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CN119161336A - 一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物及其用途 - Google Patents

一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物及其用途 Download PDF

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CN119161336A CN202410999866.1A CN202410999866A CN119161336A CN 119161336 A CN119161336 A CN 119161336A CN 202410999866 A CN202410999866 A CN 202410999866A CN 119161336 A CN119161336 A CN 119161336A
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Abstract

本发明提供了一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物及其用途，属于有机合成药物技术领域。本发明小分子化合物是式I所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。本发明化合物能够有效抑制Blimp1活性，延缓CAR‑T细胞耗竭效果优异。因此，本发明化合物可以增强CAR‑T疗法抗肿瘤效果，同时本发明化合物还能够抑制噬血综合征的进展。本发明化合物是适宜临床应用的、可成药化合物，具有良好的应用前景。

Description

一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物及其用途
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物及其用途。
背景技术
嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T疗法)是近年来发展起来的一种新型肿瘤免疫疗法，即通过将患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其能够识别和攻击肿瘤细胞。目前CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了较好的治疗效果，在实体瘤中效果较差，但即使在血液肿瘤中，其完全缓解率也仅50％左右。导致CAR-T细胞疗法效果不佳的原因有多种，而CAR-T细胞耗竭是其中一种最主要的原因。研究表明，T细胞耗竭被抑制或延缓时，将显著增强CAR-T细胞疗法的抗肿瘤疗效。目前国内外尚无抑制或延缓T细胞耗竭的有效策略。研发延缓T细胞耗竭的小分子抑制剂将对肿瘤免疫疗法具有重大意义。
Blimp-1，又称PRDM1(PR domain containing 1，PR结构域含蛋白1)，是一种转录因子。Blimp-1介导了多种先天和适应性免疫组织驻留T细胞类型的转录程序，调控相关基因的表达。研究表明，Blimp-1是T细胞耗竭的转录调节因子和记忆T细胞分化的抑制因子，Blimp-1表达升高与记忆T细胞分化抑制和抑制受体表达升高(T细胞耗竭的特征)有关，条件性敲除PRDM1，T细胞耗竭的这两个特征都被逆转。在调节性T细胞(Treg)中特异性敲除PRDM1可以增强抗肿瘤免疫、延缓肿瘤生长，还可以增强抗PD-1治疗效果。在CAR-T细胞中敲除PRDM1基因，支持早期记忆表型的维持和多功能细胞因子的分泌，促进了体内分化程度较低的记忆性CAR-T细胞的扩增，从而增强了CAR-T细胞的持久性，提高了多种肿瘤模型的治疗效果。总之，Blimp-1是延缓T细胞耗竭的重要靶标，其小分子抑制剂可增强CAR-T疗法抗肿瘤效果。但到目前为止，国内外还没有针对Blimp-1的小分子抑制剂报道。
因此，开发一种靶向Blimp-1抑制药物，来延缓T细胞耗竭具有可行性、必要性和迫切性。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物及其用途。
本发明提供了式I所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中，
环A选自取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元杂环烷基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基；环A中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
n为0或1；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；或者R1和R2连接形成取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～13元杂芳基；
所述烷基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、羟基、C1～C6烷氧基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、-(CR3’R4’)mC(O)R3、-C(O)(CR3’R4’)mR3、-C(O)(CR3’R4’)mOR3、-C(O)C(O)R3、-NR3’C(O)R3、-C(O)NR3’(CR3’R4’)mR3、-S(O)(O)R3、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；或者同一个碳原子上的两个取代基形成＝O；
m为0或1；
R3选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；
R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R4、R5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、-C(O)R6；
R6选自C1～C6烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述烷氧基、烷硫基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、取代或未取代的5～10元芳基。
进一步地，所述化合物为式IIA或式IIB所示：
其中，
n为0或1；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；或者R1和R2连接形成取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～13元杂芳基；
所述烷基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、羟基、C1～C6烷氧基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、-(CR3’R4’)mC(O)R3、-C(O)(CR3’R4’)mR3、-C(O)(CR3’R4’)mOR3、-C(O)C(O)R3、-NR3’C(O)R3、-C(O)NR3’(CR3’R4’)mR3、-S(O)(O)R3、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；或者同一个碳原子上的两个取代基形成＝O；
m为0或1；
R3选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；
R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R4、R5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、-C(O)R6；
R6选自C1～C6烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述烷氧基、烷硫基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、取代或未取代的5～10元芳基；
R5’为苯环上任意位置的取代基，选自如下基团：氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基。
进一步地，所述化合物为式IIB-1所示：
其中，
R5’为苯环上任意位置的取代基，选自如下基团：氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
X为O或NR7’；
R6’为杂环上任意位置的取代基，选自如下基团：氢、C1～C6烷基；
R7’选自-C(O)R8’；
R8’选自呋喃基。
进一步地，所述化合物为式IIA-1或式IIA-2所示：
其中，
R7选自-C(O)(CR3’R4’)mR3、-C(O)(CR3’R4’)mOR3、-S(O)(O)R3、-C(O)NR3’(CR3’R4’)mR3、-NR3’C(O)R3；
m为0或1；
R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R3选自取代或未取代的如下基团：C1～C6烷基、3～6元环烷基、
所述取代基各自独立地选自如下基团：C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、-C(O)C1～C6烷基、-N(H)C(O)C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、-NR4R5、卤素、羟基、-(CH2)m1C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、
m1选自1、2或3；
R4、R5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基；
式IIA-2中，Y1、Y2分别独立选自N或CH，m2选自1、2或3，R8选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基。
进一步地，
R7选自
进一步地，所述化合物选自如下结构之一：
本发明还提供了前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备Blimp1抑制剂中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备预防和/或治疗免疫相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述免疫相关的疾病为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、癌症、噬血综合征。
本发明还提供了一种药物制剂，它是由前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体为活性成分，加上药物上可接受的辅料制备而成。
本发明还提供了一种药物组合物，它包括前述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文使用的和除非另作说明，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的加或减10％之内。在需要整数的情况下，该术语是指在给定值或范围的加或减10％之内、向上或向下舍入到最接近的整数。
在本文的描述中，涉及到“一些实施例”、“一些实施方式”或“一些实施方案”，其描述了所有可能实施例的子集，但是可以理解，“一些实施例”可以是所有可能实施例的相同子集或不同子集，并且可以在不冲突的情况下相互结合。
如本文使用的和除非另作说明，术语“包含”，“包括”，“具有”，“含有”，包括其语法上的等同形式，通常应当理解为开放式且非限制性的，例如，不排除其他未列举的要素或步骤。
如文本所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如文本所用，术语“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂化物和非化学计算量的溶剂化物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如文本所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，术语“环烷基”指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。术语“C3-8环烷基”指具有3到8个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
如本文所用，术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环稠合的环状烃基，术语“3至8元杂环烷基”指具有3到8个环原子的饱和环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫的杂原子，其余环原子为碳。
如本文所用，术语“芳基”或“芳环”指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C6-14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C6-10芳基。本发明中C6-14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。术语“6至10元芳环”是指具有6到10个环原子的芳环。
如本文所用，术语“杂芳基”，“指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。术语“5至10元杂芳基”指具有5到10个环原子，其中1、2、3或4环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂芳基。本发明中5到10元杂芳基可以为单环杂芳基或稠合双环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂芳基。杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
代表的所连接的两个碳原子为与其他环稠合时共享的毗邻碳原子对。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文中用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
本发明化合物可使用本领域已知的合成方法或使用本领域已知的方法与本发明记载的方法组合制备得到。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件均为示例性的，可根据本领域熟知的方法而变化。本发明所记载的实施例化合物可根据其具体结构，使用适当的起始原料按照实施例中记载的方法合成，也可以使用与实施例中记载的类似方法合成得到。用于合成本发明实施例化合物的起始原料可通过已知合成方法或文献记载的类似方法制备得到或从商业来源获得。实施例化合物可根据需要，进一步通过本领域熟知的方法，例如结晶、色谱法等拆分得到其立体异构体，其拆分条件是本领域技术人员通过常规手段或有限试验而容易获得的。
本发明提供了一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物，本发明化合物能够有效抑制Blimp1活性，延缓CAR-T细胞耗竭效果优异。因此，本发明化合物可以增强CAR-T疗法抗肿瘤效果，同时本发明化合物还能够抑制噬血综合征的进展。本发明化合物是适宜临床应用的、可成药化合物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为CAR-T细胞增殖结果图。
图2为CAR-T细胞凋亡结果图。
图3为CAR-T细胞记忆表型结果图。
图4为细胞因子分泌检测结果图。
图5为动物模型表征实验过程以及各组对肿瘤细胞的抑制结果图。
图6为各组对肿瘤细胞的抑制结果图。
图7为各组对肝脏和脾脏重量的影响结果图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、制备化合物8
步骤a：中间体1的制备
取250mL单口圆底烧瓶，加入底物2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(5g，25.00mmol)，然后加入100mL THF，搅拌使其混合均匀。再依次加入底物2-(三氟甲基)吡啶-3-甲胺(3.75mL，27.50mmol)、三乙胺(6.95mL，49.99mmol)，在室温下继续搅拌6h。TLC监测反应完毕后，蒸干THF，加入水、过滤，干燥得淡黄色固体，即中间体1，7.2g，产率85％，MS(ESI)m/z:340.06[M+H]+。
步骤b：化合物8的制备
取50mL反应管，加入中间体1(200mg，0.5887mmol)，加入3mL超干二甲基亚砜溶解，最后加入底物2-(噻吩-2-基)乙胺(104μL，0.8831mmol)和三乙胺(164μL，0.1180mmol)，在90℃加热4h。TLC监测反应完毕后，将体系溶液加入水中，析出大量固体，过滤，将滤饼经柱层析纯化，得淡黄色固体，即化合物8，148mg，产率58％，MS(ESI)m/z:431.13[M+H]+。
实施例2、制备化合物60
步骤a：中间体2的制备
称取中间体1(3g，8.83mmol)、底物2-氨基-7-Boc-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.18g，13.25mmol)加入250mL单口圆底烧瓶，再加入15mL超干二甲基亚砜和三乙胺(2.46mL，17.66mmol)，在90℃加热8h。TLC监测反应完毕后，将体系溶液加入水中，析出大量固体，过滤，将滤饼经柱层析纯化，得淡黄色固体，即中间体2，3.4g，产率71％，MS(ESI)m/z:544.26[M+H]+。
步骤b：中间体3的制备
取100mL单口圆底烧瓶，加入中间体2(2g，3.68mmol)，再加入少量甲醇使底物溶解，然后加入40mL盐酸二氧六环溶液(4M)，室温反应过夜。TLC监测反应完成后，将体系浓缩，干燥得到中间体3，无需纯化，直接用于下一步反应中。
步骤c：化合物60的制备
取10mL反应瓶，加入中间体3(200mg，0.4167mmol)、5-乙酰噻吩-2-羧酸(142mg，0.8334mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(160mg，0.8334mmol)、1-羟基苯并三唑(113mg，0.8334mmol)，加入3mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，然后加入三乙胺(290μL，2.08mmol)，室温反应过夜。TLC监测反应完毕后，将体系溶液加入水中，析出大量固体，过滤，将滤饼经柱层析纯化，得淡黄色固体，即化合物60，170mg，产率68％，MS(ESI)m/z:596.21[M+H]+。
实施例3、制备化合物78
步骤a：中间体4的制备
称取中间体1(3g，8.83mmol)、底物4-哌啶甲酸甲酯(1.9g，13.25mmol)加入250mL单口圆底烧瓶，再加入15mL超干二甲基亚砜和三乙胺(2.46mL，17.66mmol)，在90℃加热8h。TLC监测反应完毕后，将体系溶液加入水中，析出大量固体，过滤，将滤饼经柱层析纯化，得淡黄色固体，即中间体4，2.9g，产率75％，MS(ESI)m/z:447.18[M+H]+。
步骤b：中间体5的制备
将中间体4(2g，4.48mmol)溶解于18mL甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(18mL,17.92mmol，1M)，室温反应过夜。TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，加入30mL水稀释，然后用1M盐酸水溶液调pH为2-3，有大量白色固体析出，过滤得中间体5，浅黄色固体，1.8g，收率93％，MS(ESI)m/z:433.16[M+H]+。
步骤c：中间体6的制备
将中间体5(1g，2.31mmol)加入250mL圆底烧瓶中，加入50mL超干二氯甲烷并将体系置于冰浴，搅拌使其混合均匀，然后滴加草酰氯(391μL，4.62mmol)和2滴超干N,N-二甲基甲酰。TLC监测反应完成后直接投入下一步。
步骤d：化合物78的制备
取100mL单口圆底烧瓶，加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(66mg，0.5323mmol)和10mL超干二氯甲烷搅拌使溶解，然后滴加三乙胺(185μL，1.33mmol)。10min后，在冰浴下滴加10mL含有中间体6(208mg，0.4436mmol)的超干二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温反应。TLC监测反应完成后，向反应瓶中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩和柱层析得到化合物78，白色固体，202mg，收率85％，MS(ESI)m/z:539.21[M+H]+。
参照实施例1-3的方法，制得本发明的其他目标化合物。所得目标化合物的编号、结构和表征数据如表1所示。
表1.本发明目标化合物的编号、结构和表征数据
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对Blimp1的抑制活性研究1、实验方法
本发明使用差示扫描荧光法(DSF)和等温滴定量热法(ITC)评估本发明化合物对Blimp1的抑制活性。
差示扫描荧光实验使用Bio-Rad CFX96RT-PCR仪进行热位移ΔTm的测定。配置样品时，每孔加入9.8μL的Blimp1蛋白与SYPRO Orange的混合液，再加入0.2μL的化合物溶液。最终测试体系为20mM HEPES pH 7.5，150mM NaCl的缓冲体系。Blimp1蛋白的终浓度为2μM，待测试化合物终浓度为100μM，总体积为10μL。测试时首先将样品在25℃下平衡3分钟；然后以1℃/min的速度从25℃加热至95℃。
等温滴定量热实验使用PEAQ-ITC进行亲和力KD值的测定。所有测试均在25℃下，使用20mM HEPES(pH 7.5)，150mM NaCl，0.4％ DMSO的缓冲液体系。在实验之前，将化合物直接在相同批次的缓冲液中稀释。每次实验都是反向滴定实验(注射器中吸入Blimp1蛋白和样品池中注入小分子)。初始滴定0.2μL蛋白，然后每隔100s滴定2μL蛋白，连续19滴。实验数据采用ΔG＝ΔH-TΔS＝RTlnKD计算热力学参数分析。ΔG、ΔH和ΔS分别是自由能、焓和熵的变化。
2、实验结果
实验结果如表2所示。
KD是指单个生物分子(蛋白质)与其配体(药物或抑制剂)之间相互结合的强度。ΔTm：药物分子或者抑制剂结合在蛋白质口袋上，使蛋白质的熔解温度Tm1发生改变，未结合小分子的蛋白质熔解温度为Tm0，ΔTm＝Tm1-Tm0。当小分子结合在蛋白质口袋后，阻止Blimp1和底物结合，抑制了Blimp1的活性。
表2.实验结果
由表2实验结果可知：本发明部分化合物对Blimp1具有良好的抑制活性。其中化合物60对Blimp1的抑制活性最好，KD值为0.098μM。
试验例2、本发明化合物延缓CAR-T细胞耗竭细胞上的表征
1、实验方法
选择试验例1中活性最好的化合物60，进一步检测了化合物对CAR-T细胞的增殖、凋亡、记忆表型、细胞因子分泌的影响。
(1)CAR-T细胞的制备：取人外周血淋巴细胞，分离T细胞。Anti-CD3/CD28磁珠和IL-2刺激48h后，加入制备好的CAR病毒感染T细胞。24h后向培养体系中加入1μM的化合物60，培养7天。
(2)CAR-T细胞增殖检测：在培养CAR-T细胞过程中，每两天检测加入化合物60和加入DMSO的CAR-T细胞的细胞密度。
(3)CAR-T细胞凋亡检测：取(1)中的CAR-T细胞，使用凋亡试剂盒检测CAR-T细胞的凋亡情况，CAR-T和肿瘤细胞以(效应细胞：靶细胞)E:T＝1:1共培养两天后，检测CAR-T细胞的凋亡情况。详细操作步骤如下：
①收集经化合物60处理和DMSO处理后的CAR-T细胞于15mL无菌离心管，加入2mLPBS离心洗涤，1200rpm，10min；
②1×Binding buffer重悬细胞沉淀，根据计数结果调整细胞密度为1×106/mL；
③流式抗体染色，染色体系为100μL，根据试剂说明书，加入5μL APC-AnnnexinV与5μL 7-AAD，混匀。同时设置对照管：空白管(不进行任何处理)，7-AAD单染管，APC-AnnexinV单染管；
④室温避光孵育20-30min，加入400μL 1×Binding buffer，1h内上机分析细胞凋亡情况。
(4)CAR-T记忆表型检测
取(1)中的CAR-T细胞，检测CAR-T的记忆表型，CAR-T和肿瘤细胞以E:T＝1:1和共培养6天、9天后，分别检测CAR-T的记忆表型，收集经化合物60处理和DMSO处理后的CAR-T或者共培养后的CAR-T细胞于15mL无菌离心管，加入2mL PBS离心洗涤，1200rpm，10min；加入0.5μL Percp-CD8、FITC-MYC、BV510-CD2L、PE-CD45RO混匀。同时设置对照管，空白管(不进行任何处理)，单染管；室温避光孵育20-30min，加入2mL PBS离心洗涤，1h内上机分析。
(5)细胞因子分泌检测
取(1)中的CAR-T细胞，检测CAR-T和肿瘤细胞以E:T＝1:1共培养两天后的细胞因子分泌情况，收集与肿瘤细胞共培养后的CAR-T细胞于15mL无菌离心管，加入2mL PBS离心洗涤，1200rpm，10min；加入0.5μL APC-CD4、FITC-MYC混匀，室温避光孵育20-30min，固定细胞，加入0.5μL PE-IFNγ流式抗体，室温避光孵育20-30min，加入2mL PBS离心洗涤，1h内上机分析。同时设置对照管，空白管(不进行任何处理)，单染管。
2、实验结果
(1)CAR-T细胞增殖结果
CAR-T细胞增殖结果如图1所示，由图1可知：CAR-T细胞培养体系中加入1μM的化合物60，能显著增加CAR-T细胞的增殖能力。
(2)CAR-T细胞凋亡结果
CAR-T细胞凋亡结果如图2所示，由图2可知：CAR-T细胞培养体系中加入1μM的化合物60，能显著降低共培养前后的CAR-T细胞凋亡。
(3)CAR-T细胞记忆表型结果
CAR-T细胞记忆表型结果如图3所示，由图3可知：CAR-T细胞培养体系中加入1μM的化合物60，能显著增加共培养前后的CAR-T细胞中央记忆细胞TCM的比例。
(4)细胞因子分泌检测结果
细胞因子分泌检测结果如图4所示，由图4可知：CAR-T细胞培养体系中加入1μM的化合物60，能显著增加共培养后的CAR-T细胞分泌IFNγ的能力。
上述实验结果说明：本发明化合物能够有效延缓CAR-T细胞耗竭。
试验例3、本发明化合物延缓CAR-T细胞耗竭动物模型上的表征
1、实验方法
(1)接种肿瘤细胞：NCG小鼠皮下接种3×106的肿瘤细胞，观察肿瘤生长情况。
(2)CAR-T细胞的制备：取人淋巴细胞，分离T细胞。Anti-CD3/CD28磁珠和IL-2刺激48h后，加入制备好的CAR病毒感染T细胞。24h后向培养体系中加入1μM PRDM1/Blimp1的抑制剂化合物60，培养7天。
(3)回输CAR-T细胞：接种了肿瘤细胞的NSG小鼠按照肿瘤大小平均分成三组，每组5-9只，第一、二、三组分别回输化合物60处理后的CAR-T细胞，DMSO处理后的CAR-T细胞和NT细胞。第一、二组的CAR阳性率相同。
2、实验结果
实验结果如图5所示：回输化合物60处理后的CAR-T细胞组，肿瘤生长得到了明显的抑制。
试验例4、本发明化合物与PD-1联用动物模型上的表征
1、实验方法
C57BL小鼠皮下接种3×106的MC38细胞，观察肿瘤生长情况，肿瘤体积100mm3时，将小鼠均分为7组，分别给40mg/kg化合物60，40mg/kg化合物60+anti-PD-1抗体，20mg/kg化合物60，20mg/kg 60+anti-PD-1抗体，anti-PD-1抗体，溶媒，PBS+溶媒。化合物60每天给药两次，PD-1每3天给药1次，给药剂量为100μg/只。
2、实验结果
实验结果如图6所示：40mg/kg化合物60和PD-1联用，显著抑制肿瘤生长。
试验例5、本发明化合物在噬血综合征动物模型上的表征
1、实验方法
C57BL雄性小鼠分为8组，建模组在第0、2、4、6、8、10天分别向小鼠腹腔注射50μgCpG-ODN1826，正常组注射相同体积的PBS。给药组别设计为正常组，空白对照组，地塞米松组、依托泊苷组、芦可替尼组、地塞米松+芦可替尼组、化合物60(40mg/kg)组、地塞米松+化合物60(40mg/kg)组。化合物60组每天给药两次，地塞米松腹腔注射每天给药一次，给药剂量1.5mg/kg。依托泊苷腹腔注射，每周给药两次，给药剂量50mg/kg。芦可替尼灌胃给药，每天给药两次，给药剂量30mg/kg。每两天称小鼠体重。建模10天后取小鼠眼眶血液、肝、脾、股骨，观察和称量肝、脾重量。
2、实验结果
实验结果如图7所示：40mg/kg化合物60给药组和40mg/kg化合物60+地塞米松联用组均能显著抑制改善小鼠肝脏和脾脏的重量，抑制噬血综合征的进展。
综上，本发明提供了一种作为Blimp1抑制剂的小分子化合物，本发明化合物能够有效抑制Blimp1活性，延缓CAR-T细胞耗竭效果优异。因此，本发明化合物可以增强CAR-T疗法抗肿瘤效果，同时本发明化合物还能够抑制噬血综合征的进展。本发明化合物是适宜临床应用的、可成药化合物，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中，
环A选自取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的5～6元杂环烷基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基；环A中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
n为0或1；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；或者R1和R2连接形成取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～13元杂芳基；
所述烷基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、羟基、C1～C6烷氧基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、-(CR3’R4’)mC(O)R3、-C(O)(CR3’R4’)mR3、-C(O)(CR3’R4’)mOR3、-C(O)C(O)R3、-NR3’C(O)R3、-C(O)NR3’(CR3’R4’)mR3、-S(O)(O)R3、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；或者同一个碳原子上的两个取代基形成＝O；
m为0或1；
R3选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；
R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R4、R5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、-C(O)R6；
R6选自C1～C6烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述烷氧基、烷硫基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、取代或未取代的5～10元芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其特征在于：所述化合物为式IIA或式IIB所示：
其中，
n为0或1；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；或者R1和R2连接形成取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～13元杂芳基；
所述烷基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、羟基、C1～C6烷氧基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、-(CR3’R4’)mC(O)R3、-C(O)(CR3’R4’)mR3、-C(O)(CR3’R4’)mOR3、-C(O)C(O)R3、-NR3’C(O)R3、-C(O)NR3’(CR3’R4’)mR3、-S(O)(O)R3、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；或者同一个碳原子上的两个取代基形成＝O；
m为0或1；
R3选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C1～C6烷硫基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR4R5；
R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R4、R5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、-C(O)R6；
R6选自C1～C6烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
所述烷氧基、烷硫基的取代基各自独立地选自如下基团：卤素、取代或未取代的5～10元芳基；
R5’为苯环上任意位置的取代基，选自如下基团：氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其特征在于：所述化合物为式IIB-1所示：
其中，
R5’为苯环上任意位置的取代基，选自如下基团：氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
X为O或NR7’；
R6’为杂环上任意位置的取代基，选自如下基团：氢、C1～C6烷基；
R7’选自-C(O)R8’；
R8’选自呋喃基。
4.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其特征在于：所述化合物为式IIA-1或式IIA-2所示：
其中，
R7选自-C(O)(CR3’R4’)mR3、-C(O)(CR3’R4’)mOR3、-S(O)(O)R3、-C(O)NR3’(CR3’R4’)mR3、-NR3’C(O)R3；
m为0或1；
R3’、R4’分别独立选自氢、C1～C6烷基；
R3选自取代或未取代的如下基团：C1～C6烷基、3～6元环烷基、 所述取代基各自独立地选自如下基团：C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、-C(O)C1～C6烷基、-N(H)C(O)C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、-NR4R5、卤素、羟基、-(CH2)m1C1～C6烷氧基、3～6元环烷基、
m1选自1、2或3；
R4、R5分别独立地选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基；
式IIA-2中，Y1、Y2分别独立选自N或CH，m2选自1、2或3，R8选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其特征在于：
R7选自
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其特征在于：所述化合物选自如下结构之一：
7.权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备Blimp1抑制剂中的用途。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备预防和/或治疗免疫相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述免疫相关的疾病为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、癌症、噬血综合征。
9.一种药物制剂，其特征在于：它是由权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体为活性成分，加上药物上可接受的辅料制备而成。
10.一种药物组合物，其特征在于：它包括权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
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