H),3.19(s,2H),1.28(s,9H)。

实例14：10.03(s,1H),7.62(s,1H),7.55(dt,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.09(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.36(s,4H),3.30(s,4H),3.19(s,2H),2.88(s,2H),2.24-2.17(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.33(s,3H)。

实例15：10.03(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.94m,2H),7.62(s,1H),7.56-7.52(m,4H),7.11-7.08(m,1H),3.46(s,2H),3.37(s,4H),3.30(s,4H),3.20(s,2H)。

实例16：10.03(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),4.04-3.89(m,1H),3.36(s,5H),3.29(s,5H),3.19(s,2H),2.91(s,2H),1.78-1.72(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.53-1.46(m,2H),1.42-1.31(m,2H)。

实例17：10.39(s,1H),7.55-7.45(m,4H),7.42-7.32(m,1H),7.01(s,1H),6.56(s,1H),3.03(s,2H),2.94-2.93(m,4H),2.31(s,4H),1.93-1.90(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.47-1.31(m,4H),1.26(s,9H)。

实例18：12.23(s,1H),10.01(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.51(m,J＝9.0Hz,2H),7.41-7.39(m,1H),7.15-7.07(m,3H),3.74(s,2H),3.38(s,4H),3.35(s,4H),3.20(s,2H)。

实例19：10.00(s,1H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),7.55(dt,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.09(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.55(s,2H),3.34(s,4H),3.32(s,4H),3.19(s,2H),1.18(s,9H)。

实例20：10.01(s,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.33(s,4H),3.19(s,2H),3.16(s,4H),2.35–2.26(m,2H),1.73-1.65(m,3H),1.58-1.52(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.26-1.21(m,2H),1.06-0.98(m,2H)。

实例21：10.06(s,1H),8.20(s,2H),7.61(s,1H),7.54(dt,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.10(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.62(s,4H),3.41(s,4H),3.22(s,2H),2.68-2.67(m,2H),1.32-1.16(m,2H),0.86(s,9H)。

实例22：10.00(s,1H),7.70(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.11-7.08(m,1H),3.34(s,4H),3.31(s,2H),3.23(s,4H),3.19(s,2H),2.34(s,3H)。

实例23：12.34(d,J＝37.8Hz,1H),10.00(s,1H),7.93-7.87(m,2H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝11.2Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.33-7.29(m 1H),7.11-7.07(m,1H),6.91(d,J＝72.5Hz,1H),3.45(d,J＝30.6Hz,2H),3.35(s,4H),3.25(s,2H),3.22(s,2H),3.19(s,2H)。

实例24：10.00(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.82-6.78(m,3H),3.73(s,3H),3.46(s,2H),3.36(s,4H),3.21(s,4H),3.19(s,2H)。

实例25：10.00(s,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.29(s,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.50(s,2H),3.36(s,4H),3.23(s,4H),3.19(s,2H)。

实例26：10.01(s,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.33(s,4H),3.19(s,2H),3.13(s,4H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.95-1.93(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.72-1.69(m,4H),1.19-1.14(m,2H),1.11-1.09(m,2H)。

实例27：9.99(s,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.46-7.39(m,4H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(t,56.0Hz,1H),3.56(s,2H),3.37(s,4H),3.24(s,4H),3.19(s,2H)。

实例28：10.00(s,1H),8.54(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝11.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.67(s,2H),3.37(d,J＝1.8Hz,8H),3.20(s,2H)。

实例29：11.42-11.32(m,1H),10.00(s,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.69-6.47(m,1H),3.37-3.33(m,4H),3.30(s,2H),3.20-3.16(m,6H),1.23(s,9H)。

实例30：10.00(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(dt,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.09(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.54(s,2H),3.34(s,4H),3.30(s,4H),3.19(s,2H),2.04(d,J＝1.2Hz,3H)。

实例31：12.69(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,2H),3.75(s,2H),3.34(s,8H),3.00(s,2H),1.47(s,6H)。

实例32：12.70(s,1H),7.20(d,J＝9.3Hz,2H),6.98(s,1H),3.75(s,2H),3.41(s,4H),3.35(s,4H),3.01(s,2H),1.62(q,J＝7.4Hz,2H),1.18(s,6H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例33：12.72(s,1H),7.20(d,J＝9.7Hz,2H),3.74(s,2H),3.31(s,4H),3.20(s,4H),2.37-2.28(m,2H),1.16-1.07(m,2H),0.84(s,9H)。

实例34：12.73(s,1H),7.21(d,J＝9.7Hz,2H),3.83(s,2H),3.76(s,2H),3.33(s,4H),2.82(s,2H),1.70(s,3H),1.60-1.44(m,4H),1.34(d,J＝4.6Hz,2H),1.23(s,2H),1.05(s,2H)。

实例35：12.73(s,1H),7.21(d,J＝9.8Hz,2H),3.76(s,5H),3.40(s,4H),2.71(s,2H),1.26(dd,J＝15.8,7.0Hz,3H),1.11(dd,J＝11.1,5.6Hz,2H),0.85(s,9H)。

实例36：7.20(ddd,J＝12.0,9.3,2.1Hz,2H),3.73(s,2H),3.30(s,4H),3.15(s,4H),2.18(d,J＝6.8Hz,2H),1.94(d,J＝7.8Hz,2H),1.79-1.65(m,4H),1.33(s,1H),1.16-0.98(m,2H)。

实例37：12.20(d,J＝46.2Hz,1H),7.27(dd,J＝51.9,7.8Hz,1H),7.00(dd,J＝9.1,5.9Hz,2H),6.90(d,J＝6.5Hz,1H),3.71(d,J＝8.9Hz,2H),3.30(d,J＝11.1Hz,8H),2.86(s,2H),2.47(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(s,9H)。

实例38：12.34(d,J＝61.7Hz,1H),7.13-6.97(m,2H),6.81(t,J＝11.9Hz,1H),3.71(s,2H),3.33(s,8H),2.93(s,2H),2.47(d,J＝5.7Hz,3H),1.23(s,9H)。

实例39：12.78(s,1H),7.47(s,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.00(s,1H),3.76(s,2H),3.33(s,4H),3.29(s,4H),2.86(s,2H),1.24(s,9H)。

实例40：7.15-7.10(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.81(t,J＝72Hz,1H),3.81(s,2H),3.48-3.43(m,8H),3.01(s,2H),1.32(s,9H)。

实例41：10.93(s,1H),8.09(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.27(t,J＝73.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.94-6.88(m,1H),4.47-4.18(m,10H),3.91(s,2H),1.27(s,9H)。

实例42：7.02(s,1H),5.42(s,1H),3.78(s,4H),3.29(s,4H),2.86(s,2H),1.98(s,3H),1.87-1.86(m,6H),1.64-1.51(m,6H),1.24(s,9H)。

实例43：8.77(s,1H),7.45-7.44(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.06(s,1H),6.94-6.90(m,1H),4.03(s,4H),3.36(s,4H),2.90(s,2H),1.25(s,9H)。

Claims (23)

1.一种式(IA)化合物，其具有二氮杂螺庚烷核：

其中X₁为所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代，选自：

其中R₁选自-H、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CF₃、-CH₂CH₃或-(CH₂)₂OCH₃；

R₂为-H；

R₃为-H；

R₄选自-H或-CH₃，或者R₁和R₄一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

R₅选自-H、-CH₃、CF₃、-CH₂OH、-COOCH₃、-COOH或-CH₂OCH₃；

R₆选自-H或-CH₃，或者R₅和R₆一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-CH₃、-OH、-CF₃或-F的取代基；

R₇为1、2或3，并且独立地选自-Cl、-F、-CF₃、-CH₃、-OCHF₂或-OCH₃；R₈选自苯、-CH₃或叔丁基；

R₉选自任选地包含至少一个-F或-CH₃取代基并且任选地被–O-取代的环己烷或苯并咪唑；

R₁₀为-C(CH₃)₃、环戊基、-(CH₂)C(CH₃)₃、或任选地被–N-取代并且任选地包含至少一个选自-F或＝O的取代基的环己烷、任选地包含-OCH₃或-OH取代基的环戊烷、叔丁基、-CF₃或任选地包含甲基取代基的环丙基；

A₁选自-CH或-N；

A₂独立地选自-CH、-N或-O；并且

A₃选自-O、CH₂或CF₂；

X₂选自-CH₂CONH-、-CH₂-、-CH₂NHCO-、-CH₂NHCOCH₂-、-CH₂NHCO(CH₂)₂-、-NHCO-、-NHCH₂CONH-、-N(CH₃)CH₂CONH-、-CH₂N(CH₃)CO-、-CONH-、-CONHCH₂-、CONHCH₂C(CH₂CH₃)₂-或-CH₂NH-；并且

X₃为所述二氮杂螺庚烷核的右旋取代，选自：

金刚烷环，

苯并呋喃，

任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-CN、-OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₃或环戊烷，

任选地包含1,4-CH₂CH₂桥的环己烷，

咪唑或苯并咪唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氟、氯、环己烷、-CH₃、-OCHF₂、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-CH(CH₃)₂或甲基哌啶，

任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-CH₃的取代基的吡啶，

萘，或

任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

或其药学上可接受的盐。

2.一种式(1)化合物，其具有二氮杂螺庚烷核：

其中X₁为所述二氮杂螺庚烷核的左旋取代，选自：

其中R₁选自-H、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CF₃、-CH₂CH₃或-(CH₂)₂OCH₃；

R₂为-H；

R₃为-H；

R₄选自-H、-CH₃，或者R₁和R₄一起形成环丁烷、环戊烷或氧杂环丁烷环；

R₅选自-H、-CH₃、-CH₂OH、-COOCH₃、-COOH或-CH₂OCH₃；

R₆选自-H或-CH₃，或者R₅和R₆一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或哌啶环，其中的每一者任选地包含至少一个选自-CH₃、-OH、-CF₃或-F的取代基；

R₇为1、2或3，并且独立地选自-Cl、-F、-CF₃、-CHF₂、-CH₃、-OCHF₂或-OCH₃；

R₈选自苯、-CH₃或叔丁基；

R₉选自任选地包含至少一个-F或-CH₃取代基并且任选地被–O-取代的环己烷、苯并咪唑或-CO(CH₂)₂C(CH₃)₃；

R₁₀为任选地被–N-取代并且任选地包含至少一个选自-F或＝O的取代基的环己烷、任选地包含-OCH₃或-OH取代基的环戊烷、叔丁基或-CF₃；

A₁选自-CH或-N；

A₂独立地选自-CH、-N或-O；并且

A₃选自-O、CH₂或CF₂；

其中X₂选自-CH₂CONH-、-CH₂-、-CH₂NHCO-、-CH₂NHCOCH₂-、-CH₂NHCO(CH₂)₂-、-NHCO-、-NHCH₂CONH-、-N(CH₃)CH₂CONH-、-CH₂N(CH₃)CO-；-CONH-、-CONHCH₂-、CONHCH₂C(CH₂CH₃)₂-或-CH₂NH-；并且

其中X₃为所述二氮杂螺庚烷核的右旋取代，选自：

金刚烷环，

苯并呋喃，

任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基的苯基：卤素、-CH₃、-CF₃、-CHF₂、-OCHF₂、-CN、-OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₃或环戊烷，

任选地包含1,4-CH₂CH₂桥的环己烷，

咪唑或苯并咪唑，其任选地包含至少一个独立地选自以下的取代基：氯、环己烷、CH₃、任选地包含卤素取代基的苯、异丁基、环丙基、叔丁基、甲基吡唑、-CH(CH₃)₂或甲基哌啶，

任选地包含至少一个独立地选自甲基吡唑、环丙基或-CH₃的取代基的吡啶，

萘，或

任选地包含至少一个卤素取代基的异喹啉，

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X₁为式(a)。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中在式(a)中，R₁、R₄和R₅中的每一者为-CH₃。

5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R₂、R₃和R₆中的每一者为-H。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X₂选自-CH₂CONH-或-CH₂-。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中X₂为-CH₂CONH-。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X₃为金刚烷环。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X₃为苯基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述苯基包含至少一个卤素取代基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中至少一个卤素选自氟或氯。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中至少一个卤素包含氟和氯。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个氘。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述至少一个氘处于X₁中。

15.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其进一步包含调释聚合物。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述调释聚合物为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸酯聚合物。

20.一种治疗有需要的受试者的与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求17至19中任一项所述的药物组合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状为精神障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状为震颤。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述与T型钙通道的异常功能或活性有关的疾病或病状为特发性震颤。