CN118903036B - 一种含尿苷的组合物的制备方法及其在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用 - Google Patents
一种含尿苷的组合物的制备方法及其在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含尿苷的组合物的制备方法及其在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用，属于药物组合物技术领域，所述制备方法由以下步骤组成：制备崩解剂，制备尿苷复合物，制备片芯，制备包衣液，包衣；所述制备崩解剂，由以下步骤组成：制备水相，制备油相，交联，一次修饰，二次修饰；所述制备尿苷复合物，由以下步骤组成：表面处理，负载；所述制备片芯，将尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后进行压片，得到片芯；本发明制备的含尿苷的组合物的重量差异小，硬度高，在制备、储存、运输中包衣不易剥离，且在制备和运输中不易破碎和变形，崩解速度快。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物技术领域，具体涉及一种含尿苷的组合物的制备方法及其在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用。
背景技术
脲嘧啶核苷（尿苷）是一种嘧啶核苷，是嘧啶代谢的关键前体，是一种合成RNA必需的嘧啶核苷，由尿嘧啶和核糖通过一个β-N1-糖苷键连接而成，存在于血浆和脑脊液中。尿苷参与多种生理过程，包括RNA合成、糖原合成、脂质沉积等，这些因素共同作用以调节尿苷的浓度，保持相对稳定的状态。尿苷与机体的稳态密切相关，参与调节葡萄糖、脂质、氨基酸代谢及其他物质代谢过程。尿苷代谢异常可导致多种疾病，以癫痫、神经精神损害为主，一些患者合并乳清酸尿症。
尿苷的合成主要通过嘧啶核苷酸合成途径完成，这一途径包括从头合成途径和补救合成途径。从头合成途径为以简单的谷氨酰胺、二氧化碳、天冬氨酸等小分子为起始原料，通过一系列酶催化反应逐步合成尿苷；补救合成途径为细胞通过回收和再利用已经存在的嘧啶碱基、经口摄入尿苷或尿苷前体物质来合成尿苷。因此，当体内尿苷从头合成不足时，需要通过摄入富含尿苷的食物、尿苷或其前体物质进行补充。
尿苷的合成代谢与嘧啶合成代谢为同一条代谢通路，尿苷-5’-单磷酸为嘧啶合成代谢的中心代谢物，也是所有嘧啶核苷酸的前体。嘧啶核苷酸为DNA和RNA合成所必需的物质，在蛋白糖基化、脂质代谢、多糖生物合成、信号转导和增殖等方面发挥着关键作用。从头合成途径中的酶缺陷可导致多种疾病，如发育性癫痫性脑病50型。发育性癫痫性脑病50型为罕见病，是由于CAD基因功能缺陷导致的疾病，CAD基因定位于2p23.3，包括44个外显子，编码的蛋白具有4种催化酶活性，分别为谷氨酰胺转移酶、氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、二氢乳清酸酶、天冬氨酸转氨甲酰酶，能够催化尿苷-5'-单磷酸从头合成途径中的前三个步骤。CAD基因功能缺陷会导致谷氨酰胺转移酶、氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、二氢乳清酸酶、天冬氨酸转氨甲酰酶的活性下降，导致尿苷-5'-单磷酸从头合成途径中的前三个步骤发生障碍，从而发生尿苷代谢异常。针对发育性癫痫性脑病50型，已报道的有效方法之一为口服尿苷。
尿苷又名尿嘧啶核苷，分子式C9H12N2O6，为白色针状结晶或粉末，无气味，味稍甜而微辛，属于核苷类的一种。能溶于水，微溶于稀醇，不溶于无水乙醇，具有吸潮性。为了便于服用、携带、保存，需要将尿苷制成制剂，考虑到尿苷的吸湿性，一般将尿苷进行压片后制成片芯，然后进行包衣后制成包衣片剂。
但是在将尿苷制成片剂并包衣的过程中，存在以下问题：1）由于尿苷为针状结晶或粉末，流动性差，导致制备的包衣片剂的重量差异大；2）由于尿苷具有吸湿性，在包衣时一般使用薄膜包衣，但是薄膜包衣与片芯的附着力差，导致在制备、储存、运输中薄膜包衣易剥离；3）在口服尿苷后，尿苷被消化酶降解为尿嘧啶和核糖，然后被人体吸收，因此，为了提高尿苷的利用效率，需要在片芯中加入大量崩解剂，但是加入大量崩解剂会导致包衣片剂的硬度下降，在制备和运输中易破碎或变形，还会影响压片中原料的流动性，进一步导致制备的包衣片剂的重量差异大。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种含尿苷的组合物的制备方法及其在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用，制备的含尿苷的组合物的重量差异小，硬度高，在制备、储存、运输中包衣不易剥离，且在制备和运输中不易破碎和变形，崩解速度快。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种含尿苷的组合物的制备方法，由以下步骤组成：制备崩解剂，制备尿苷复合物，制备片芯，制备包衣液，包衣；
所述制备崩解剂，由以下步骤组成：制备水相，制备油相，交联，一次修饰，二次修饰；
所述制备水相，将马铃薯淀粉、蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至30～40℃，搅拌速度控制至200～400rpm，搅拌20～30min，向反应釜中滴加氢氧化钠水溶液至pH为8～8.5，滴加结束后将反应釜的温度控制至75～85℃，搅拌50～60min，得到水相；
所述制备水相中，马铃薯淀粉、蒸馏水的质量比为200～210:1000～1300；
所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为10%；
所述氢氧化钠水溶液的滴加速度为1～1.5g/min；
所述制备油相，将司盘60、大豆油加入反应釜中，将反应釜的温度控制至55～65℃，搅拌速度控制至200～400rpm，搅拌50～60min，得到油相；
所述制备油相中，司盘60、大豆油的质量比为150～160:2600～3000；
所述交联，将油相加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15～35℃，搅拌速度控制至300～500rpm，然后滴加水相，滴加结束后继续搅拌40～60min，加入三偏磷酸钠，继续搅拌6～7h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000～11000rpm，离心9～10min，使用乙酸乙酯清洗沉淀2～4次，使用无水乙醇清洗沉淀2～4次，烘干，得到交联淀粉微球；
所述交联中，油相、水相、三偏磷酸钠的质量比为2700～3100:1200～1400:10～12；
所述水相的滴加速度为30～35g/min；
所述一次修饰，将羧甲基淀粉钠、第一份蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15～35℃，搅拌速度控制至300～500rpm，搅拌20～30min，然后加入交联淀粉微球，继续搅拌60～80min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000～11000rpm，离心9～10min，使用蒸馏水清洗沉淀3～4次后与第二份蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15～35℃，搅拌速度控制至300～500rpm，搅拌20～30min，然后加入三偏磷酸钠，继续搅拌4～5h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000～11000rpm，离心9～10min，使用蒸馏水清洗沉淀3～4次，烘干，得到一次修饰微球；
所述一次修饰中，羧甲基淀粉钠、第一份蒸馏水、交联淀粉微球、第二份蒸馏水、三偏磷酸钠的质量比为20～25:5600～6000:290～310:5500～6000:5～6；
所述二次修饰，将海藻酸钠、蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至50～60℃，搅拌速度控制至300～500rpm，搅拌40～50min，然后加入交联淀粉微球，继续搅拌60～80min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至11000～12000rpm，离心9～10min，使用蒸馏水清洗沉淀3～4次后，烘干，得到崩解剂；
所述二次修饰中，海藻酸钠、蒸馏水、交联淀粉微球的质量比为23～26:5600～6000:290～310；
所述制备尿苷复合物，由以下步骤组成：表面处理，负载；
所述表面处理，将聚乙二醇4000、蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至55～65℃，搅拌速度控制至300～500rpm，搅拌50～60min，加入硬脂酸镁，继续搅拌4～5h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣2～3次，烘干，得到表面处理硬脂酸镁；
所述表面处理中，聚乙二醇4000、蒸馏水、硬脂酸镁的质量比为10～11:2000～2500:110～120；
所述负载，将聚乙二醇400、尿苷、蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至35～50℃，搅拌速度控制至300～500rpm，搅拌40～50min，加入表面处理硬脂酸镁，继续搅拌3～4h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣2～3次，烘干，得到尿苷复合物；
所述负载中，聚乙二醇400、尿苷、蒸馏水、表面处理硬脂酸镁的质量比为20～23:30～35:3600～4000:110～120；
所述制备片芯，将尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后进行压片，得到片芯；
所述制备片芯中，尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁的质量比为180～200:40～45:30～35:50～55；
所述压片压力为7～8kN；
所述片芯的重量为440～450mg；
所述制备包衣液，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15～40℃，搅拌速度控制至500～600rpm，搅拌60～90min，得到包衣液；
所述制备包衣液中，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水的质量比为30～40:8～10:13～15:14～17:1000～1100；
所述包衣，将片芯加入流化床包衣机中，将流化床包衣机的温度控制至50～55℃，保温8～10min，使用包衣液对片芯进行喷雾包衣，得到含尿苷的组合物；
所述包衣中，所述喷雾包衣的喷雾速度为270～300mL/h，包衣增重为2.9～3%。
一种按照前述的制备方法得到的含尿苷的组合物在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的含尿苷的组合物的制备方法，在制备片芯中加入了崩解剂和尿苷复合物，其中，崩解剂的制备方法包括制备水相、制备油相、交联、一次修饰、二次修饰，制备水相、制备油相、交联的目的在于制备交联淀粉微球，然后在交联淀粉微球表面进行一次修饰，具体为将羧甲基淀粉钠吸附于交联淀粉微球表面后，使用三偏磷酸钠进行交联，得到表面包覆有交联羧甲基淀粉钠的交联淀粉微球，即一次修饰微球，最后在一次修饰微球表面进行二次修饰，具体为将海藻酸钠吸附于一次修饰微球表面，得到崩解剂，在口服含尿苷的组合物后，海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联淀粉微球分别吸水膨胀，且吸水膨胀倍数不同，最内层的淀粉微球的吸水膨胀倍数大，从而能够迅速膨胀崩解，从而提高了含尿苷的组合物的崩解速度；将不同吸水膨胀倍数的崩解剂复合，形成微球，能够提高崩解剂的流动性，降低了制备的含尿苷的组合物的重量差异，最外层的海藻酸钠能够提高崩解剂与其他原料的结合力，从而保证在制备、储存、运输中包衣不易剥离，在制备和运输中不易破碎和变形，硬度高；尿苷复合物的制备方法包括表面处理、负载，表面处理为使用大分子聚乙二醇4000对硬脂酸镁进行表面处理，在硬脂酸镁表面包覆一层大分子聚乙二醇4000，得到表面处理硬脂酸镁，负载为使用小分子聚乙二醇与尿苷对表面处理硬脂酸镁进行表面处理，将小分子聚乙二醇与尿苷结合于表面处理硬脂酸镁表面，大分子聚乙二醇、小分子聚乙二醇、尿苷存在相互作用，从而提高了尿苷的结合量和流动性，降低了制备的含尿苷的组合物的重量差异；在口服含尿苷的组合物后，小分子聚乙二醇能够促进尿苷的释放，从而提高了含尿苷的组合物的崩解速度；且小分子聚乙二醇还能够提高尿苷复合物与其他原料的结合力，从而保证在制备、储存、运输中包衣不易剥离，在制备和运输中不易破碎和变形，硬度高；
（2）本发明的含尿苷的组合物的制备方法，制备的含尿苷的组合物的重量差异小，重量差异为-1.1～1.2%；
（3）本发明的含尿苷的组合物的制备方法，硬度高，制备的含尿苷的组合物的硬度为5.2～5.4kg；
（4）本发明的含尿苷的组合物的制备方法，在制备、储存、运输中包衣不易剥离，且在制备和运输中不易破碎和变形，按照本发明的制备方法制备1000片含尿苷的组合物，在制备中出现剥离的数量为3～4片，出现破碎的数量为2～3片，出现变形的数量为3～6片，挑出出现剥离、破碎、变形的含尿苷的组合物后，进行模拟运输试验，试验后出现剥离的数量为2～3片，出现破碎的数量为0～1片，出现变形的数量为3～4片；将本发明制备的含尿苷的组合物储存于温度为40℃，相对湿度为75%的环境中，储存1个月后，表面完好；
（5）本发明的含尿苷的组合物的制备方法，崩解速度快，崩解时间为9min54s～10min12s；
（6）本发明的含尿苷的组合物的制备方法，制备的含尿苷的组合物的溶出度高，按照《中国药典》2010年版第2步附录XC溶出度测定法第二法，以蒸馏水为溶出介质，转速为每分钟50转，在45min时的溶出度能够达到99.1～99.5%，因此，在将本发明制备的含尿苷的组合物应用于治疗发育性癫痫性脑病50型时，不影响尿苷的释放。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
一种含尿苷的组合物的制备方法，具体为：
1.制备崩解剂：
（1）制备水相：将200g马铃薯淀粉、1000g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至30℃，搅拌速度控制至200rpm，搅拌20min，向反应釜中滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液至pH为8，控制氢氧化钠水溶液的滴加速度为1g/min，滴加结束后将反应釜的温度控制至75℃，搅拌50min，得到水相；
（2）制备油相：将150g司盘60、2600g大豆油加入反应釜中，将反应釜的温度控制至55℃，搅拌速度控制至200rpm，搅拌50min，得到油相；
（3）交联：将2700g油相加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15℃，搅拌速度控制至300rpm，然后滴加1200g水相，控制滴加速度为30g/min，滴加结束后继续搅拌40min，加入10g三偏磷酸钠，继续搅拌6h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000rpm，离心9min，使用乙酸乙酯清洗沉淀2次，使用无水乙醇清洗沉淀2次，烘干，得到交联淀粉微球；
（4）一次修饰：将20g羧甲基淀粉钠、5600g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌20min，然后加入290g交联淀粉微球，继续搅拌60min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000rpm，离心9min，使用蒸馏水清洗沉淀3次后与5500g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌20min，然后加入5g三偏磷酸钠，继续搅拌4h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000rpm，离心9min，使用蒸馏水清洗沉淀3次，烘干，得到一次修饰微球；
（5）二次修饰：将23g海藻酸钠、5600g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至50℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌40min，然后加入290g交联淀粉微球，继续搅拌60min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至11000rpm，离心9min，使用蒸馏水清洗沉淀3次后，烘干，得到崩解剂；
2.制备尿苷复合物：
（1）表面处理：将10g聚乙二醇4000、2000g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至55℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌50min，加入110g硬脂酸镁，继续搅拌4h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣2次，烘干，得到表面处理硬脂酸镁；
（2）负载：将20g聚乙二醇400、30g尿苷、3600g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至35℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌40min，加入110g表面处理硬脂酸镁，继续搅拌3h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣2次，烘干，得到尿苷复合物；
3.制备片芯：将尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁按照质量比为180:40:30:50混合均匀后进行压片，控制压片压力为7kN，得到片芯；
所述片芯的重量为440mg；
4.制备包衣液：将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水按照质量比为30:8:13:14:1000加入反应釜中，将反应釜的温度控制至15℃，搅拌速度控制至500rpm，搅拌60min，得到包衣液；
5.包衣：将片芯加入流化床包衣机中，将流化床包衣机的温度控制至50℃，保温8min，使用包衣液对片芯进行喷雾包衣，控制喷雾速度为270mL/h，包衣增重为2.9%，包衣结束得到含尿苷的组合物。
本实施例还提供一种按照前述的制备方法得到的含尿苷的组合物在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用。
实施例2
一种含尿苷的组合物的制备方法，具体为：
1.制备崩解剂：
（1）制备水相：将205g马铃薯淀粉、1200g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至35℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌25min，向反应釜中滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液至pH为8.2，控制氢氧化钠水溶液的滴加速度为1.2g/min，滴加结束后将反应釜的温度控制至80℃，搅拌55min，得到水相；
（2）制备油相：将155g司盘60、2800g大豆油加入反应釜中，将反应釜的温度控制至60℃，搅拌速度控制至300rpm，搅拌55min，得到油相；
（3）交联：将2900g油相加入反应釜中，将反应釜的温度控制至25℃，搅拌速度控制至400rpm，然后滴加1300g水相，控制滴加速度为32g/min，滴加结束后继续搅拌50min，加入11g三偏磷酸钠，继续搅拌6.5h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000rpm，离心10min，使用乙酸乙酯清洗沉淀3次，使用无水乙醇清洗沉淀3次，烘干，得到交联淀粉微球；
（4）一次修饰：将22g羧甲基淀粉钠、5800g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至25℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌25min，然后加入300g交联淀粉微球，继续搅拌70min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000rpm，离心10min，使用蒸馏水清洗沉淀3次后与5800g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至25℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌25min，然后加入5.5g三偏磷酸钠，继续搅拌4.5h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至10000rpm，离心10min，使用蒸馏水清洗沉淀3次，烘干，得到一次修饰微球；
（5）二次修饰：将25g海藻酸钠、5800g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至55℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌45min，然后加入300g交联淀粉微球，继续搅拌70min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至11000rpm，离心10min，使用蒸馏水清洗沉淀3次后，烘干，得到崩解剂；
2.制备尿苷复合物：
（1）表面处理：将10.5g聚乙二醇4000、2200g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至60℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌55min，加入115g硬脂酸镁，继续搅拌4.5h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣2次，烘干，得到表面处理硬脂酸镁；
（2）负载：将22g聚乙二醇400、32g尿苷、3800g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至45℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌45min，加入115g表面处理硬脂酸镁，继续搅拌3.5h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣2次，烘干，得到尿苷复合物；
3.制备片芯：将尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁按照质量比为190:42:32:52混合均匀后进行压片，控制压片压力为8kN，得到片芯；
所述片芯的重量为450mg；
4.制备包衣液：将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水按照质量比为35:9:14:15:1050加入反应釜中，将反应釜的温度控制至25℃，搅拌速度控制至600rpm，搅拌80min，得到包衣液；
5.包衣：将片芯加入流化床包衣机中，将流化床包衣机的温度控制至52℃，保温9min，使用包衣液对片芯进行喷雾包衣，控制喷雾速度为280mL/h，包衣增重为3%，包衣结束得到含尿苷的组合物。
本实施例还提供一种按照前述的制备方法得到的含尿苷的组合物在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用。
实施例3
一种含尿苷的组合物的制备方法，具体为：
1.制备崩解剂：
（1）制备水相：将210g马铃薯淀粉、1300g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至40℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌30min，向反应釜中滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液至pH为8.5，控制氢氧化钠水溶液的滴加速度为1.5g/min，滴加结束后将反应釜的温度控制至85℃，搅拌60min，得到水相；
（2）制备油相：将160g司盘60、3000g大豆油加入反应釜中，将反应釜的温度控制至65℃，搅拌速度控制至400rpm，搅拌60min，得到油相；
（3）交联：将3100g油相加入反应釜中，将反应釜的温度控制至35℃，搅拌速度控制至500rpm，然后滴加1400g水相，控制滴加速度为35g/min，滴加结束后继续搅拌60min，加入12g三偏磷酸钠，继续搅拌7h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至11000rpm，离心10min，使用乙酸乙酯清洗沉淀4次，使用无水乙醇清洗沉淀4次，烘干，得到交联淀粉微球；
（4）一次修饰：将25g羧甲基淀粉钠、6000g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至35℃，搅拌速度控制至500rpm，搅拌30min，然后加入310g交联淀粉微球，继续搅拌80min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至11000rpm，离心10min，使用蒸馏水清洗沉淀4次后与6000g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至35℃，搅拌速度控制至500rpm，搅拌30min，然后加入6g三偏磷酸钠，继续搅拌5h，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至11000rpm，离心10min，使用蒸馏水清洗沉淀4次，烘干，得到一次修饰微球；
（5）二次修饰：将26g海藻酸钠、6000g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至60℃，搅拌速度控制至500rpm，搅拌50min，然后加入310g交联淀粉微球，继续搅拌80min，加入离心机中，将离心机的离心速度控制至12000rpm，离心10min，使用蒸馏水清洗沉淀4次后，烘干，得到崩解剂；
2.制备尿苷复合物：
（1）表面处理：将11g聚乙二醇4000、2500g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至65℃，搅拌速度控制至500rpm，搅拌60min，加入120g硬脂酸镁，继续搅拌5h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣3次，烘干，得到表面处理硬脂酸镁；
（2）负载：将23g聚乙二醇400、35g尿苷、4000g蒸馏水加入反应釜中，将反应釜的温度控制至50℃，搅拌速度控制至500rpm，搅拌50min，加入120g表面处理硬脂酸镁，继续搅拌4h，过滤，使用蒸馏水清洗滤渣3次，烘干，得到尿苷复合物；
3.制备片芯：将尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁按照质量比为200:45:35:55混合均匀后进行压片，控制压片压力为7～8kN，得到片芯；
所述片芯的重量为450mg；
4.制备包衣液：将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水按照质量比为40:10:15:17:1100加入反应釜中，将反应釜的温度控制至40℃，搅拌速度控制至600rpm，搅拌90min，得到包衣液；
5.包衣：将片芯加入流化床包衣机中，将流化床包衣机的温度控制至55℃，保温10min，使用包衣液对片芯进行喷雾包衣，控制喷雾速度为300mL/h，包衣增重为3%，包衣结束得到含尿苷的组合物。
本实施例还提供一种按照前述的制备方法得到的含尿苷的组合物在治疗发育性癫痫性脑病50型中的应用。
实施例4
实施例4与实施例2的区别在于，实施例4省略了第1步制备崩解剂步骤，并在第3步制备片芯步骤中使用羧甲基淀粉钠等质量代替崩解剂的加入。
实施例5
实施例5与实施例2的区别在于，实施例5省略了第2步制备尿苷复合物步骤，并在第3步制备片芯步骤中使用尿苷代替尿苷复合物的加入，控制尿苷、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁的质量比为36:42:32:52。
测试例1
分别按照实施例1-5的含尿苷的组合物的制备方法制备1000片含尿苷的组合物，挑出出现剥离、破碎、变形的含尿苷的组合物，并分别统计数量，然后分别随机挑选20片，对重量差异和硬度进行测试后，计算平均硬度，结果如下：
再分别进行模拟运输试验，具体为：分别将剩余的含尿苷的组合物加入容器，将容器密闭后进行机械振荡，控制机械振荡的频率为20次/分钟，幅度为3厘米，机械振荡1000次后，分别统计中出现剥离、破碎、变形的含尿苷的组合物的数量，统计结果如下：
测试例2
分别从测试例1得到的含尿苷的组合物取6片，然后对崩解时间进行测试，计算平均崩解时间，计算结果如下：
测试例3
对测试例1得到的含尿苷的组合物的包衣稳定性进行测试，测试方法和测试结果如下：
分别取100片含尿苷的组合物，储存于温度为40℃，相对湿度为75%的环境中，储存1个月后，观察含尿苷的组合物表面是否完好，观察结果如下：
测试例4
对实施例1-5的溶出度进行测试，测试方法和测试结果如下：
按照《中国药典》2010年版第2步附录XC溶出度测定法第二法，以蒸馏水为溶出介质，转速为每分钟50转，在45min时测试溶出度，测试结果如下：
由测试例1-4的结果可以看出，实施例4在实施例2的制备方法的基础上，在制备片芯步骤中使用羧甲基淀粉钠等质量代替崩解剂的加入，存在得到的含尿苷的组合物的重量差异大，在制备、储存、运输中包衣易剥离，且在制备和运输中破碎、变形，崩解速度慢，硬度低，溶出效果差的问题。
实施例5在实施例2的制备方法的基础上，在制备片芯步骤中使用尿苷代替尿苷复合物的加入，存在得到的含尿苷的组合物的重量差异大，在制备、储存、运输中包衣易剥离，且在制备和运输中破碎、变形，崩解速度慢，硬度低的问题。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：制备崩解剂，制备尿苷复合物，制备片芯，制备包衣液，包衣；
所述制备崩解剂，由以下步骤组成：制备水相，制备油相，交联，一次修饰，二次修饰；
所述制备水相，将马铃薯淀粉、蒸馏水混合后，在30～40℃下搅拌，调节pH至8～8.5，滴加结束后在75～85℃下搅拌，得到水相；
所述制备油相，将司盘60、大豆油混合后，在55～65℃下搅拌，得到油相；
所述交联，将油相控制至15～35℃并进行搅拌，然后滴加水相，滴加结束后继续搅拌，加入三偏磷酸钠，继续搅拌，离心，清洗、烘干沉淀，得到交联淀粉微球；
所述一次修饰，将羧甲基淀粉钠、第一份蒸馏水混合后，在15～35℃下搅拌，然后加入交联淀粉微球，继续搅拌，离心，清洗沉淀后，将沉淀与第二份蒸馏水混合，在15～35℃下搅拌，然后加入三偏磷酸钠，继续搅拌，离心，清洗、烘干沉淀，得到一次修饰微球；
所述二次修饰，将海藻酸钠、蒸馏水混合后，在50～60℃下搅拌，然后加入交联淀粉微球，继续搅拌，离心，清洗、烘干沉淀，得到崩解剂；
所述制备尿苷复合物，由以下步骤组成：表面处理，负载；
所述表面处理，将聚乙二醇4000、蒸馏水混合后，在55～65℃下搅拌，加入硬脂酸镁，继续搅拌，过滤，清洗、烘干滤渣，得到表面处理硬脂酸镁；
所述负载，将聚乙二醇400、尿苷、蒸馏水混合后，在35～50℃下搅拌，加入表面处理硬脂酸镁，继续搅拌，过滤，清洗、烘干滤渣，得到尿苷复合物；
所述制备片芯，将尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后进行压片，得到片芯；
所述制备包衣液，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水混合后，在15～40℃下搅拌，得到包衣液；
所述包衣，在50～55℃下，使用包衣液对片芯进行喷雾包衣，得到含尿苷的组合物。
2.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备水相中，马铃薯淀粉、蒸馏水的质量比为200～210:1000～1300。
3.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备油相中，司盘60、大豆油的质量比为150～160:2600～3000。
4.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述交联中，油相、水相、三偏磷酸钠的质量比为2700～3100:1200～1400:10～12；
所述水相的滴加速度为30～35g/min。
5.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述一次修饰中，羧甲基淀粉钠、第一份蒸馏水、交联淀粉微球、第二份蒸馏水、三偏磷酸钠的质量比为20～25:5600～6000:290～310:5500～6000:5～6。
6.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述二次修饰中，海藻酸钠、蒸馏水、交联淀粉微球的质量比为23～26:5600～6000:290～310。
7.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述表面处理中，聚乙二醇4000、蒸馏水、硬脂酸镁的质量比为10～11:2000～2500:110～120；
所述负载中，聚乙二醇400、尿苷、蒸馏水、表面处理硬脂酸镁的质量比为20～23:30～35:3600～4000:110～120。
8.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备片芯中，尿苷复合物、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁的质量比为180～200:40～45:30～35:50～55；
所述压片压力为7～8kN；
所述片芯的重量为440～450mg。
9.根据权利要求1所述的含尿苷的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备包衣液中，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮、蒸馏水的质量比为30～40:8～10:13～15:14～17:1000～1100；
所述包衣中，所述喷雾包衣的喷雾速度为270～300mL/h，包衣增重为2.9～3%。
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