[go: up one dir, main page]

CN119137108A - 多巴胺d3受体选择性拮抗剂/部分激动剂的合成 - Google Patents

多巴胺d3受体选择性拮抗剂/部分激动剂的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN119137108A
CN119137108A CN202380031329.1A CN202380031329A CN119137108A CN 119137108 A CN119137108 A CN 119137108A CN 202380031329 A CN202380031329 A CN 202380031329A CN 119137108 A CN119137108 A CN 119137108A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
reacting
prepared
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380031329.1A
Other languages
English (en)
Inventor
丁邦伟
A·R·阿里马达诺夫
黄峻峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United States, As Represented By Secretary And Department Of Health And Human Services
Original Assignee
United States, As Represented By Secretary And Department Of Health And Human Services
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by United States, As Represented By Secretary And Department Of Health And Human Services filed Critical United States, As Represented By Secretary And Department Of Health And Human Services
Publication of CN119137108A publication Critical patent/CN119137108A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

描述了合成(R)‑N‑(4‑(4‑(3‑氯‑5‑乙基‑2‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基)‑3‑羟基丁基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺(化合物8)的方法以及用于所述方法的式5‑7、9和14的中间体化合物。

Description

多巴胺D3受体选择性拮抗剂/部分激动剂的合成
相关申请的交叉引用
本国际申请要求2022年3月30日提交的第63/325,313号美国临时专利申请的权益，其通过引用全文纳入本文。
背景
技术领域
本公开涉及(R)-N-(4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物8)的合成。
发明内容
公开了包含图1所示的方案I的合成化合物8的方法。
公开了包含图2所示的方案II的合成化合物8的方法。
公开了包含图3所示的方案III的合成化合物8的方法。
公开了一种制备化合物8的方法，
所述方法包括：
在偶联剂的存在下，使化合物7：
或其盐与1H-吲哚-2-羧酸偶联，其中，化合物7通过下述一种或两种制备：
使化合物6
或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；和
使化合物14
或其盐与催化剂和还原剂中的一种或两种反应，以提供化合物7或其盐，并且
其中，化合物6通过使化合物5：
或其盐与化合物9反应制备，Boc代表tBuO(CO)-基团：
化合物7可通过下述制备：使化合物6
或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；并且
化合物6通过使化合物5：
或其盐与化合物9反应制备，Boc代表tBuO(CO)-基团：
化合物9可通过使(R)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及Boc酸酐反应来制备，以提供化合物9。
还原剂可用于制备化合物9。
还原剂可包括氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
催化剂可用于制备化合物9。
催化剂可包含雷尼(Raney)镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物9。
催化剂可以是氯化镍，并且还原剂可以是硼氢化钠。
化合物7可通过使化合物14
或其盐与催化剂和还原剂中的一种或两种反应来制备，以提供化合物7或其盐。
还原剂可用于由化合物14制备化合物7。
还原剂可包括氢化铝锂、硼烷复合物(例如，硼烷-四氢呋喃复合物、二甲硫醚硼烷和N,N-二乙基苯胺硼烷)、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
还原剂可用于由化合物14制备化合物7。
催化剂可包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物14。
化合物14可通过下述一种或两种制备：
使化合物5：
或其盐与(S)-表氯醇和氰化物或其盐反应；以及
使化合物5：
或其盐反应与(R)-4-氯-3-羟基丁腈反应。
化合物14可通过使化合物5：
或其盐与(S)-表氯醇和氰化物或其盐反应来制备。
化合物14可通过使化合物5：
或其盐与(R)-4-氯-3-羟基丁腈反应来制备。
化合物5可通过下述制备：在碱、二膦和Pd(OAc)2的存在下，使化合物4：
与哌嗪反应以提供化合物5。
化合物4可通过在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚(3)与碘甲烷反应制备。
2-溴-6-氯-4-乙基苯酚(3)可通过使2-氯-4-乙基苯酚(2)与溴化剂反应制备。
溴化剂可以是N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
2-氯-4-乙基苯酚(2)可通过使4-乙基苯酚(1)与氯化剂反应制备。
公开了化合物9：
公开了制备化合物9的方法，所述方法通过使(R)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及Boc酸酐反应来进行，以提供化合物9。
还原剂可用于制备化合物9。
还原剂可以是氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
催化剂可用于制备化合物9。
催化剂可包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物9。
催化剂可以是氯化镍，并且还原剂可以是硼氢化钠。
公开了一种制备式11的化合物的方法，所述方法通过在BINAP和乙酸钯的存在下，使式10的化合物与式NHR4R5的胺反应进行；
其中
X是卤素；
R2和R3独立地为烷基、卤代烷基或芳基，它们全部任选地被一个或多个R6取代；
R4和R5独立地选自H、烷基、卤代烷基和芳基，它们全部任选地被一个或多个R6取代；或者R4和R5与它们连接的氮一起形成包含2至12个碳原子的环，其中，所述环任选地包含一个或多个双键或三键，并且所述环任选地被一个或多个氧、氮或硫原子中断；
各个R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、-SF5、羟基、氨基、-NR9R10、C(O)NR9R10、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C4卤代烷基硫烷基(sulfanyl)、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基硫烷基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、O(C1-C4卤代烷基)、-C(O)C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、或C2-C4烷基羰基；并且
R9和R10彼此独立地为氢、氰基、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基。
X可以是氯或溴。
X可以是溴。
R4和R5可包含N-H或NH2基团。
式NHR4R5的化合物可以是哌嗪。
公开了制备式13的化合物的方法，所述方法通过使化合物12进行反应来进行：
其中，化合物12在氯化镍(II)的存在下与硼氢化钠和有机酸酐(15)反应，其中，R7是C1至C4烷基。
公开了化合物5：
或其盐。
公开了化合物6：
或其盐。
化合物7
或其盐。
公开了化合物7-HCl
或其水合物。
公开了化合物14
或其盐。
公开了制备化合物8的方法，
所述方法包括：
a)在偶联剂的存在下，使化合物7：
或其盐与1H-吲哚-2-羧酸偶联；和/或
b)使化合物6
或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；和/或
c)任选地在碱的存在下，使化合物5：
或其盐与化合物9反应
其中，Boc代表tBuO(CO)-；和/或
d)在碱、二膦和Pd(OAc)2的存在下，使化合物4：
与哌嗪反应以提供化合物5；和/或
e)在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚与碘甲烷反应；和/或
f)使2-氯-4-乙基苯酚与溴化剂反应；和/或
g)使4-乙基苯酚与氯化剂反应。
附图说明
为了进一步理解本公开的本质、目的和优点，应参考以下具体实施方式并结合以下附图阅读，其中，相同的附图标记表示相同的要素。
图1示出了化合物8的合成途径(方案I)。
图2示出了化合物8的第一合成途径(方案II)。
图3示出了化合物8的第一合成途径(方案III)。
具体实施方式
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“一个/一种”不是指量的限制，而是指存在所提到的条目中的至少一项。术语“或”意为“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应解释为开放式术语(即，表示“包括，但不限于”)。
除非本文另有说明，否则数值范围的陈述仅仅是一种简略方式，单独表示落在该范围内的各个独立的值，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独陈述。所有范围的端口均包括在该范围内并且可独立地组合。
本文所述的所有方法可以合适的顺序进行，除非另有说明或者上下文有清楚的相反指示。除非另有要求，否则任何和所有的实施例，或者示例性的语言(举例而言，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本公开而不是对本公开的范围加以限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本文所用的本公开内容是必不可少的。除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
另外，本公开包括将来自所列权利要求中的一项或多项的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求的所有变体、组合和排列。例如，可以对从属于另一权利要求的任何权利要求进行修改，以包括从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。如果要素以列表如以马库什组的形式表示时，这些要素中的每一子组也被公开，并且可从该组中去除任何要素。
应理解，所有化合物包括该化合物中出现的原子的所有可能的同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子，其涵盖重同位素和放射性同位素。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。因此，本文公开的化合物可包括化合物结构中的或者作为连接到化合物结构的取代基的重同位素或放射性同位素。有用的重同位素或放射性同位素的实例包括18F、15N、18O、76Br、125I和131I。式子、其子式子，以及其化合物包括该式子、子式子及其化合物的所有药学上可接受的盐。
术语“取代的”意为指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指示基团中的选择所替代，前提是不超过指定原子的正常价态。取代基和/或变量的组合是允许的，例如，如果这些组合得到稳定的化合物或者有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构可以是刚度足以经受得住从反应混合物中分离，随后配制成有效治疗剂的化合物。除非另有说明，否则关于一个式子、子式子或化合物描述的取代基或取代基的组合也可用于与其价态、极性、大小、结构和其他参数一致的任何其他式子、子形式或化合物。本文描述的关于一个或多个特定原子的任何取代基或取代基的组合也可以被排除作为替换该一个或多个特定原子或其子集处的一个或多个氢的选项。
“取代的”是指该化合物或基团被至少一个(例如，1、2、3或4个)不为氢的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(-F、-Cl、-Br、-I)，羟基(-OH)，C1-C9烷氧基，C1-C9卤代烷氧基，氧代(＝O)，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，氨基(-NR2，其中每个R独立地为氢或C1-C10烷基)，叠氮基(-N3)，脒基(-C(＝NH)NH2)，肼基(-NHNH2)，亚肼基(-C(＝NNH2)-)，羰基(-C(＝O)-)，氨基甲酰基(-C(O)NH2)，磺酰基(-S(＝O)2-)，巯基(-SH)，硫氰基(-SCN)，甲苯磺酰基(CH3C6H4SO2-)，羧酸(-C(＝O)OH)，C1-C6羧酸烷基酯(-C(＝O)OR，其中R是C1-C10烷基)，羧酸盐(-C(＝O)OM)，其中M是有机或无机阴离子，磺酸(-SO3H2)，磺酸一元盐或二元盐(-SO3MH或-SO3M2，其中M是有机或无机阴离子)，磷酸(-PO3H2)，磷酸一元盐或二元盐(-PO3MH或-PO3M2，其中M是有机或无机阴离子)，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，C2-C12烯基，C5-C12环烯基，C2-C12炔基，C6-C12芳基，C7-C13芳基亚烷基，C4-C12杂环烷基和C3-C12杂芳基，条件是不超过被取代原子的正常价态。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。
“烷基”指具有规定碳原子数且价态为1的衍生自直链或支链饱和脂肪烃的基团，在指明的情况下，其任选地被一个或多个取代基取代，前提是不超过烷基的价态。
“环烷基”是指包含一个或多个饱和和/或部分饱和环的基团，其中，所有环成员是碳，该基团具有规定的碳原子数。环烷基不包括芳环或杂环。
“烷酰基”是指具有式“烷基-C(＝O)-”的基团，其中，“烷基”与上文定义相同。
“环烷酰基”是指具有式“环烷基-C(＝O)-”的基团，其中，“环烷基”与上文定义相同。
“芳基”是指所有环成员是碳且所有环是芳族的环基团，该基团具有规定的碳原子数且价态为1，在指明的情况下，其任选地被一个或多个取代基取代，前提是不超过芳基的价态。可存在不止一个环，并且任何的附加环可以是稠合的、侧接的、螺环或其组合。
“杂芳基”意为包含一个或多个芳环的一价碳环基团，其中，至少一个环成员(例如，一个、两个或三个环成员)是选自氮(N)、氧(O)、硫(S)和磷(P)的杂原子，该基团具有规定的碳原子数。
“卤素”意为氟、氯、溴或碘，并且在本文中定义为包括其的所有同位素，包括重同位素和放射性同位素。有用的卤素同位素的实例包括18F、76Br和131I。本领域技术人员会容易地理解额外的同位素。
式子的化合物可包含一个或多个不对称要素，例如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子，因此化合物可以不同的立体异构形式存在。这些化合物例如可以是外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，包括纯净形式的所有光学异构体及其混合物。在这些情况中，单个对映异构体，即光学活性形式，其可通过不对称合成，由光学纯前体合成，或通过外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分例如还可通过常规方法实现，例如，在拆分剂的存在下结晶，或者色谱法，例如使用手性HPLC柱。本文考虑了所有形式，无论使用何种方法获得这些形式。
可单独或组合地使用活性剂的所有形式(例如，水合物、光学异构体、对映异构形式、多晶型物、游离化合物和盐)。
术语“手性”是指具有镜像伙伴不可重叠性质的分子。
“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团在空间中的布置不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多个手性中心并且它们的分子彼此不成镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、谱学性质和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨分析过程下分离，例如电泳，在拆分剂存在下结晶，或者色谱法，例如使用手性HPLC柱。
“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。对映异构体的50:50混合物是指外消旋混合物或外消旋体，其可出现在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的情况下。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker主编的McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(《化学术语词典》)(1984)，纽约麦格劳-希尔图书公司；以及Eliel，E.和Wilen，S.的Stereochemistry of Organic Compounds(《有机化合物立体化学》)(1994)J约翰·威利父子出版公司，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或1表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是两个对映异构体的等摩尔(或50:50)混合物，其不具有光学活性。外消旋混合物可出现在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的情况下。本公开还提供了两种对映异构体的除50:50外消旋混合物之外的组合，例如1:10,000、1:1,000、1:100、1:10、1:9、1:7.5、1:5、1:3、1:2.5、1:2或1:1.5或任何相反的比值、或任何居间的比值。
“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中通过制备其无机和有机、无毒、酸或碱加成盐来修饰母体化合物。本公开的化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应来制备。此类反应可以在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本公开的化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，这种常规无毒酸式盐包括衍生自无机酸的盐以及由有机酸制备的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等。可以使用任何合适的药用盐。
如图1所示，4-乙基苯酚1可在本领域普通技术人员已知的条件下氯化，例如，用磺酰氯，由此提供2-氯-4-乙基苯酚2。反应条件可根据本领域普通技术人员已知的方法进行改变。
使用N-溴琥珀酰亚胺，可对化合物2进行溴化以提供2-溴-6-氯-4-乙基苯酚3。接着可使用碘甲烷对化合物3进行甲基化以提供苯甲醚物4，其中使用任选的碱以中和碘化氢。
在钯催化剂的存在下，化合物4的C-Br键可与哌嗪选择性地反应，以提供苯甲醚物5。
苯甲醚物5可在碱性条件下与手性氯代醇9反应以提供醇6，其中，Boc表示叔丁氧羰基。
化合物6的叔丁基碳酸酯(Boc)保护基可在酸性条件下去除，例如，利用氯化氢，由此产生胺7或其酸式盐。
使用偶联剂，胺7可与1H-吲哚-2-羧酸缩合以产生化合物8或其盐。偶联剂例如包括羰基二咪唑、二烷基碳二亚胺、或其盐。
公开了化合物9：
公开了制备化合物9的方法，所述方法通过使(R)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及Boc酸酐反应来进行，以提供化合物9。还原剂可用于制备化合物9。还原剂例如可以是氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。所述氢可以是氢气。催化剂可用于制备化合物9。可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物9。催化剂例如可以是氯化镍，并且还原剂例如可以是硼氢化钠。关于产生化合物9所述的还原剂、催化剂等可用于由化合物14产生化合物7，反之亦然。还原剂、催化剂等的选择可影响收率。化合物9可用于合成药物化合物及其盐，例如，多巴胺受体靶向化合物，例如化合物8。化合物9也可用于合成其他类别的药物，例如他汀类，例如阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀，或者它们的任何组合。
公开了由式10的化合物合成式11的化合物的方法：
其中：
X是卤素；
R2和R3独立地为烷基、卤代烷基或芳基，它们全部任选地被一个或多个R6取代；
R4和R5独立地选自H、烷基、卤代烷基和芳基，它们全部任选地被一个或多个R6取代；或者R4和R5与它们连接的氮一起形成包含2至12个碳原子的环，其中所述环任选地包含一个或多个双键或三键并且所述环任选地被一个或多个氧、氮或硫原子中断。
每个R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、-SF5、羟基、氨基、-NR9R10、C(O)NR9R10、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C4卤代烷基硫烷基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基硫烷基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、O(C1-C4卤代烷基)、-C(O)C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、或C2-C4烷基羰基。
R9和R10彼此独立地为氢、氰基、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基。
R4和R5可被N-H或NH2基团取代。
反应可在溶剂，例如非极性溶剂中进行。典型的溶剂包括烷烃或芳基溶剂。例如，可以使用一些非卤化溶剂，例如芳族溶剂。这样的溶剂例如包括苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或氯苯，或者它们的组合。
胺HNR4R5与化合物10的摩尔比可以是10:1至2:1、9:1至2:1、8:1至2:1、7:1至2:1、6:1至2:1、5:1至2:1、4:1至2:1、3:1至2:1、8:1至3:1或6:1至5:1。
反应可在碱的存在下进行，例如，叔胺碱(例如三乙胺)，或者醇盐碱，例如，叔丁醇盐、异丙醇盐、乙醇盐等。在一个实施方式中，碱与化合物10的摩尔比可以为10:1至1:1、9:1至1:1、8:1至1:1、7:1至1:1、6:1至1:1、5:1至1:1、4:1至1:1、3:1至1:1或者2:1至1:1。
该反应中可使用被称为BINAP的配体。BINAP是([1,1′-联萘]-2,2′-二基)双(二苯基膦)名称的首字母缩略词或缩写。也可以使用其他磷配体，例如本领域普通技术人员已知的那些，包括但不限于：1,1-双(二苯基膦基)甲烷(dppm)；1,2-双(二甲基膦基)乙烷(dmpe)；1,2-双(二异丙基膦基)乙烷(dippe)；1,2-双(二苯基膦基)苯(dppbz)；1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)；苯基茴香基甲基膦的衍生物(DIPAMP)；双(二环己基膦基)乙烷(dcpe)；1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)；1,4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)；(S,S)-DIOP(O-亚异丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷)(DIOP)；2,3-双(二苯基膦基)丁烷(Chiraphos)；4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基黄原烯(Xantphos)；双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)；4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二色胺-8,8'-二基双(二苯基膦)(SPANphos)；4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5,5'-二基双(二苯基膦)(SEGPHOS)；1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；1,2-双(2,5-二甲基膦酰基)苯(Me-DuPhos)；(二苯基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦1,5-二氮杂-3,7-二磷杂环辛烷(Josiphos)；以及1,5-二氮杂-3,7-二磷杂环辛烷(P2N2)。
乙酸钯(II)和二膦配体(例如BINAP)可以催化量使用，例如，0.0001至0.01摩尔当量，每种量彼此独立地选择。在一个实施方式中，乙酸钯(II)和二膦配体的量独立地为0.0001、0.0005、0.001、0.0015、0.002、0.0025、0.003、0.0035、0.004、0.0045、0.005、0.0055、0.006、0.0065、0.007、0.0075、0.008、0.0085、0.009、0.0095或0.01摩尔当量。
公开了由式12的化合物合成式13的化合物的方法：
R7可以是C1至C4烷基，例如，叔丁基、异丁基、仲丁基、正丁基、正丙基、异丙基、乙基或甲基。化合物12，即，(R)-4-氯-3-羟基丁腈可在二碳酸二烷基酯，例如二碳酸二叔丁酯(也被称为Boc酸酐)的存在下与路易斯酸和硼氢化物反应。
硼氢化物的作用是作为与路易斯酸缔合的腈的还原剂，其可以是常规的硼氢化物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、四丁基硼氢化铵或本领域普通技术人员已知的另一种硼氢化物。在一个实施方式中，硼氢化物与腈的摩尔比为约3:1至约1.1:1、约2.9:1至约1.1:1、约2.8:1至约1.1:1、约2.7:1至约1.1:1、约2.6:1至约1.1:1、约2.5:1至约1.1:1、约2.4:1至约1.1:1、约2.3:1至约1.1:1、约2.2:1至约1.1:1、约2.1:1至约1.1:1、约2:1至约1.1:1、约1.9:1至约1.1:1、约1.8:1至约1.1:1、约1.7:1至约1.1:1、约1.6:1至约1.1:1、约1.5:1至约1.1:1、约1.4:1至约1.1:1、约1.3:1至约1.1:1、或者约1.2:1至约1.1:1。
与硼氢化物缔合的路易斯酸可包含I族(碱)金属离子、II族(碱土)金属离子、III族非金属或金属原子、分子或离子、和/或第三行过渡金属离子，例如，Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu和/或Zn。例如，包含第三行金属离子的此类分子包含TiCl4、FeCl3、CuCl2、CuCl、NiCl2、ZnCl2等，如本领域普通技术人员已知的。在一个实施方式中，路易斯酸与腈的摩尔比为约0.01:1至约0.9:1、约0.05:1至约0.9:1、约0.1:1至约0.9:1、约0.15:1至约0.9:1、约0.2:1至约0.9:1、约0.25:1至约0.9:1、约0.3:1至约0.9:1、约0.35:1至约0.9:1、约0.4:1至约0.9:1、约0.45:1至约0.9:1、约0.5:1至约0.9:1、约0.55:1至约0.9:1、约0.6:1至约0.9:1、约0.65:1至约0.9:1、约0.7:1至约0.9:1、约0.75:1至约0.9:1、约0.8:1至约0.9:1、或约0.85:1至约0.9:1、约0.1:1至约0.5:1、约0.15:1至约0.5:1、约0.2:1至约0.5:1、约0.25:1至约0.5:1、约0.3:1至约0.5:1、约0.35:1至约0.5:1、约0.4:1至约0.5:1、或约0.45:1至约0.5:1、或约0.1:1至约0.5:1。
该反应可在溶剂，例如羟基溶剂(例如醇)中进行。典型的溶剂包括烷基醇，例如丙醇、异丙醇、乙醇和甲醇。该反应可在无水条件下进行。
本公开还提供了化合物8的第二途径，其中，化合物5与7之间的中间体是化合物14而不是化合物6。该第二途径(方案II)示于图2。
本公开还提供了化合物8的第三途径，其中，如方案II中一样，中间体是化合物14而不是化合物6，但是使用不同的试剂形成化合物14。该第三途径(方案III)示于图3。对于方案II和III，可使用替代或附加的还原剂和/或催化剂，例如，方案I中所述的那些，以及一种或多种硼烷复合物，例如，硼烷-四氢呋喃复合物、二甲硫醚硼烷、或N,N-二乙基苯胺硼烷、或者它们的任何组合。
实施例
实施例1：
该实施例阐述了方案I-III中第一步的反应条件，其中，化合物2由化合物2形成。
在70℃下，在30分钟期间，将在600mL甲苯中的磺酰氯(146mL,1.801mol)滴加到4-乙基苯酚(化合物1,200g,1.64mol)和二异丁基胺(28.6mL,0.164mol)的甲苯(1.2L)溶液中。在70℃下加热该反应混合物1小时并冷却到室温，用2L的甲基叔丁基醚稀释。将混合物转移到在12L后处理反应器中的1kg冰和1L中。室温搅拌所得的混合物30分钟。在GC-MS指示其中不剩产物时，弃去水层。用盐水(2x500 mL)洗涤合并的有机相并经Na2SO4干燥。减压(15托尔/40℃)除去溶剂以获得作为黄色油状物的化合物2，即，2-氯-4-乙基苯酚(260g,93％纯/GC,94％收率)。
实施例2
该实施例阐述了方案I-III中第二步的反应条件，其中，化合物3由化合物2形成。
在用水冷却且低于35℃下，向化合物2(2-氯-4-乙基苯酚，260g,1.544mol)的乙腈(1.56L)溶液分批加入N-溴琥珀酰亚胺(275g,1.544mol)。观察到轻微放热。室温搅拌混合物过夜(20小时)，然后用水(1000mL)稀释。用5x500 mL己烷萃取所得的混合物。合并的有机相首先用500mL盐水洗涤，再用Na2S2O3(饱和水溶液)2x200 mL和盐水3x500 mL洗涤。合并的有机层经Na2SO4(50g)干燥。减压(15托尔/40℃)蒸发溶剂以获得作为粗品棕色油状物的2-溴-6-氯-4-乙基苯酚3(320g,88％)，其不经进一步纯化而使用。
实施例3
该实施例阐述了方案I-III中第三步的反应条件，其中，化合物4由化合物3形成。
室温、N2下向2-溴-6-氯-4-乙基苯酚(化合物3,320g,1.359mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1440mL)溶液加入碳酸钾(282g,2.038mol)和碘甲烷(127mL,2.038mol)。将该混合物加热到70℃，保持4小时。将反应冷却到室温并用3L水稀释。用己烷(4x 500mL)萃取混合物，合并的有机相用盐水(3x500 mL)洗涤并经Na2SO4(50g)干燥，减压(15托尔/40℃)除去溶剂以获得2-溴-6-氯-4-乙基茴香醚4(336g,99％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),3.87(s,3H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H)；1.21(t,J＝7.6Hz,3H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.22,142.43,131.34,129.19,128.83,118.20,60.78,28.00,15.38。
实施例4
该实施例阐述了方案I-III中第四步的反应条件，其中，化合物5由化合物4形成。
在具有N2入口和机械搅拌的情况下，在室温下向2-溴-6-氯-4-乙基茴香醚4(200g,0.802mol,1eq(当量))的1000mL甲苯溶液加入哌嗪(414g,4.809mol,6eq)和叔丁醇钠(139g,1.443mol,1.8eq)。通过鼓N2，对该混合物脱气10min。加入2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘(BINAP)(2.99g,4.81mmol,0.6％eq)和Pd(OAc)2(0.344g,1.603mmol,0.2％eq)，对所得的混合物再脱气五分钟。将混合物加热到90℃过夜，并且在整个过程期间鼓入小的N2流以隔绝O2。将反应混合物冷却至室温，随后用甲苯(1L)和甲基叔丁基醚(1L)稀释。将混合物通过硅藻土过滤并用甲基叔丁基醚(3x500mL)洗涤。将合并的有机相用4x500mL盐水洗涤并经Na2SO4干燥三小时。将干燥的有机相转移至5L反应器中并在室温下滴加环戊基甲基醚中的3M HCl(267mL，0.802mol，1当量)。室温搅拌所得的混合物1小时。过滤沉淀物并用甲基叔丁基醚(3x500mL)洗涤并在高真空下干燥以获得205g化合物5的灰白色固体(88％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,2H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.47(q,J＝5.7Hz,9H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.85,144.21,141.53,128.80,124.70,117.47,60.02,47.85,43.96,28.54,15.48。
实施例5
该实施例阐述了由化合物12形成化合物9的反应条件，化合物12作为方案I的第五步的反应物。
将硼氢化钠(27.7g,2.0eq)分批加入到在MeOH(800mL)中的(R)-4-氯-3-羟基丁腈12(43g,41.8mmol)、Boc-酸酐(1.2eq)和NiCl2(0.1eq)的混合物中，用冰盐浴冷却(-10至-15℃，外温)以保持内部反应温度低于17℃。室温搅拌反应过夜。反应混合物的GCMS分析显示剩余约6-7％的化合物12。用冰水浴再次冷却该混合物，加入更多的NaBH4(3.8g)。室温下再搅拌反应6小时直到GC-MS显示没有起始物质。将反应冷却到5℃并且加入1N HCl(～850mL)以达到pH 3。混合物用甲基叔丁基醚萃取，用0.3N HCl、水、盐水洗涤，干燥并浓缩以得到(R)-(4-氯-3-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(57g,255mmol,70.8％收率)，其为浅黄色油状物。用乙醇中的咪唑(0.4eq)处理粗品，其用水稀释并用MTBE萃取。除去溶剂后，分离到(R)-(4-氯-3-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯9，96.4重量％纯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.90(s,1H),3.87(dq,J＝10.0,5.0,4.1Hz,1H),3.62–3.39(m,3H),3.18(dq,J＝14.6,5.4Hz,1H),1.84–1.68(m,1H),1.66–1.54(m,1H),1.44(s,9H),13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ156.90,79.75,69.04,49.56,37.07,34.78,28.36。
替代性实施例5
向配备有机械搅拌器、回流冷凝管的12L四颈烧瓶加入(R)-4-氯-3-羟基丁腈(200g,1.673mol,1.0eq)，随后加入甲醇(4000ml)、Boc酸酐(548ml,2.51mol,1.5eq)和氯化镍(II)(19.51g,151mmol,0.09eq)。将反应混合物冷却至0℃(-10至-15℃，外温)，然后分批加入NaBH4(190g,5.019mol,3.0eq)以保持内部温度低于5℃(通常，该过程包括观察到H2气体释放；7-8g的NaBH4构成一份；在加入每份后，经过10-15分钟，直至内部温度再次冷却至0℃)。在3.5小时内加入全部量的NaBH4。将反应升温至室温并在22℃下搅拌一个周末；用GCMS跟踪反应进程。将反应混合物用冰浴冷却至0℃，用1.5L甲基叔丁基醚稀释；添加20％柠檬酸溶液(1000mL)直至pH＝4.05。将甲基叔丁基醚(850mL)添加至混合物中，将其转移至12L分离反应器中，随后添加水(2L)。分离有机层，并用甲基叔丁基醚(800mL×2)萃取水层。将合并的有机层用20％柠檬酸(500mL)、水(500mL)、饱和NaHCO3水溶液(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在40℃下减压浓缩以得到粗(R)-(4-氯-3-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯，其为淡黄色油状物。将粗品用含10％乙醇的甲基叔丁基醚(2L)中的咪唑(45.6g，0.669mol，0.4当量)处理，并将其在室温下搅拌3小时。用盐水(3x300 mL)洗涤反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到(R)-(4-氯-3-羟丁基)氨基甲酸叔丁酯9，96.4重量％纯(195g，52.1％)。
实施例6
该实施例阐述了方案I的第五步的反应条件，其中，化合物6由化合物5形成。
在N2、室温下，将碳酸钾(350g,2532mmol,2.5eq)分批添加至1-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪5的盐酸盐(295g,1013mmol,1eq))在90％ EtOH/10％水溶液(3000mL)的混合物中，室温搅拌反应30分钟。然后加入(R)-(4-氯-3-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯9(378g,1519mmol,1.5eq,90重量％)。将该混合物加热至回流并过夜。将反应容器冷却至室温并用6L甲基叔丁基醚和6L水稀释。将有机层用盐水3x1000mL洗涤，经Na2SO4干燥，并通过减压(40℃，15托尔)除去所有溶剂，并将剩余的棕色油状物置于高真空(0.5托尔)下过夜，得到578.89g含有粗品化合物6的棕色油状物(129％)。
实施例7
该实施例阐述了作为方案I中第六步的反应物的化合物6的盐酸盐，其形成的反应条件。
2-5℃下，将3N HCl的环戊基甲基醚溶液(437mL，1310mmol，1当量)在42分钟内滴加至(R)-(4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-3-羟丁基)氨基甲酸叔丁酯6(粗品,579g,1310mmol,1eq)的甲基叔丁基醚(5800mL)溶液中。在该温度下搅拌反应30分钟。在N2下过滤所得的沉淀，用3x1000mL甲基叔丁基醚洗涤固体，并将收集的固体在4000mL甲基叔丁基醚中浆化3小时，再次在N2下过滤并在高真空下干燥，得到435g(69.4％)的6-HCl，其为灰白色固体。
实施例8
该实施例阐述了方案I的第六步的反应条件，其中，化合物7由化合物6的盐酸盐形成。
将(R)-(4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-3-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯的HCl盐6-HCl(427g,171mmol,1eq)溶解于4270mL的含10％MeOH的甲苯(10体积)中，并在室温下在40分钟内滴加在环戊基甲基醚中的3M HCl(744mL,2231mmol,2.5eq)。将该混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示(R)-(4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯6-HCl消失后，在N2下过滤沉淀物。将固体用含10％MeOH的甲苯(2×1000mL)洗涤，然后用甲基叔丁基醚(3×1000mL)洗涤。然后在含有10％MeOH的甲基叔丁基醚(4L)中浆化所得的粗品固体过夜。过滤沉淀并用2x1000mL的含10％甲醇的甲基叔丁基醚和3x1000mL的甲基叔丁基醚洗涤。在N2下过滤固体过夜。在高真空下干燥灰色固体，得到373g的7-HCl，即，(R)-4-氨基-1-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-丁醇,3-HCl(93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.19(d,J＝5.9Hz,3H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.21(q,J＝8.7Hz,1H),3.58(q,J＝12.5,11.2Hz,5H),3.34–3.11(m,6H),3.14–3.02(m,1H),2.96–2.78(m,3H),2.57–2.45(m,3H),1.80–1.60(m,2H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.12,144.92,141.51,127.72,122.97,117.81,62.52,61.24,59.42,53.03,51.43,46.87,46.80,36.05,32.83,28.07,15.89。
实施例9
该实施例阐述了方案I-III中第七步的反应条件，其中，化合物8由化合物7形成。
室温下搅拌羰基二咪唑(CDI,154g,951mmol,1.15eq)和1H-吲哚-2-羧酸(I-2COOH,153g,951mmol,1.15eq)在1800mL无水N,N-二甲基甲酰胺(9L)中的混合物3小时。在N2、室温下，将二异丙基乙胺(DIPEA,589mL,3306mmol,4eq)加入到混合物中，随后在5分钟内分批加入(R)-4-氨基-1-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-丁-2-醇,3HCl(7-HCl,373g,827mmol,1eq)。观察到轻微放热。反应混合物在室温下搅拌过夜。在45min内滴加水(1800mL)，沉淀出固体，再搅拌30min，然后过滤沉淀。将沉淀物用2x1000 mL含50％的N,N-二甲基甲酰胺的水和4×1000mL水洗涤。将粗品湿固体添加至3600mL MeOH中并用276mL 3NNaOH(827mmol,1eq)处理。室温搅拌所得的混合物3小时。在50分钟内滴加水(3600mL)，并将混合物再搅拌30分钟，然后过滤所得沉淀，并用含50％MeOH的水(2x1000mL)和水(4x1000mL)洗涤。过滤沉淀并使用布氏过滤系统在N2下干燥过夜。然后在高真空下干燥固体过夜，以获得(R)-N-(4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-3-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺8(322g,80％)，其为灰色固体，纯度为98.87％(290nm)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(t,J＝5.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),7.10–7.05(m,1H),7.00(dd,J＝7.9,6.7Hz,1H),6.85(d,J＝1.9Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(d,J＝4.5Hz,1H),3.78–3.71(m,1H),3.71(s,3H),3.39(ddq,J＝37.9,12.7,7.1,6.2Hz,2H),3.01(t,J＝4.9Hz,4H),2.57(t,J＝4.7Hz,4H),2.54–2.43(m,3H),2.34(qd,J＝12.5,6.2Hz,2H),1.79(dtd,J＝16.0,7.7,3.3Hz,1H),1.59–1.46(m,1H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.57,146.14,144.92,141.49,136.83,132.28,127.72,127.49,123.64,122.96,121.85,120.11,117.81,112.70,103.29,62.88,61.38,59.42,53.12,51.38,46.93,46.84,35.56,35.31,28.08,15.88。
实施例10
该实施例阐述了方案II中第五步的反应条件，其中，化合物14由化合物5形成。
室温搅拌下，将(S)-表氯醇(46mL,589mmol,1.5eq)添加至1-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)哌嗪5(100g,393mmol,1eq)与NaHCO3(99g,1178mmol,3eq)在1000mL EtOH中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜直至通过LCMS检测到所有起始物质消失。一次性加入在500mL水中的氰化钠(57.7g,1178mmol,3eq)。将该混合物加热至40℃并保持过夜。将反应混合物冷却至室温并通过添加水(1500mL)将总体积稀释至3000mL。用乙酸乙酯(2x1000 mL)萃取该混合物。将合并的有机相用盐水(3x500mL)洗涤并经Na2SO4干燥。减压下蒸发溶剂以获得棕色油状物140g(106％)。快速柱处理后，获得113.9g(86％)澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),4.07–3.96(m,1H),3.83(s,3H),3.68(s,1H),3.15(td,J＝19.2,18.1,8.5Hz,4H),2.82(dt,J＝10.2,4.7Hz,2H),2.62(dd,J＝16.7,5.7Hz,2H),2.60–2.47(m,5H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(101MHz,氯仿-d)δ146.56,146.02,141.05,128.44,122.66,117.14,116.86,62.78,62.55,59.25,50.45,28.60,23.42,15.56。
实施例11
该实施例阐述了方案III中第五步的反应条件，其中，化合物15由化合物5形成。
将碳酸氢钠(33mg,0.393mmol,2eq)加入至1-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)-哌嗪(50mg,0.196mmol,1eq)和(R)-4-氯-3-羟基丁腈(235mg，1.96mmol，10eq)的3mL乙醇溶液中。将该混合物加热到75℃并保持36小时。反应通过LCMS跟踪。当化合物5完全消耗时，将混合物冷却至室温，并添加6mL水。将其用MTBE(3x5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3x5mL)洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂并通过ISCO纯化粗产物以获得棕色油状物53mg(80％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),4.07–3.96(m,1H),3.83(s,3H),3.68(s,1H),3.15(td,J＝19.2,18.1,8.5Hz,4H),2.82(dt,J＝10.2,4.7Hz,2H),2.62(dd,J＝16.7,5.7Hz,2H),2.60–2.47(m,5H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(101MHz,氯仿-d)δ146.56,146.02,141.05,128.44,122.66,117.14,116.86,62.78,62.55,59.25,50.45,28.60,23.42,15.56。
实施例12
该实施例阐述了方案II和III中第六步的反应条件，其中，化合物7由化合物14形成。
将化合物14(8.1g,24mmol)溶解于100mL含7N NH3的甲醇中，并添加雷尼Ni(1g，湿)，将其在50psi、室温下氢化过夜。通过LCMS跟踪，仅15％转化。将其在50psi、40℃下连续氢化48小时。减压除去溶剂。粗品油状物通过ISCO纯化以获得浅色油状物4.5g(55％)。
替代性实施例12
该实施例阐述了方案II和III中第六步的反应条件，其中，化合物7由化合物14形成。
在15分钟期间，通过注射器泵将10mL THF中的(R)-4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-羟基丁腈14(1g,2.96mmol,1eq)加入到LiAlH4(5.92mL,5.92mmol,1M在THF中,2eq)的15mL THF溶液中。反应温度略微改变到-5℃。通过LCMS检查后，反应混合物仍留有约20％的化合物14，在此温度下添加另一当量的在THF中的LAH。30分钟后，用5NNaOH淬灭，固体残余物用2x15mL MeOH洗涤，滤液减压蒸发，得到棕色油状物(1.012g)。其直接用于下个反应。
本文的公开特征的任何组合被认为是本公开的部分。本文所述的每个要素，或者两个或更多个一起也在本公开的范围内。本说明书中引用的所有参考文献通过引用纳入本文，就好像每份参考文献都具体且单独地表明通过引用纳入本文。

Claims (40)

1.一种制备化合物8的方法，
所述方法包括：
在偶联剂的存在下，使化合物7：
或其盐与1H-吲哚-2-羧酸偶联，其中，化合物7通过下述一种或两种制备：
使化合物6
或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；以及
使化合物14
或其盐与催化剂和还原剂中的一种或两种反应，以提供化合物7或其盐，并且
其中，化合物6通过使化合物5：
或其盐与化合物9反应制备，Boc代表tBuO(CO)-基团：
2.如权利要求1所述的方法，其中，化合物7通过使化合物6：
或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐来制备；并且
化合物6通过使化合物5：
或其盐与化合物9反应制备，Boc代表tBuO(CO)-基团：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，化合物9通过使(R)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及Boc酸酐反应来制备，以提供化合物9。
4.如权利要求3所述的方法，其中还原剂用于制备化合物9。
5.如权利要求4所述的方法，其中，还原剂包括氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
6.如权利要求3所述的方法，其中，催化剂用于制备化合物9。
7.如权利要求6所述的方法，其中，催化剂包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
8.如权利要求3所述的方法，其中，催化剂和还原剂均用于制备化合物9。
9.如权利要求1所述的方法，其中，化合物7通过使化合物14
或其盐与催化剂和还原剂中的一种或两种反应来制备，以提供化合物7或其盐。
10.如权利要求9所述的方法，其中，还原剂用于由化合物14制备化合物7。
11.如权利要求10所述的方法，其中，还原剂包括氢化铝锂、硼烷复合物、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
12.如权利要求9所述的方法，其中，催化剂用于由化合物14制备化合物7。
13.如权利要求12所述的方法，其中，催化剂包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
14.如权利要求9所述的方法，其中，化合物14通过下述中的一种或两种制备：
使化合物5：
或其盐与(S)-表氯醇和氰化物或其盐反应；以及
使化合物5：
或其盐反应与(R)-4-氯-3-羟基丁腈反应。
15.如权利要求14所述的方法，其中，化合物14通过使化合物5：
或其盐与(S)-表氯醇和氰化物或其盐反应来制备。
16.如权利要求14所述的方法，其中，化合物14通过使化合物5：
或其盐与(R)-4-氯-3-羟基丁腈反应来制备。
17.如前述任一权利要求所述的方法，其中，化合物5通过在碱、二膦和Pd(OAc)2的存在下，使化合物4：
与哌嗪反应来制备，以提供化合物5。
18.如前述任一权利要求所述的方法，其中，化合物5通过在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚与碘甲烷反应来制备。
19.如权利要求18所述的方法，其中，2-溴-6-氯-4-乙基苯酚通过使2-氯-4-乙基苯酚与溴化剂反应来制备。
20.如权利要求19所述的方法，其中，溴化剂是N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
21.如前述权利要求19或20中任一项所述的方法，其中，2-氯-4-乙基苯酚通过使4-乙基苯酚与氯化剂反应来制备。
22.化合物9
23.一种制备化合物9的方法，所述方法通过使(R)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及Boc酸酐反应来进行，以提供化合物9。
24.如权利要求23所述的方法，其中，还原剂用于制备化合物9。
25.如权利要求24所述的方法，其中，还原剂包括氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
26.如权利要求23所述的方法，其中，催化剂用于制备化合物9。
27.如权利要求23所述的方法，其中，催化剂包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
28.如权利要求23所述的方法，其中，催化剂和还原剂均用于制备化合物9。
29.一种制备式11的化合物的方法，所述方法通过在BINAP和乙酸钯的存在下，使式10的化合物与式NHR4R5的胺反应进行：
其中：
X是卤素；
R2和R3独立地为烷基、卤代烷基或芳基，它们全部任选地被一个或多个R6取代；
R4和R5独立地选自H、烷基、卤代烷基和芳基，它们全部任选地被一个或多个R6取代；或者R4和R5与它们连接的氮一起形成包含2至12个碳原子的环，其中，所述环任选地包含一个或多个双键或三键，并且所述环任选地被一个或多个氧、氮或硫原子中断；
每个R6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、-SF5、羟基、氨基、-NR9R10、C(O)NR9R10、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C4卤代烷基硫烷基、C1-C4卤代烷基亚硫酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基硫烷基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、O(C1-C4卤代烷基)、-C(O)C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、或C2-C4烷基羰基；并且
R9和R10彼此独立地为氢、氰基、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基。
30.如权利要求29所述的方法，其中，X是氯或溴。
31.如权利要求29所述的方法，其中，X是溴。
32.如权利要求29所述的方法，其中，R4和R5包含N-H或NH2基团。
33.如权利要求29所述的方法，其中，式NHR4R5的化合物是哌嗪。
34.一种制备式13的化合物的方法，所述方法通过使化合物12反应来进行：
其中，化合物12在氯化镍(II)的存在下与硼氢化钠和酸酐反应，其中，R7是C1至C4烷基。
35.化合物5
或其盐。
36.化合物6
或其盐。
37.化合物7
或其盐。
38.化合物
或其水合物。
39.化合物14
或其盐。
40.一种制备化合物8的方法
所述方法包括：
a)在偶联剂的存在下，使化合物7：
或其盐与1H-吲哚-2-羧酸偶联；和/或
b)使化合物6
或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；和/或
c)任选地在碱的存在下，使化合物5：
或其盐与化合物9反应
其中，Boc代表tBuO(CO)-；和/或
d)在碱、二膦和Pd(OAc)2的存在下，使化合物4：
与哌嗪反应以提供化合物5；和/或
e)在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚与碘甲烷反应；和/或
f)使2-氯-4-乙基苯酚与溴化剂反应；和/或
g)使4-乙基苯酚与氯化剂反应。
CN202380031329.1A 2022-03-30 2023-03-27 多巴胺d3受体选择性拮抗剂/部分激动剂的合成 Pending CN119137108A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263325313P 2022-03-30 2022-03-30
US63/325,313 2022-03-30
PCT/US2023/016357 WO2023192145A1 (en) 2022-03-30 2023-03-27 Synthesis of dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119137108A true CN119137108A (zh) 2024-12-13

Family

ID=86286038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380031329.1A Pending CN119137108A (zh) 2022-03-30 2023-03-27 多巴胺d3受体选择性拮抗剂/部分激动剂的合成

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20250206702A1 (zh)
EP (1) EP4499619A1 (zh)
JP (1) JP2025510800A (zh)
CN (1) CN119137108A (zh)
AU (1) AU2023241585A1 (zh)
CA (1) CA3246976A1 (zh)
WO (1) WO2023192145A1 (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3848351B1 (en) * 2016-03-14 2025-01-15 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025510800A (ja) 2025-04-15
WO2023192145A1 (en) 2023-10-05
AU2023241585A1 (en) 2024-11-07
CA3246976A1 (en) 2023-10-05
US20250206702A1 (en) 2025-06-26
EP4499619A1 (en) 2025-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2514935C2 (ru) Способ получения стимулятора апоптоза авт-263
ES2275258T3 (es) Procedimiento de sintesis de (1s)-4,5-dimetoxi-1-(metilaminometil) benzociclobutano y de sus sales de adicion, su aplicacion en la sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable.
CN102603660B (zh) 一种1h-1,2,3-三唑类化合物的制备方法
CN103080072A (zh) 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法
EP2349976B1 (en) A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates
CN119137108A (zh) 多巴胺d3受体选择性拮抗剂/部分激动剂的合成
EP2773611A1 (en) Method for producing optically active -hydroxy- -aminocarboxylic acid ester
JP6794041B2 (ja) 芳香族アミンの製造方法
WO2020064818A1 (en) Process for the preparation of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
JPWO2011099232A1 (ja) ハロゲノ芳香族化合物の製造方法
WO2016151328A1 (en) Method for making serotonin reuptake inhibitors
JP2016102090A (ja) １，２−アミノアルコール骨格を持つ化合物の製造方法
KR101109942B1 (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
DK2900634T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED SUBSTITUTED PHENYL AND PYRIDYLPYRROLIDINES
KR20060136357A (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
JP4652079B2 (ja) ２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法
EP3609859A1 (en) Chiral metal complex compounds
SG185497A1 (en) New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
EP1031555B1 (en) Difluoromethoxybenzene derivatives and their use as intermediates
JP4968602B2 (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
WO2024251227A1 (zh) 一种甲酰胺类化合物的制备方法
CN119119087A (zh) 具有苯并[c]噌啉骨架的手性双核铜络合物及其制备方法
CN104955803B (zh) 通过硝基‑四氢吡啶前体制备3‑氨基‑哌啶化合物
JP2004099609A (ja) 光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination