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CN118787645A - 苯基氨基嘧啶化合物在制备wrn抑制剂中的应用 - Google Patents

苯基氨基嘧啶化合物在制备wrn抑制剂中的应用 Download PDF

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CN118787645A
CN118787645A CN202310382898.2A CN202310382898A CN118787645A CN 118787645 A CN118787645 A CN 118787645A CN 202310382898 A CN202310382898 A CN 202310382898A CN 118787645 A CN118787645 A CN 118787645A
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CN202310382898.2A
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郑明月
蒋华良
张素林
张柯柯
杨天标
杨瑞瑞
樊子生
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备WRN抑制剂中的应用和其在制备治疗和/或预防MSI癌症的药物中的应用。其中，所述苯基氨基嘧啶化合物特别为化合物2C2和14C9，可以直接与WRN蛋白结合，并抑制WRN蛋白解旋双链DNA，因此其可以作为靶向WRN的小分子抑制剂。

Description

苯基氨基嘧啶化合物在制备WRN抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯基氨基嘧啶化合物在制备WRN抑制剂中的应用。
背景技术
在精准医疗时代，发现和利用合成致死相互作用一直是开发新的抗癌疗法的主要目标之一。合成致死是指一种基因的遗传或表观遗传改变使细胞完全依赖另一种基因来生存，靶向第二个基因可以杀死突变的癌细胞，而使正常细胞基本不受影响(O'Neil NigelJ,et al.Nature reviews.Genetics,2017,18(10):613-623.)。
DNA修复机制是合成致死热门的靶点之一，因为多种癌症在DNA修复途径中存在遗传缺陷，DNA错配修复(MMR)可以在DNA复制过程中识别和修复自发错配的碱基，微卫星不稳定性(MSI)是由MMR受损引起的，与广泛的癌症相关，最常发生于结肠、胃、卵巢和子宫内膜肿瘤中。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一，是唯一一种同时具有解旋酶和外切酶结构域的RecQ酶，在维持基因组稳定性，DNA修复、复制、转录和端粒维持方面发挥着重要作用。WRN解旋酶在DNA损伤的同源重组(HR)介导的复制叉重启和防止复制叉崩溃中发挥着重要作用(Shibani Mukherjee,et al.International Journal of Molecular Sciences,2018,19(11).)，是dMMR/MSI-H癌症的合成致死靶点，在结直肠癌细胞系中具有很高的敏感性。
WRN解旋酶是通过特定的高扩增微卫星重复序列进行DNA复制所必需的(vanWietmarschen Niek,et al.Nature,2020,586(7828):292-298.)，WRN缺失导致MSI细胞中高水平的DNA损伤(DSBs)(Andres Canela,et al.Molecular Cell,2016,63(5).)，在不同的MSI细胞系中，DSBs恰好发生在分散在整个基因组中的数千个(TA)n二核苷酸重复序列中，并且(TA)n重复序列位置高度保守。与重复扩增相关的其他疾病中观察到的相似，这些(TA)n二核苷酸重复序列确定是非典型的DNA结构(Khristich Alexandra N,et al.TheJournal of biological chemistry,2020,295(13).)，已经有研究表明，长(TA)n重复序列可以折叠成十字形结构(Simran Kaushal,Charles E,et al.Cell Reports,2019,27(4).)，因此猜想WRN是解开十字形DNA的必要条件，以防止复制叉在这些位点上停滞或崩溃。并且十字形DNA在MSI细胞系中特异性形成，在MSS细胞系中没有发现(TA)n重复。
使用化疗治疗癌症的一个主要问题是细胞可能对药物产生耐药性，有研究在60个耐药性结直肠癌实验模型中进行了WRN基因敲除，证明WRN依赖性是耐药性结直肠癌的突出特征(Picco Gabriele,et al.Cancer discovery,2021.)，显示了针对dMMR/MSI-H结直肠癌患者的WRN基因的治疗潜力，靶向WRN基因有望帮助开发治疗耐药性结直肠癌的新型靶向疗法。
目前研究已经清楚地确定了WRN作为MSI癌症的治疗靶点，WRN抑制剂可以有效地治疗MSI癌症，同时最大限度地减少潜在的副作用。因此开发新的WRN抑制剂对扩展MSI癌症治疗策略很有必要。
发明内容
本发明通过研究证实，式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物，特别是化合物2C2和14C9，可以直接与WRN蛋白结合，并抑制WRN蛋白解旋双链DNA，因此其可以作为靶向WRN的小分子抑制剂。
基于此，第一方面，本发明提供式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备WRN抑制剂中的应用：
式(I)中，
X选自C(＝O)NH、NH、O或S；
n选自1、2、3或4；
Y不存在，或Y为NH、O或S；
R1选自氢、C1-C4烷基；
R2选自氢、C1-C4烷基、
在具体的实施方式中，式(I)中，
X选自C(＝O)NH或NH；
n为2或3；
Y不存在，或Y为NH；
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲基、
在具体的实施方式中，所述式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物选自如下结构：
本发明第二方面，提供上述式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防MSI(微卫星不稳定性)癌症的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)癌症的药物中的应用。
dMMR/MSI-H突变在很多癌症中都存在，例如结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、壶腹癌及皮肤癌(黑色素瘤)、卵巢癌、宫颈癌、食管腺癌、软组织瘤、头颈癌、肾癌、鳞状细胞皮肤癌，基底细胞皮肤癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺瘤、膀胱癌及睾丸生殖细胞癌。本文所述MSI-H/MSI癌症即包括上述癌症疾病。
在具体的实施方式中，根据式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物在制备治疗和/或预防MSI(微卫星不稳定性)癌症的药物中的应用，其中，式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物为化合物2C2和/或14C9。
如本文所用，“C1-C4烷基”是指完全饱和的直链或支链的含1-4个碳原子的一价烃基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本发明优选为甲基、乙基、丙基，更优选为甲基。
如本文所用，所述化合物药学上可接受的盐是指保持化合物的生物学效应和性能的盐，并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性示例包括化合物的无毒的、无机或有机酸的加成盐。由化合物他衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
有益效果
本发明通过体外活性评价方法，发现化合物2C2和14C9可以与WRN蛋白直接结合，抑制其解旋双链DNA的活性。
附图说明
图1为实施例1荧光偏振(FP)法验证化合物2C2和14C9与双链DNA相互作用结果图。
图2为实施例2中化合物2C2和14C9与GST-WRN500-946蛋白结合情况的图。其中：A-B：核磁共振光谱(NMR)分析化合物14C9或2C2与GST-WRN500-946蛋白结合情况；C：表面等离子体共振实验(SPR)分析化合物2C2与GST-WRN500-946蛋白的结合情况。
图3为实施例3中化合物2C2和14C9抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA的图。
其中：A-B：384孔酶活筛选试验分析14C9或2C2抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA的作用；C-D：核酸凝胶电泳分析14C9或2C2抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA的作用。
具体实施方式
以下结合技术方案和附图详细说明本发明的具体实施例。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1荧光偏振(FP)法验证化合物2C2和14C9与双链DNA相互作用
实验方法：
待测化合物溶液配制：化合物2C2、14C9和米托蒽醌，均购自上海皓元生物医药科技有限公司，分别用DMSO配制为20mM母液，再用DMSO 2倍梯度稀释成12个浓度梯度的化合物溶液。FP实验前取系列浓度梯度的化合物溶液，加入到HEN反应缓冲液(含10mM HEPES(pH＝7.5)，1mM EDTA(pH＝7.5)，100mM NaCl)中得到待测化合物溶液(待测化合物溶液化合物最高终浓度为200μM，DMSO含量为6％)。
吖啶橙溶液：吖啶橙(Sigma，A8097)，母液中吖啶橙浓度为10mg/mL，母液用HEN反应缓冲液稀释至工作浓度。
HT-DNA溶液配制：HT-DNA(Sigma，D6898)用蒸馏水配制为5mg/mL母液，母液用HEN反应缓冲液稀释至工作浓度。
采用荧光偏振(FP)试验研究待测化合物与双链DNA的相互作用关系：
采用荧光偏振(FP)试验在黑色384微孔板(Corning,Cat No 3575)中进行，每孔反应体系为30μL。具体地，依次向微孔板的孔中加入10μL系列梯度浓度的待测化合物溶液或含6％的DMSO的HEN反应缓冲液，10μL 150nM吖啶橙溶液和10μL HT-DNA溶液(37.5μg/mL)。室温下孵育30min后使用多功能酶标仪(EnVision，Perkin Elmer)测定FP值。
实验结果：
如图1所示，FP实验结果表明，与阳性对照米托蒽醌和对照组DMSO的mP值比较得出结论，化合物2C2和14C9无法插入双链DNA。
实施例2化合物2C2和14C9与GST-WRN500-946蛋白的相互作用
2.1GST-WRN500-946解旋酶表达和纯化
GST-WRN500-946(Gene ID:7486，载体pGEX-6p-1，质粒由苏州泓迅生物科技股份有限公司构建)重组蛋白在大肠杆菌BL21(DE3)菌株中表达。细胞在37℃下培养，用0.1mM异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)在18℃诱导过夜。3000rpm离心30min收集菌体，在裂解缓冲液(20mM HEPES(pH＝7.4)，500mM NaCl，5％甘油)中加入1mM三(2-羧乙基)膦(Tris(2-carboxyethyl)phosphine,TCEP)进行超声裂解。离心后，将上清液载入GSTrap5mL柱，用洗脱液(20mM HEPES pH＝7.4，500mM NaCl，5％甘油，10mM GSH)洗脱，收集流穿，浓缩后用Superdex 200increase分子筛进一步纯化。将纯化后的蛋白在缓冲液(20mM HEPES(pH＝7.4)，500mM NaCl)中浓缩，液氮速冻并存储在-80℃冰箱。
2.2.核磁共振光谱(NMR)分析2C2和14C9直接与GST-WRN500-946蛋白结合情况实验方法：使用Bruker AVANCE III 600MHz光谱仪进行基于配体的核磁共振光谱分析：
在2μM GST-WRN500-946和5％ DMSO-d6的存在下，用氘代PBS将化合物14C9溶解到200μM，化合物2C2溶解到50μM，使用Bruker AVANCE III 600MHz光谱仪进行核磁共振光谱分析。
实验结果：
如图2中A-B所示，NMR实验表明化合物2C2和14C9直接与GST-WRN500-946蛋白结合。
2.3.表面等离子体共振实验(Surface Plasmon Resonance，SPR)分析化合物2C2与GST-WRN500-946蛋白的结合情况
实验方法：
使用Biacore T200仪器(GE Healthcare)进行SPR结合分析：
在10mM醋酸钠(pH＝4.0)中，运行HBS-EP缓冲液(50mM Hepes(pH 7.4),150mMNaCl，0.05％v/v P20)，用标准的氨基偶联法将GST-WRN500-946蛋白共价偶联到CM5传感器芯片上。将化合物2C2用HBS-EP缓冲液梯度稀释(化合物最高浓度为36.0μM，5/3倍梯度稀释，7个浓度梯度)，以30μL/min的流速注入到传感器芯片上进行动力学实验，结合120s，解离180s。
使用Biacore T200评估软件(GE Healthcare)分析得出小分子化合物2C2和GST-WRN500-946蛋白的平衡解离常数(KD)值。
实验结果：
如图2中C所示，SPR实验表明小分子化合物2C2和GST-WRN500-946蛋白有直接结合并且其KD值为5.19μM。
实施例3化合物2C2和14C9直接抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA
3.1.GST-WRN500-946解旋酶表达和纯化同实施例2中2.1部分。
3.2.384孔酶活筛选实验分析化合物2C2和14C9抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA的作用
实验方法：
待测化合物溶液母液为20mM，用DMSO 2倍梯度稀释成10个浓度，最高终浓度为400μM。
用反应缓冲液(25mMTris-HCl(pH 8.0)，5mM氯化钠，2mM氯化镁，1mM二硫苏糖醇(DTT)，0.01％Tween-20和2.5μg/mL小牛胸腺DNA)稀释GST-WRN500-946，终浓度为200nM。
384孔酶活反应用到的荧光分叉DNA底物FORKF，由OLIGOA-BHQ2和OLIGOB-TAMRA等量合成，两者以相同浓度溶于50mM NaCl溶液中，在PCR仪中，先从室温升温到95℃，然后加热5min，最后慢慢冷却到4℃。核酸胶分析使用的双链DNA，用等量的不带荧光标记的OLIGOA和OLIGOB退火制备不含荧光的DNA底物。
OLIGOA-BHQ2：TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCGTACCCGATGTGTTCGTTC-BHQ；
OLIGOB-TAMRA：TAMRA-GAACGAACACATCGGGTACGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT；
OLIGOA：TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCGTACCCGATGTGTTCGTTC(SEQ ID NO:1)；
OLIGOB：GAACGAACACATCGGGTACGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT(SEQ ID NO:2)。
具体地，首先加入30μL GST-WRN500-946溶液和2μL不同浓度的待测化合物溶液或DMSO至黑色384孔板中，在室温下孵育15min，然后加入5μL FORKF(300nM DNA终浓度)和5μLATP(3mM终浓度，购自MCE，货号HY-B2176)开始反应。
用多功能酶标仪(EnVision，Perkin Elmer)，使用荧光光学器件(激发滤光片544nm，发射滤光片590nm)的荧光模式在25℃下检测反应过程。使用无酶对照和无ATP对照进行检测验证。根据在0min时的初始荧光读数，对每个数据集的荧光单位进行校正。
抑制率相对DMSO组计算，IC50值由Graphpad Prism(8.0.1)中的可变斜率(四参数)的非线性回归的曲线拟合方式确定。
实验结果：
如图3中A-B所示，384孔酶活筛选实验表明化合物2C2和14C9抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA。
3.3.核酸凝胶电泳分析2C2和14C9抑制GST-WRN500-946蛋白解旋双链DNA的作用实验方法：
本检测方法与3.2部分的384孔酶活筛选实验方法基本相同，但反应体系中GST-WRN500-946蛋白终浓度为400nM，无荧光标记的DNA底物终浓度为100nM，化合物14C9终浓度分别为12.5μM、50μM、200μM，化合物2C2终浓度分别为6.3μM、12.5μM、25μM、50μM。反应孵育3h后，加入8μL的6×DNA上样缓冲液(购自上海碧云天生物技术有限公司，货号D0071)，终止反应。每孔反应液在4％琼脂糖凝胶上上样10μL，在1×TBE缓冲液(购自上海碧云天生物技术有限公司，货号ST720)中电压设为120V，电泳0.5小时。
实验结果：
如图3中C-D所示，核酸凝胶电泳实验表明化合物2C2和14C9直接抑制GST-WRN500 -946蛋白解旋双链DNA的作用。

Claims (8)

1.式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备WRN抑制剂中的应用：
式(I)中，
X选自C(＝O)NH、NH、O或S；
n选自1、2、3或4；
Y不存在，或Y为NH、O或S；
R1选自氢、C1-C4烷基；
R2选自氢、C1-C4烷基、
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)中，
X选自C(＝O)NH或NH；
n为2或3；
Y不存在，或Y为NH；
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲基、
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物选自如下结构：
4.式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防MSI癌症的药物中的应用：
式(I)中，
X选自C(＝O)NH、NH、O或S；
n选自1、2、3或4；
Y不存在，或Y为NH、O或S；
R1选自氢、C1-C4烷基；
R2选自氢、C1-C4烷基、
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，式(I)中，
X选自C(＝O)NH或NH；
n为2或3；
Y不存在，或Y为NH；
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲基、
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述式(I)所示苯基氨基嘧啶化合物选自如下结构：
7.根据权利要求4-6任一项所述的应用，其特征在于，所述MSI癌症为DNA错配修复缺陷/微卫星高度不稳定癌症。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述DNA错配修复缺陷/微卫星高度不稳定癌症为结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、壶腹癌及皮肤癌、卵巢癌、宫颈癌、食管腺癌、软组织瘤、头颈癌、肾癌、鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺瘤、膀胱癌或睾丸生殖细胞癌。
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