CN119306668A - 苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了苯并咪唑类化合物、其制备方法及在制备治疗或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中A、R1、R2、R3和R4如说明书所述。本发明旨在制备具有结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于治疗或预防结核分枝杆菌引起的感染。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的苯并咪唑类化合物及其制备方法、药物组合物和其在制备抗结核分枝杆菌药物中的用途。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病。面对结核病的严峻形势，本领域仍需研究开发具有新靶标、结构新颖的抗结核药物。
结核分枝杆菌聚酮合成酶13(Pks13)属于聚酮合成酶(polyketide synthases)家族，对结核分枝菌酸的生物合成起到最后的组装作用。其由5个结构域构成，包括酮基合成酶结构域(keto synthase domain，KS)、酰基转移酶结构域(acyltransferase domain，AT)、两个酰基载体蛋白结构域(acyl-carrier protein domain，ACP)和硫酯酶结构域(thioesterase domain，TE)。五个结构域分别对应不同的催化活性，负责分枝菌酸两条前体碳链的处理，转移，并介导克莱森缩合反应完成分枝菌酸的组装。抑制Pks13可以有效的抑制分枝菌酸的生物合成，进而杀死结核分枝杆菌。因此，Pks13是一个前景良好的抗结核药物作用靶标。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构的结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制剂。
为了解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R2为取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢或C1-C3烷基；
R4为
R5为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
A为R6为氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R2中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-1)化合物：
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R2为取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢或C1-C3烷基；
R4为
R5为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R6为氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R2中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-2)化合物：
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R2为取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢或C1-C3烷基；
R4为
R5为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R6为氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R2中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-3)化合物：
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R2为取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢或C1-C3烷基；
R4为
R5为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R6为氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R2中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-4)化合物：
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R2为取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢或C1-C3烷基；
R4为
R5为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R6为氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R2中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
根据本发明第一方面任一项的化合物及药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、甲氧基或甲基；
R2为甲基、乙基、异丙基、
R3选自氢或甲基；
R4选自
R6选自氢、F、Cl、Br、羟基、甲氧基或甲基。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)或其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下合成方式：
(1)
原料a与氨基化合物在碳酸钾等碱性条件下缩合得中间体b，b经还原后得c，c与羟基乙酸反应得到苯并咪唑化合物d，d中的羟基在二氯亚砜作用下转化成氯得e，之后中间体e与相应的哌嗪类化合物在碳酸钾作用下发生取代反应得到中间体g，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-1)所示产物；
(2)
化合物c与三氯乙酰亚胺甲酯反应得到苯并咪唑化合物j，之后中间体j与相应的哌嗪类化合物在碳酸钾作用下发生取代反应得到中间体k，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-2)所示产物；
(3)
中间体e与相应的哌嗪酮类化合物在碳酸钾作用下发生取代反应得到中间体s，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-3)所示产物；
(4)
化合物c与醛类化合物在Na2S2O5，DMF作用下合环得到苯并咪唑化合物v，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-4)所示产物。
本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在用于治疗和预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病时的用途。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
术语“取代的”是指所给结构中特定原子上的任意一个或多个氢原子被具体取代基所取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基(-NH2)芳胺基、氨基烷基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)Ra、-ORb、-COORb、-SO2Rb、-NRcRd、-CONRcRd、-SO2NRcRd、-C(NRcRd)；其中，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、氰基、氨基、烷胺基、芳胺基、烷基硫基、烷氧基、芳氧基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、氨烷基酰基或烷基酰基。
各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示。Ci-Cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C1-C3烷基指具有1至3个(包含1和3)碳原子的烷基，特别指甲基、乙基和C3烷基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C3烷基”时，其还可以包括C1-C2烷基、C2-C3烷基表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。烷氧基基团包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，等等。烷胺基基团包括，但并不限于，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，正丙胺基，等等。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于1-300mg/kg，或优选地，10-200mg/kg，或更优选地，20-100mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核分枝杆菌感染性疾病。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1HNMR)和/或质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振谱用Mercury-400型或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)氘代丙酮(ACETONE-d6)或氘代氯仿(CDCl3)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
制备例
制备例1中间体g2的制备
第一步：f2的制备2-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(84mg，0.5mmol)，原料e1(134mg，0.65mmol)，无水碳酸钾(138mg，1mmol)为原料，10mLDMF为溶剂，100℃搅拌4h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2.5％)，得中间体f2，黄色固体138mg，收率82％。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.34(s,1H),8.08–8.00(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.48–7.40(m,1H),7.19–7.10(m,2H),7.04–7.01(m,2H),3.79(s,2H),3.49(t,J＝5.2Hz,4H),2.61(t,J＝5.2Hz,4H).
第二步：f3的制备1-异丁基-2-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
取密封管，加入中间体f2(100mg，0.3mmol)，溴代异丁烷(60μl，0.6mmol)，无水碳酸钾(83mg，0.6mmol)，10mLDMF，升温至100℃，搅拌8h。TLC监测反应完毕后，向反应液中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得中间体f3，黄色固体70mg，收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝9.6Hz,2H),7.80–7.73(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.31–7.22(m,2H),6.81(d,J＝9.6Hz,2H),4.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.89(s,2H),3.41(t,J＝5.2Hz,4H),2.71(t,J＝5.2Hz,4H),2.38–2.31(m,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H).
第三步：中间体g2的制备4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以中间体f3(70mg，0.18mmol)为原料，5mL二氯甲烷溶解，再加入Pd/C(14mg，20％)，放置氢气球，换气三次，室温过夜搅拌。抽滤，浓缩滤液，得g2，白色固体65mg，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.65(m,1H),7.42–7.32(m,1H),7.28–7.23(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),4.15(d,J＝7.6Hz,2H),3.90(s,2H),3.06(s,4H),2.73(s,4H),2.40–2.31(m,1H),0.98(s,3H),0.96(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:364.23.
制备例2中间体g3的制备
第一步：j1的制备N-环己基-2-硝基苯胺
取100mL单口瓶，加入邻氟硝基苯(375μl，3.54mmol)，环己胺(405μl，3.54mmol)，无水碳酸钾(977mg，7.08mmol)，15mLDMF,升温至100℃，搅拌5h。TLC监测反应完毕后，向反应液中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10％)得中间体j1，黄色油状物730mg，收率93.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22–8.05(m,2H),7.44–7.34(m,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,1H),6.61–6.56(m,1H),3.52(d,J＝10.0Hz,1H),2.06(d,J＝11.0Hz,2H),1.83–1.79(m,2H),1.68–1.64(m,1H),1.49–1.23(m,5H).
第二步：k1的制备N1-环己基苯-邻苯二胺
取50mL单口瓶，加入中间体j1(400mg，1.82mmol)，10mL二氯甲烷溶解，再加入Pd/C(40mg，10％)，放置氢气球，换气三次，室温过夜搅拌。TLC监测反应完毕后，抽滤，浓缩滤液，得中间体k1，棕色油状物320mg，收率92％。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ6.53(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.49-6.42(m,2H),6.39-6.35(m,1H),4.43(s,2H),4.04(s,1H),3.15(s,1H),1.97-1.93(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.37-1.28(m,2H),1.25–1.05(m,3H).
第三步：a2的制备(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
以中间体k1(327mg，1.72mmol)，羟基乙酸(157mg，2.06mmol)为原料，20％HCl为溶剂，置于微波反应器中，130℃，200W，2个大气压，反应30min后取出。TLC监测反应完毕后，用15％NaOH溶液调PH至9，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得到中间体a2，棕色油状物380mg，收率96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.62(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.25–7.17(m,2H),4.97(s,1H),4.87(s,2H),4.49–4.40(m,1H),2.25–2.14(m,2H),2.07–1.90(m,4H),1.88–1.75(m,1H),1.57-1.44(m,2H),1.39–1.26(m,1H).
第四步：b3的制备2-(氯甲基)-1-环己基-1H-苯并咪唑[d]咪唑
以中间体a2(300mg，1.3mmol)为原料，DCM为溶剂，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(1.5mL，20.3mmol)后室温搅拌1h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，得到中间体b3，黄色固体310mg，收率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.93(m,1H),7.84–7.76(m,1H),7.58–7.51(m,2H),5.39(s,2H),4.63–4.47(m,1H),2.34–2.23(m,2H),2.19–2.15(m,2H),2.08(d,J＝13.6Hz,2H),1.91(d,J＝13.2Hz,1H),1.57(q,J＝13.2Hz,2H),1.48–1.31(m,1H).
第五步：f4的制备1-环己基-2-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体b3(216mg，0.87mmol)，e1(249mg，1.2mmol)，无水碳酸钾(241mg，1.74mmol)为原料，20mLDMF为溶剂，升温至100℃搅拌4h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2.5％)得中间体f4，黄色固体252mg，收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝9.2Hz,2H),7.83–7.68(m,1H),7.63–7.48(m,1H),7.33–7.13(m,2H),6.81(d,J＝9.2Hz,2H),4.64–4.47(m,1H),3.89(s,2H),3.37(t,J＝5.2Hz,4H),2.68(t,J＝5.2Hz,4H),2.39–2.13(m,2H),2.07–1.91(m,4H),1.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.56–1.28(m,3H).
第六步：中间体g3的制备4-(4-[(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以中间体f4(150mg，0.35mmol)为原料，5mL二氯甲烷溶解，再加入Pd/C(25mg，20％)，放置氢气球，换气三次，室温过夜搅拌。TLC监测反应完毕后，抽滤，浓缩滤液，得中间体g3，类白色固体，136mg，收率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.70(m,1H),7.63–7.52(m,1H),7.24–7.16(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),4.70–4.44(m,1H),3.87(s,2H),3.02(t,J＝4.8Hz,4H),2.73–2.60(m,4H),2.34–2.14(m,2H),2.0–1.92(m,4H),1.80(d,J＝12.0Hz,1H),1.54–1.30(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:390.25.
制备例3中间体g4的制备
第一步：f5的制备1-甲基-2-((4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以原料b1(110mg，0.6mmol)，原料e2(125mg，0.6mmol)，无水碳酸钾(166mg，1.2mmol)为原料，5mLDMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f5，黄色固体135mg，收率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.34–7.27(m,2H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,2H),3.44–3.35(m,4H),2.77–2.63(m,4H).
第二步：中间体g4的制备2-(4-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以中间体f5(120mg，0.35mmol)为原料，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g4，白色固体，70mg，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.26–7.21(m,1H),7.19–7.15(m,1H),6.88–6.84(m,1H),6.81–6.76(m,1H),6.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.70(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,2H),2.79(s,4H),2.63(s,4H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:322.10.
制备例4中间体g5的制备
第一步：f6的制备1-甲基-2-((4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以原料b1(181mg，1mmol)，原料e3(207mg，1mmol)，无水碳酸钾(276mg，2mmol)为原料，5mLDMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f6，黄色固体240mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.69(t,J＝2.4Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.38–7.25(m,4H),7.20–7.13(m,1H),3.90(s,5H),3.30–3.23(m,4H),2.76–2.68(m,4H).
第二步：中间体g5的制备3-(4-[(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以f6(135mg，0.42mmol)为原料，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g5，白色固体，131mg，收率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.27–6.18(m,2H),3.90(s,3H),3.89(s,2H),3.14(d,J＝5.2Hz,4H),2.69(t,J＝5.2Hz,4H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:322.06.
制备例5中间体g6的制备
第一步：b4的制备1-环己基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑
取50mL单口瓶，向其中加入中间体k1(500mL，2.6mmol)，2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(464mg，2.6mmol)，2mL丙酮，室温搅拌1h。TLC监测反应完毕后，抽滤，滤饼水洗3次，得中间体b4，粉白色固体700mg，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),5.02–4.83(m,1H),2.40-2.27(m,2H),1.94(t,J＝13.2Hz,4H),1.71(s,1H),1.55–1.30(m,3H).
第二步：f7的制备(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮
取100mL单口瓶，加入b4(700mg，2.2mmol)，原料e1(911mg，4.4mmol)，无水碳酸钾(1215mg，8.8mmol)，乙腈/水＝3/1(30mL)，架回流冷凝管，回流搅拌8h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝40％)得中间体f7，黄色固体750mg，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝9.2Hz,2H),7.82–7.75(m,1H),7.64(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.31(tt,J＝7.2,5.6Hz,2H),6.84(d,J＝9.6Hz,2H),4.63–4.50(m,1H),4.05–3.97(m,2H),3.96–3.88(m,2H),3.60–3.57(m,2H),3.55–3.47(m,2H),2.29–2.19(m,2H),2.06–1.99(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.79(d,J＝12.8Hz,1H),1.56–1.41(m,2H),1.33(t,J＝12.8Hz,1H).
第三步：中间体g6的制备(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮
以f7(700mg，1.6mmol)为原料，，Pd/C(140mg，20％)，DCM为溶剂，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g6，白色固体600mg，收率93％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.22(m,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),4.68(s,2H),4.43–4.22(m,1H),3.84(s,2H),3.54(s,2H),3.01(s,2H),2.88(s,2H),2.23–2.10(m,2H),1.92–1.83(m,4H),1.68(d,J＝11.2Hz,1H),1.48–1.28(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:404.26.
制备例6中间体g7的制备
第一步：e6的制备4-(4-硝基苯基)-3-氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯
取50mL双口瓶，加入对溴硝基苯(47mg，0.23mmol)，Boc哌嗪酮(50mg，0.25mmol)，Brettphos(13mg，0.023mmol)，氯化烯丙基钯(9mg，0.023mmol)，碳酸铯(225mg，0.69mmol)，环戊基甲醚(5mL)，氩气保护，换气3次，回流冷凝管，升温至100℃，搅拌3h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得中间体e6，黄色固体65mg，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝9.2Hz,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,2H),4.29(s,2H),3.83(s,4H),1.51(s,9H).
第二步：e7的制备1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮
取50mL单口瓶，加入中间体e6(60mg，0.19mmol)，再加入盐酸/乙酸乙酯溶液(8mL)，室温下搅拌1h。TLC监测反应完毕后，抽滤，得中间体e7，白色固体25mg，收率59％。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.15(brs,2H),8.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),4.01(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H).
第三步：f8的制备4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮
以中间体e7(180mg，0.8mmol)，中间体b3(200mg，0.8mmol)，无水碳酸钾(221mg，1.6mmol)为原料，20mL DMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f8，黄色固体273mg，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.21(m,2H),7.80–7.73(m,1H),7.64–7.58(m,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.27–7.24(m,2H),4.47(t,J＝12.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.72–3.70(m,2H),3.53(s,2H),2.95(d,J＝5.2Hz,2H),2.38–2.20(m,2H),2.05–1.91(m,4H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.53–1.31(m,3H).
第四步：中间体g7的制备1-(4-氨基苯基)-4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-2-酮
以f8(200mg，0.46mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g7，类白色固体128mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.27–7.23(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),4.57–4.53(m,1H),3.94(s,2H),3.54(s,2H),3.45(s,2H),2.84(s,2H),2.31–2.22(m,2H),1.98(t,J＝17.6Hz,4H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.56–1.31(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:404.27.
制备例7中间体g8的制备
第一步：f9的制备1-环己基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑
取100mL单口瓶，加入中间体k1(387mg，2.03mmol)，对硝基苯甲醛(307mg，2.03mmol)，焦亚硫酸钠(580mg，3.05mmol)，20mLDMF，加热至100℃，搅拌4h。TLC监测反应完毕后，向体系中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝35％)得中间体f9，黄色固体476mg，收率73％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,3H),7.71–7.69(m,1H),7.35–7.31(m,2H),4.30(t,J＝12.4Hz,1H),2.37(d,J＝12.4Hz,2H),1.99(d,J＝13.6Hz,4H),1.80(s,1H),1.35(s,3H).
第二步：中间体g8的制备4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺
以中间体f9(150mg，0.47mmol)，Pd/C(30mg，20％)为原料，采用与中间体g2相似的制备方法，得原料g8，白色固体，112mg，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.25–7.20(m,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),4.40(t,J＝12.4Hz,1H),3.93(s,1H),2.33(d,J＝12.4Hz,2H),1.96–1.92(m,4H),1.76(s,1H),1.36–1.31(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:291.99.
制备例8中间体g9的制备
第一步：j2的制备N-环戊基-2-硝基苯胺
取100mL单口瓶，加入邻氟硝基苯(375μl，3.54mmol)，环戊胺(350μl，3.54mmol)，无水碳酸钾(977mg，7.08mmol)，15mLDMF,升温至100℃，搅拌5h。TLC监测反应完毕后，向反应液中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10％)得中间体j2，黄色油状物690mg，收率94％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.13–8.07(m,1H),7.45–7.36(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),3.96(q,J＝6.0Hz,1H),2.17–2.02(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.72–1.54(m,4H).
第二步：k4的制备N1-环戊基苯-邻苯二胺
取50mL单口瓶，加入中间体j2(500mg，2.42mmol)，10mL二氯甲烷溶解，再加入Pd/C(50mg，10％)，放置氢气球，换气三次，室温过夜搅拌。TLC监测反应完毕后，抽滤，浓缩滤液，得中间体k4，棕色油状物382mg，收率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ6.55–6.48(m,2H),6.47–6.36(m,2H),4.67(s,3H),3.80–3.54(m,1H),1.95–1.88(m,2H),1.67(s,2H),1.61–1.39(m,4H).
第三步：a5的制备(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
以中间体k4(200mg，1.14mmol)，羟基乙酸(104mg，1.36mmol)为原料，20％HCl(2mL)为溶剂，采用与中间体a2相似的制备方法，得到中间体a5，黄色油状物210mg，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.60(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),5.60(s,1H),5.08(p,J＝9.2Hz,1H),4.72(s,2H),2.13–2.06(m,4H),2.0–1.92(m,2H),1.78–1.68(m,2H).
第四步：b6的制备2-氯甲基-1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑
以中间体a5(180mg，0.83mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体b3相似的制备方法，得到中间体b6，黄色固体185mg，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.90(m,1H),7.64(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),5.43(s,2H),5.11(t,J＝8.8Hz,1H),2.42(s,2H),2.34–2.21(m,2H),2.15(d,J＝8.4Hz,2H),2.01–1.84(m,2H).
第五步：f10的制备1-环戊基-2-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体b6(150mg，0.64mmol)，中间体e1(172mg，0.83mmol)，无水碳酸钾(177mg，1.28mmol)为原料，10mL DMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f10，黄色固体189mg，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.10–7.99(m,2H),7.61(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.58–7.49(m,1H),7.19(m,2H),7.05–6.96(m,2H),5.24–5.15(m,1H),3.88(s,2H),3.45–3.39(m,4H),2.54(t,J＝5.2Hz,4H),2.12(q,J＝7.6Hz,4H),2.00–1.97(m,2H),1.80–1.68(m,2H).
第六步：中间体g9的制备4-(4-[(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以f10(100mg，0.25mmol)为原料，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g9，类白色固体，82mg，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.73(m,1H),7.49–7.41(m,1H),7.26–7.20(m,2H),6.84–6.76(m,2H),6.71–6.58(m,2H),5.21(p,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.03(t,J＝4.8Hz,4H),2.67(t,J＝4.8Hz,4H),2.28–2.19(m,2H),2.18–2.09(m,2H),2.08–1.98(m,2H),1.86–1.75(m,2H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:376.22.
制备例9中间体g10的制备
第一步：a7的制备(1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
取250mL单口瓶，加入(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(2000mg，13.6mmol)，溴甲基环己烷(3.8mL，27.2mmol),无水碳酸钾(6000mg，40.8mmol)，30mLDMF,架回流冷凝管后，加热至100℃，搅拌7h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得中间体a7，黄色油状物2.9g，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.56(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H),7.29–7.07(m,2H),5.60–5.50(m,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(d,J＝7.6Hz,2H),2.00–1.80(m,1H),1.72–1.56(m,3H),1.50(d,J＝11.2Hz,2H),1.21–0.91(m,5H).
第二步：b8的制备2-(氯甲基)-1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体a7(2000mg，8.2mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体b3相似的制备方法，得到中间体b8，灰白色固体1.55g，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.86(m,1H),7.67–7.46(m,3H),5.32(s,2H),4.30(d,J＝7.6Hz,2H),2.02(s,1H),1.77(s,2H),1.72(s,1H),1.65(d,J＝12.0Hz,2H),1.27–1.09(m,5H).
第三步：f11的制备1-(环己基甲基)-2-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体b8(1000mg，3.8mmol)，原料e1(830mg，4mmol)，无水碳酸钾(1100mg，8mmol)为原料，20mLDMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f11，黄色固体1.15g，收率70％。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.05(d,J＝9.5Hz,2H),7.64–7.49(m,2H),7.28–7.13(m,2H),7.02(d,J＝9.5Hz,2H),4.16(d,J＝7.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.61(t,J＝5.0Hz,4H),2.02(s,1H),1.66(s,2H),1.59(s,1H),1.53(s,2H),1.12(d,J＝8.0Hz,5H).
第四步：中间体g10的制备4-(4-((1-(环己基甲基))-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以f11(366mg，0.85mmol)为原料，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g10，类白色固体，270mg，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.63–7.47(m,2H),7.29–7.02(m,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),4.62(s,1H),4.14(d,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,2H),2.89(s,4H),2.58(s,4H),2.05(s,1H),1.70–1.44(m,5H),1.11(d,J＝7.7Hz,5H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:404.27.
制备例10中间体g13的制备
第一步：f14的制备1-环己基-2-((4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体b3(340mg，1.4mmol)，中间体e2(283mg，1.4mmol)，无水碳酸钾(387mg，2.8mmol)为原料，20mLDMF为溶剂，与中间体f2相似的制备方法，得中间体f14，黄色固体250mg，收率43％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.73(m,2H),7.62–7.54(m,1H),7.49–7.41(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.65–4.44(m,1H),3.88(s,2H),3.13–2.94(m,4H),2.67(t,J＝4.8Hz,4H),2.30–2.20(m,2H),2.06–1.88(m,4H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.51–1.39(m,3H).
第二步：中间体g13的制备2-(4-[(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)苯胺
以中间体f14(200mg，0.48mmol)，Pd/C(20mg，10％)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g13，类白色固体160mg，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.67–7.52(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.04–6.85(m,2H),6.74–6.70(m,2H),4.65(m,1H),3.90(s,4H),3.00–2.83(m,4H),2.68(s,4H),2.27(qd,J＝12.8,4.0Hz,2H),2.03–1.06(m,4H),1.84(d,J＝12.4Hz,1H),1.61–1.31(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:390.27.
制备例11中间体g14的制备
第一步：e8的制备4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
取100mL单口瓶，加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(2000mg，11.7mmol)，哌嗪酮(2600mg，14mmol)，无水碳酸钾(3200mg，23.4mmol)，50mLDMF。加热至100℃，搅拌3h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，向体系中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，析出黄色固体2300mg，得中间体e8，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.44–6.40(m,1H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.39(t,J＝5.2Hz,4H),1.49(s,9H).
第二步：e9的制备1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪
以中间体e8(2000mg，5.9mmol)，三氟乙酸(16mL)为原料，10mL二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌1h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液得油状物，加入适量水，用饱和NaHCO3溶液调PH至中性，二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。得中间体e9，黄色固体1300mg，收率94％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.88(d,J＝9.6Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),6.49(s,1H),3.90(s,3H),3.36(s,4H),2.80(s,4H).
第三步：f15的制备1-环己基-2-((4-(3-甲氧基-4-硝基苯基))哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体e9(338mg，1.42mmol)，中间体b3(295mg，1.18mmol)，无水碳酸钾(326mg，2.36mmol)为原料，20mLDMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f15，黄色固体460mg，收率86％。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ7.88(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.22–7.11(m,2H),6.58(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),4.60(t,J＝12.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,2H),3.40(t,J＝5.0Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H),2.20(tt,J＝12.0,6.5Hz,2H),1.88(d,J＝8.5Hz,4H),1.70(d,J＝11.0Hz,1H),1.51–1.35(m,3H).
第四步：中间体g14的制备4-(4-[(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺
以f15(440mg，0.98mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g14，类白色固体360mg，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.71(m,1H),7.63–7.55(m,1H),7.24–7.21(m,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(t,J＝13.2Hz,1H),3.89(s,2H),3.83(s,3H),3.04(s,4H),2.70(s,4H),2.29–2.20(m,2H),1.96(s,4H),1.81(d,J＝12.4Hz,1H),1.53–1.31(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:420.33.
制备例12中间体g15的制备
第一步：e10的制备4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
取100mL单口瓶，加入2-氟-5-硝基苯甲醚(2000mg，11.7mmol)，哌嗪酮(2600mg，14mmol)，无水碳酸钾(3200mg，23.4mmol)，50mL DMF。加热至100℃，搅拌3h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，向体系中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，析出黄色固体2100mg，得中间体e10，收率53％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.46(s,4H),3.14(s,4H),1.42(s,9H).
第二步：e11的制备1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪
以中间体e10(2000mg，5.9mmol)为原料，加入盐酸/乙酸乙酯溶液(15mL)，得中间体e11，黄色固体1.1g，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.03(brs,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.39(s,4H),3.26(s,4H).
第三步：f16的制备1-环己基-2-((4-(2-甲氧基-4-硝基苯基))哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体e11(338mg，1.42mmol)，中间体b3(295mg，1.18mmol)，无水碳酸钾(326mg，2.36mmol)为原料，20mL DMF为溶剂，采用与中间体f2相似的制备方法，得中间体f16，黄色固体380mg，收率72％。LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:450.24.
第四步：中间体g15的制备4-(4-[(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基])甲基)哌嗪-1-基)-间甲氧基苯胺
以f16(370mg，0.82mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体g2相似的制备方法，得中间体g15，类白色固体270mg，收率79％。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(d,J＝2.5Hz,1H),6.05(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.60(t,J＝12.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.67(s,3H),2.77(s,4H),2.50(s,4H),2.26–2.10(m,2H),1.88(t,J＝10.5Hz,4H),1.71(d,J＝10.0Hz,1H),1.50-1.30(h,J＝12.9Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:420.34.
制备例13中间体g16的制备
第一步：f17的制备1-异丁基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑
以2-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(500mg，2.1mmol)，溴代异丁烷(575mg，4.2mmol)，无水碳酸钾(1445mg，10.5mmol)，20mL DMF为溶剂，采用与中间体f3相似制备方法，得中间体f17，黄色固体400mg，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.39(d,J＝8.8Hz,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,2H),7.39–7.22(m,2H),4.26(d,J＝7.6Hz,2H),1.96–1.85(m,1H),0.64(d,J＝6.8Hz,6H).
第二步：中间体g16的制备4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺
以f17(200mg，0.68mmol)，Pd/C(20mg，10％)为原料，采用与中间体g2相似的制备方法，得原料g16，白色固体，160mg，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.74(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.41–7.32(m,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),4.07(d,J＝7.6Hz,2H),2.25–2.00(m,1H),0.75(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:266.12.
制备例14中间体b5的制备
第一步：k3的制备5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺
以4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(500mg，27mmol)为原料，采用催化氢化方法，得中间体k3，黑色液体420mg，收率100％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(s,2H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),2.83(s,3H).
第二步：a4的制备(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
以中间体k3(340mg，2.23mmol)，羟基乙酸(204mg，2.68mmol)为原料，2.5mL 20％HCl为溶剂，采用与中间体a2相似的制备方法，得中间体a4，黄白色油状物394mg，收率92％。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.52(t,J＝5.6Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.77(s,3H).
第三步：中间体b5的制备2-(氯甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
以a4(300mg，1.56mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体b3相似的制备方法，得到原料b5，黑色固体315mg，收率96％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.99(s,3H),3.86(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:210.01.
制备例15中间体i2的制备
第一步：i1的制备4-(4-(苯基磺酰胺基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
取200mL单口瓶，加入1-Boc-4-(4-氨基苯基)哌嗪(2000mg，7.2mmol)，苯磺酰氯(916μl，7.2mmol)，三乙胺(2mL，14.4mmol)，30mL二氯甲烷溶解，室温下过夜搅拌。TLC监测反应完毕后，向反应液中加入适量水，二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1％)得中间体i1，黄白色固体1.8g，收率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.84(s,1H),7.73–7.65(m,2H),7.63–7.56(m,1H),7.55–7.48(m,2H),6.98–6.87(m,2H),6.84–6.74(m,2H),3.40(t,J＝5.2Hz,4H),2.98(t,J＝5.2,4H),1.40(s,9H).
第二步：中间体i2的制备N-(4-(哌嗪-1-基))苯基)苯磺酰胺
取100mL单口瓶，加入i1(1800mg，4.3mmol)，三氟乙酸(10mL)，二氯甲烷(10mL)。室温下搅拌1h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液得油状物，加入适量水，用饱和NaHCO3溶液调PH至中性，二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。得原料i2，黄白色固体1.2g，收率93％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.69–7.66(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.54–7.49(m,2H),6.89–6.85(m,2H),6.79–6.71(m,2H),2.94–2.90(m,4H),2.78–2.75(m,4H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:317.99.
制备例16中间体n1的制备
第一步：j3的制备N-(4-甲氧基环己基)-2-硝基苯胺
以邻氟硝基苯(204μl，1.9mmol)，4-甲氧基环己胺(250mg，1.9mmol)，无水碳酸钾(525mg，3.8mmol)为原料，15mLDMF为溶剂,采用与中间体j1相似制备方法，得中间体j3，黄色油状物475mg，收率100％。LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:251.13。
第二步：k5的制备N1-(4-甲氧基环己基)苯-邻苯二胺
以中间体j3(475mg，1.9mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体k1相似制备方法，得中间体k5，灰色油状物370mg，收率90％。LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:221.16。
第三步：a6的制备(1-(4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
以中间体k5(405mg，1.84mmol)，羟基乙酸(209mg，2.76mmol)为原料，4mL 20％HCl为溶剂，采用与中间体a2相似制备方法，得中间体a6，灰黑色油状物479mg，收率100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.64(m,1H),7.54–7.46(m,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,2H),4.88(s,2H),4.54–4.36(m,1H),3.42(s,3H),3.37–3.25(m,1H),2.36–2.22(m,4H),2.04(d,J＝12.8Hz,2H),1.56–1.38(m,2H).
第四步：b7的制备2-氯甲基-1-(4-甲氧基环己基)-1H-苯并[d]咪唑
以中间体a6(475mg，1.82mmol)为原料，DCM为溶剂，采用与中间体b3相似的制备方法，得到中间体b7，灰色固体400mg，收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,2H),5.36(s,3H),4.74–4.54(m,1H),3.48(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),2.40–2.25(m,2H),2.17(d,J＝10.0Hz,2H),1.98(d,J＝11.0Hz,2H),1.53–1.30(m,2H).
第五步：中间体n1的制备N-(4-(4-(1-(4-甲氧基环己基))-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取50mL单口瓶，加入b7(210mg，0.75mmol)，原料i2(239mg，0.75mmol)，无水碳酸钾(214mg，1.5mmol)，DMF(20mL)，升温至100℃，搅拌4h，TLC监测反应完毕后，向反应液中加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得中间体n1，类白色固体273mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,2H),7.77–7.74(m,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.45–7.39(m,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),6.74(d,J＝9.2Hz,2H),6.32(s,1H),4.64–4.60(m,1H),3.90(s,2H),3.41(s,3H),3.37–3.29(m,1H),3.09(s,4H),2.66(s,4H),2.39–2.28(m,5H),1.99(m,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:560.26.
制备例17中间体n3的制备
以b9(108mg，0.39mmol)，i6(137mg，0.39mmol)，无水碳酸钾(108mg，0.78mmol)为原料，20mLDMF为溶剂，采用与中间体n1相似制备方法，得中间体n3，类白色固体，70mg，收率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.72–7.55(m,4H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,3H),4.51(s,1H),3.81(s,5H),3.01(s,4H),2.50(s,4H),2.17(d,J＝11.2Hz,2H),1.95–1.80(m,4H),1.67(s,1H),1.40(s,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:297.74.
制备例18中间体n5的制备
以b10(100mg，0.36mmol)，i6(127mg，0.36mmol)，无水碳酸钾(100mg，0.72mmol)为原料，20mL DMF为溶剂，采用与中间体n1相似制备方法，得中间体n5，类白色固体，40mg，收率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.98–6.85(m,4H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.69–4.28(m,1H),3.85(s,2H),3.84(s,3H),3.09(t,J＝5.2Hz,4H),2.62(t,J＝5.2Hz,4H),2.19(dd,J＝12.0,3.6Hz,2H),1.94(s,4H),1.82(s,1H),1.42(d,J＝13.2Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z[M+H]+:297.77.
实施例
实施例1
N-(2-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g4(55mg，0.17mmol)，苯磺酰氯(22μl，0.17mmol)，三乙胺(47μl，0.34mmol)为原料，二氯甲烷(3mL)为溶剂，室温搅拌4h。TLC监测反应完毕后，向体系中加入适量水，二氯甲烷萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝4％)得产物，白色固体33mg，收率41％。1H NMR(400MHz,ACETONE-D6)δ8.58(s,1H),7.75–7.68(m,2H),7.63–7.55(m,2H),7.53–7.43(m,3H),7.28–7.14(m,2H),7.05–6.96(m,2H),6.85–6.77(m,2H),3.93(s,3H),3.87(s,2H),3.18–3.06(m,4H),2.66–2.63(m,4H).
实施例2
N-(3-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g5(68mg，0.21mmol)，苯磺酰氯(27μl，0.21mmol)，三乙胺(58μl，0.42mmol)为原料，二氯甲烷(4mL)为溶剂，采用与实施例1相似的制备方法，得产物，浅黄色固体78mg，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.10(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.62–7.56(m,2H),7.56–7.46(m,3H),7.28–7.13(m,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.66–6.54(m,2H),6.53–6.46(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,2H),3.01(s,3H),2.57(s,5H).
实施例3
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g2(45mg，0.12mmol)，苯磺酰氯(23μl，0.18mmol)，三乙胺(33μl，0.24mmol)为原料，二氯甲烷(10mL)为溶剂，采用与实施例1相似的制备方法，得产物，白色固体30mg，收率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.45–7.28(m,4H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(s,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.96(s,2H),3.22(s,4H),2.81(s,4H),2.37–2.28(m,1H),0.99(s,3H),0.97(s,3H).
实施例4
N-(4-(4-((1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺(GH-0223的制备)
以原料g9(52mg，0.14mmol)，苯磺酰氯(88μl，0.7mmol)，三乙胺(40μl，0.28mmol)为原料，二氯甲烷(10mL)为溶剂，采用与实施例1相似的制备方法，得产物，白色固体47mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.75(m,1H),7.72–7.66(m,2H),7.54–7.43(m,2H),7.40(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),7.30–7.23(m,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(s,1H),6.73–6.71(m,2H),5.12(t,J＝8.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.15(s,4H),2.70(s,4H),2.27–2.10(m,4H),2.06–2.02(m,2H),1.87–1.75(m,2H).
实施例5
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取25mL单口瓶，加入原料g3(80mg，0.2mmol)，苯磺酰氯(38μl，0.3mmol)，三乙胺(56μl，0.4mmol)，二氯甲烷(10mL)，回流下搅拌6h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，甲醇复溶，加入适量叔丁醇钠，回流搅拌2h后浓缩反应液，加入适量水，二氯甲烷萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得产物，白色固体67mg，收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.71–7.69(m,1H),7.69–7.67(m,1H),7.60(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.45–7.38(m,2H),7.29–7.25(m,2H),6.95–6.88(m,2H),6.75(d,J＝9.2Hz,2H),6.32(s,1H),4.55(s,1H),3.94(s,2H),3.14(s,4H),2.71(s,4H),2.24(q,J＝12.8Hz,2H),2.03–1.87(m,4H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.50–1.38(m,3H).
实施例6
N-(4-(4-((6-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取25mL双口瓶，加入化合物54(30mg，0.06mmol)，无水二氯甲烷(2mL)，氩气保护，换气三次，冰浴下搅拌5min。冰浴下缓慢滴加1M BBr3(1mL)，冰浴下继续搅拌4h。TLC监测反应完毕后，在冰浴下相反应液中缓慢滴加甲醇，淬灭反应。浓缩反应液后用甲醇复溶，加入20mg无水哌嗪，回流搅拌2h后浓缩反应液，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得白色固体18mg，收率64％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.79(s,1H),9.23(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,2H),7.35–7.33(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝9.2Hz,3H),6.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.73–3.71(m,5H),3.01(s,4H),2.52(s,4H).
实施例7
N-(4-(4-((5-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取25mL双口瓶，加入化合物55(30mg，0.06mmol)，无水二氯甲烷(2mL)，氩气保护，换气三次，冰浴下搅拌5min。冰浴下缓慢滴加1M BBr3(1mL)，冰浴下继续搅拌4h。TLC监测反应完毕后，在冰浴下相反应液中缓慢滴加甲醇，淬灭反应。浓缩反应液后用甲醇复溶，加入20mg无水哌嗪，回流搅拌2h后浓缩反应液，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得白色固体9mg，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.80(s,1H),8.99(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.64–7.44(m,3H),7.29–7.26(m,1H),6.94–6.84(m,3H),6.80–6.70(m,3H),3.76–3.74(m,5H),3.02(s,4H),2.53(s,4H).
实施例8
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g3(60mg，0.15mmol)，对氯苯磺酰氯(33mg，0.15mmol)，三乙胺(43μl，0.3mmol)为原料，10mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得黄白色固体50mg，收率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.88(s,1H),7.79–7.69(m,1H),7.68–7.58(m,4H),7.57–7.56(m,1H),7.24–7.09(m,2H),6.89–6.87(m,2H),6.82–6.73(m,2H),4.56(s,1H),3.87(s,2H),3.02(s,4H),2.55(s,4H),2.18(q,J＝12.0Hz,2H),1.86(s,4H),1.68(s,1H),1.44–1.34(m,3H).
实施例9
3-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g3(40mg，0.1mmol)，间氯苯磺酰氯(22mg，0.1mmol)，三乙胺(28μl，0.2mmol)为原料，10mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得黄色固体40mg，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.91(s,1H),7.76–7.64(m,3H),7.63–7.52(m,3H),7.19–7.12(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.83–6.75(m,2H),4.57(t,J＝12.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.11–2.95(m,4H),2.53(s,4H),2.18(q,J＝11.6Hz,2H),1.86(s,4H),1.69(s,1H),1.55–1.31(m,3H).
实施例10
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以原料g3(140mg，0.36mmol)，对甲氧基苯磺酰氯(75mg，0.36mmol)，三乙胺(73μl，0.72mmol)为原料，15mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体176mg，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.65(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(dd,J＝11.6,8.0Hz,3H),7.15(pd,J＝7.2,1.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),4.65–4.48(m,1H),3.82(s,2H),3.78(s,3H),2.99(s,4H),2.51(s,4H),2.18(q,J＝12.0Hz,2H),1.85(s,4H),1.69(s,1H),1.51–1.31(m,3H).
实施例11
2-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g3(80mg，0.21mmol)，邻氯苯磺酰氯(45mg，0.21mmol)，三乙胺(60μl，0.42mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得黄白色油状物75mg，收率64％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.09(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75–7.69(m,1H),7.65–7.54(m,3H),7.45(ddd,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.15(pd,J＝7.2,1.2Hz,2H),6.97–6.88(m,2H),6.79–6.72(m,2H),4.56(t,J＝12.4Hz,1H),3.82(s,2H),2.98(t,J＝4.8Hz,4H),2.50(s,4H),2.17(d,J＝12.0Hz,2H),1.85(s,4H),1.70–1.63(m,1H),1.42–1.37(m,3H).
实施例12
N-(4-(4-(1-(4-羟基环己基))-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料n1(30mg，0.053mmol)，1M BBr3(1mL)为原料，10mL无水DCM为溶剂，采用与实施例6相似的制备方法，得白色固体16mg，收率55％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74–7.64(m,3H),7.64–7.59(m,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.16(m,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,2H),4.78–4.67(m,1H),3.91(s,2H),3.86–3.71(m,1H),3.09(s,4H),2.65(s,4H),2.43(d,J＝13.2Hz,2H),2.14(d,J＝12.4Hz,2H),2.0–1.97(m,2H),1.52(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例13
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
以原料g3(55mg，0.14mmol)，噻吩-2-磺酰氯(20μl，0.14mmol)，三乙胺(40μl，0.28mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得黄色固体38mg，收率51％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.69(m,1H),7.67(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.38(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.23(pd,J＝7.2,1.2Hz,2H),7.02(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.69(ddd,J＝12.4,8.8,3.6Hz,1H),3.87(s,2H),3.16–3.01(m,4H),2.62(t,J＝4.8Hz,4H),2.29(tt,J＝12.0,6.8Hz,2H),2.06–1.89(m,4H),1.80(d,J＝12.0Hz,1H),1.65–1.33(m,3H).
实施例14
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
以原料g3(55mg，0.14mmol)，噻吩-2-磺酰氯(20μl，0.14mmol)，三乙胺(40μl，0.28mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得黄色固体33mg，收率45％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),8.03(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.79–7.67(m,1H),7.66–7.58(m,1H),7.51(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.32–7.15(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.86–6.75(m,2H),4.74–4.57(m,1H),3.90(s,2H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(t,J＝4.8Hz,4H),2.29(tt,J＝12.0,6.8Hz,2H),1.96(d,J＝11.2Hz,4H),1.80(d,J＝12.0Hz,1H),1.53–1.50(m,3H).
实施例15
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取25mL双口瓶，加入原料n3(80mg，0.13mmol)，无水二氯甲烷(2mL)，氩气保护，换气三次，冰浴下搅拌5min。冰浴下缓慢滴加1M BBr3(1mL)，冰浴下继续搅拌4h。TLC监测反应完毕后，在冰浴下相反应液中缓慢滴加甲醇，淬灭反应。浓缩反应液后用甲醇复溶，加入30mg无水哌嗪，回流搅拌2h后浓缩反应液，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得白色固体60mg，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.87(s,1H),9.13(s,1H),7.75–7.52(m,4H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.66–6.59(m,1H),4.48(s,1H),3.74(s,2H),3.00(s,4H),2.48(s,4H),2.08(s,2H),1.84(s,4H),1.70(d,J＝12.0Hz,1H),1.54–1.26(m,3H).
实施例16
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-5-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料n5(46mg，0.07mmol)，1M BBr3为原料，无水DCM为溶剂，采用与实施例15相似的制备方法，得白色固体33mg，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.87(s,1H),8.94(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.92–6.84(m,3H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),3.75(s,2H),3.12–2.93(m,4H),2.50–2.46(m,4H),2.11(d,J＝11.6Hz,2H),1.83(s,4H),1.67(s,1H),1.37(s,3H).
实施例17
N-(2-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g13(40mg，0.1mmol)，苯磺酰氯(20μl，0.15mmol)，三乙胺(30μl，0.2mmol)为原料，10mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体50mg，收率94％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.80–7.77(m,3H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.25–7.20(m,2H),7.15–7.10(m,1H),7.03(s,2H),4.53(s,1H),3.88(s,2H),2.68–2.36(m,8H),2.25(d,J＝12.4Hz,2H),2.08–1.91(m,4H),1.83(d,J＝12.4Hz,1H),1.48–1.32(m,3H).
实施例18
4-氯-N-(2-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g13(50mg，0.13mmol)，对氯苯磺酰氯(37μl，0.26mmol)，三乙胺(37μl，0.26mmol)为原料，8mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体62mg，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.25–7.19(m,2H),7.16–6.99(m,3H),4.54(t,J＝12.4Hz,1H),3.90(s,2H),2.79–2.43(m,8H),2.31–2.21(m,2H),2.05–1.91(m,4H),1.84(d,J＝12.4Hz,1H),1.54–1.38(m,3H).
实施例19
3-氯-N-(2-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g13(50mg，0.13mmol)，间氯苯磺酰氯(37μl，0.26mmol)，三乙胺(37μl，0.26mmol)为原料，8mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体67mg，收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.82–7.65(m,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝6.0Hz,2H),7.18–7.01(m,3H),4.54(s,1H),3.91(s,2H),2.73–2.47(m,8H),2.26(q,J＝12.4Hz,2H),2.06–1.91(m,4H),1.84(d,J＝12.0Hz,1H),1.49–1.34(m,3H).
实施例20
2-氯-N-(2-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g13(50mg，0.13mmol)，间氯苯磺酰氯(37μl，0.26mmol)，三乙胺(37μl，0.26mmol)为原料，8mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体70mg，收率96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.23–8.11(m,1H),7.77(s,1H),7.65–7.54(m,1H),7.48–7.33(m,4H),7.26–7.18(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.06–6.91(m,2H),4.58(t,J＝12.4Hz,1H),3.92(s,2H),2.89–2.61(m,8H),2.37–2.18(m,2H),2.09–1.93(m,4H),1.84(d,J＝12.8Hz,1H),1.56–1.32(m,3H).
实施例21
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-对甲氧基苯甲酰胺
取25mL单口瓶，加入原料g3(46mg，0.12mmol)，对甲氧基苯甲酸(27mg，0.18mmol)，HATU(69mg，0.18mmol)，DIPEA(31mg，0.24mmol)，10mLDMF溶解，室温过夜搅拌。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得白色固体23mg，收率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.78–7.58(m,1H),7.62(s,1H),7.60(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.26–7.21(m,2H),6.97(s,1H),6.95(s,1H),6.92(s,1H),6.90(s,1H),4.64–4.57(m,1H),3.91(s,2H),3.87(s,3H),3.14(s,4H),2.70(s,4H),2.30–2.21(m,2H),1.97(s,4H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.52–1.38(m,3H).
实施例22
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺
以化合物10(32mg，0.057mmol)，1M BBr3为原料，无水DCM为溶剂，采用与实施例15相似的制备方法，得白色固体22mg，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.35(s,1H),9.55(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.19–7.11(m,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝9.2Hz,2H),4.68–4.49(m,1H),3.83(s,2H),2.99(t,J＝4.8Hz,4H),2.58–2.41(m,4H),2.19–2.61(m,2H),1.86(s,4H),1.68(s,1H),1.39(s,3H).
实施例23
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
以原料g3(100mg，0.26mmol)，苯甲酸(50mg，0.41mmol)，HATU(147mg，0.386mmol)，DIPEA(67mg，0.51mmol)为原料，10mLDMF为溶剂，采用与实施例21相似的制备方法，得白色固体258mg，收率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.77–7.69(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.54–7.48(m,3H),7.46–7.42(m,2H),7.25–7.19(m,2H),6.92–6.84(m,2H),4.59(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.88(s,2H),3.13–3.10(m,4H),2.68–2.65(m,4H),2.24(tt,J＝12.0,6.4Hz,2H),1.96(s,4H),1.81(d,J＝12.8Hz,1H),1.43(t,J＝13.2Hz,2H),1.33(d,J＝12.8Hz,1H).
实施例24
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以原料g2(60mg，0.16mmol)，对甲氧基苯磺酰氯(68mg，0.33mmol)，三乙胺(46μl，0.33mmol)为原料，10mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体33mg，收率38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.50(s,1H),4.15(d,J＝7.6Hz,2H),3.92(s,2H),3.82(s,3H),3.13(s,4H),2.71(s,4H),2.34(s,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例25
4-氯-N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g2(80mg，0.22mmol)，对氯苯磺酰氯(93mg，0.44mmol)，三乙胺(61μl，0.44mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体56mg，收率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.70(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,3H),7.31–7.22(m,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,1H),4.14(d,J＝7.6Hz,2H),3.89(s,2H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H),2.69(t,J＝5.2Hz,4H),2.34(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例26
4-溴-N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，对溴苯磺酰氯(106mg，0.41mmol)，三乙胺(77μl，0.55mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体96mg，收率60％。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.77–7.69(m,1H),7.55–7.52(m,4H),7.37–7.34(m,1H),7.28–7.24(m,2H),6.98–6.90(m,2H),6.85(s,1H),6.80–6.71(m,2H),4.15–4.12(m,2H),3.87(s,2H),3.12(s,4H),2.67(s,4H),2.45–2.24(m,1H),0.99–0.95(m,6H).
实施例27
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，对甲基苯磺酰氯(80mg，0.41mmol)，三乙胺(77μl，0.55mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体70mg，收率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),4.14(d,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.12(s,4H),2.70(s,4H),2.37(s,3H),2.34(s,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例28
4-氟-N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，对氟苯磺酰氯(81mg，0.41mmol)，三乙胺(77μl，0.55mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体95mg，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.70(m,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),7.02–6.96(m,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.16(d,J＝7.6Hz,2H),3.90(s,2H),3.12(s,4H),2.68(s,4H),2.42–2.31(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例29
4-乙基-N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，对乙基苯磺酰氯(70μl，0.41mmol)，三乙胺(80μl，0.55mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体84mg，收率58％。1H NMR(100MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.24(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.14(d,J＝7.6Hz,2H),3.88(s,2H),3.11(s,4H),2.68(s,6H),2.35(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例30
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，4-三氟甲基苯磺酰氯(100mg，0.41mmol)，三乙胺(80μl，0.55mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体93mg，收率60％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(q,J＝7.0Hz,3H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(s,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),4.13(d,J＝7.5Hz,2H),3.88(s,2H),3.13(s,4H),2.67(s,4H),2.42–2.27(m,1H),0.97(d,J＝7Hz,6H).
实施例31
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-异丙基苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，4-异丙基苯磺酰氯(90mg，0.41mmol)，三乙胺(77μl，0.55mmol)为原料，10mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体93mg，收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.70(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.33(m,1H),7.31–7.21(m,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(s,1H),4.14(d,J＝7.6Hz,2H),3.88(s,2H),3.13(s,4H),2.93(p,J＝6.8Hz,1H),2.69(s,4H),2.38–2.30(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例32
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
以原料g2(100mg，0.27mmol)，4-异丙基苯磺酰氯(70μl，0.41mmol)，三乙胺(77μl，0.55mmol)为原料，10mL DCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体65mg，收率40％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82–7.68(m,3H),7.45–7.33(m,1H),7.32–7.11(m,4H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.82–6.74(m,2H),6.68–6.62(m,1H),4.14(s,2H),3.87(s,2H),3.14(s,4H),2.68(s,4H),2.36–2.34(m,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例33
N-(4-(4-((1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)甲磺酰胺
取25mL单口瓶，冰浴下加入原料g2(100mg，0.28mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，三乙胺(77μl，0.55mmol)搅拌3min，冰浴下加入甲磺酰氯(32μl，0.41mmol)，搅拌8h。TLC监测反应完毕后，加入适量水，二氯甲烷萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得黄色固体23mg，收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.24(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.14(m,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.14(d,J＝7.6Hz,2H),3.81(s,2H),3.07(s,4H),2.85(s,3H),2.61(s,4H),2.36–2.28(m,1H),0.89(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例34
N-(4-(4-((1-(环己基甲基))-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g10(100mg，0.25mmol)，苯磺酰氯(50μl，0.38mmol)，三乙胺(70μl，0.5mmol)为原料，10mLDCM为溶剂，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体20mg，收率14％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.66(m,3H),7.50(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),7.31–7.17(m,2H),6.98–6.92(m,3H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.14(d,J＝7.6Hz,2H),3.86(s,2H),3.10(s,4H),2.66(s,4H),2.02–1.96(m,1H),1.72–1.63(m,5H),1.19–1.00(m,5H).
实施例35
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
以原料g3(119mg，0.3mmol)，对氯苯甲酸(72mg，0.46mmol)，HATU(175mg，0.46mmol)，DIPEA(78mg，0.6mmol)为原料，10mLDMF为溶剂，采用与实施例21相似的制备方法，得白色固体48mg，收率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.16(s,1H),7.98–7.93(m,3H),7.75–7.73(m,1H),7.68–7.54(m,4H),7.40–7.28(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.63(s,2H),4.48(s,1H),3.50–3.11(m,8H),2.22(d,J＝12.4Hz,2H),1.95–1.88(m,4H),1.72(s,1H),1.61–1.35(m,3H).
实施例36
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)甲磺酰胺
取25mL单口瓶，冰浴下加入原料g3(150mg，0.39mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，三乙胺(108μl，0.77mmol)搅拌3min，冰浴下加入甲磺酰氯(45μl，0.58mmol)，搅拌8h。TLC监测反应完毕后，加入适量水，二氯甲烷萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝3％)得黄色固体170mg，收率94％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.70(m,1H),7.60–7.50(m,1H),7.25–7.21(m,2H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.64(s,1H),4.58(t,J＝13.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.13(s,4H),2.92(s,3H),2.67(s,4H),2.30–2.15(m,2H),1.97(d,J＝14.0Hz,4H),1.81(d,J＝12.5Hz,1H),1.55–1.30(m,2H),1.30–1.25(m,1H).
实施例37
4-氯-N-(4-(4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基))哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g6(123mg，0.3mmol)，对氯苯磺酰氯(95mg，0.45mmol)，三乙胺(85μl，0.6mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体123mg，收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,3H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.29(m,2H),7.07(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(t,J＝12.4Hz,1H),3.95(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),3.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.15(t,J＝5.2Hz,2H),2.32–2.17(m,2H),2.06–1.87(m,4H),1.79(d,J＝13.2Hz,1H),1.52–1.40(m,2H),1.39–1.28(m,1H).
实施例38
N-(4-(4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基))哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g6(100mg，0.25mmol)，苯磺酰氯(49μl，0.38mmol)，三乙胺(70μl，0.5mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体92mg，收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.76(m,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),7.66–7.59(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.44–7.38(m,2H),7.35–7.27(m,2H),6.97(d,J＝9.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(s,1H),4.53–4.45(m,1H),3.97(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(t,J＝5.2Hz,2H),3.16(s,2H),2.24(qd,J＝12.4,3.6Hz,2H),2.08–1.86(m,4H),1.79(d,J＝12.8Hz,1H),1.49–1.40(m,3H).
实施例39
N-(4-(4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基))-1-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
以原料g6(100mg，0.25mmol)，对甲氧基苯磺酰氯(79mg，0.38mmol)，三乙胺(70μl，0.5mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体90mg，收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,3H),7.34–7.26(m,2H),7.08(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),4.56–4.38(m,1H),4.00–3.89(m,2H),3.81(s,3H),3.79(s,2H),3.25–3.19(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.28–2.18(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.99–1.77(m,2H),1.78(d,J＝13.2Hz,1H),1.53–1.40(m,2H),1.34(d,J＝12.2Hz,1H).
实施例40
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
取25mL单口瓶，加入化合物10(30mg，0.053mmol)，无水DMF(3mL)溶剂，冰浴下，加入NaH(2mg，0.08mmol)，冰浴下搅拌1h，再加入碘甲烷(11mg，0,08mmol)，室温下过夜搅拌。TLC监测反应完毕后，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝60％)得白色固体12mg，收率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,3H),6.94–6.90(m,4H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.57(s,1H),3.91(s,2H),3.86(s,3H),3.17(s,4H),3.10(s,3H),2.70(s,4H),2.36–2.14(m,2H),1.97(s,4H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.53–1.33(m,3H).
实施例41
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-N-甲基苯磺酰胺
以化合物8(75mg，0.133mmol)，碘甲烷(28mg，0.2mmol)，NaH(7mg，0.27mmol)为原料，无水DMF(6mL)为溶剂，采用与实施例40相似制备方法，得白色固体45mg，收率59％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.70(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.22(m,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.69–4.48(m,1H),3.89(s,2H),3.16(s,4H),3.12(s,3H),2.67(s,4H),2.30–2.20(m,2H),2.00–1.90(m,4H),1.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.50–1.37(m,3H).
实施例42
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)-N-甲基苯磺酰胺
以化合物5(70mg，0.13mmol)，碘甲烷(30mg，0.2mmol)，NaH(7mg，0.27mmol)为原料，无水DMF(6mL)为溶剂，采用与实施例40相似制备方法，得白色固体40mg，收率57％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.71(m,1H),7.62–7.51(m,4H),7.46–7.42(m,2H),7.23(dd,J＝6.4,3.2Hz,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),4.65–4.50(m,1H),3.89(s,2H),3.15(s,4H),3.12(s,3H),2.67(s,4H),2.28–2.23(m,2H),1.98(d,J＝12.8Hz,4H),1.81(d,J＝12.0Hz,1H),1.50–1.20(m,3H).
实施例43
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)苯磺酰胺
以原料g14(100mg，0.24mmol)，苯磺酰氯(46μl，0.36mmol)，三乙胺(67μl，0.48mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体109mg，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),7.24(s,1H),6.60(s,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),4.60–4.52(m,1H),3.90(s,2H),3.45(s,3H),3.09(s,4H),2.67(s,4H),2.30–2.20(m,2H),2.06–1.90(m,4H),1.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.47–1.30(m,3H).
实施例44
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基苯基)苯磺酰胺
以化合物43(30mg，0.05mmol)，1M BBr3，为原料，无水二氯甲烷(1mL)为溶剂，采用与实施例15相似的制备方法，得白色固体12mg，收率44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.60–7.47(m,3H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(s,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,1H),3.78(s,2H),3.02(s,4H),2.55(s,4H),2.21(q,J＝12.4Hz,2H),2.02–1.89(m,4H),1.89–1.80(m,1H),1.50–1.40(m,3H).
实施例45
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)苯磺酰胺
以原料g14(110mg，0.26mmol)，对氯苯磺酰氯(83mg，0.39mmol)，三乙胺(72μl，0.52mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体111mg，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,3H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(s,1H),6.58(s,1H),6.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),4.69–4.46(m,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,2H),3.49(s,3H),3.11(s,4H),2.68(s,4H),2.30–2.20(m,2H),2.03–1.89(m,4H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.51–1.32(m,3H).
实施例46
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基苯基)苯磺酰胺
以化合物45(60mg，0.1mmol)，1M BBr3，为原料，无水二氯甲烷(2mL)为溶剂，采用与实施例15相似的制备方法，得白色固体12mg，收率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.26–7.20(m,3H),6.47(s,1H),6.30(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,1H),3.72(s,2H),3.03(s,4H),2.53(s,4H),2.21(d,J＝12.8Hz,2H),1.99–1.86(m,4H),1.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.46–1.40(m,3H).
实施例47
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)苯磺酰胺
以原料g15(100mg，0.24mmol)，苯磺酰氯(46μl，0.36mmol)，三乙胺(67μl，0.48mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体108mg，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.96(s,1H),7.81–7.64(m,3H),7.63–7.45(m,4H),7.26–6.94(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.56(t,J＝12.4Hz,1H),3.82(s,2H),3.64(s,3H),2.82(s,4H),2.50(s,4H),2.18(d,J＝11.6Hz,2H),1.86(s,4H),1.70(s,1H),1.50–1.32(m,3H).
实施例48
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)苯磺酰胺
以原料g15(110mg，0.26mmol)，对氯苯磺酰氯(83mg，0.39mmol)，三乙胺(72μl，0.52mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体107mg，收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.70–7.50(m,3H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.81(s,1H),6.75–7.65(m,2H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,1H),3.93(s,2H),3.76(s,3H),3.00(s,4H),2.72(s,4H),2.28–2.20(m,2H),1.97(s,4H),1.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.50–1.30(m,3H).
实施例49
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)苯磺酰胺
以化合物48(30mg，0.05mmol)，1M BBr3，为原料，无水二氯甲烷(2mL)为溶剂，采用与实施例15相似的制备方法，得白色固体4mg，收率17％。HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC30H35O3N5ClS:580.2144；found:580.2172.
实施例50
N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)苯磺酰胺
以化合物47(30mg，0.05mmol)，1M BBr3，为原料，无水二氯甲烷(2mL)为溶剂，采用与实施例15相似的制备方法，得白色固体5mg，收率17％。HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC30H36O3N5S:546.2533；found:546.2540.
实施例51
4-氯-N-(4-(4-((1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
以原料g7(50mg，0.124mmol)，对氯苯磺酰氯(40mg，0.186mmol)，三乙胺(35μl，0.248mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体55mg，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.80–7.70(m,4H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.20–7.10(m,4H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),4.56(s,1H),3.94(s,2H),3.51(s,2H),3.25(s,2H),2.79(s,2H),2.20(d,J＝12.4Hz,2H),1.92–1.80(m,4H),1.67–1.61(m,1H),1.52–1.30(m,3H).
实施例52
4-氯-N-(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))苯基)苯磺酰胺
以原料g16(80mg，0.3mmol)，对氯苯磺酰氯(64mg，0.3mmol)，三乙胺(84μl，0.6mmol)，二氯甲烷(10mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体67mg，收率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.98(m,1H),7.76–7.68(m,2H),7.46–7.40(m,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),4.01(d,J＝7.6Hz,2H),2.15–2.04(m,1H),0.73(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例53
4-氯-N-(4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))苯基)苯磺酰胺
以原料g8(100mg，0.34mmol)，对氯苯磺酰氯(145mg，0.68mmol)，三乙胺(96μl，0.68mmol)，二氯甲烷(15mL)为原料，采用与实施例5相似的制备方法，得白色固体72mg，收率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.75(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.82–7.76(m,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.64–7.58(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(tt,J＝7.2,5.6Hz,2H),4.21–3.98(m,1H),2.38–2.05(m,2H),1.92–1.72(m,4H),1.62(d,J＝12.0Hz,1H),1.43–1.09(m,3H).
实施例54
N-(4-(4-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取50mL单口瓶，加入原料咪唑(250mg，1.2mmol)，原料i2(377mg，1.2mmol)，无水碳酸钾(332mg，2.4mmol)，DMF(20mL)，加热至100℃，搅拌6h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得白色固体260mg，收率44％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.0Hz,2H),7.63(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.43–7.39(m,2H),6.94–6.90(m,3H),6.85–6.78(m,1H),6.74(dd,J＝9.0,3.0Hz,2H),6.49(s,1H),3.89–3.85(m,8H),3.14(s,4H),2.71(s,4H).
实施例55
N-(4-(4-((5-甲氧基-N-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)))甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯磺酰胺
取50mL单口瓶，加入原料b5(30mg，0.14mmol)，原料i2(46mg，0.14mmol)，无水碳酸钾(138mg，0.28mmol)，DMF(8mL)，加热至100℃，搅拌4h。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2％)得白色固体40mg，收率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.65(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.45–7.38(m,2H),7.24(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),6.98–6.88(m,3H),6.79–6.70(m,2H),6.30(s,1H),3.87(s,2H),3.86(s,6H),3.14–3.11(m,4H),2.69–2.66(m,4H).
生物活性测试
1、结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制活性测试
将不同浓度的化合物置于96孔板中进行测试。反应体系中含有0.64μM结核分枝杆菌聚酮合成酶13，0.1M Tris-HCl，pH＝7缓冲液，不同浓度的化合物或DMSO，总体积为50μL。再将50μL的4-MUH(经0.1M Tris-HCl，pH＝7缓冲液稀释且终浓度为30μM)加入反应混合物中。初始速度数据通过监测110min内每隔10min的荧光增加值获得。利用Prism软件对可变斜率剂量响应方程进行非线性回归曲线拟合，得到各化合物的IC50。
表1、本发明部分化合物结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制活性
由表1数据可知，本发明的化合物具有良好的结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制活性。
2、体外抗结核活性测试
采用Microplate Alamar BlueAssay(MABA)法测定体外抗结核活性。无菌96孔板，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL 7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为106CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween8050μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC90。
表2、本发明部分化合物体外抗结核分枝杆菌活性
| 化合物 | MIC(μg/mL) |
| 化合物3 | 3.92 |
| 化合物5 | 3.08 |
| 化合物8 | 0.94 |
| 化合物10 | 0.93 |
| 化合物16 | 0.93 |
| 化合物24 | 1.89 |
| 化合物25 | 2.16 |
| 化合物26 | 1.75 |
| 化合物27 | 3.91 |
| 化合物28 | 3.96 |
| 化合物29 | 1.99 |
| 化合物30 | 1.74 |
| 化合物51 | 3.21 |
由表2数据可知，本发明的化合物具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性，特别是化合物8，10和16表现出强的体外抗结核分枝杆菌活性(MIC<1μg/mL)。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R2为取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C6环烷基；
R3为氢或C1-C3烷基；
R4为
R5为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
A为R6为氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R2中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
所述R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-1)所示：
其中，
R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-2)所示：
其中，
R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-3)所示：
其中，
R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-4)所示：
其中，
R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所述。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br、甲氧基或甲基；
R2为甲基、乙基、异丙基、
R3选自氢或甲基；
R4选自
R6选自氢、F、Cl、Br、羟基、甲氧基或甲基。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
8.制备权利要求1至7中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)
原料a与氨基化合物在碱性条件下缩合得中间体b，b经还原后得c，c与羟基乙酸反应得到苯并咪唑化合物d，d中的羟基转化成氯得e，之后中间体e与相应的哌嗪类化合物发生取代反应得到中间体g，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-1)所示产物；
(2)
化合物c与三氯乙酰亚胺甲酯反应得到苯并咪唑化合物j，之后中间体j与相应的哌嗪类化合物发生取代反应得到中间体k，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-2)所示产物；
(3)
中间体e与相应的哌嗪酮类化合物发生取代反应得到中间体s，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-3)所示产物；
(4)
化合物c与醛类化合物反应得到苯并咪唑化合物v，再经还原、酰化和取代等反应得到式(I-4)所示产物；
其中，R1、R2、R3、R4和R6的定义如权利要求1至7中任一项所述。
9.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
10.权利要求1至7中任一项所述化合物或其药学可接受的盐或者权利要求9所述药物组合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的抗结核分枝杆菌是通过抑制结核分枝杆菌的聚酮合成酶13实现的。
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2023
- 2023-07-13 CN CN202310857470.9A patent/CN119306668A/zh active Pending
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