CN118786141A - 使用p-tau181水平的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本文披露了诊断、选择、监测和治疗患有阿尔茨海默病(AD)或疑似患有AD或与脑中的淀粉状蛋白积聚相关联的另一种障碍的受试者的方法。
Description
本发明部分是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号R01AG054029、R01AG061848、和5U24AG057437-04在政府支持下进行的。政府具有本发明中的某些权利。
本申请要求以下项的权益和优先权：2022年2月10日提交的美国临时申请63/306,060；2022年3月15日提交的美国临时申请63/269,394；2022年5月12日提交的美国临时申请63/364,617；每个申请的标题为″METHODS OF TREATMENT USING P-TAU181LEVEL[使用P-TAU181水平的治疗方法]″，这些申请的内容明确地通过援引以其全文并入本文。
阿尔茨海默病(AD)为不明病因的进行性、神经退化性障碍并且是老年人中最常见的痴呆形式。在2006年，全世界有2660万例AD(范围：1140-5940万)(Brookmeyer，R.等人，Forecasting the global burden of Alzheimer’s Disease.[预测阿尔茨海默病的全球负担]Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2007；3：186-91)，而据报道，美国有超过500万人患有AD(阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association)，Alzheimer’sAssociation report，2010Alzheimer’s disease facts and figures.[阿尔茨海默病协会报告，2010年阿尔茨海默病的事实和数据]Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2010；6：158-94)。至2050年，经预测，AD在世界范围内的发病率将增长至1.068亿(范围：4720万至2.212亿)，而仅在美国发病率经估计为1100万至1600万。(Brookmeyer，见上文，和2010Alzheimer's disease facts and figures[2010年阿尔茨海默病的事实和数据]，见上文)。
该疾病通常涉及认知功能的整体衰退，其缓慢地进展并使末期受试者卧床不起。AD受试者在症状发作之后典型地仅存活3至10年，尽管已知存活极端为2年与20年。(Hebert，L.E.，等人，Alzheimer disease in the U.S.population：prevalenceestimates using the 2000census.[美国人群中的阿尔茨海默病：使用2000年人口普查的患病率估计值]Arch Neurol.[神经病学文献]2003；60：1119-1122。)尽管事实为由于死亡证明很少将死因归咎于AD，由AD所致的死亡因此被大大低估，但AD在美国仍为所有死亡的第七主因，且在高于65岁的美国人中为死亡的第五主因。(阿尔茨海默病协会(Alzheimer’sAssociation.)Alzheimer’s Association report.201O Alzheimer’s disease factsand figures.[阿尔茨海默病协会报告，2010年阿尔茨海默病的事实和数据]AlzheimerDement.[阿尔茨海默病与痴呆]2010；6：158-94。)
AD代表工业化国家的沉重经济负担，伴随对医疗保健系统及国库，以及对受试者及其家庭的显著影响。仅在美国，2010年总费用估计为1720亿美元，包括用于医疗保险及医疗补助的1230亿美元。
从组织学上讲，该疾病的特征是神经炎性斑块，其主要在联合皮质、边缘系统和基底神经节中发现。这些斑块的主要成分是淀粉状蛋白β肽(Aβ)。Aβ以各种构象状态存在：单体、低聚物、初原纤维和不溶性原纤维。阿尔茨海默病发作与Aβ产生之间的机制关系细节尚不清楚。然而，一些抗Aβ抗体目前正在作为阿尔茨海默病的潜在治疗剂进行临床研究。
尽管最近开发了针对AD的治疗方法，包括靶向Aβ的那些治疗方法，但仍然需要更好地监测治疗，包括评价治疗功效和校准受试者的治疗方案的非侵入性测定。当前，疾病监测很大程度上依赖于昂贵并且可能增加受试者的Aβ正电子发射断层扫描(PET)和脑脊髓液(CSF)生物标记物测定的并发症风险的测定。
因此，本文披露了选择、监测和治疗患有AD的患者的改进方法。在一些实施例中，通过以下选择进行治疗的患者：
a.测量从该受试者获得的血液样品中磷酸化tau181(p-tau181)的浓度；
b.任选地测量从该受试者获得的血液样品中淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)的浓度和淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)的浓度，以确定Aβ42与Aβ40的比率(Aβ42/40比率)；以及
c.选择具有高于阈值的p-tau181浓度并且任选地还具有低于阈值(例如，约0.092的阈值)的Aβ42/40比率的患者进行治疗。
在各种实施例中，这些方法包括治疗患有或疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中磷酸化tau181(p-tau181)的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平(但是应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则(i)向该受试者施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)向该受试者施用针对AD的不同治疗，并且
如果该第二水平低于该第一水平，则向该受试者施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，施用多于一个第一剂量和多于一个第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，当施用高于第一剂量的第二剂量时，以相对于该第一剂量更高的量和/或增加的频率施用该第二剂量。在一些实施例中，当施用低于第一剂量的第二剂量时，以相对于该第一剂量更低的量和/或降低的频率施用该第二剂量。
在一些实施例中，这些方法包括治疗患有或疑似患有AD的受试者的AD，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平低于该第一水平，则向该受试者施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，这些方法包括治疗患有或疑似患有AD的受试者的AD，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者(i)施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)施用针对AD的不同治疗。
在一些实施例中，这些方法包括减少患有或疑似患有AD的受试者的脑淀粉状蛋白，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者(i)施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)施用针对AD的不同治疗，并且
如果该第二水平低于该第一水平，则施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体；从而减少脑淀粉状蛋白。
在一些实施例中，这些方法包括减少患有或疑似患有AD的受试者的脑淀粉状蛋白，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平低于该第一水平，则施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体；从而减少脑淀粉状蛋白。
在一些实施例中，这些方法包括减少患有或疑似患有AD的受试者的脑淀粉状蛋白，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者(i)施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)施用针对AD的不同治疗，
从而减少脑淀粉状蛋白。
在一些实施例中，这些方法包括检测患有或疑似患有AD的受试者的治疗功效，包括
向该受试者施用一定剂量的Aβ初原纤维抗体；
测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中p-tau181的给药后水平；以及
将该血液样品的给药后水平与在施用一定剂量的Aβ初原纤维抗体之前从该受试者获得的血液样品或与对照水平(例如，从未被诊断患有AD的受试者获得的血液样品)进行比较，其中如果该给药后水平低于该剂量之前的水平或该对照水平，则认为该治疗是有效的。
在一些实施例中，这些方法包括检测脑Aβ水平降低，包括
在施用抗Aβ初原纤维抗体之前，测量或已经测量了从受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的Aβ初原纤维抗体；
在施用抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
向该受试者施用一定剂量的Aβ初原纤维抗体；
将该第一水平与该第二水平进行比较，其中第二水平低于该第一水平指示该受试者的淀粉状蛋白β减少。
在一些实施例中，这些方法包括减少有需要的受试者的脑淀粉状蛋白，包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者(i)施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)施用针对AD的不同治疗，并且
如果该第二水平低于该第一水平，则施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，这些方法包括治疗受试者的前期阿尔茨海默病(pre-AD)，包括：
a.测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中p-tau181的水平；以及
b.如果该受试者具有高于阈值的p-tau181水平，则向该受试者施用包括治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体的治疗，
其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区，并且其中该受试者认知正常。
附图说明
图1：随时间推移的血浆p-tau181自基线的最小二乘均值(±SE)变化(总体，PD分析集)。
图2：在18个月时血浆p-tau181与淀粉状蛋白PET SUVr自基线的变化之间的相关性(总体，PD分析集)。仅包括PET子研究中具有12个月和/或18个月观察数据的受试者。与安慰剂的校正平均差值＝积极治疗的最小二乘均值-安慰剂的最小二乘均值，根据主要MMRM分析估计。实线是估计的线性回归线。
图3：淀粉状蛋白PET SUVr和血浆p-tau181自基线的变化的散点图(核心)。呈现了在核心基线处和核心18个月时具有血浆p-tau181和淀粉状蛋白PET SUVR两者的受试者。仅包括使用氟比他匹(Florbetapir)示踪剂的PET数据。
图4：在18个月时血浆p-tau181与CDR-SB(核心)自基线的变化之间的相关性(总体，PD分析集)。仅包括血浆p-tau181中具有12个月和/或18个月观察数据的受试者。与安慰剂的校正平均差值＝积极治疗的最小二乘均值-安慰剂的最小二乘均值，根据主要MMRM分析估计。实线是估计的线性回归线。
图5：在18个月时血浆p-tau181与ADCOMS(核心)自基线的变化之间的相关性(总体，PD分析集)。仅包括血浆p-tau181中具有12个月和/或18个月观察数据的受试者。与安慰剂的校正平均差值＝积极治疗的最小二乘均值-安慰剂的最小二乘均值，根据主要MMRM分析估计。实线是估计的线性回归线。
图6：在18个月时血浆p-tau181与ADAS-Cog(核心)自基线的变化之间的相关性(总体，PD分析集)。仅包括血浆p-tau181中具有12个月和/或18个月观察数据的受试者。与安慰剂的校正平均差值＝积极治疗的最小二乘均值-安慰剂的最小二乘均值，根据主要MMRM分析估计。实线是估计的线性回归线。
图7：访视时(OLE阶段)血浆p-tau181自OLE基线的平均变化(±SE)的线图(OLE PD分析集)。仅包括使用氟比他匹示踪剂的PET数据。在核心研究中，以治疗组呈现图。
图8：血浆p-tau181自OLE基线的平均变化和PET SUVr自OLE基线的变化(OLE阶段)的散点图(OLE PD分析集)。仅包括使用氟比他匹示踪剂的PET数据。在核心研究中，以治疗组呈现图。
图9：研究201核心、间隔和OLE(不包括进展超过EAD的登记集的OLE登记集)期间血浆PET SUVr、Aβ42/40比率和p-tau181的数据相关性。
图10：p-tau181的PK/PD模型。
图11：血浆p-tau181功效模型。
图12：不同给药方案后模型预测的血浆p-tau181。实线和阴影区域分别显示预测的中值和95％CI。
图13：SUVr中的CFB相对于血浆p-tau181中的CFB的模型预测的曲线。实线和阴影区域分别显示预测的中值和95％CI。
图14：在18个月时淀粉状蛋白PET SUVR和血浆p-tau181自基线的变化(研究201核心)的散点图(PD分析集)。分析物定量下限(＝0.764pg/mL定量测定下限的4倍＝0.191pg/mL)用于估算值BQL。实线是估计的线性回归线。
图15：研究201核心、间隔期和201OLE阶段(不包括进展超过EAD的登记集的OLE登记集)期间淀粉状蛋白PET SUVR、血浆Aβ42/40比率和血浆p-tau181与CDR-SB之间的相关性。数据由核心研究治疗分配呈现。在OLE阶段，安慰剂受试者接受LEC10-BW。粗黑框表示首次暴露于仑卡奈单抗(1ecanemab)的未接受治疗的受试者。
图16：研究201核心、间隔期和OLE阶段期间血浆p-tau181与ADCOMS之间的相关性。数据由核心研究治疗分配(不包括进展超过EAD的登记集的OLE登记集)呈现。在OLE阶段，安慰剂受试者接受LEC10-BW。粗黑框表示首次暴露于仑卡奈单抗的未接受治疗的受试者。
图17：研究201核心、间隔期和OLE阶段期间血浆p-tau181与ADAS-Cog14之间的相关性。数据由核心研究治疗分配(不包括进展超过EAD的登记集的OLE登记集)呈现。在OLE阶段，安慰剂受试者接受LEC10-BW。粗黑框表示首次暴露于仑卡奈单抗的未接受治疗的受试者。
图18：在用每两周一次10mg/kg或每月一次10mg/kg的仑卡奈单抗进行18个月治疗后模型预测的SUVr和血浆Aβ42/40比率和p-tau181。实线和阴影区域分别显示预测的中值和95％CI。SUVr图中的黑色虚线代表SUVr＝1.17，表示淀粉状蛋白阴性线。对于SUVr，假设基线SUVr＝1.38(研究201的中值)。
图19：在具有或没有治疗中止的情况下连续10mg/kg每两周一次后模型预测的SUVr和血浆Aβ42/40比率和p-tau181。SUVr图中的黑色虚线代表SUVr＝1.17，表示淀粉状蛋白阴性线。对于SUVr，假设下限SUVr＝1.0(理论下限)。
具体实施方式
″淀粉状蛋白假设″提出，淀粉状蛋白β(Aβ)肽在AD的发病机制中起核心作用。具体地，假设AD中的神经退化可以由脑组织中的Aβ斑块的沉积引起，该沉积归因于Aβ产生与Aβ清除之间处于不平衡，使得形成含有tau蛋白的神经原纤维缠结。Aβ肽通常以动态连续的构象状态存在，使得物种往往会自单体Aβ发展成可溶性Aβ集合体，这些集合体包括一定范围的低分子量低聚物至较高分子量初原纤维，并且最后发展成不溶性原纤维(斑块)。靶向这些可溶性和不溶性Aβ缠结和斑块可以提供治疗益处。
出于降低脑中所沉积的不溶性Aβ原纤维的量的意图，已开发了多种免疫疗法。然而，不溶性淀粉状蛋白斑块的量和进行性积聚与AD的临床病程之间的简单相关性尚未得到确定。尽管治疗性策略持续聚焦于移除不溶性淀粉状蛋白斑块，但一种另外治疗方法可以包括减少毒性Aβ聚集体，诸如初原纤维，这些聚集体可以促成AD的神经元退化特征。(参见，例如Dodort，J.-C.和May，P.，″Overview on rodent models of Alzheimer’s disease.[关于阿尔茨海默病的啮齿动物模型的综述]″Curr.Protocols Neurosci.[当代神经科学协议]2005；9.22-1-9.22-6；Englund，H.等人，″Sensitive ELISA detection of amyloid-β protofibrils in biological samples.[生物学样品中淀粉状蛋白β初原纤维的敏感ELISA检测]″J.Neurochem.[神经化学杂志]2007；103：334-45；以及Gotz，J.等人，″Transgenic animal models of Alzheimer’s disease and related disorders：histopathology，behavior and therapy.[阿尔茨海默病和相关障碍的转基因动物模型：组织病理学、行为和疗法]″Mol.Psychiat.[分子精神病学]2004；9：664-83。)
在各种实施例中，当淀粉状蛋白已沉积于脑中，但其中被认为通过淀粉状蛋白沉积触发的下游神经退化性级联反应仍处于其过程相对较早期(即，已产生有限脑组织损伤且相关临床缺陷处于最低水平)时，抗Aβ初原纤维抗体诸如BAN2401及其他抗Aβ初原纤维抗体可以用于例如通过减缓受试者(例如，处于疾病早期的那些受试者)的AD进展来治疗AD。
在各种实施例中，本文披露了用于治疗接受抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)的患者、监测这些患者的治疗以及改变这些患者的Aβ水平的方法，这些方法包括评价p-tau181的水平。在一些实施例中，这些方法包括在治疗之前和/或在治疗期间再次在另一个样品中测量来自患有或疑似患有AD的受试者的样品(例如，血浆样品)中p-tau181的水平(但是应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，p-tau181的水平降低指示治疗功效，例如脑Aβ减少。在一些实施例中，如果检测到p-tau181的水平降低，则在第二次采样之后给予后续治疗剂量。在一些实施例中，可以基于p-tau181水平的变化来滴定治疗，例如，如果检测到p-tau181的水平降低，可以降低单独或与另外的疗法(如BACE抑制剂或抗tau抗体)组合的剂量或治疗频率。在一些实施例中，如果在第二次采样之后p-tau181水平没有降低，则可以增加剂量或治疗频率，或者可以选择替代治疗。在一些实施例中，另外的患者人口统计数据诸如年龄以及受试者是否是载脂蛋白Eε4基因等位基因的携带者，可以用于预测淀粉状蛋白阳性(例如，West等人，Mol Neurodegen[分子神经退化](2021)16-30，Jansen等人，JAMA[美国医学会杂志](2015)1924-1938，Ossenkoppele等人，JAMA[美国医学会杂志](2015)1939-1950)。在一些实施例中，来自受试者的p-tau181水平的年龄和/或载脂蛋白Eε4基因等位基因标准化测量用于评价来自受试者的样品(例如，血浆样品)是否指示受试者是淀粉状蛋白阳性或阴性的。例如，在一些实施例中，在p-tau181水平低于指示作为非携带者的受试者的淀粉状蛋白阳性所需的比率的情况下，作为载脂蛋白Eε4基因等位基因携带者的患者可以被认为是淀粉状蛋白阳性的。同样，在另一个实例中，在p-tau181水平低于指示年轻受试者的阳性所需的比率的情况下，老年受试者可以被认为是淀粉状蛋白阳性的。在一些实施例中，p-tau181水平在接受者操作特征(ROC)分析中用于预测淀粉状蛋白阳性。在一些实施例中，另外的患者人口统计数据(如年龄)以及受试者是否是载脂蛋白Eε4基因等位基因的携带者，可以在ROC分析中与p-tau181水平一起用于预测淀粉状蛋白阳性。在一些实施例中，患者中淀粉状蛋白阳性的预测用于确定治疗的剂量或频率。
在一些实施例中，这些方法包括在治疗之前测量来自患有或疑似患有AD的受试者的样品(例如，血液样品)中的p-tau水平以鉴定适于治疗的患者并且/或者在治疗期间再次在另一个样品中测量该p-tau水平以监测治疗功效(但是应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果在第一次采样与第二次采样之间检测到p-tau181水平降低，则可以停止和/或减少治疗(例如，降低频率和/或剂量)。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后，可以在来自受试者的样品中进行p-tau181水平的进一步测量。在一些实施例中，如果检测到p-tau181水平增加，则重新开始治疗、增加剂量和/或增加施用频率。在一些实施例中，增加治疗的剂量或频率以返回到先前治疗中(例如，在开始剂量降低和/或延长剂量频率之前)使用的剂量和/或频率。在一些实施例中，这些方法包括在治疗期间并且再次在停止治疗之后或降低治疗的剂量或频率之后测量来自受试者的样品中的p-tau181水平(应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果检测到p-tau181水平增加，则重新开始治疗，或者与该水平增加的时间段期间的剂量或频率相比，增加治疗的剂量或频率。在一些实施例中，在基于p-tau181水平降低(例如，基于每次后续测量时显示p-tau181水平降低的趋势)决定停止治疗和/或减少治疗之前，可以在治疗期间进行多次测量。在一些实施例中，在已经停止或减少治疗之后可以进行多次测量，并且可以基于p-tau181水平增加(例如，基于每次后续测量时显示p-tau181水平增加的趋势)做出重新开始治疗和/或增加治疗的决定。在一些实施例中，在重新开始治疗或增加治疗方案后，可以对来自受试者的样品中的p-tau181水平进行一次或多次额外的测量。在一些实施例中，如果在后续测量中观察到p-tau181水平降低，则继续治疗。在一些实施例中，p-tau181水平的测量与测量一种或多种另外的生物标记物(例如，使用PET SUVr的降低作为治疗期间和/或治疗之后淀粉状蛋白斑块减少的指标)结合进行。在一些实施例中，如果在第一次与后续(例如，第二次、第三次或第四次)采样之间检测到p-tau水平增加，则可以停止治疗。在一些实施例中，可以由于治疗作用较低而停止治疗。
在一些实施例中，包括测量p-tau181水平的方法中的任一种可以进一步包括测量一种或多种另外的生物标记物(例如，测量淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)和淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)的水平)，以确定Aβ42与Aβ40的比率(Aβ42/40比率)。在一些实施例中，在治疗之前并且在治疗期间再次在另一个样品中测量来自患有或疑似患有AD的受试者的样品(例如，血浆样品)中的Aβ42/40比率(但是应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果在第一次采样与第二次采样之间检测到Aβ42/40比率增加，则可以停止和/或减少治疗(例如，降低频率和/或剂量)。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后，可以在来自受试者的样品中进行Aβ42/40比率的进一步测量。在一些实施例中，如果检测到Aβ42/40比率降低，则重新开始治疗、增加剂量和/或增加施用频率。在一些实施例中，增加治疗的剂量或频率以返回到先前治疗中(例如，在开始剂量降低和/或延长剂量频率之前)使用的剂量和/或频率。在一些实施例中，这些方法包括在治疗期间并且再次在停止治疗之后或降低治疗的剂量或频率之后测量来自受试者的样品中的Aβ42/40比率(应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果检测到Aβ42/40比率降低，则重新开始治疗，或者与比率降低时间段期间的剂量或频率相比，增加治疗的剂量或频率。在一些实施例中，在基于Aβ42/40比率升高(例如，基于每次后续测量时显示Aβ42/40比率增加的趋势)停止治疗和/或减少治疗之前，可以在治疗期间进行多次测量。在一些实施例中，在已经停止或减少治疗之后可以进行多次测量，并且可以基于Aβ42/40比率降低(例如，基于每次后续测量时显示Aβ42/40比率降低的趋势)重新开始治疗和/或增加治疗。在一些实施例中，在重新开始治疗或增加治疗方案后，可以对来自受试者的样品中的Aβ42/40比率进行一次或多次额外的测量。在一些实施例中，如果在后续测量中观察到Aβ42/40比率增加，则继续治疗。在一些实施例中，Aβ42/40的测量与测量一种或多种另外的生物标记物(例如，使用PETSUVr的降低作为治疗期间和/或治疗之后淀粉状蛋白斑块减少的指标)结合进行。在一些实施例中，如果在第一次与后续(例如，第二次、第三次或第四次)采样之间检测到Aβ42/40比率降低，则可以停止治疗。在一些实施例中，可以由于治疗作用较低而停止治疗。
在一些实施例中，如果在受试者的第一次采样与第二次采样之间检测到Aβ42/40比率增加并且在样品中检测到p-tau181水平降低，则停止和/或减少治疗(例如，降低频率和/或剂量)。在一些实施例中，如果在停止和/或减少初始治疗之后在受试者中检测到Aβ42/40比率降低并且检测到p-tau181水平增加，则重新开始和/或增加治疗(例如，增加频率和/或剂量)。
在一些实施例中，如果在第一次与后续(例如，第二次、第三次或第四次)采样之间检测到Aβ42/40比率降低，则可以停止治疗。在一些实施例中，可以由于治疗作用较低而停止治疗。
在一些实施例中，本文提供了减少和/或减缓受试者(例如患有前期AD或早期阿尔茨海默病的受试者)的临床衰退的方法，该方法包括向具有高于阈值的p-tau181水平的患者施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)。在一些实施例中，以治疗有效量施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)以将p-tau181水平降低至阈值。在一些实施例中，相对于治疗不存在的情况下的衰退，降低p-tau181的水平减缓了患者(例如，患有前期AD或早期AD的患者)的认知衰退。
例如，在一些实施例中，治疗包括在转换为维持剂量之前静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为维持剂量。在一些实施例中，受试者在没有针对维持剂量的初始滴定步骤的情况下转换为维持剂量。在一些实施例中，受试者在进行至少一个针对维持剂量的滴定步骤的情况下转换为维持剂量，例如受试者的施用剂量或频率可以在多个步骤中降低，直至实现最终维持给药方案为止(例如，经由中间量或时间段(诸如540mg每周一次或720mg每10天一次)的中间给药从720mg每周一次的皮下治疗给药方案逐步降低至360mg每周一次或720mg每两周一次的维持给药方案)。在一些实施例中，以与治疗时间段期间的剂量相同的量和/或频率施用受试者的维持剂量。在一些实施例中，受试者的维持剂量是治疗时间段期间的剂量的50％。抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)可以配制在如PCT/IB2021/000155(WO2021/186245)中披露的药物组合物中，该文献通过援引并入本文。在一些实施例中，该组合物包含80mg/mL至120mg/mL BAN2401、240mM至360mM精氨酸、0.03％w/v至0.08％w/v聚山梨醇酯80、和30mM至70mM柠檬酸盐缓冲液。在一些实施例中，该精氨酸是精氨酸、精氨酸盐酸盐、或其组合。在一些实施例中，该组合物包含液体剂型，该液体剂型包含100mg/mLBAN2401、50mmol/L柠檬酸盐、350mmol/L精氨酸、和0.05％聚山梨醇酯80。在一些实施例中，该组合物包含80mg/mL至240mg/mL BAN2401、140mM至260mM精氨酸盐酸盐、0.01％w/v至0.1％w/v聚山梨醇酯80、和15mM至35mM组氨酸缓冲液。在一些实施例中，该组合物包含液体剂型，该液体剂型包含100mg/mL BAN2401、25mmol/L组氨酸、200mmol/L精氨酸、和0.05％聚山梨醇酯80。在一些实施例中，继续治疗，直至实现一种或多种生物标记物或其他治疗结果量度的所需改善为止，例如，当在样品(例如，血浆样品)中观察到Aβ42/40比率相对于治疗之前(例如，18个月的治疗之前)从受试者获取的样品中的比率增加时。在一些实施例中，除抗Aβ初原纤维抗体之外，维持给药方案还可以包含一种或多种额外的治疗，例如，其可以包含施用E2814。
在一些实施例中，治疗包括在转换为皮下维持剂量之前皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如BAN2401。在一些实施例中，治疗包括每周一次皮下施用BAN2401，例如在两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品中每周一次皮下注射720mg，例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止或例如持续至少18个月。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者为淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次的皮下维持剂量，例如360mg的剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次的皮下维持剂量，例如720mg的剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次的皮下维持剂量，例如720mg的剂量。在一些实施例中，以与治疗时间段期间的剂量相同的量和/或频率施用受试者的维持剂量。在一些实施例中，受试者的维持剂量是治疗时间段期间的剂量的50％。在一些实施例中，如PCT/IB2021/000155(WO2021/186245)中披露配制BAN2401，该文献通过援引并入本文。在一些实施例中，该组合物包含80mg/mL至240mg/mLBAN2401、140mM至260mM精氨酸盐酸盐、0.01％w/v至0.1％w/v聚山梨醇酯80、和15mM至35mM组氨酸缓冲液。在一些实施例中，该组合物包含液体剂型，该液体剂型包含200mg/mL BAN2401、25mmol/L组氨酸、200mmol/L精氨酸、和0.05％聚山梨醇酯80。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg/剂量每周两次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，继续治疗，直至实现一种或多种生物标记物或其他治疗结果量度的所需改善为止，例如，当在样品(例如，血浆样品)中观察到Aβ42/40比率相对于治疗之前(例如，18个月的治疗之前)从受试者获取的样品中的比率增加时。
在一些实施例中，在治疗时间段后，施用维持剂量。在一些实施例中，治疗包括在转换为静脉内维持剂量之前静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括在转换为皮下维持剂量之前静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为皮下维持剂量，例如每周一次或每两周一次施用720mg或每周一次施用360mg。在一些实施例中，例如在如上披露的静脉内治疗时间段之后静脉内施用维持剂量。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、或每三个月一次(每季度一次)施用静脉内维持剂量，例如10mg/kg BAN2401的给药。在一些实施例中，每两周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每四周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每六周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每八周(2个月)一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每三个月一次(每季度一次)施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每24周一次(每六个月一次或每半年一次)施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，静脉内维持剂量是2.5mg/kg-10mg/kg。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kgBAN2401的每两周一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每四周一次(每月一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每六周一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每八周(2个月)一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每十二周一次(每三个月一次或每季度一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每24周一次(每六个月一次或每半年一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每六周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每八周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次静脉内维持剂量。
在一些实施例中，皮下(例如，作为一个或多个皮下注射)施用维持剂量。在一些实施例中，治疗包括在转换为皮下维持剂量之前静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体。在其他实施例中，治疗包括在转换为静脉内维持剂量之前皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次360mg静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次720mg静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次720mg皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次720mg静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次720mg静脉内维持剂量。
在一些实施例中，患者将开始包括例如以10mg/kg的剂量静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量皮下施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗(例如，维持治疗)。在一些实施例中，患者将开始包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401的治疗(例如，维持治疗)，例如持续至少18个月的总治疗时间段或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，患者将开始包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401的治疗，然后转换为每周一次360mg的皮下维持剂量。在一些实施例中，患者将开始包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401的治疗，然后转换为每月一次720mg的皮下维持剂量。
在一些实施例中，维持剂量作为抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)的皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为抗Aβ初原纤维抗体的皮下配制品的每周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，每周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每两周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每四周一次(每月一次)施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每六周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每八周(2个月)一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每三个月一次(十二周或每季度一次)施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每4周一次、每6周一次、每8周一次、每10周一次、每12周一次、每16周一次、每24周一次、每48周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每6个月一次、或每12个月一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，皮下维持剂量包含剂量为300mg至800mg、300mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至600mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至700mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至800mg、700mg至750mg、或750mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，维持剂量是300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、或390mg。在一些实施例中，维持剂量是400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、或490mg。在一些实施例中，维持剂量是500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、或590mg。在一些实施例中，维持剂量是600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、或690mg。在一些实施例中，维持剂量是700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、或790mg。在一些实施例中，维持剂量是800mg至1600mg、800mg至1000mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1200mg、1000mg至1100mg、1100mg至1200mg、1200mg至1400mg、1200mg至1300mg、1300mg至1400mg、1400mg至1600mg、1400mg至1500mg、或1500mg至16000mg。在一些实施例中，维持剂量是800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、或980mg。在一些实施例中，维持剂量是1000mg、1020mg、1040mg、1060mg、1080mg、1100mg、1120mg、1140mg、1160mg、或1180mg。在一些实施例中，维持剂量是1200mg、1220mg、1240mg、1260mg、1280mg、1300mg、1320mg、1340mg、1360mg、或1380mg。在一些实施例中，维持剂量是1400mg、1420mg、1440mg、1460mg、1480mg、1500mg、1520mg、1540mg、1560mg、或1580mg。在一些实施例中，维持剂量在单次施用中提供，例如，施用作为单次720或1440mg皮下注射，或在两次或更多次施用中提供，例如，两次同时施用360mg以达到总计720mg或两次施用720mg以达到总计1440mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是580mg。在一些实施例中，维持剂量是720mg。在一些实施例中，维持剂量是1440mg。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次360mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次1440mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量在单次每两周一次1440mg施用中提供，包括两次同时(例如，顺序)施用720mg的皮下配制品以达到总计1440mg。
在一些实施例中，治疗包括在转换为静脉内维持剂量之前皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如BAN2401。在一些实施例中，治疗包括每周一次皮下施用BAN2401，例如包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)的720mg皮下注射，例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止或例如持续至少18个月。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，并且然后转换为维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每六周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每八周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，以与治疗时间段期间的剂量相同的量和/或频率施用受试者的维持剂量。在一些实施例中，受试者的维持剂量是治疗时间段期间的剂量的50％。
在一些实施例中，例如在如上披露的静脉内治疗时间段之后静脉内施用维持剂量。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、或每三个月一次(每季度一次)施用静脉内维持剂量，例如10mg/kg BAN2401的给药。在一些实施例中，每两周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每四周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每六周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每八周(2个月)一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每三个月一次(每季度一次)施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每24周一次(每六个月一次或每半年一次)施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，静脉内维持剂量是2.5mg/kg-10mg/kg。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg BAN2401的每两周一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每四周一次(每月一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每六周一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每八周(2个月)一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每十二周一次(每三个月一次或每季度一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每24周一次(每六个月一次或每半年一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每六周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每八周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次静脉内维持剂量。
在一些实施例中，患者从静脉内维持剂量，例如如上披露的10mg/kg BAN2401给药开始，然后转换为皮下维持剂量，例如包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品的720mg皮下注射。在一些实施例中，患者从皮下维持剂量，例如包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品的720mg皮下注射开始，然后转换为静脉内维持剂量，例如如上披露的10mg/kg BAN2401给药。
在一些实施例中，如果确定患者不再是淀粉状蛋白阴性的，例如如通过在转换为维持剂量之后获取的血液样品中测量到高于阈值的p-tau181水平评估和/或如通过PETSUVr确定，则患者从维持剂量移回初始治疗剂量。在一些实施例中，如果确定患者不再是淀粉状蛋白阴性的，例如如通过在转换为维持剂量之后获取的血液样品中测量到高于阈值的p-tau181水平评估，则中止患者的治疗。
在一些实施例中，至少每三个月一次(例如，每季度一次)或每十二周一次施用维持剂量。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，在来自受试者的样品(例如，血浆样品)中测量p-tau181水平。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后(例如，18个月的治疗之后)实现的p-tau181水平。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持p-tau181水平低于初始治疗前的p-tau181水平。在一些实施例中，可以在用维持剂量进行治疗期间例如通过血液生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平。在一些实施例中，可以在用维持剂量进行治疗期间通过一种或多种生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平，该一种或多种生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(b)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(c)血液生物标记物(如血浆Aβ1-42、总tau(T-tau)、和/或磷酸化tau(P-tau)(例如，p-tau181))。在一些实施例中，可以在转换为维持剂量之后监测患者的生物标记物至少一次。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、或24个月评价患者的生物标记物。在一些实施例中，如果p-tau181水平保持不变，则继续维持剂量。在一些实施例中，如果一种或多种生物标记物恶化，例如如果p-tau181水平相对于在较早治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中测量的水平增加，则受试者返回至初始给药(例如，每两周一次10mg/kg BAN2401)。在一些实施例中，如果一种或多种生物标记物恶化，例如如果p-tau181水平在较早治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中增加，则向受试者施用更高剂量(例如，维持剂量增加50％)。在一些实施例中，如果一种或多种生物标记物恶化，例如如果p-tau181水平在较早治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中增加，则以更高频率向受试者施用治疗(例如，从每两周一次施用改变为每周一次施用)。
在一些实施例中，以与治疗时间段期间的剂量相同的量和/或频率施用受试者的维持剂量。在一些实施例中，受试者的维持剂量是治疗时间段期间的剂量的50％。在一些实施例中，基于患者是否是ApoE4携带者，例如与非携带者相比携带者的从初始治疗移至维持剂量所需的p-tau181水平降低更大，选择维持剂量(例如，与p-tau181水平变化的评价结合)。在一些实施例中，维持剂量包括两次或更多次给药，其中第一次给药选自如上例示的维持剂量，并且第二次和/或后续给药分别包括比第一次或先前给药更低的给药量和/或频率。在一些实施例中，基于如上例示的一种或多种生物标记物确定转换为第二次或后续给药，其中生物标记物的水平与用于从初始剂量转换为维持剂量中的第一次给药的水平不同(例如，与其相比提高)。
在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平将指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平(例如，血浆Aβ42/40比率)将开始降低，从而指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的Aβ42/40比率将降低。在一些实施例中，受试者接受所选择的维持剂量，使得受试者的Aβ42/40比率降低，但是Aβ42/40比率将保持高于淀粉状蛋白阳性阈值，例如持续至少一年(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年)。
在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平(例如，p-tau181)将开始增加，从而指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的p-tau181将增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的p-tau181将增加，但是p-tau181水平将保持低于淀粉状蛋白阳性阈值，例如持续至少一年(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年)。
在一些实施例中，如果患者不再患有早期AD，例如如通过认知评价、PET SUVr和/或血浆生物标记物如p-tau181的水平评估(例如，如果p-tau181的水平高于阈值和/或SUVr阴性增加至高于1.17，如使用氟比他匹测量)，则中止患者的治疗。
在一些实施例中，如果实现有利的生物标记物水平，则中止治疗。在一些实施例中，如果在完成初始治疗之后实现有利的生物标记物水平，则中止治疗。在一些实施例中，如果在维持给药期间实现和/或维持有利的生物标记物水平(例如，持续设定的时间段，诸如六个月或一年)，则中止治疗。在一些实施例中，如果例如在完成初始治疗之后或在维持给药方案期间实现低p-tau181水平，则中止治疗。在一些实施例中，如果p-tau181水平低于完成初始治疗之后的p-tau181水平，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果在完成初始治疗之后或在维持给药方案期间，SUVr淀粉状蛋白阴性水平处于或低于1.17(如使用氟比他匹测量)，则中止治疗。
在一些实施例中，如果在完成设定时间段的维持治疗(例如，六个月或一年)之后实现有利的生物标记物水平，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果实现低p-tau181水平，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果SUVr淀粉状蛋白阴性水平处于或低于1.17(如使用氟比他匹测量)，则中止维持剂量。
在一些实施例中，如果在维持治疗过程中没有维持有利的生物标记物水平(例如，如果p-tau181水平与治疗前的p-tau181水平相比没有降低和/或SUVr阴性增加至高于1.17，如使用氟比他匹测量)，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果在维持治疗过程中没有维持有利的生物标记物水平(例如，如果p-tau181水平与治疗前的p-tau181水平相比没有降低和/或SUVr阴性增加至高于1.17，如使用氟比他匹测量)，则中止维持剂量。
在一些实施例中，可以在治疗中止之后例如通过血液生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平的回归。在一些实施例中，可以在治疗中止之后通过一种或多种生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平的回归，该一种或多种生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(b)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(c)血液生物标记物(诸如血浆Aβ1-42、tau、总tau(T-tau)、和/或P-tau(例如，P-tau181))。在一些实施例中，可以在治疗中止之后监测患者的生物标记物至少一次。在一些实施例中，在治疗中止之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、或24个月监测患者的生物标记物。在一些实施例中，如果患者的生物标记物水平变得较不有利，例如p-tau181水平增加至例如高于初始治疗前的p-tau181水平，则重新开始治疗。
在一些实施例中，至少每三个月一次(例如，每三个月一次、每两个月一次、每月一次、每两周一次、或每周一次)施用维持剂量。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后实现的PET SUVr水平。在一些实施例中，选择维持剂量以维持处于或低于淀粉状蛋白阴性的PET SUVr水平(例如，对于氟比他匹，PET SUVr为1.17)。
在一些实施例中，受试者已诊断为患有早期AD。在一些实施例中，受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
在一些实施例中，治疗方法包括测量从受试者获得的第一血液样品中p-tau181的水平。术语″p-tau181的水平″和″p-tau181水平”可互换使用。在一些实施例中，然后向受试者施用治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。在一些实施例中，在第一样品之后获得第二血液样品以确定第二p-tau181水平。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后从受试者获得第二血液样品。在一些实施例中，p-tau181水平的变化用于确定第二治疗有效剂量。在一些实施例中，向第二水平相对于第一水平降低的受试者施用第二治疗有效剂量，该第二治疗有效剂量包含与受试者的第一剂量相比相同或更低量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，向第二水平相对于第一水平更高的受试者施用第二治疗有效剂量，该第二治疗有效剂量包含与第一剂量相比更高量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，向第二水平相对于第一水平更高的受试者施用针对AD的不同治疗。在测量第二p-tau181水平之后，在改变为第二治疗有效剂量或给药方案之前，可以多次施用第一治疗有效剂量(例如，每两周一次或每月一次，持续6-18个月)。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，持续至少18个月。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止(例如，如通过以下测量：淀粉状蛋白或tau正电子发射断层扫描(PET)、脑脊髓液Aβ1-42水平和/或Aβ1-42/1-40比率、脑脊髓液总tau的水平、脑脊髓液神经颗粒素水平、脑脊髓液神经丝轻链肽(NfL)水平、如在血清或血浆中测量的血液生物标记物(例如，Aβ1-42的水平、两种形式的淀粉状蛋白β肽的比率(Aβ1-42/1-40比率)、血浆总tau(T-tau)的血浆水平、磷酸化tau(P-tau)同种型(包括在181(P-tau181)、217(P-tau217)和231(P-tau231)处磷酸化的tau)的水平、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和/或神经丝轻链肽(NfL)的水平)。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，例如，如通过处于或高于0.092-0.094(例如，处于或高于0.092)的Aβ42/40比率或处于或低于1.17的氟比他匹淀粉状蛋白PET SUVr阴性测量。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋自阴性为止，例如，如通过低于阈值的p-tau181水平或处于或低于1.17的氟比他匹淀粉状蛋白PET SUVr阴性测量。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为静脉内维持剂量(例如，10mg/kg，例如每两周一次或每4、6、8、10或12周一次)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两周一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每月一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每六周一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每八周一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两个月一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每季度一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为皮下维持剂量(例如，720mg，例如每周一次、每两周一次或每4、6、8、10或12周一次)之前，每周一次以720mg皮下施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以720mg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，维持剂量是每周一次360mg。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每六周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每八周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两个月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每季度一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)的720mg皮下注射，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)的720mg皮下注射，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，360mg的单一剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每六周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每八周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两个月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每季度一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
以下为本申请中所用的术语的定义。
除非上下文另外明确指示，否则如本文所用，单数术语″一个/一种(a/an)″和″该(the)″包括复数引用。
如本文所用，词组″和/或″意指如此结合的要素的″任一者或两者”，即，一些情况中结合存在并且在其他情况中不结合存在的要素。因此，作为非限制性实例，″A和/或B”在与诸如″包括″之类的开放式语言结合使用时，在一些实施例中可以仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在其他实施例中，仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又其他实施例中，指A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。
如本文所用，″至少一个″意指要素清单中的一个或多个要素，但并非必需包括要素清单中具体列举的每个要素中的至少一者，并且不排除要素清单中的要素的任何组合。此定义还允许可任选地存在除词组″至少一个”所指的要素清单内具体鉴定的要素以外的要素，而无论与具体鉴定的那些要素相关抑或不相关。因此，作为非限制性实例，″A和B中的至少一个”(或等效地，″A或B中的至少一个″，或等效地″A和/或B中的至少一个″)可以在一个实施例中指至少一个(任选地包括多于一个)A而不存在B(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施例中，指至少一个(任选地包括多于一个)B而不存在A(以及任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指至少一个(任选地包括多于一个)A，以及至少一个(任选地包括多于一个)B(以及任选地包括其他要素)；等等。
如本文所用，″约″在与剂量、量或比率结合使用时，包括本领域普通技术人员认可的指定剂量、量或比率或剂量、量或比率范围的值，以提供与从指定剂量、量或比率获得的那些等效的治疗作用。术语″约″可以指由本领域技术人员确定的特定值的可接受误差，该可接受误差部分取决于如何测量或确定这些值。在一些实施例中，术语″约″意指在给定值或范围的5％内。
如本文所用，″自基线的校正平均变化″是指使用统计分析来计算生物标记物值随时间的变化。在一些实施例中，使用线性混合效应模型(MMRM)来考虑至少一个另外的协变量以确定自基线的校正平均变化。
当单独或作为数值范围的一部分来叙述数字时，应理解，数值可以通过陈述值的高达+/-10％的偏差高于且低于陈述值进行变化。
当本文列出值范围时，意欲该范围内涵盖各值及子范围。例如，″2.5mg/kg至10mg/kg″意欲涵盖例如2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、2.5mg/kg至3mg/kg、2.5mg/kg至4.5mg/kg、3mg/kg至4.5mg/kg、4.5mg/kg至8mg/kg、2.5mg/kg至9mg/kg等。
淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)是指来自全长蛋白的氨基酸1至42的淀粉状蛋白β单体(表5，SEQ ID NO：13)。淀粉状蛋白β1-40(Aβ1-40)是指来自全长蛋白的氨基酸1至42的淀粉状蛋白β单体(表5，SEQ ID NO：14)。
P-tau181是在181位苏氨酸处磷酸化的人tau蛋白。
如本文所述，患有″临床前AD″、″前期阿尔茨海默病″或″前期AD″的患者是认知正常的个体，具有中度或升高水平的脑淀粉状蛋白，并且可以通过有或没有记忆抱怨和新出现的情景记忆和执行功能缺陷的无症状阶段来鉴定。认知正常可以包括CDR 0的个体，或在认知测试评分(MMSE、国际购物清单任务(International Shopping List Task)、逻辑记忆等)的正常范围内的个体。临床前AD发生在显著的不可逆神经退化和认知障碍之前，并且典型地其特征为出现AD的体内分子生物标记物并且没有临床症状。可以表明未来患上阿尔茨海默病的临床前AD生物标记物包括但不限于通过以下确定的一种或多种中度或升高水平的脑淀粉状蛋白：淀粉状蛋白或tau正电子发射断层扫描(PET)(例如，约20-40的百分制单位测量值，例如约20-32的测量值)、脑脊髓液Aβ1-42水平和/或Aβ1-42/1-40比率、脑脊髓液总tau的水平、脑脊髓液神经颗粒素水平、脑脊髓液神经丝轻链肽(NfL)的水平、和如在血清或血浆中测量的血液生物标记物(例如，Aβ1-42的水平、两种形式的淀粉状蛋白β肽的比率(Aβ1-42/1-40比率，例如在约0.092-0.094之间或低于约0.092的比率)、血浆总tau(T-tau)的血浆水平、磷酸化tau(P-tau)同种型(包括在181(P-taul81)、217(P-tau217)和231(P-tau231)处磷酸化的tau)的水平、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、和神经丝轻链肽(NfL))。例如，已发现，经依仑倍司他(elenbecestat；E2609)治疗的受试者在治疗时表现出最大程度地减缓认知衰退，该依仑倍司他是一种β位点淀粉状蛋白前体蛋白切割酶(BACE)抑制剂，该受试者的淀粉状蛋白基线正电子发射断层扫描(PET)标准摄取值比率(SUVr值)为1.4至1.9。参见Lynch，S.Y.等人″Elenbecestat，a BACE inhibitor：results from a Phase 2study insubjects with mild cognitive impairment and mild-to-moderate dementia due toAlzheimer’s disease.[依仑倍司他，一种BACE抑制剂：来自由于阿尔茨海默病而具有轻度认知障碍和轻度至中度痴呆的受试者的2期研究的结果]″海报P4-389，阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’s Association International Conference)，2018年7月22-26日，美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago，IL，USA)。同样，已发现，基线氟比他匹(florbetapir)淀粉状蛋白PET SUVr水平低于1.2的受试者并未表现出可检测到的足够的认知衰退，而SUVr水平高于1.6的受试者呈现与平台效应相关，其中淀粉状蛋白水平已到达饱和水平，且治疗并未引起认知量度变化。参见Dhadda，S.等人，″Baseline florbetapir amyloid PETstandard update value ratio(SUVr)can predict clinical progression inprodromal Alzheimer’s disease(pAD).[基线氟比他匹淀粉状蛋白PET标准更新值比(SUVr)可以预测前驱性阿尔茨海默病(pAD)的临床进展]″海报P4-291，阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’s Association International Conference)，2018年7月22-26日，美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago，IL，USA)。
如本文所用，″早期AD″、″EAD″或″早期阿尔茨海默病″是因AD中度可能性所致的轻度认知障碍至轻度阿尔茨海默病痴呆的一连串AD严重程度。患有早期AD的受试者包括患有如本文中所定义的轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者及患有如本文中所定义的因AD中度可能性所致的轻度认知障碍(MCI)的受试者。在一些实施例中，患有早期AD的受试者具有22至30的MMSE评分和0.5至1.0的临床痴呆评定量表(CDR)总范围。用于检测早期AD疾病的其他方法可以采用以下指定的测试和测定，包括以下中的针对可能的阿尔茨海默病痴呆的美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则：McKhann，G.M.等人，″Thediagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease：Recommendations from theNational Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnosticguidelines for Alzheimer’s disease.[因阿尔茨海默病所致的痴呆的诊断：来自美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会针对阿尔茨海默病的诊断指南的建议]″AlzheimerDement.[阿尔茨海默病与痴呆]2011；7：263-9。其他方法包括CDR-SB、ADCOMS复合临床评分(ADCOMS Composite Clinical Score)、简易精神状态检查(Mini-Mental StateExamination)、ADAS-Cog、ADAS MCI-ADL、改良iADRS、韦氏记忆量表-IV逻辑记忆(分量表)I(WMS-IV LMI)、和韦氏记忆量表-IV逻辑记忆(分量表)II(WMS-IV LMII)。在一些实施例中，患有早期AD的受试者具有脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷的证据。在一些实施例中，通过PET评估指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过标记物诸如Aβ1-42的CSF评估(例如，水溶性CSF生物标记物分析)指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过测量p-tau181的水平指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过MRI评估指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋自负荷。在一些实施例中，通过视网膜淀粉状蛋自积聚指示脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，使用多于一种评估方法。
除了测量来自受试者的样品中的p-tau181的水平之外，受试者的淀粉状蛋白水平可以可替代地通过一种或多种生物标记物检测或另外确认，该一种或多种生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(b)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(c)血液生物标记物(如血浆Aβ1-42、tau、和/或总tau(T-tau))。二级标记物可以确认初级淀粉状蛋白确定，并且包括但不限于神经元损伤的标记物诸如神经丝轻链肽(NfL)，和神经炎症的标记物诸如胶质纤维酸性蛋白(GFAP)。
″淀粉状蛋白″是指不分枝的纤维，通常是细胞外的，并且存在于体内；另外，纤维结合染料刚果红，并且然后在正交偏振器之间观察时显示出绿色双折射。淀粉状蛋白形成蛋白已被鉴定并与严重疾病相关联，包括与阿尔茨海默病(AD)相关联的淀粉状蛋白β肽(Aβ)、与2型糖尿病相关联的胰岛淀粉状蛋白多肽(IAPP)、和与海绵状脑病相关联的朊病毒蛋白(PrP)。如本文所用，″淀粉状蛋白″、″脑淀粉状蛋白”、和″淀粉状蛋白β肽(Aβ)″可互换使用。
在一些实施例中，受试者具有″升高淀粉状蛋白″或″中度淀粉状蛋白”。本领域普通技术人员将认识到，来自淀粉状蛋白PET的淀粉状蛋白水平可以使用百分制单位方法以″百分制单位″(CL)报告。(Klunk WE等人The Centiloid Project：standardizingquantitative amyloid plaque estimation by PET.[百分制单位项目：通过PET使定量淀粉状蛋白斑块估计标准化]Alzheimer’s Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2015；11：1-15e1-4)。百分制单位方法测量0CL至100CL范围内的示踪剂，其中0被认为是锚点并且代表年轻健康对照的平均值，并且100CL代表患有因AD所致的轻度至中度严重程度痴呆的受试者中存在的平均淀粉状蛋白负荷。(同上。)如本领域普通技术人员所知，百分制单位阈值可以变化，例如可以基于新的或附加的科学信息进行改进。(参见，例如http：//www.gaain.org/centiloid-project。)可以相对于根据本领域普通技术人员(POSA)已知的方法确定的健康对照中的基线阈值来设定升高的淀粉状蛋白水平。例如，32.5的百分制单位值可以用作″升高的淀粉状蛋白”的阈值，并且″中度淀粉状蛋白”水平是指在20-32.5CL范围内(例如，30CL)的Aβ淀粉状蛋白PET。在另一个实例中，40的百分制单位值可以用作″升高的淀粉状蛋白”的阈值，并且″中度淀粉状蛋白”水平是指在20-40CL范围内的Aβ淀粉状蛋白PET。
如本文所用，患有″轻度阿尔茨海默病痴呆″或″轻度AD痴呆”的受试者是满足以下中的针对可能的阿尔茨海默病痴呆的美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则的受试者：McKhann，G.M.等人，″The diagnosis of dementia due toAlzheimer’s disease：Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’sdisease.[因阿尔茨海默病所致的痴呆的诊断：来自美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会针对阿尔茨海默病的诊断指南的建议]″Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2011；7：263-9。本文还包括在筛选和基线处，CDR评分为0.5至1.0并且记忆框区评分为0.5或更高的受试者以及表现出韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-R LMII)上的评分变化的受试者。
如本文所用，患有″因AD中度可能性所致的MCI″的受试者为根据因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的NIA-AA核心临床准则(参见McKhann，见上文)而鉴定为此的受试者。例如，受试者可以是有症状但并未痴呆的，伴随脑淀粉状蛋白病理学，使得其与轻度阿尔茨海默病痴呆受试者的异质性较低，且在认知及功能衰退方面较为相似，如通过本文所定义的ADCOMS复合临床评分所测量。还包括在筛选和基线处，CDR评分为0.5并且记忆框区评分为0.5或更高的受试者。此外，由知情者证实的报导在筛选之前的最近1年内有主观记忆衰退以及逐渐发作和缓慢进展的病史的受试者还包括在本文中。可以通过韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-R LMII)上的评分变化来评估受试者的记忆衰退和/或情景记忆障碍。
如本文所用，″MMSE″是指简易精神状态检查，一种常用于筛选目的，且还通常在AD临床试验中纵向测量的认知工具，其具有30点量表，其中较高评分指示较低程度的障碍，并且较低评分指示较高程度的障碍，范围是0(最高程度的障碍)至30(没有障碍)。在一些实施例中，测量时间和地点定向、注册、回忆、注意力、语言和绘图的七个条项可以作为MMSE评分的一部分进行评估。(Folstein，M.F.等人，″Mini-mental state.A practical method forgrading the cognitive state of patients for the clinician.[简易精神状态，一种临床医生用于对患者的认知状态进行评分的实用方法]″J.Psychiatr.Res.[精神病学研究杂志]1975；12：189-98。)
如本文所用，″ADAS-Cog″是指阿尔茨海默病评估量表-认知(Alzheimer'sDisease Assessment Scale-Cognitive)。ADAS-Cog是阿尔茨海默病试验中普遍使用的认知量表，其具有评价记忆(词语回忆、经延迟的词语回忆及词语辨识)、推理(遵循命令)、语言(命名、理解)、定向、观念实践(将信件放于信封中)及构造实践(拷贝几何设计)的结构量表。(Rosen，W.G.等人，″A new rating scale for Alzheimer’s disease.[阿尔茨海默病的新评定量表]″Am.J.Psychiatry[美国精神病学杂志]1984；141：1356-64。)还可以获得口语、语言理解、唤词困难、记住测试指令的能力、迷宫及数字划销的等级。在一些实施例中，ADAS-Cog是指使用阿尔茨海默病评估量表-认知分量表14(ADAS-Cog14)。在一些实施例中，本文中可以使用改良形式并且评分呈0至90点，其中0分指示没有障碍，并且90分指示最高程度的障碍。在一些实施例中，ADAS-Cog14任务包括记忆(词语回忆、经延迟的词语回忆及词语辨识)、推理(遵循命令)、语言(命名、理解)、定向、观念实践(将信件放于信封中)、构造实践(拷贝几何设计)、口语、语言理解、唤词困难、记住测试指令的能力、迷宫及数字划销(Rosen等人，1984)。
如本文所用，″CDR-SB″是指临床痴呆评定总和量表(clinical dementia rating-sum of boxes)。CDR为描述包括记忆、定向、判断及问题解决、群体事务、家庭及业余爱好以及个人护理的6种功能类别的性能方面的5种程度的障碍的临床量表。(Berg，L等人，″Mildseniledementia of the Alzheimer type：2.Longitudinal assessment.[2型阿尔茨海默病轻度老年痴呆，纵向评估]″Ann.Neurol.[神经病学年鉴]1988；23：477-84。)针对6种功能类别中的每一者获得的障碍程度的等级合成为痴呆CDR评分(范围为0至3)的1个总等级。框区评分的总和提供变化的另外量度，其中每个类别具有3点的最大可能评分，并且总分为各类别评分的总和，得到0至18的总可能评分，其中较高评分指示较高程度的障碍。总评分可以用作痴呆的严重程度的临床量度。
如本文所用，″ADCOMS″是指阿尔茨海默病复合评分，一种基于四个ADAS-Cog条项(经延迟的词语回忆、定向、词语辨识及唤词困难)、两个简易精神状态检查(MMSE)条项(时间定向及绘画)及所有六个CDR-SB条项(个人护理、群体事务、家庭及业余爱好、记忆、定向以及判断及问题解决)的复合临床评分，如实例中及Wang，J.等人，″ADCOMS：a compositeclinical outcome for prodromal Alzheimer’s disease trials.[ADCOMS：前驱性阿尔茨海默病试验的复合临床结果]″J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.[神经病学、神经外科学、精神病学杂志]2016；87：993-999中讨论。ADCOMS经研发而对AD的早期(即前驱性AD或早期AD)期间的疾病进展尤其敏感。
在一些实施例中，ADCOMS可以使用以下式计算：
其中Ai(t)、Bi(t)和Ci(t)是分别对应于来自ADAS-cog、反向MMSE评分和CDR-SB的条项的时间t处的条项评分(Wang，J.等人，″ADCOMS：a composite clinical outcome forprodromal Alzheimer’s disease trials[ADCOMS：前驱性阿尔茨海默病试验的复合临床结果])。ADCOMS对AD的早期，即前驱性及轻度AD期间的疾病进展尤其敏感。
如本文所用，″ADCS MCI-ADL″是指阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍的日常生活活动量表(ADCS MCI-ADL)。ADCS MCI-ADL是用于评估患者在六个基本日常生活活动方面的能力水平的临床量表。另外的实例在Kreutzer J.S.，DeLuca J.，Caplan B.(编辑)Encyclopedia of Clinical Neuropsychology.[临床神经心理学百科全书]Springer[施普林格出版社]，纽约州纽约(New York，NY)中讨论。
如本文所用，″改良iADRS″或″iADRS″是指组合来自ADAS Cog14(所有条项)和ADCSMCI-ADL(所有条项)的评分的复合工具。改良iADRS评分可以用于评价疾病进展：
改良iADRS评分＝[-1(ADAS-cog14)+90]+ADCS MCI-ADL。
如本文所用，″ApoE4阳性″受试者和″ApoE4携带者″是指具有载脂蛋白(APOE)基因的ε4变异体的受试者。ε4变异体是载脂蛋白基因的几种主要等位基因中的一种。该基因一般负责脂肪代谢。已发现，当与非携带者相比时，载脂蛋白ε4的携带者显示显著较高的淀粉状蛋白保留率。(Drzezga，A.等人，″Effect of APOE genotype on amyloid plaque loadand gray matter volume in Alzheimer disease.[APOE基因型对阿尔茨海默病淀粉状蛋白斑块负荷和灰质体积的影响]″Neurology.[神经病学]2009；72：1487-94。)在一些实施例中，本文治疗的受试者是载脂蛋白Eε4基因等位基因的异型接合携带者。在一些实施例中，受试者是载脂蛋自Eε4基因等位基因的同型接合携带者。在施用包含抗Aβ初原纤维抗体(即，仑卡奈单抗)的组合物时，ApoE4携带者对治疗的应答可以比ApoE4非携带者的应答更大。术语″ApoE4阴性”和″ApoE4非携带者″可互换使用。
如本文所用，早期AD受试者是″淀粉状蛋白阳性″还″淀粉状蛋白阴性″可以基于受试者是否具有阳性淀粉状蛋白负荷来确定。在一些实施例中，受试者被确定呈淀粉状蛋白阳性或淀粉状蛋白阴性，如通过对摄取到脑中的淀粉状蛋白成像剂的纵向正电子发射断层扫描(PET)评估所指示。在一些实施例中，如果氟比他匹淀粉状蛋白PET SUVr阴性低于1.17，则受试者为″淀粉状蛋白阴性”。在一些实施例中，通过评价来自受试者的样品(例如，血浆样品)中的p-tau181水平，单独或与另一种方法(如脑淀粉状蛋白的PET测量)组合，确定受试者呈淀粉状蛋白阳性或淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如果样品中的Aβ42/40比率处于或约高于0.092-0.094，例如处于约0.092，则受试者为″淀粉状蛋白阴性”。在一些实施例中，如果样品中的Aβ42/40比率高于0.092，则受试者为″淀粉状蛋白阴性”。在一些实施例中，通过使用标记物(如p-tau181)的评估对淀粉状蛋白病理学的存在进行CSF评估，单独或与另一种方法(如脑淀粉状蛋白的PET测量)组合，确定受试者呈淀粉状蛋白阳性或淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，PET扫描的定性目视读数可以用于通过基于PET影像图案将受试者归类为具有″正常″或″异常″摄取量来确定淀粉状蛋白阳性和淀粉状蛋白阴性。读取者将已经过训练及检定以识别具有异常或正常摄取量图案的脑PET影像，或通过半定量或定量方法进行淀粉状蛋白的检测。在一些实施例中，将设定阈值以用于从生物标记物(例如，血清或CSF)和/或PET扫描定量确定Aβ脑负荷是否指示受试者呈淀粉状蛋白阳性或阴性。在一些实施例中，通过MRI确定受试者呈淀粉状蛋白阳性或淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，通过视网膜淀粉状蛋白积聚确定受试者呈淀粉状蛋白阳性或淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，通过行为/认知表型确定受试者呈淀粉状蛋白阳性或淀粉状蛋白阴性。
如本领域普通技术人员将理解，数字、计算机和/或常规(例如，笔和纸)认知测试可以用于检测可以显示轻度认知障碍和/或患上痴呆的风险的早期认知变化，并且因此可以用于鉴定需要如本文披露的治疗的受试者。例如，此类测试可以筛选认知障碍，并且可以潜在地鉴定患有MCI的个体。测试可以使用人工智能来分析认知测试结果，以确定轻度认知障碍病例是否将在一年内升级为阿尔茨海默病。在症状开始出现之前及早诊断病状可以用于帮助医生更早地鉴定需要如本文披露的治疗的受试者，从而潜在地延迟神经退化性疾病的发作或减轻神经退化性疾病的严重程度。
如本文所用，术语″治疗″是指针对受试者的疾病或障碍的治疗剂的任何施用或应用，并且包括抑制疾病、减缓疾病进展、延迟进展、阻止其发展、逆转疾病进展(例如，逆转Aβ原纤维的积聚)、预防疾病的发作或发展、缓解或改善疾病的一种或多种症状或一种或多种潜在病状、治愈疾病、改善一种或多种临床指标、或防止疾病的一种或多种症状再次发生。在一些实施例中，受试者的AD的治疗包括施用，例如静脉内输注抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。
如本文所用，术语″输注″是指主动施用一种或多种药剂，输注时间为例如大约60分钟。在一些实施例中，经由输注向人类受试者系统性施用本文所述的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。在一些实施例中，例如通过皮下注射向人类受试者可替代地施用抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。在一些实施例中，皮下注射是每周一次注射。在一些实施例中，皮下注射是每两周一次注射。在一些实施例中，通过静脉内输注向人类受试者施用抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。
在一些实施例中，向受试者施用治疗维持剂量。如本文所用，术语″维持剂量″是指为维持所需治疗作用而向受试者施用的剂量。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次(每季度一次)或每24周一次(每六个月一次或每半年一次)施用维持剂量。在一些实施例中，维持剂量包含抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，维持剂量作为静脉内输注施用。在一些实施例中，每两周一次(Q2W)施用静脉内输注。在一些实施例中，每4周一次(Q4W)施用静脉内输注。在一些实施例中，每3个月一次(Q3M)施用静脉内输注。在一些实施例中，静脉内输注是10mg/kg剂量的BAN2401。在一些实施例中，静脉内输注是每两周一次施用的10mg/kg剂量的BAN2401。在一些实施例中，皮下、口服或经鼻施用维持剂量。在一些实施例中，皮下施用维持剂量。
在一些实施例中，维持剂量作为皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次皮下注射施用。在一些实施例中，每周一次或以更低频率施用维持剂量，例如每两周一次(每两周一次)、每四周一次、每月一次、每六周一次、每八周(2个月)一次、每三个月一次(每季度一次)或每六个月一次(每半年一次)。在一些实施例中，维持剂量在单次施用中提供，例如，施用作为单次720或1440mg皮下注射，或在两次或更多次施用中提供，例如，两次同时施用360mg以达到总计720mg或两次施用720mg以达到总计1440mg，或四次施用360mg以达到总计1440mg。在一些实施例中，维持剂量是120mg。在一些实施例中，维持剂量是180mg。在一些实施例中，维持剂量是240mg。在一些实施例中，维持剂量是360mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是480mg。在一些实施例中，维持剂量是540mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是580mg。在一些实施例中，维持剂量是600mg。在一些实施例中，维持剂量作为单次施用720mg或两次施用360mg施用。在一些实施例中，维持剂量是840mg。在一些实施例中，维持剂量是900mg。在一些实施例中，维持剂量是960mg。在一些实施例中，维持剂量是1080mg。在一些实施例中，维持剂量是1200mg。在一些实施例中，维持剂量是1260mg。在一些实施例中，维持剂量是1320mg。在一些实施例中，维持剂量是1440mg。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次1440mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量在单次每两周一次1440mg施用中提供，包括两次同时(例如，两次顺序)施用720mg皮下配制品以达到总计1440mg或四次顺序施用360mg以达到总计1440mg。
在一些实施例中，维持剂量施用一次或多次。在一些实施例中，维持剂量以比较早治疗过程期间更低的剂量施用，并且/或者以比较早治疗过程期间更低的频率施用。
在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平可以指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平(例如，血浆Aβ42/40比率)可以开始降低，从而指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的Aβ42/40比率可以降低。在一些实施例中，受试者接受所选择的维持剂量，使得受试者的Aβ42/40比率可以降低，但是Aβ42/40比率可以保持高于淀粉状蛋白阳性阈值，例如持续至少一年(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年)。
在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平(例如，p-tau181)可以开始增加，从而指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的血浆p-tau181可以增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的p-tau181可以增加，但是p-tau181水平可以保持低于淀粉状蛋白阳性阈值，例如持续至少一年(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年)。
如本文所用，术语″预防″是指获得有利或所需结果，包括但不限于预防益处。出于预防益处，可以向处于患上阿尔茨海默病风险下的受试者；向具有一种或多种临床前症状但并非阿尔茨海默病的临床症状；或向报导有阿尔茨海默病的一种或多种生理症状的受试者施用组合物，尽管尚未进行患有阿尔茨海默病的临床诊断。如本文所用，″预防”可以进一步包括治疗益处，其意指根除或改善所治疗的潜伏病状或与其相关联的一种或多种生理症状。
如本文所用，术语″ARIA″是指淀粉状蛋白相关成像异常，如使用MRI评价。在一些实施例中，ARIA包括淀粉状蛋白相关成像异常水肿/积液(ARIA-E)。在一些实施例中，ARIA包括淀粉状蛋白相关成像异常出血(ARIA-H)。在一些实施例中，具有ARIA的受试者经历头痛、意识模糊和/或癫痫，并且这些可以用于鉴定具有ARIA的受试者或指示针对ARIA的进一步评价。在一些实施例中，在治疗期间以指定间隔评价ARIA。在一些实施例中，当受试者经历ARIA的症状时，评价ARIA。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体的最大血清浓度(Cmax)可以用作ARIA-E风险的预测因子。在一些实施例中，与IV施用相比，使用皮下配制品可以提供降低的ARIA-E风险(例如，由于Cmax更低)。
如本文所用，术语″临床衰退″是指AD的一种或多种临床症状恶化。用于测量临床衰退的方法可以采用本文指定的测试和测定。在一些实施例中，临床衰退通过ADCOMS的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过MMSE的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过ADAS-Cog的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过FAQ的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过CDR-SB的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过韦氏记忆量表-IV逻辑记忆(分量表)I和/或(分量表)II的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过CDR评分的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退是指AD的一种或多种生物标记物或例如脑萎缩和/或淀粉状蛋白积聚的脑测量(例如，通过PET或MRI)的恶化。
如本文所用，术语″血液样品″或″血液″是指血液的样品，包括来自人类受试者的血清和/或血浆。在一些实施例中，针对与AD诊断、淀粉状蛋白或tau负荷或疾病改变的关联性，将从受试者收集血液以评价可以包括淀粉状蛋白片段和同种型、tau和其他蛋白生物标记物(例如，NFL)的AD的潜在生物标记物。在一些实施例中，如果可能，要求受试者在第96周和第216周收集之前空腹。在其他实施例中和/或在其他时间点，受试者不需要空腹。可以表明患上阿尔茨海默病的前期AD生物标记物水平包括但不限于脑淀粉状蛋白水平、脑脊髓液Aβ1-42水平、脑脊髓液总tau水平、脑脊髓液神经颗粒素水平及脑脊髓液神经丝轻链蛋白(NfL)水平。
p-tau181水平的测量
本文讨论的披露内容和方法部分地取决于以下意外发现：包括抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)的治疗可以导致受试者中与脑淀粉状蛋白负荷降低和认知结果改善相关的p-tau181水平降低。因此，在各种实施例中，水平的变化可以用作治疗功效的侵入性较小的量度，并允许监测和治疗决策，如是否增加或降低所施用的抗体的量、是否增加或降低施用频率、是否引入另外的治疗剂、和/或是否中止用抗Aβ初原纤维抗体进行治疗。
可以使用基于免疫测定(例如，QuanterixTM p-tau测定)和/或质谱分光光度法(IP/LC-MS/MS)的技术方法来测量p-tau181水平。如通过Braak分期(I-II)所确定的，血浆p-tau181在AD的早期升高，并且随着疾病进展到Braak V-VI期而继续升高(Janelidze等人，″Plasma P-tau181in Alzheimer's disease：relationship to other biomarkers，differential diagnosis，neuropathology and longitudinal progression toAlzheimer's dementia[阿尔茨海默病患者血浆P-tau181与其他生物标记物、鉴别诊断、神经病理学和阿尔茨海默病痴呆纵向进展的关系]，″Nat.Med.[自然医学]，26(3)：379-386(2020))。该生物标记物与淀粉状蛋白PET和Tau PET高度相关，并已证明AD与对照相比升高3.5倍，在MCI组中有中等程度增加，并且似乎也将临床诊断为AD的患者与其他tau蛋白病变分开来(Thijssen等人，″Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181inAlzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration[血浆磷酸化tau181对阿尔茨海默病和额颞叶变性的诊断价值]，″Nat.Med.[自然医学]，26(3)：387-397(2020)；Janelidze等人)。
如本文所讨论的，p-tau181水平的测量可以单独用于评价治疗功效，或与一个或多个附加准则结合使用，如Aβ放射性示踪剂更新的PET测量、Aβ斑块的MRI评价和/或行为测量。此类测定还可以用于诊断有资格进行治疗的患者(例如，通过测量p-tau181水平并且由于比在健康对照受试者或未被诊断患有AD(包括EAD)的对照受试者中观察到的水平更高而确定受试者适合治疗，单独或与测量一个或更多另外的AD病理学标记物结合)。在一些实施例中，可以使用p-tau181水平的测量来代替另一种测量脑淀粉状蛋白水平的方法，如用于确定受试者适合治疗的PET扫描。在一些实施例中，可以使用p-tau181水平的测量来代替另一种测量脑淀粉状蛋白水平的方法，如用于确定治疗功效和/或做出治疗决策(如是否继续治疗、转换为维持剂量等)的PET扫描。可通过将p-tau 181的水平与可从健康受试者或未被诊断患有AD(包括EAD)的受试者获得的对照水平进行比较来进行治疗功效或治疗决定的确定。
在一些实施例中，p-tau181水平测量可以采用自基线测量值的相对变化。在一些实施例中，p-tau181水平的变化可用于评价治疗功效。在一些实施例中，p-tau181的水平降低指示治疗功效，例如脑淀粉状蛋白水平降低。在一些实施例中，p-tau181水平测量可以采用设定阈值来确定脑淀粉状蛋白水平的变化，例如，以鉴定和/或选择适合例如用抗Aβ初原纤维抗体进行治疗的患者，或确定是否继续治疗，或确定是否转换为维持剂量，或得出患者呈淀粉状蛋白阴性的结论。在一些实施例中，可以与脑淀粉状蛋白负荷的另一种测量(诸如PET扫描)结合评价阈值，以帮助确定受试者是否适合治疗或继续治疗。在一些实施例中，可以使用p-tau181水平阈值来代替另一种测量脑淀粉状蛋白水平的方法，如PET扫描。在一些实施例中，使用为或高于约2.2至2.3pg/mL的p-tau181水平阈值来鉴定和/或选择适合例如用抗Aβ初原纤维抗体进行治疗的患者。在一些实施例中，使用为或高于约2.2pg/mL的p-tau181水平阈值来鉴定和/或选择适合例如用抗Aβ初原纤维抗体进行治疗的患者。在一些实施例中，使用为或高于约2.3pg/mL的p-tau181水平阈值来鉴定和/或选择适合例如用抗Aβ初原纤维抗体进行治疗的患者。在某些此类实施例中，使用QuanterixTM p-tau测定测量p-tau181水平。在一些实施例中，阈值为约2.3pg/mL。在一些实施例中，阈值为约2.2pg/mL。在一些实施例中，p-tau181水平增加至高于阈值可以指示需要继续治疗或选择增加给药方案。在一些实施例中，p-tau181水平降低至低于阈值可以用于指示可以终止治疗(例如，终止以支持维持方案)和/或以其他方式确定给药方案减少或中止治疗。在一些实施例中，p-tau181水平增加至高于阈值可以用于确定是否中止维持给药方案，例如，并返回至先前的治疗方案。
抗Aβ初原纤维抗体
在一些实施例中，任何抗Aβ初原纤维抗体可以用于本文披露的方法。在一些实施例中，该抗体包含表1-4中列出的序列中的一个或多个，例如包含完整组的6个互补决定区(CDR)和/或完整组的可变区和/或完整组的来自各表的重链和轻链序列。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：1(HCDR1)、SEQ ID NO：2(HCDR2)和SEQ ID NO：3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ IDNO：4(LCDR1)、SEQ ID NO：5(LCDR2)和SEQ ID NO：6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ IDNO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ IDNO：10的氨基酸序列的轻链。本文在抗体序列或结构的上下文中使用的″CDR″是指提供抗原结合的主要决定子的互补决定区。通常地，抗原结合位点有六个CDR；VH(HCDR1、HCDR2、HCDR3)中的三个，以及VL(LCDR1、LCDR2、LCDR3)中的三个。根据Kabat编号方案确定CDR，这些CDR可以通过根据Kabat编号方案(Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学意义的蛋白质的序列]，第5版Public HealthService[公共卫生署]，National Institutes of Health[国立卫生研究院]，贝塞斯达，马里兰州，1991，下文称为″Kabat报告″)来确定。
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含人恒定区。在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体的人恒定区包含重链恒定区，其选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE以及如Kabat报告所披露的其任何等位基因变异体。此类序列中的任何一个或多个均可以用于本披露中。在一些实施例中，该重链恒定区选自IgG1及其等位基因变异体。人IgG1恒定区的氨基酸序列为本领域中已知的并且示于SEQ ID NO：11中。
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ抗体的人恒定区包含轻链恒定区，其选自κ-λ链恒定区以及如Kabat报告所论述的其任何等位基因变异体。此类序列中的任何一个或多个均可以用于本披露中。在一些实施例中，该轻链恒定区选自K及其等位基因变异体。人K链恒定区的氨基酸序列是本领域中已知的并且示于SEQ ID NO：12中。
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含人重链和轻链可变区框架。在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含人IgG1重链恒定区和人Igκ轻链恒定区。在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的重链恒定区和含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的轻链恒定区。
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401，也被称为仑卡奈单抗。术语″BAN2401″和″仑卡奈单抗”可互换使用，并且是指mAb158的人源化IgG1单克隆形式，其为经产生以靶向初原纤维且披露于WO 2007/108756以及Journal of Alzheimer’sDisease[阿尔茨海默病杂志]43：575-588(2015)中的鼠类单克隆抗体。BAN2401包含含有SEQ ID NO：1(HCDR1)、SEQ ID NO：2(HCDR2)和SEQ ID NO：3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO：4(LCDR1)、SEQ ID NO：5(LCDR2)和SEQ ID NO：6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且描述于WO 2007/108756以及Journal of Alzheimer’s Disease[阿尔茨海默病杂志]43：575-588(2015)中。BAN2401包含(i)含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和(ii)含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。BAN2401的重链和轻链的全长序列在SEQ ID NO：9和10中列出，并且描述于WO 2007/108756和Journal of Alzheimer’sDisease[阿尔茨海默病杂志]43：575-588(2015)中。
适用作本披露中的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的抗体的其他非限制性实例包括阿杜那单抗(aducanumab)以及WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO2011/001366、WO 2011/104696和WO 2016/005466中披露的那些。
在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以至少80mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以至少100mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以至少200mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以至少250mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段以范围为80mg/mL至300mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以范围为85mg/mL至275mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以范围为90mg/mL至250mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以范围为95mg/mL至225mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗Aβ初原纤维抗体以范围为100mg/mL至200mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段以80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL、210mg/mL、220mg/mL、230mg/mL、240mg/mL、250mg/mL、260mg/mL、270mg/mL、280mg/mL、290mg/mL、或300mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段以100mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段以200mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段以250mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段以300mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该分离的抗体或其片段是BAN2401。
如本文所用，抗体的″片段″包含抗体的一部分，例如包含抗原结合区或其可变区。片段的非限制性实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab′)2片段、Fv片段、双抗体、线性抗体、和单链抗体分子。
治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体
在各种实施例中，本发明的方法包括向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。如本文所用，术语″治疗有效量″是指足以产生所需治疗作用的化合物或药物组合物的量。在各种实施例中，治疗有效量是在比较治疗之前和之后的样品(例如，血液样品)中的水平时足以降低p-tau181水平的量。在一些实施例中，治疗有效量初始地是2.5-15mg/kg，例如约10mg/kg。在一些实施例中，在施用第一治疗有效量一段时间(例如，6-12个月或更长时间)之后，例如如果在施用第一治疗有效量之前和之后观察到p-tau181水平降低，则以更低的剂量施用第二治疗有效量。在一些实施例中，第二治疗有效量伴随一种或多种另外的疗法，例如BACE抑制剂和/或抗tau抗体疗法。在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂包括BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的Aβ肽生成抑制剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的降低Aβ肽水平的药剂及其组合中的一种或多种。在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂包括BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂选自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔贝司他(atabecestat)、依仑倍司他、拉贝司他(lanabecestat)和维罗司他(verubecestat)。在一些实施例中，BACE抑制剂是依仑倍司他。
本领域普通技术人员将理解，向受试者施用的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量可以视多种因素而定，包括药效学特征、给药途径、治疗频率以及有待治疗的受试者的健康状况、年龄及体重，且伴随本文披露的信息，将能够确定各受试者的适当量。
在一些实施例中，治疗有效量是经选择以改善功效和/或维持功效且改善安全性及耐受性中的至少一者的剂量。在一些实施例中，治疗有效量经选择以降低至少一种副作用且同时改善功效和/或维持功效。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg至45mg/kg、0.5mg/kg至40mg/kg、0.5mg/kg至35mg/kg、0.5mg/kg至30mg/kg、0.5mg/kg至25mg/kg、0.5mg/kg至20mg/kg、0.5mg/kg至15mg/kg、0.5mg/kg至10mg/kg、0.5mg/kg至5mg/kg或0.5mg/kg至2.5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至45mg/kg、2.5mg/kg至40mg/kg、2.5mg/kg至35mg/kg、2.5mg/kg至30mg/kg、2.5mg/kg至25mg/kg、2.5mg/kg至20mg/kg、2.5mg/kg至15mg/kg、2.5mg/kg至10mg/kg或2.5mg/kg至5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至45mg/kg、5mg/kg至40mg/kg、5mg/kg至35mg/kg、5mg/kg至30mg/kg、5mg/kg至25mg/kg、5mg/kg至20mg/kg、5mg/kg至15mg/kg或5mg/kg至10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg至45mg/kg、7.5mg/kg至40mg/kg、7.5mg/kg至35mg/kg、7.5mg/kg至30mg/kg、7.5mg/kg至25mg/kg、7.5mg/kg至20mg/kg、7.5mg/kg至15mg/kg或7.5mg/kg至10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用始于0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用至多20mg/kg、19mg/kg、18mg/kg、17mg/kg、16mg/kg、15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg或0.5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用1mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用3mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用4mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用6mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用8mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用9mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用11mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12.5mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用13mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用14mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用15mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用16、17、18、19或20mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用21、22、23、24或25mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用27.5mg/kg、30mg/kg、32.5mg/kg、35mg/kg、37.5mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg或50mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
如所提及，在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。因此，在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg至45mg/kg、0.5mg/kg至40mg/kg、0.5mg/kg至35mg/kg、0.5mg/kg至30mg/kg、0.5mg/kg至25mg/kg、0.5mg/kg至20mg/kg、0.5mg/kg至15mg/kg、0.5mg/kg至10mg/kg、0.5mg/kg至5mg/kg或0.5mg/kg至2.5mg/kg的BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至45mg/kg、2.5mg/kg至40mg/kg、2.5mg/kg至35mg/kg、2.5mg/kg至30mg/kg、2.5mg/kg至25mg/kg、2.5mg/kg至20mg/kg、2.5mg/kg至15mg/kg、2.5mg/kg至10mg/kg或2.5mg/kg至5mg/kg的BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至45mg/kg、5mg/kg至40mg/kg、5mg/kg至35mg/kg、5mg/kg至30mg/kg、5mg/kg至25mg/kg、5mg/kg至20mg/kg、5mg/kg至15mg/kg或5mg/kg至10mg/kg的BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg至45mg/kg、7.5mg/kg至40mg/kg、7.5mg/kg至35mg/kg、7.5mg/kg至30mg/kg、7.5mg/kg至25mg/kg、7.5mg/kg至20mg/kg、7.5mg/kg至15mg/kg或7.5mg/kg至10mg/kg的BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用始于0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用至多20mg/kg、19mg/kg、18mg/kg、17mg/kg、16mg/kg、15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg或0.5mg/kg的BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用1mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用3mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用4mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用6mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用8mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用9mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用10mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用11mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12.5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用13mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用14mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用15mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用16、17、18、19或20mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用21、22、23、24或25mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用27.5mg/kg、30mg/kg、32.5mg/kg、35mg/kg、37.5mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg或50mg/kg的BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至10mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至10mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用10mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，如果在比较初始治疗之前和之后的样品(例如，血液样品)中的水平时初始给药降低p-tau181水平，则施用降低浓度的BAN2401。
在一些实施例中，在没有针对治疗剂量的初始滴定步骤的情况下向受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体(例如，受试者在没有滴定的情况下以10mg/kg开始治疗)。在一些实施例中，可以使用一定剂量的BAN2401而无需先前滴定步骤。在一些实施例中，受试者在没有针对维持剂量的初始滴定步骤的情况下转换为维持剂量。在某些情况下，在没有滴定步骤的情况下提供治疗剂量可以为患者提供额外的治疗益处，例如，血浆生物标记物向淀粉状蛋白阴性更快转变或促进更早地鉴定响应于抗Aβ初原纤维抗体而没有血浆生物标记物的治疗变化(无应答者)并且将从替代性治疗中受益的患者。
至少一种抗Aβ初原纤维抗体的给药方案
在各种实施例中，本发明的方法包括以可以固定和/或随时间调整的时间表向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。本领域普通技术人员将理解，上文披露的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量中的任一者可以根据一种或多种给药方案施用一次或多次。本领域普通技术人员将能够视多种因素而定，且伴随本文披露的信息来确定各受试者的一种或多种适当的给药方案，这些因素包括药效学特征、给药途径、剂量以及有待治疗的受试者的健康状况、年龄及体重。
在一些实施例中，相对于受试者体重，每两周至四周一次向受试者施用包含例如2.5-15mg/kg，例如10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每月一次向受试者施用组合物。在各种实施例中，例如每两周一次或每月一次施用组合物，以在比较治疗之前和之后的样品(例如，血液样品)中的水平时降低p-tau181水平。在一些实施例中，在例如每两周一次或每月一次施用第一组合物一段时间(例如，6-12个月或更长时间)之后，如果观察到p-tau181水平降低，则使用降低的频率，例如每3、4、5、6、7或8周一次，或每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月一次或更长时间一次。在一些实施例中，降低的频率伴随一种或多种另外的疗法，例如BACE抑制剂和/或抗tau抗体疗法。
在一些实施例中，包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每天、隔天、每三天、每周一次、每两周一次(″每两周一次″或″bw″)、每三周一次、每四周一次(″四周间隔″)、每月一次(″mo″)、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每三个月一次(每季度一次)、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次(每半年一次)、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次(每年一次)、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次进行施用。在一些实施例中，包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每天、隔天、每三天、每周一次、每两周一次(″每两周一次″)、每四周一次(″四周间隔″)或每月一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次或每四周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每四周一次进行施用。
在一些实施例中，初始治疗施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多个月。在一些实施例中，在初始治疗之前和之后，在来自受试者的样品(例如，血液样品)中测量p-tau181水平。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每三周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每四周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每月一次进行施用。
在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每两周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每三周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每四周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每月一次进行施用。
在一些实施例中，相对于受试者体重每周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每两周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每三周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每四周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每月一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
在一些实施例中，相对于受试者体重每周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的BAN2401的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每两周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的BAN2401的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每三周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的BAN2401的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每四周一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的BAN2401的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每月一次向受试者施用包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的BAN2401的组合物。
在一些实施例中，相对于受试者体重每两周一次向受试者施用包含10mg/kg的BAN2401的组合物。在一些实施例中，相对于受试者体重每月一次向受试者施用包含10mg/kg的BAN2401的组合物。在一些实施例中，如果在比较初始治疗之前和之后的样品(例如，血液样品)中的水平时初始给药(例如，每两周或四周一次，持续6-12个月或更长时间)降低p-tau181水平，则施用降低剂量频率的BAN2401和/或降低浓度的BAN2401。
包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含于组合物中。在一些实施例中，该组合物由至少一种抗Aβ初原纤维抗体组成。在一些实施例中，该抗体以50-250mg/ML，例如100-200mg/mL的浓度存在。在一些实施例中，该组合物包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且进一步包含至少一种另外的活性和/或非活性组分。在一些实施例中，该至少一种另外的组分可以包括一种或多种供人类和/或兽医学用的合适的生理学上可接受的赋形剂。
本发明的组合物可以呈锭剂、丸剂、胶囊、溶液和/或本领域普通技术人员认为适当的任何其他合适形式。本发明的组合物的施用途径可以是任何合适途径，包括静脉内、皮下、口服和经鼻。在一些实施例中，该组合物被配制为用于静脉内施用的无菌非热解液体。在一些实施例中，该组合物是生理盐水溶液。
在一些实施例中，该组合物中的至少一种另外的组分包括一种或多种缓冲液。在一些实施例中，该至少一种另外的组分包括一种或多种乳化剂。在一些实施例中，该至少一种另外的组分包括柠檬酸钠、氯化钠、组氨酸、精氨酸、精氨酸盐酸盐和/或聚山梨醇酯80。在一些实施例中，柠檬酸钠可以范围为1mM至150mM的浓度存在。在一些实施例中，柠檬酸钠可以25mM的浓度存在。在一些实施例中，柠檬酸钠可以50mM的浓度存在。在一些实施例中，氯化钠可以范围为25mM至250mM的浓度存在。在一些实施例中，精氨酸可以范围为240mM至360mM的浓度存在。在一些实施例中，精氨酸盐酸盐可以范围为100mM至250mM的浓度存在。在一些实施例中，组氨酸可以范围为10mM至50mM的浓度存在。在一些实施例中，柠檬酸钠可以125mM的浓度存在。在一些实施例中，聚山梨醇酯80可以范围为0.001％(w/v)至2％(w/v)的浓度存在。在一些实施例中，聚山梨醇酯80可以0.02％(w/v)的浓度存在。在一些实施例中，聚山梨醇酯80可以0.05％(w/v)的浓度存在。
在一些实施例中，该组合物是液体剂型，该液体剂型包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)并且进一步包含例如柠檬酸钠、氯化钠和聚山梨醇酯80。在一些实施例中，该组合物是液体剂型，该液体剂型包含50mmol/L柠檬酸盐、350mmol/L精氨酸、和0.05％聚山梨醇酯80。
在一些实施例中，该组合物是液体剂型，该液体剂型包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)并且进一步包含例如精氨酸盐酸盐、组氨酸和聚山梨醇酯80。在一些实施例中，该组合物是液体剂型，该液体剂型包含25mmol/L组氨酸、200mmol/L精氨酸、0.05％聚山梨醇酯80。PCT/IB2021/000155(WO 2021/186245)通过援引并入本文以用于合适的静脉内和皮下配制品。
至少一种抗Aβ初原纤维抗体与除BAN2401以外的至少一种阿尔茨海默病药疗的同时施用
在一些实施例中，本文提供了一种治疗受试者，例如患有前期AD或早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括同时施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体诸如BAN2401和治疗有效量的除BAN2401以外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，本文提供了一种减少和/或减缓受试者，例如患有前期AD或早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括同时施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体诸如BAN2401和治疗有效量的除BAN2401以外的至少一种阿尔茨海默病药疗。该至少一种另外的疗法可以包括另外的抗Aβ初原纤维抗体，诸如阿杜那单抗。在一些实施例中，该至少一种另外的疗法可以包括BACE抑制剂和/或抗tau抗体。在一些实施例中，如果用第一抗体进行的初始治疗不使p-tau181水平降低，则给予另外的疗法来代替抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)，或者与增加剂量或频率的第一抗体组合给予另外的疗法。在一些实施例中，如果用第一抗体进行的初始治疗不使p-tau181水平降低，则与降低剂量或施用频率的抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)组合给予另外的疗法。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗患有前期AD的受试者，或具有阿尔茨海默病(例如，早期阿尔茨海默病)症状的患者的方法，该方法包括同时施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体诸如BAN2401和治疗有效量的能够结合人tau的抗tau抗体或其抗原结合片段，例如该抗tau抗体或抗原结合片段包括E2814或其抗原结合片段。E2814在US2019/0112364A1中作为克隆7G6-HCzu25/LCzu18披露，该抗体的序列通过援引并入本文。在一些实施例中，本文提供了一种减少和/或减缓受试者，例如患有前期AD的受试者，或具有阿尔茨海默病(例如，早期阿尔茨海默病)症状的患者的临床衰退的方法，该方法包括同时施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体诸如BAN2401和治疗有效量的能够结合人tau的抗tau抗体或其抗原结合片段，例如该抗tau抗体或抗原结合片段包括E2814或其抗原结合片段。E2814在US2019/0112364A1中作为克隆7G6-HCzu25/LCzu18披露，该抗体的序列通过援引并入本文。在一些实施例中，该能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段包含六个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)，这六个CDR包含SEQ ID NO：15(HCDR1)、SEQ ID NO：16(HCDR2)、SEQ ID NO：17(HCDR3)、SEQ ID NO：18(LCDR1)、SEQ IDNO：19(LCDR2)和SEQ ID NO：20(LCDR3)的氨基酸序列。参见，例如表11。在一些实施例中，该能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO：21的重链可变结构区和SEQ ID NO：22的轻链可变结构区的六个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。在一些实施例中，该能够结合人tau的抗tau抗体或其抗原结合片段包含SEQ IDNO：21的重链可变区和SEQ ID NO：22的轻链可变区。参见，例如表12。在一些实施例中，重链恒定区包含SEQ ID NO：23。在一些实施例中，重链恒定区包含SEQ ID NO：24。参见，例如表13。
在一些实施例中，向具有阿尔茨海默病症状的患者施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)，持续至少24周，然后与分离的抗Aβ初原纤维抗体结合施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段(例如，E2814)。在一些实施例中，向具有阿尔茨海默病症状的患者施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续24周或直至患者的p-tau181水平降低至低于阈值为止，然后与分离的抗Aβ初原纤维抗体结合施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，向具有阿尔茨海默病症状的患者施用抗Aβ初原纤维抗体，持续24周或直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后与分离的抗Aβ初原纤维抗体结合施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，该患者没有阿尔茨海默病(前期AD)症状并且首先施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段(例如，E2814)，例如持续52周，然后与分离的抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)结合施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，向没有阿尔茨海默病症状的患者施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段，持续52周或直至患者的p-tau181水平降低至低于某个阈值为止，然后与分离的抗Aβ初原纤维抗体结合施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，向没有阿尔茨海默病症状的患者施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段，持续52周或直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后与分离的抗Aβ初原纤维抗体结合施用能够结合人tau的分离的抗tau抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗选自依仑倍司他、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和雷斯替明。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗是多奈哌齐与美金刚的组合。在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂包括BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的Aβ肽生成抑制剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的降低Aβ肽水平的药剂及其组合中的一种或多种。在一些实施例中，至少一种另外的治疗剂是BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂选自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔贝司他(atabecestat)、依仑倍司他、拉贝司他(lanabecestat)和维罗司他(verubecestat)。在一些实施例中，BACE抑制剂是依仑倍司他。在一些实施例中，BACE抑制剂选自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔贝司他(atabecestat)、依仑倍司他、拉贝司他(lanabecestat)和维罗司他(verubecestat)。
在一些实施例中，可以按经批准的剂量施用多奈哌齐。在一些实施例中，可以按经批准的剂量施用加兰他敏。在一些实施例中，可以按经批准的剂量施用美金刚。在一些实施例中，可以按经批准的剂量施用雷斯替明。
在一些实施例中，依仑倍司他可以按范围为5mg/天至100mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天或15mg/天至50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按范围为约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天或约15mg/天至约50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按15mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按50mg/天的剂量施用。
在一些实施例中，依仑倍司他可以按范围为5mg/天至100mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天或15mg/天至50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按范围为约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天或约15mg/天至约50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按15mg/天的剂量施用。在一些实施例中，依仑倍司他可以按50mg/天的剂量施用。
治疗作用
在各种实施例中，本文提供一种减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括向所述受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案和本文披露的包含其的组合物可以用于减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法中。例如，在一些实施例中，包含相对于受试者体重2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每三个月一次(每季度一次)、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次(每半年一次)、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次(每年一次)、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次向受试者施用。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％或至少46％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至30％。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少27％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少46％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少28％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少25％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少33％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至80％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至78％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％或至少53％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至150％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至145％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至55％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，临床衰退减少至少40％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少120％或至少140％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少56％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％、至少55％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少58％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至50％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至50％。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，临床衰退减少至少25％，诸如至少26％或至少28％。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少10％至20％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少10％、至少12％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少14％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至60％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少48％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少51％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物60个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物63个月之后确定临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物之后确定临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物6个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物12个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物18个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物60个月之后确定临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物63个月之后确定临床衰退的减少。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％或至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少60％至80％，诸如63％至74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少63％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少67％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少63％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％、至少215％、至少220％、至少225％、至少230％、至少235％、至少240％、至少245％、至少250％、至少255％、至少260％、至少265％、至少270％、至少275％、至少280％、至少290％、至少295％、至少300％、至少305％、至少310％、至少315％、至少320％、至少325％、至少330％或至少331％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至400％，诸如80％至350％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少300％，诸如至少330％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少300％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少84％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少84％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％或至少87％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至150％，诸如40％至100％或45％至90％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至70％，诸如38％至59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少53％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少30％，诸如至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少55％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADC0MS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至300％，诸如45％至250％或50％至250％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少70％、至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％、至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至90％，诸如25％至80％或30％至75％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或40％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％或至少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％至119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少113％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％、至少174％、至少175％、至少176％、至少177％、至少178％、至少179％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少325％、至少350％、至少375％、至少400％、至少425％、至少450％、至少475％、至少500％、至少550％、至少600％、至少650％、至少700％、至少750％、至少800％、至少850％、至少900％、至少950％、至少1000％、至少1001％、至少1002％、至少1003％、至少1004％、至少1005％、至少1006％、至少1007％、至少1008％、至少1009％、至少1010％、至少1011％、至少1012％、至少1013％、至少1014％、至少1015％、至少1016％、至少1017％、至少1018％、至少1019％、至少1020％、至少1021％、至少1022％或至少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％至1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少171％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％或至少174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至200％，诸如75％至180％或82％至174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少75％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少150％，诸如至少160％或170％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少85％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少130％，诸如至少140％、至少150％、至少160％或至少170％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％、至少75％或至少80％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％或至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少5％至15％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少7％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少-2％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少10％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少5％，诸如至少7％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少7％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至80％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少46％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退增加7％、6％、5％、5％、3％、2％或1％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％或至少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％或至少26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％至26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％或至少166％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至200％，诸如60％至180％或65％至170％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少65％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少150％，诸如至少160％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少150％，诸如至少160％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog确定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％或至少65％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％或至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB确定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述临床衰退的减少。
受试者自淀粉状蛋白阳性至淀粉状蛋白阴性的转变
在各种实施例中，在表现出AD(前期AD)的认知症状之前，向受试者施用包含本文披露的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，前期AD患者呈淀粉状蛋白阴性，例如，如通过PET SUVr和/或通过血浆生物标记物(如血液样品中的p-tau181水平)测定。在一些实施例中，前期AD患者具有低于某个阈值的p-tau181水平，并且任选地该患者具有中度淀粉状蛋白β，例如，如在治疗前通过PET SUVr测量。在一些实施例中，可以向患有前期AD的患者施用包含抗Aβ初原纤维抗体(即仑卡奈单抗)的治疗方案，以防止淀粉状蛋白阳性。在一些实施例中，可以向患有前期AD的患者施用包含抗Aβ初原纤维抗体(即仑卡奈单抗)的治疗方案，以延迟淀粉状蛋白阳性的发作。在一些实施例中，可以向患有前期AD的患者施用包含抗Aβ初原纤维抗体(即仑卡奈单抗)的治疗方案，以防止AD的一种或多种生物标记物或例如脑萎缩和/或淀粉状蛋白积聚的脑测量(例如，通过PET或MRI)的恶化。在一些实施例中，与给予呈淀粉状蛋白阳性的患者的剂量或频率相比，向呈淀粉状蛋白阴性的前期AD患者以减少的剂量或给药频率施用(例如，以小于10mg/kg或少于每两周一次给予静脉输注，或以小于720mg或少于每周一次提供皮下施用)。在一些实施例中，将呈淀粉状蛋白阴性的前期AD患者更快地转入维持给药方案(例如，在少于18个月内)。
在一些实施例中，前期AD患者具有高于阈值的p-tau181水平，并且向该患者施用包含抗Aβ初原纤维抗体(即仑卡奈单抗)的治疗方案，以将p-tau181水平降低至低于阈值。在一些实施例中，患者具有中度淀粉状蛋白β，例如，如在治疗前通过PET SUVr测量。在一些实施例中，治疗减少淀粉状蛋白β，例如，如通过PET SUVr测量。在一些实施例中，治疗将患者从淀粉状蛋白阳性状态转化为淀粉状蛋白阴性状态(例如，如通过p-tau181水平和/或PET SUVr评估)。
在各种实施例中，本文还提供了一种将淀粉状蛋白阳性受试者转变为淀粉状蛋白阴性受试者的方法。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用本文披露的包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，该方法进一步包括通过在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前测量p-tau181的水平，并且在施用抗体之后(例如，6-12个月或18个月或24个月或36个月的治疗之后)再次测量来评价治疗功效。在一些实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后p-tau181水平降低，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后Aβ42/40比率增加，例如增加至高于0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在开始施用包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物后6个月或12个月或18个月或24个月或36个月后Aβ42/40比率增加，例如增加至约0.05-0.1，例如约0.08-0.1，例如约0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物的第一剂量后p-tau181水平的降低指示治疗功效，例如脑Aβ的降低。在一些实施例中，向改变为淀粉状蛋白阴性的受试者给予降低剂量或频率的抗Aβ初原纤维抗体，单独或与至少一种另外的疗法(例如，BACE抑制剂和/或抗tau抗体)组合。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案和本文披露的包含其的组合物可以用于将淀粉状蛋白阳性受试者转变为淀粉状蛋白阴性受试者的方法中。例如，在一些实施例中，包含相对于受试者体重2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每三个月一次(每季度一次)、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次(每半年一次)、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次(每年一次)、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次向受试者施用。
在一些实施例中，该方法包括在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前测量p-tau181水平，并且在施用抗体之后(例如，6-12个月或18个月或24个月的治疗之后)再次测量。在一些实施例中，p-tau181水平的降低指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，Aβ42/40比率增加，例如增加至高于0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，向改变为淀粉状蛋白阴性的受试者给予降低剂量或频率的抗Aβ初原纤维抗体，单独或与至少一种另外的疗法(例如，BACE抑制剂和/或抗tau抗体)组合。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％或至少81％受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得50％至100％，诸如60％至90％受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少55％，诸如至少60％或至少65％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少70％，诸如至少75％或至少80％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，至少75％，诸如至少80％或至少85％ApoE4阳性受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％ApoE4阳性受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％或至少79％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得50％至100％，诸如55％至90％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少50％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得至少70％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。
脑淀粉状蛋白水平的降低
在各种实施例中，本文还提供了一种降低有需要的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法。在一些实施例中，该方法包括在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前测量p-tau181的水平，并且在施用抗体之后(例如，6-12个月的治疗之后)再次测量。在一些实施例中，p-tau181水平的降低指示受试者的脑中脑淀粉状蛋白减少。在一些实施例中，向表现出脑淀粉状蛋白减少(如通过p-tau181水平的变化确定)的受试者给予降低剂量或频率的抗Aβ初原纤维抗体，单独或与至少一种另外的疗法(例如，BACE抑制剂和/或抗tau抗体)组合。
在一些实施例中，受试者患有早期阿尔茨海默病。在一些实施例中，受试者患有阿尔茨海默病、唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变、路易体痴呆或伴随含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集体的另一种脑疾病或病状。
本领域普通技术人员将理解，除了患有阿尔茨海默病的受试者之外，患有其他神经退化性疾病和病状的受试者的脑中还存在Aβ斑块沉积物，并且因此本文披露的方法可以有益于患有此类神经退化性疾病和/或病状的受试者。已知此类疾病和病状包括例如唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变和路易体痴呆。(参见，例如Catafau等人，″Amyloid PET imaging：applications beyond Alzheimer’s disease[淀粉状蛋白PET成像：阿尔茨海默病以外的应用]，″Clin.Transl.Imaging[临床和转化成像]3(1)：39-55(2015)；以及Banerj ee，G.等人，″The increasing impact of cerebral amyloidangiopathy：essential new insights for clinical practice[增加的大脑淀粉状蛋白血管病变影响：临床实践的重要新见解]，″J.Neuro1.Neurosurg.Psychiatry[神经病学、神经外科学、精神病学杂志]88：982-994(2017)。)
在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案和本文披露的包含其的组合物可以用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，包含相对于受试者体重2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每三个月一次(每季度一次)、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次(每半年一次)、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次(每年一次)、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次向受试者施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，所述方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于所述施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于所述施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，并且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
如本文所用，术语″PET″或″淀粉状蛋白PET″是指淀粉状蛋白正电子发射断层扫描成像。在一些实施例中，进行PET成像(也称为PET扫描)以评估淀粉状蛋白病理学。在一些实施例中，淀粉状蛋白PET用PET示踪剂评估并且在后续评估中使用相同的示踪剂。在一些实施例中，PET成像使用氟比他匹示踪剂。在一些实施例中，PET成像使用氟美他酚(flutemetamol)示踪剂。
淀粉状蛋白正电子发射断层扫描(PET)成像可以用于研究的筛选阶段确认早期AD受试者的脑中存在淀粉状蛋白病理学；和/或评价至少一种抗AB抗体对脑中的淀粉状蛋白水平的作用，两者均利用全脑分析(例如，5至6个皮质区的平均值)和脑区分析。在一些实施例中，PET扫描使用氟比他匹。在一些实施例中，淀粉状蛋白斑块负荷可以通过PET成像摄取目视读数，例如由经过训练的放射科医生鉴定。在一些实施例中，2名读取者(1名指定为主要读取者)视觉评估影像以确定扫描对于淀粉状蛋白是阳性还是阴性。在另外的实施例中，针对成像剂的摄取评估脑的四个区域：颞叶、枕叶、前额叶皮质和顶叶皮质，并且阳性淀粉状蛋白扫描有1个区域的强烈灰质摄取大于白质摄取并延伸到脑的外边缘，或者2个区域具有降低的灰白色对比度区。在另外的实施例中，如果2名读取者之间出现分歧，则双方会面审查扫描结果以达成共识读数。
在一些实施例中，淀粉状蛋白斑块负荷可以通过与参考区域相比的标准摄取值比率(SUVr)来鉴定。用于计算PET SUVr的方法是本领域已知的并且可以包括本文所述的那些。在一些实施例中，淀粉状蛋白水平的标准摄取值比率定量分析使用PMOD BiomedicalImage Quantification软件(PMOD科技公司，苏黎世，瑞士(PMOD Technologies，Zurich，Switzerland))完成。在一些实施例中，首先评估PET影像在X、Y和Z平面中的物体运动，并且如果需要，在例如使用PMOD平均函数(对PET帧进行平均以增加信噪比)对单个影像(例如，5分钟放射帧)进行平均之前进行运动校正。在一些实施例中，制备来自受试者的相应MRI(例如，使用矩阵尺寸缩减处理、裁剪MRI以仅包括脑、分割以将影像分为灰质、白质和CSF的二进制图、以及剥离颅骨的影像而仅留下脑掩膜)。在一些实施例中，使用PMOD匹配函数对平均化PET影像和制备的MRI进行匹配，从而将影像放置在相同的取向上。在一些实施例中，使用例如由PMOD软件提供的脑标准化函数以及脑标准化和刚性匹配变换矩阵，以产生平均化PET。在一些实施例中，将此平均化PET归一化至MNInst空间(Senjem等人，2005)，该空间与受试者的分割的MRI取向相同，以用于定量分析。在一些实施例中，使用PMOD掩膜函数来掩蔽脑并将掩膜外的影像归零以创建归一化的灰质PET和归一化的白质PET。可以使用PMOD软件计算所有灰质映射区和3个白质区(脑桥、小脑白质和皮质下白质)的标准摄取值(SUV)，使用归一化的PET、受试者体重和注射剂量的示踪剂以达到SUV的单位。在一些实施例中，SUVr是与所选的参考区域相比总体皮质平均值的比率。在一些实施例中，使用全小脑掩膜作为参考区域。在一些实施例中，参考区域是皮质下白质、衍生的全小脑、通过皮层下白质校正的全小脑、小脑灰质以及由小脑皮质、脑桥皮质下白质和小脑白质组成的复合参考区域。
在一些实施例中，在施用第一剂量的组合物之后，相对于基线，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，使用PET成像评价脑中的淀粉状蛋白β斑块水平。在一些实施例中，PET成像使用氟比他匹示踪剂。在一些实施例中，PET成像使用氟美他酚示踪剂。在一些另外的实施例中，不同的示踪剂可以产生不同的结果。在一些实施例中，校正平均降低阈值取决于所使用的示踪剂。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的减少通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来确定并经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，自基线的校正平均变化的降低为至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，自基线的校正平均变化的降低为至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于所述施用之前的脑脊髓液Aβ1-42水平，所述方法使得脑脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在一些实施例中，相对于所述施用之前的脑脊髓液Aβ1-42水平，所述方法使得脑脊髓液Aβ1-42水平增加至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30，其中受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，受试者的脑淀粉状蛋白水平通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，并且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。在一些实施例中，如通过PET SUVr值测量，相对于安慰剂，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.01、至少-0.02、至少-0.03、至少-0.04、至少-0.05、至少-0.06、至少-0.07、至少-0.08、至少-0.09、至少-0.10、至少-0.11、至少-0.12、至少-0.13、至少-0.14、至少-0.15、至少-0.16、至少-0.17、至少-0.18、至少-0.19、至少-0.20、至少-0.21、至少-0.22、至少-0.23、至少-0.24、至少-0.25、至少-0.26、至少-0.27、至少-0.28或至少-0.29，其中受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过PET SUVr值测量，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.10至-0.40，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过PET SUVr值测量，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.20，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过PET SUVr值测量，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25，其中受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，受试者的脑淀粉状蛋白水平通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，并且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。在一些实施例中，如通过PET SUVr值测量，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.10至-0.40，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些另外的实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后受试者的Aβ42/40比率增加，例如增加至约0.05-0.1，例如约0.08-0.1，例如约0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些另外的实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后受试者的Aβ42/40比率增加，例如增加至高于0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物后6个月或12个月或18个月或24个月后Aβ42/40比率增加，例如增加至约0.05-0.1，例如约0.08-0.1，例如约0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物后6个月或12个月或18个月或24个月后Aβ42/40比率增加，例如增加至高于0.092的比率，指示受试者的脑中自淀粉状蛋白阳性改变为淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，Aβ42/40比率增加指示脑淀粉状蛋白水平降低。在一些实施例中，向脑淀粉状蛋白水平降低的受试者给予降低剂量或频率的抗Aβ初原纤维抗体，单独或与至少一种另外的疗法(例如，BACE抑制剂和/或抗tau抗体)组合。
另外的生物标记物变化
脑脊髓液神经颗粒素水平
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得受试者的脑脊髓液神经颗粒素水平有所降低。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液神经颗粒素水平有所降低。在一些实施例中，施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％。
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少约25pg/mL、至少约30pg/mL、至少约35pg/mL、至少约40pg/mL、至少约45pg/mL、至少约50pg/mL、至少约55pg/mL、至少约60pg/mL或至少约65pg/mL。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少约65pg/mL。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少约25pg/mL、至少约30pg/mL、至少约35pg/mL、至少约40pg/mL、至少约45pg/mL、至少约50pg/mL、至少约55pg/mL、至少约60pg/mL或至少约65pg/mL。在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少65pg/mL。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量是10mg/kg。在一些实施例中，每两周一次或每月一次施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每两周一次施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。在一些实施例中，每月一次施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。
脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平相对于安慰剂有所降低。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于安慰剂，脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。
在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平相对于安慰剂有所降低。在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生超过约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL的脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生不超过约75pg/mL的脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平。
在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生超过约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL的脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平。在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生不超过约75pg/mL的脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，本文披露的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量是10mg/kg。在一些实施例中，每两周一次或每月一次施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每两周一次施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。在一些实施例中，每月一次施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。
脑脊髓液磷酸化Tau水平
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得受试者的脑脊髓液磷酸化Tau(p-tau)水平有所降低。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化Tau水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％或至少13％。
在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液磷酸化Tau水平有所降低。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化Tau水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％或至少13％。
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化Tau水平降低至少约65pg/mL、至少约70pg/mL、至少约75pg/mL、至少约80pg/mL、至少约85pg/mL、至少约90pg/mL或至少约95pg/mL。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化Tau水平降低至少约95pg/mL。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化Tau水平降低至少约65pg/mL、至少约70pg/mL、至少约75pg/mL、至少约80pg/mL、至少约85pg/mL、至少约90pg/mL或至少约95pg/mL。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化Tau水平降低至少95pg/mL。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量是10mg/kg。在一些实施例中，每两周一次或每月一次施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每两周一次施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。在一些实施例中，每月一次施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。
脑体积
在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得总海马萎缩相对于安慰剂有所提高，如通过体积MRI(vMRI)测量。在一些实施例中，在治疗之前测量受试者的脑体积(例如，总心室体积，总、右和/或左海马体积)。在一些实施例中，在治疗之后6个月和12个月处测量受试者的脑体积(例如，总心室体积，总、右和/或左海马体积)。在一些实施例中，向受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑体积萎缩相对于安慰剂有所提高，如通过vMRI测量。
相对于治疗之前的严重程度，治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者使得症状的严重程度有所降低
在各种实施例中，本文还提供了一种治疗患有早期阿尔茨海默病的方法。在一些实施例中，该方法包括向所述受试者施用本文披露的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，该方法包括在施用第一剂量的包含抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前测量受试者的p-tau181水平，并且在施用抗体之后(例如，6-12个月的治疗之后)再次测量。在一些实施例中，p-tau181水平的降低指示与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低，其中与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度，相对于治疗之前该同一受试者的同一症状的严重程度，降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度通过ADCOMS、PET、MMSE、CDR-SB和/或ADAS-Cog来确定。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状选自临床衰退和脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少1％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少10％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少20％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少30％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少40％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少50％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少60％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少70％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少80％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少90％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少95％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后确定上文所述的严重程度的降低。
在一些实施例中，具有如通过降低的p-tau181水平确定的脑淀粉状蛋白减少的受试者表现出与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度的降低。在一些实施例中，向具有降低的p-tau181水平的受试者给予降低剂量或频率的抗Aβ初原纤维抗体，单独或与至少一种另外的疗法(例如，BACE抑制剂和/或抗tau抗体)组合。
预防和/或延迟阿尔茨海默病的发作
在各种实施例中，本文还提供一种预防和/或延迟例如ApoE4阳性受试者的阿尔茨海默病的发作的方法。在一些实施例中，所述方法包括确定受试者的脑淀粉状蛋白水平，并且然后如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
在一些实施例中，该受试者是症状发生前的(没有认知障碍或认知正常)并且基于相对于来自健康受试者的血液样品中的比率或来自此类健康受试者群体的平均比率血液(例如，血浆)样品中的p-tau181水平增加被选择进行治疗(例如，包括至少一种抗Aβ初原纤维抗体如BAN2401的治疗)。在一些实施例中，该症状发生前的受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，治疗预防或延迟AD症状的发作。在一些实施例中，该受试者的年龄为55-80岁。
在一些实施例中，该方法进一步包括测量受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平。在一些实施例中，相对于包含抗Aβ初原纤维抗体的治疗之前来自受试者的样品中的水平，治疗降低血液样品中的p-tau181水平。在一些实施例中，如果观察到相对于包含抗Aβ初原纤维抗体的治疗之前来自受试者的样品中的p-tau181水平降低，则继续治疗。
在各种实施例中，测量一种或多种另外的生物标记物以鉴定和/或选择进行治疗的症状发生前的受试者和/或监测治疗功效。
在一些实施例中，与测量来自受试者的血液样品中的p-tau181水平结合通过PET测量受试者的脑淀粉状蛋白水平。在一些实施例中，不通过PET测量脑淀粉状蛋白水平(例如，以降低成本或增加筛选速度)。在一些实施例中，在治疗之前进行或不进行通过PET测量脑淀粉状蛋白的情况下测量来自受试者的血液样品中的p-tau181水平以筛选或选择有待用仑卡奈单抗治疗的受试者。在一些实施例中，该方法进一步包括确定脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总tau水平。在一些实施例中，测量血液中的总tau水平。在一些实施例中，测量血液中的p-tau水平，例如p-217。
在一些实施例中，该方法进一步包括确定脑脊髓液神经颗粒素水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括确定脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用之后受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平为止。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总tau水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经颗粒素水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后神经丝轻链蛋白高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种另外的治疗剂。在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的Aβ肽生成抑制剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的降低Aβ肽水平的药剂及其组合。在一些实施例中，至少一种另外的治疗剂是BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂选自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔贝司他(atabecestat)、依仑倍司他、拉贝司他(lanabecestat)和维罗司他(verubecestat)。在一些实施例中，BACE抑制剂是依仑倍司他。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案和本文披露的包含其的组合物可以用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，包含相对于受试者体重2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次(″mo″)、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每三个月一次(每季度一次)、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次(每半年一次)、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次(每年一次)、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次向受试者施用。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2041。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于所述施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，并且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，相对于施用之前的受试者的PET SUVr值，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的减少通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来确定并经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的水平的校正平均变化降低至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的水平的校正平均变化降低至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42水平，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42水平，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42水平增加至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30。
本文还提供了一种预防和/或延迟ApoE4阳性受试者的阿尔茨海默病发作的另一种方法。在一些实施例中，所述方法包括确定受试者的脑淀粉状蛋白水平，并且然后如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，和包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的Aβ肽生成抑制剂以及除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的降低Aβ肽水平的药剂。
在一些实施例中，该方法进一步包括测量受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括确定脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总tau水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括确定脑脊髓液神经颗粒素水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括确定脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平。
在一些实施例中，所述方法进一步包括如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，和包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的Aβ肽生成抑制剂以及除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的降低脑淀粉状蛋白水平的药剂。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总tau水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经颗粒素水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用之后受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平为止。
在一些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种另外的治疗剂。在一些实施例中，该至少一种另外的治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的Aβ肽生成抑制剂、除所述至少一种抗Aβ初原纤维抗体以外的降低Aβ肽水平的药剂及其组合。
在一些实施例中，至少一种另外的治疗剂是BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂是依仑倍司他。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案和本文披露的包含其的组合物可以用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，包含相对于受试者体重2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(诸如BAN2401)的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次(″mo″)、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每两个月一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次、每三个月一次(每季度一次)、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次(每半年一次)、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次(每年一次)、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次向受试者施用。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2041。
在一些实施例中，至少一种治疗剂是BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂是依仑倍司他。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋自PET影像的目视读数确定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体并且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于所述施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，并且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，相对于施用之前的受试者的PET SUVr值，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的减少通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来确定并经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的受试者的水平的校正平均变化降低至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的水平的校正平均变化降低至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42水平，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42水平，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42水平增加至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数确定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物和包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30。
示例性实施例
1.一种治疗患有或疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中磷酸化tau181(p-tau181)的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则(i)向该受试者施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)向该受试者施用针对AD的不同治疗，并且
如果该第二水平低于该第一水平，则向该受试者施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
2.一种治疗患有或疑似患有AD的受试者的AD的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平低于该第一水平，则向该受试者施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
3.一种治疗患有或疑似患有AD的受试者的AD的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者(i)施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)施用针对AD的不同治疗。
4.如实施例1或实施例3所述的方法，其中如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
5.如实施例1或3所述的方法，其中如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者施用针对AD的不同治疗。
6.如实施例1-5中任一项所述的方法，其中该受试者患有AD。
7.如实施例1-5中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有早期AD。
8.如实施例1-5中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
9.如实施例8所述的方法，其中根据美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则，该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。
10.如实施例9所述的方法，其中根据治疗方法之前0.5的CDR总评分和0.5或更高的记忆框区评分，该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。
11.如实施例9所述的方法，其中根据例如由知情者证实的在治疗方法之前的最近1年内有主观记忆衰退以及逐渐发作和缓慢进展的病史，该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。
12.如实施例9所述的方法，其中根据针对可能的阿尔茨海默病痴呆的NIA-AA核心临床准则，该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
13.如实施例9所述的方法，其中根据治疗方法之前0.5至1.0的CDR评分和0.5或更高的记忆框区评分，该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
14.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中该受试者在施用之前呈淀粉状蛋白阳性，例如如通过PET评估、Aβ(1-42)的CSF评估、MRI、视网膜淀粉状蛋白积聚和/或特定行为/认知表型指示。
15.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中该受试者具有ApoE4基因的至少一个拷贝。
16.如实施例1-15中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQID NO：1(HCDR1)、SEQ ID NO：2(HCDR2)和SEQ ID NO：3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO：4(LCDR1)、SEQ ID NO：5(LCDR2)和SEQ ID NO：6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
17.如实施例16所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。
18.如实施例16或实施例17所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。
19.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中该第二血液样品在该第一样品之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月获得。
20.如实施例1-19中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体作为输注施用。
21.如实施例1-20中任一项所述的方法，其中该P-tau181使用LC MS/MS平台测量。
22.如实施例1-21中任一项所述的方法，其中该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体包含相对于该受试者的体重2.5mg/kg至15mg/kg，例如约10mg/kg。
23.如实施例1-22中任一项所述的方法，其中该第一或第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体包含相对于该受试者的体重10mg/kg，其中每2周一次施用该剂量。
24.如实施例22所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该抗Aβ初原纤维抗体。
25.如实施例1、2或6-24中任一项所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则该受试者的施用频率降低至例如每月一次、每两个月一次、每季度一次或每半年一次施用。
26.如实施例1、3-5-24中任一项所述的方法，其中如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则该受试者的施用频率增加。
27.如实施例1、2或6-22中任一项所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则指示该受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性。
28.如实施例1或实施例2所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则该第二剂量中抗Aβ初原纤维抗体的量低于该第一剂量中抗Aβ初原纤维抗体的量，并且/或施用频率降低，例如从每两周一次降低到每月一次或每六个月一次。
30.如实施例1-29中任一项所述的方法，其中向该受试者顺序地或同时施用至少一种另外的AD药疗。
31.如实施例1-30中任一项所述的方法，其中该第二剂量与第二治疗剂组合施用。
32.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中与治疗方法之前相比，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42、总tau、和/或神经颗粒素水平降低，并-N/或者使得脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平的增加减缓。
33.如实施例1-32中任一项所述的方法，该方法进一步包括在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之前和/或之后测量该受试者的脑淀粉状蛋白水平，例如通过测量PETSUVr值进行。
35.如实施例1-34中任一项所述的方法，其中该方法降低该受试者的脑淀粉状蛋白水平，如通过PET SUVr值的自基线的校正平均变化测量。
36.如实施例35所述的方法，其中该PET SUVr值的自基线的校正平均变化是例如在治疗方法12个月之后降低至少约0.10或0.15或0.20。
37.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过ADCOMS确定。
38.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过ADAS MCI-ADL确定。
39.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过iADRS确定。
40.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过CDR-SB确定。
41.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过ADAS-Cog确定。
42.如实施例1-41中任一项所述的方法，其中该治疗方法进一步包括监测ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H，例如，如通过MRI观察。
43.如实施例1、2或6-42中任一项所述的方法，其中该方法降低ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H的风险，例如，如通过MRI观察。
44.如实施例43所述的方法，其中治疗方法之后ARIA-E的大小或数量不增加，例如，如通过MRI测量。
45.如实施例43所述的方法，其中治疗方法之后ARIA-H的大小或数量不增加，例如，如通过MRI测量。
46.一种减少患有或疑似患有AD的受试者的脑淀粉状蛋白β的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者(i)施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)施用针对AD的不同治疗，并且
如果该第二水平低于该第一水平，则施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
47.一种减少患有或疑似患有AD的受试者的脑淀粉状蛋白β的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平低于该第一水平，则施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体；从而减少该受试者的脑淀粉状蛋白β。
48.一种减少患有或疑似患有AD的受试者的脑淀粉状蛋白β的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则(i)向该受试者施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)向该受试者施用针对AD的不同治疗，
从而减少该受试者的脑淀粉状蛋白β。
49.如实施例48所述的方法，其中如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
50.如实施例48所述的方法，其中如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则向该受试者施用针对AD的不同治疗。
51.如实施例46-50中任一项所述的方法，其中该受试者患有AD。
52.如实施例46-50中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有早期AD。
53.如实施例46-50中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
54.如实施例53所述的方法，其中根据美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则，该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。
55.如实施例53所述的方法，其中根据治疗方法之前0.5的CDR总评分和0.5或更高的记忆框区评分，该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。
56.如实施例53所述的方法，其中根据例如由知情者证实的在治疗方法之前的最近1年内有主观记忆衰退以及逐渐发作和缓慢进展的病史，该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。
57.如实施例53所述的方法，其中根据针对可能的阿尔茨海默病痴呆的NIA-AA核心临床准则，该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
58.如实施例53所述的方法，其中根据治疗方法之前0.5至1.0的CDR评分和0.5或更高的记忆框区评分，该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
59.如实施例46-58中任一项所述的方法，其中该受试者在施用之前呈淀粉状蛋白阳性，例如如通过PET评估、Aβ(1-42)的CSF评估、MRI、视网膜淀粉状蛋白积聚和/或特定行为/认知表型指示。
60.如实施例46-59中任一项所述的方法，其中该受试者具有ApoE4基因的至少一个拷贝。
61.如实施例46-60中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQID NO：1(HCDR1)、SEQ ID NO：2(HCDR2)和SEQ ID NO：3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO：4(LCDR1)、SEQ ID NO：5(LCDR2)和SEQ ID NO：6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
62.如实施例61所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。
63.如实施例61或实施例62所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。
64.如实施例46-63中任一项所述的方法，其中该第二水平在该第一样品之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月获得。
65.如实施例46-64中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体作为输注施用。
66.如实施例46-65中任一项所述的方法，其中该p-tau181使用LC MS/MS平台测量。
67.如实施例46-66中任一项所述的方法，其中该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体包含相对于该受试者的体重2.5mg/kg至15mg/kg，例如约10mg/kg。
68.如实施例46-67中任一项所述的方法，其中该第一或第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体包含相对于该受试者的体重10mg/kg，其中每2周一次施用该剂量。
69.如实施例68所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该抗Aβ初原纤维抗体。
70.如实施例46、47或51-69中任一项所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则该受试者的施用频率降低至例如每月一次、每两个月一次、每季度一次或每半年一次施用。
71.如实施例46或48-69中任一项所述的方法，其中如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则该受试者的施用频率增加。
72.如实施例46、47或51-70中任一项所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则指示该受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性。
73.如实施例46或实施例47所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则该第二剂量中抗Aβ初原纤维抗体的量低于该第一剂量中抗Aβ初原纤维抗体的量，并且/或施用频率降低，例如从每两周一次降低到每月一次或每六个月一次。
74.如实施例46-73中任一项所述的方法，其中该第二剂量与第二治疗剂组合施用。
75.如实施例46-74中任一项所述的方法，其中向该受试者顺序地或同时施用至少一种另外的AD药疗。
76.如实施例46-75中任一项所述的方法，其中与治疗方法之前相比，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42、总tau、和/或神经颗粒素水平降低，并且/或者使得脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平的增加减缓。
77.如实施例46-76中任一项所述的方法，该方法进一步包括在该治疗方法之前和/或之后测量该受试者的脑淀粉状蛋白水平，例如通过测量PET SUVr值进行。
78.如实施例46-76中任一项所述的方法，其中该方法降低该受试者的脑淀粉状蛋白水平，如通过PET SUVr值的自基线的校正平均变化测量。
79.如实施例78所述的方法，其中该PET SUVr值的自基线的校正平均变化是例如在治疗方法12个月之后降低至少约0.10或0.15或0.20。
80.如实施例46-79中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过ADCOMS确定。
81.如实施例46-79中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过ADAS MCI-ADL确定。
82.如实施例46-79中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过iADRS确定。
83.如实施例46-79中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过CDR-SB确定。
84.如实施例46-79中任一项所述的方法，其中该治疗方法延迟临床衰退，如通过ADAS-Cog确定。
85.如实施例46-84中任一项所述的方法，其中该治疗方法进一步包括监测ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H，例如，如通过MRI观察。
86.如实施例46、47或51-85中任一项所述的方法，其中该治疗方法降低ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H的风险，例如，如通过MRI观察。
87.如实施例86所述的方法，其中治疗方法之后ARIA-E的大小或数量不增加，例如，如通过MRI测量。
88.如实施例86所述的方法，其中治疗方法之后ARIA-H的大小或数量不增加，例如，如通过MRI测量。
89.一种监测患有或疑似患有AD的受试者的治疗功效的方法，该方法包括：
向该受试者施用一定剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中p-tau181的给药后水平；以及
将该血液样品的给药后水平与在施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之前从该受试者获得的血液样品或与对照水平(例如，从未被诊断患有AD的受试者获得的血液样品)进行比较，其中如果该给药后水平低于该第一剂量之前的水平或该对照水平，则认为该治疗是有效的。
90.如实施例89所述的方法，其中如果该第一剂量之前的水平低于施用该Aβ初原纤维抗体之前的水平或低于对照水平，则指示该受试者具有脑Aβ水平的降低。
91.如实施例89所述的方法，该方法进一步包括在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之前和/或之后比较该受试者的脑淀粉状蛋白水平，例如通过测量PET SUVr值进行。
92.如实施例91所述的方法，其中该PET SUVr值的自基线的校正平均变化是例如在用该剂量监测治疗功效的方法的12个月之后降低至少约0.10或0.15或0.20。
93.如实施例91所述的方法，其中通过PET影像的目视读数确认该受试者呈淀粉状蛋白阴性来确认该监测治疗功效的方法。
94.一种检测脑Aβ水平降低的方法，该方法包括：
在施用抗Aβ初原纤维抗体之前，测量或已经测量了从受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用一定剂量的该抗Aβ初原纤维抗体；
在施用抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
将该第一水平与该第二水平进行比较，
其中第二水平低于该第一水平指示该受试者的脑淀粉状蛋白β减少。
95.一种降低有需要的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括：
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；
如果该第二水平与该第一水平相同或高于该第一水平，则(i)向该受试者施用高于该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体，或(ii)向该受试者施用针对AD的不同治疗，并且
如果该第二水平低于该第一水平，则施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
96.如实施例95所述的方法，其中该受试者患有阿尔茨海默病、唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变、路易体痴呆或伴随含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集体的另一种脑疾病或病状。
97.如实施例95或实施例96所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQID NO：1(HCDR1)、SEQ ID NO：2(HCDR2)和SEQ ID NO：3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO：4(LCDR1)、SEQ ID NO：5(LCDR2)和SEQ ID NO：6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
98.如实施例97所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。
99.如实施例97或实施例98所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQID NO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。
100.如实施例1-99中任一项所述的方法，其中向该受试者施用维持剂量。
101.如实施例100所述的方法，其中该维持剂量包含抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体
102.如实施例101所述的方法，其中该维持剂量施用一次或多次。
103.如实施例102所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持治疗期间实现的PET SUVr水平的剂量频率施用。
104.如实施例102所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持处于或低于淀粉状蛋白阴性的PET SUVr水平(例如，对于氟比他匹，PET SUVr为1.17)的剂量频率施用。
105.如实施例102-104中任一项所述的方法，其中该维持剂量以10mg/kg的剂量每三个月一次施用。
106.如实施例102-104中任一项所述的方法，其中该维持剂量以10mg/kg的剂量每月一次施用。
107.如实施例102所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持治疗期间实现的p-tau181水平的剂量频率施用。
108.如实施例107所述的方法，其中该维持剂量以10mg/kg的剂量每月一次施用。
109.如实施例101或实施例102所述的方法，其中该维持剂量以比较早治疗过程期间更低的剂量施用。
110.如实施例101或实施例102所述的方法，其中该维持剂量以比较早治疗过程期间更低的频率施用。
111.如实施例102所述的方法，其中该维持剂量每周一次、每两周一次、每月一次或每3个月一次施用。
112.如实施例102所述的方法，其中该维持剂量在受试者获得降低的p-tau181水平(例如，低于在治疗之前的p-tau181水平)之后施用。
113.如实施例100-102中任一项所述的方法，其中该维持剂量包含相对于该受试者的体重2.5mg/kg至15mg/kg。
114.如实施例113所述的方法，其中该维持剂量包含10mg/kg。
115.如实施例1-113中任一项所述的方法，其中向该受试者施用第一治疗有效剂量的抗Aβ初原纤维抗体不需要滴定步骤。
116.一种选择受试者用抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体进行治疗的方法，该方法包括
a.测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中的p-tau181水平；以及
b.如果该水平高于阈值(例如，如在QuanterixTM 测定中测量的，该水平高于约2.2或2.3pg/ml)，则选择该受试者用抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体进行治疗。
117.一种治疗患有或疑似患有AD的受试者的AD的方法，该方法包括
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)的浓度和淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)的浓度，以确定Aβ42与Aβ40的第一比率(Aβ42/40比率)；
向该受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；以及在该第一采样之后测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)和淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)的浓度，以确定第二Aβ42/40比率；
i)如果p-tau181的第二水平低于第一水平；或
ii)如果第二Aβ42/40比率相对于该第一比率升高；或
iii)如果p-tau181的第二水平低于第一水平并且该第二Aβ42/40比率相对于该第一比率升高；
则向该受试者施用与该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体相比相同或更低的第二剂量的抗Aβ初原纤维抗体。
118.一种治疗患有或疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的方法，该方法包括
a.测量从该受试者获得的血液样品中p-tau181的水平；以及
b.向具有高于阈值的p-tau181水平(例如，如在QuanterixTM 测定中测量的，该水平高于约2.2或2.3pg/ml)的受试者施用包括治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体的治疗。
119.如实施例1-118中任一项所述的方法，其中向该受试者施用第一治疗有效剂量的抗Aβ初原纤维抗体不需要滴定步骤。
120.如实施例100-119中任一项所述的方法，其中该受试者患有早期AD。
121.如实施例100-119中任一项所述的方法，其中该受试者患有前期AD。
122.如实施例1-121中任一项所述的方法，其中在来自治疗之前的该受试者的血液样品中测量p-tau181的水平。
123.如实施例122所述的方法，其中在不进行通过PET测量脑淀粉状蛋白的情况下测量p-tau181的水平。
124.一种治疗患有或疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的方法，该方法包括
a.测量从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
b.向该受试者施用第一治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体；
c.在该第一次采样之后测量从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；以及
d.向相对于该第一水平具有降低的第二水平的p-tau181的受试者施用包含与该第一剂量相比相同或更低量的该抗Aβ初原纤维抗体的第二治疗有效剂量。
125.一种治疗患有或疑似患有AD的受试者的AD的方法，该方法包括
a.测量从该受试者获得的第一血液样品中p-tau181的第一水平；
b.向该受试者施用第一治疗有效剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
c.在该第一次采样之后测量从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；以及
d.向相对于该第一水平具有相同或更高水平的p-tau181的受试者施用包含与该第一剂量相比更高量的该抗Aβ初原纤维抗体的第二治疗有效剂量或针对AD的不同治疗。
序列表
表1.单克隆抗体(mAb)CDR的氨基酸序列
表2.mAb可变区的氨基酸序列
表3.mAb重链和轻链的氨基酸序列
表4.mAb恒定区的氨基酸序列
表5.淀粉状蛋白β的氨基酸序列
表11.E2814 CDR的氨基酸序列
表12.E2814可变区的氨基酸序列
表13.E2814恒定区的氨基酸序列
表14.Tau的氨基酸序列
实例
通过不应解释为限制性的以下实例进一步说明本披露。整个本申请中引用的所有参考文献、专利和公布的专利申请的内容以及附图出于所有目的通过援引以其全文并入本文。
1.用BAN2401仑卡奈单抗治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法
BAN2401-G000-201(研究201，NCT01767311)是一项双盲、平行组、安慰剂对照、多中心和多国研究，该研究利用剂量寻找应答自适应随机化(RAR)设计来评价BAN2401在患有因AD中度可能性所致的MCI或患有轻度AD痴呆(在本研究中统称为早期AD)的受试者中的安全性、耐受性和功效。对854名受试者进行随机化以进行治疗。因AD中度可能性所致的MCI和轻度AD痴呆由美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则定义。
该核心研究由预随机化阶段(筛选期和基线期)和具有计划的18个月治疗期和随后的3个月随访期的随机化阶段组成。实施开放标签扩展阶段以允许进行长达60个月(5年)的额外治疗。在核心研究与开放标签扩展之间存在范围为9-59个月(平均24个月)的中间间隔期停止治疗。
核心研究
预随机化阶段
预随机化阶段持续长达60天，并且由筛选期(持续时间长达30天)和基线期(持续时间长达30天)组成。在筛选期和基线期期间，使用临床测试、安全性MRI和淀粉状蛋白PET评估来评估所有受试者的资格以确认受试者满足因AD中度可能性所致的MCI或轻度阿尔茨海默病痴呆的诊断准则，并且他们没有可能干扰研究参与的其他医学病状。经由淀粉状蛋白正电子发射断层扫描(PET)或脑脊髓液(CSF)Aβ1-42确认所有受试者均呈淀粉状蛋白阳性，从而符合资格。
在基线期期间进行进一步评估，包括额外的临床评价、药物基因组学的强制性血液采样(APOE4状态)以及同意进行可溶性CSF生物标记物分析的人的CSF采样。在基线访视处，进行临床评估：MMSE、CDR、ADAS-Cog和FAQ。
随机化阶段
将受试者随机化以接受安慰剂或5个剂量的BAN2401(每两周一次给予2.5、5或10mg/kg，或者每4周一次[每月一次]给予5或10mg/kg)中的1个，在随机化阶段(18个月)期间通过静脉内(IV)输注施用。表6是完整数据集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口统计数据和给药方案总结。
表6：完整数据集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口统计数据
表6：完整数据集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口统计数据
表6：完整数据集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口统计数据
表6：完整数据集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口统计数据
AChEI＝乙酰胆碱酯酶抑制剂；AD＝阿尔茨海默病；APOE4＝载脂蛋白E4；CDR＝临床痴呆评定量表；MCI＝轻表6：完整数据集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口统计数据
度认知障碍。年龄以知情同意书之日计算。百分比基于相关治疗组内具有非缺失值的受试者总数。
在研究过程中，进行了一项与接受最高剂量(每两周一次10mg/kg)仑卡奈单抗的载脂蛋白E4(ApoE4)基因携带者的安全性观察相关的值得注意的方案修订。就在350名受试者中期分析之前，来自该研究的新数据指示接受最高剂量仑卡奈单抗的ApoE4阳性同型接合个体患上症状性淀粉状蛋白相关成像异常水肿/积液(ARIA-E)的风险最高。在全面的数据审查之后，一个监管机构要求不再向ApoE4携带者(同型接合和异型接合；大约70％的总体受试者群体)施用10mg/kg每两周一次剂量的仑卡奈单抗，并且这种方法用于所有的后续随机化。同时，还要求无一例外地中止被随机分配至10mg/kg每两周一次剂量并且研究时间少于6个月的所有ApoE4携带者(同型接合和异型接合)的研究药物施用。
·功效评估
通过将ADCOMS在12个月处的自基线的变化与安慰剂进行比较经由贝叶斯分析(Bayesian analysis)来评估BAN2401的主要功效，ADCOMS是一种复合临床评分，代表分析来自3个充分验证且良好建立的临床工具(包括CDR(所有6个条项)、ADAS-Cog14(4个条项)和MMSE(2个条项))的所选条项(总计12个)的新方法。
通过在18个月处将以下与安慰剂进行比较，使用混合模型重复测量(MMRM)来评估BAN2401的关键次要功效：如通过PET测量的脑淀粉状蛋白病理生理学；ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14上的临床状态；CSF生物标记物(包括Aβ[1-42]、t-tau和p-tau)；来自18个月处潜在新出现的CSF生物标记物[例如，神经颗粒素和神经丝轻链蛋白(NfL，也在血浆中测量)]的测量的信息；以及如通过vMRI测量的总海马体积。
在12个月处使用MMRM分析，使用以下评估次级功效：通过PET测量的脑淀粉状蛋白病理生理学，ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14上的临床状态，和CSF生物标记物(包括Aβ[1-42]、t-tau和p-tau)；来自12个月处潜在新出现的CSF生物标记物[例如，神经颗粒素和NfL(也在血浆中测量)]的测量的信息；以及在6和12个月处通过vMRI测量的总海马萎缩，和在6、12和18个月处通过vMRI测量的左和右海马、全脑和心室体积。
通过其他时间点处ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14上的临床状态以及MMSE和FAQ评价探索功效。临床结果的总结列于表10。
·淀粉状蛋白PET和CSF Aβ(1-42)
使用淀粉状蛋白PET成像或CSF Aβ(1-42)评估来确认患有EAD的所有受试者在脑中具有淀粉状蛋白沉积。此准则允许定义患有因AD中度可能性所致的MCI的受试者，并且确认轻度阿尔茨海默病痴呆受试者的淀粉状蛋白病理学。
在预随机化阶段期间，所有受试者都需要在基线处进行淀粉状蛋白PET或CSF Aβ(1-42)评估，以符合根据方案的研究纳入资格，并且同意参加成像亚组的受试者在治疗的12和18个月处接受淀粉状蛋白PET成像。PET扫描的持续时间及其相对于注射成像剂的时间根据成像剂制造商的指导来定。使用氟比他匹和氟美他酚作为成像剂，然而，进行淀粉状蛋白PET扫描的大部分受试者使用氟比他匹。将接受氟比他匹作为成像剂的那些受试者的数据包括在内。
经由2种单独的方法确定通过PET成像摄取鉴定的淀粉状蛋白斑块负荷：目视读数和使用皮质复合物对参考区的标准摄取值比率(SUVr)。
探索血浆生物标记物的血液采样
在淀粉状蛋白PET评估之前的预随机化阶段期间的基线处并且治疗12和18个月处从受试者收集血液，以评价AD的潜在新生物标记物。生物标记物结果的总结列于表8。
开放标签扩展阶段(研究201OLE)
根据如下概述的方案进行正在进行的扩展阶段。
在核心研究之后启动开放标签扩展(OLE)阶段，以允许受试者每两周一次接受开放标签BAN2401(以10mg/kg)。所有在扩展阶段中继续进行并在扩展阶段中完成至少18个月治疗的受试者都可以参加任选的给药方案子研究，以评价BAN2401的维持给药的替代给药方案对安全性、PK暴露、生物标记物和临床功效的影响。受试者可以根据他们之前的每两周一次评估时间表在任何研究访视处选择进入此子研究。选择参加此子研究的受试者将被随机分配至2个静脉内给药方案中的1个；BAN240110mg/kg每4周一次(Q4W)或BAN240110mg/kg每3个月一次(Q3M)。所有受试者将继续参加扩展阶段，长达60个月(5年)，直至该药物在受试者居住的国家可商购获得为止，或直至来自BAN2401治疗的收益风险比不再被认为是有利的为止，以先到者为准。任何完成研究治疗(核心研究的访视42[第79周])并满足扩展阶段纳入和排除准则的受试者都可以选择参加。在实施扩展阶段之前的任何时间先前完成了核心研究(通过后续访视，访视43)和/或满足扩展阶段纳入和排除准则的受试者有资格参加。中止核心研究的受试者有资格参加扩展阶段，前提是他们满足扩展阶段的纳入和排除准则。核心研究完成后受试者并不立即进入OLE阶段，并且对于所有受试者，核心研究的最后剂量与OLE阶段的第一剂量之间存在至少9个月的间隔。在此间隔期期间不给予治疗且不收集数据。
正处于扩展阶段的所有受试者都已接受并将继续接受BAN240110mg/kg每两周一次剂量(或Q4W或Q3M，如果参加给药方案子研究)，包括确认APOE4阳性(异型接合或同型接合)的受试者。所有输液均在诊所进行；然而，如果得到赞助商的批准并且根据国家和当地的指导方针可允许进行，受试者可以选择在家输液以进行批准的访视。由于2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行，正在实施家庭输液，以允许因各种原因无法访视临床站点的受试者继续接受治疗。在COVID-19大流行期间并在其解决之后，根据国家和当地的指导方针，在允许的情况下，在获得赞助商批准的情况下允许家庭输液。扩展阶段中的后续访视在研究药物的最后剂量之后3个月进行。受试者可以出于任何原因中止研究药物。要求中止研究药物的受试者进行提前终止访视(研究药物的最后剂量之后7天内)和后续访视(研究药物的最后剂量之后3个月)。表7是完整数据集分析中使用的OLE阶段中患者的患者人口统计数据总结。
表7：完整数据集分析中使用的OLE阶段中患者的患者人口统计数据总结
表8：来自研究201核心的生物标记物结果的总结。
N是具有基线值的患者的数量。
表9：OLE阶段的生物标记物结果的总结
*在研究201核心的双盲、安慰剂对照期中被随机分配至安慰剂并在开放标签扩展中每两周一次接受10mg/kg的患者
表10：研究201核心中临床结果的总结结果。
N是具有基线值的患者的数量。
所有p值都是名义值。
·功效评估
ADCOMS：此复合临床评分代表分析来自3个充分验证且良好建立的临床工具(包括MMSE、CDR和ADAS-Cog)的所选条项(总计12个)的新方法。来自4项研究，包括阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)(MCI子集)、ADCS-008、E2020-A001-412和E2020-E033-415的数据已用于旨在优化MCI群体中随时间推移对疾病进展的敏感性的统计验证模型。各自使用标准方法将MMSE、CDR和ADAS-Cog施用于受试者，并且结果将用于计算ADCOMS。
·淀粉状蛋白PET
为纳入核心研究而进行淀粉状蛋白PET的所有受试者在扩展阶段中给药之前接受基线淀粉状蛋白PET扫描。基线淀粉状蛋白PET扫描必须使用与核心研究的基线访视处针对纳入所使用的相同成像示踪剂进行。另外，位于美国和日本的合格受试者可以选择参加纵向PET子研究。对于纵向淀粉状蛋白PET分析，美国使用氟比他匹，并且日本使用氟美他酚。在扩展筛选访视处，基于其在核心研究期间的治疗分配，将同意纵向成像子研究的受试者分为2个队列。队列1淀粉状蛋白PET评估在基线(扩展筛选访视)、访视50(扩展第13周)、扩展阶段访视70[扩展第53周]处进行，并且每年继续进行；队列2淀粉状蛋白PET评估在基线(扩展筛选访视)、访视57(扩展第27周)、扩展阶段访视70[扩展第53周]处进行，并且每年继续进行。在日本，同意纵向成像子研究的那些受试者仅在扩展阶段访视70[扩展第53周]处进行淀粉状蛋白PET，并且每年继续进行。
·探索血浆生物标记物的血液采样
在基线(扩展筛选访视)、扩展阶段访视50[扩展第13周]、扩展阶段访视57[扩展第27周]、扩展阶段访视70[扩展第53周]、扩展阶段访视83[扩展第79周]、扩展阶段访视96[扩展第105周]、扩展阶段访视109[扩展第131周]、扩展阶段访视122[扩展第157周]、扩展阶段访视135[扩展第183周]、扩展阶段访视148[扩展第209周]、扩展阶段访视161[扩展第235周]、扩展阶段访视174[扩展第261周]和提前终止访视处从受试者收集血液。
在给药方案子研究中，受试者将在进入子研究时进行基线血浆抽血，并且将每4周一次进行站点访视，无论给药方案子研究的第1年的给药方案如何。将在每个给药方案子研究访视处抽血以监测血浆生物标记物，以评估在每个给药方案的治疗过程中维持基线水平(在进入子研究时)。赞助商将定期评估血浆生物标记物应答，并且如果建立了最佳方案，此方案将施用于子研究中的所有受试者。对于也参加任选的纵向PET子研究的那些受试者，应在子研究访视1(第1周)之前进行给药方案子研究基线淀粉状蛋白PET评估，除非它已在给药方案子研究访视1的3个月内进行过。生物标记物结果的总结列于表9。
2.P-tau181(核心)
评价来自558名受试者的血浆P-tau181(PBO：n＝177，LEC2.5-BW：n＝36，LEC5-M：n＝38，LEC5-BW：n＝70，LEC10-M：n＝153，LEC10-BW：n＝84)。使用QuanterixTM Advantage V2测定测量血浆ptau181。18个月时在血浆p-tau181的MMRM分析中，除LEC2.5-BW外，仑卡奈单抗在所有剂量水平上均显示出统计学上显著的应答，最好的两个剂量的P＜0.0001。18个月时血浆p-tau181的最小二乘均值自基线的平均变化在图1中呈现。
LEC10-BW组的CSF p-tau181(表15)在12个月和18个月时显示相对于安慰剂显著降低。仑卡奈单抗介导的对p-tau181的作用表明靶向淀粉状蛋白可能影响与AD相关联的下游神经退化过程。表15：CSF生物标记物p-tau181的总结-研究201核心(PD分析集)
CSF＝脑脊髓液，LS＝最小二乘，PD＝药效学.
来源：研究201核心CSR，表14.2.3.1.5c。
3.淀粉状蛋白PET与血浆P-Tau181之间的相关性(核心)
核心研究期间，血浆p-tau181水平的变化反映了淀粉状蛋白水平的纵向变化。如通过淀粉状蛋白PET SUVr测量的淀粉状蛋白脑清除的治疗效果增加与对p-tau181水平的治疗效果增加相关联(图2；皮尔逊相关系数＝0.840)。核心研究期间，在个体受试者水平上观察到淀粉状蛋白水平降低与血浆p-tau181降低之间的显著相关性(图3；斯皮尔曼相关系数＝0.342，P＝0.000)。图14显示了用PD分析数据集对个体受试者水平上淀粉状蛋白水平降低与血浆p-tau181降低之间的相关性进行的更新分析。
4.血浆P-Tau181和临床功效(核心)
基于对两个终点(p-tau181水平和临床终点)进行基线后评估的受试者子集，计算剂量水平时仑卡奈单抗对血浆p-tau181水平的影响与仑卡奈单抗对临床终点的影响之间的人群水平相关性。通过p-tau181水平的变化测量的脑淀粉状蛋白清除的增加的治疗效果与对CDR-SB(图4，皮尔逊相关系数＝0.463)、ADCOMS(图5，皮尔逊相关系数＝0.284)和ADAS-Cog14(图6，皮尔逊相关系数＝0.327)的增加的治疗效果相关联。
5.P-Tau181(开放标签扩展(OLE))
在OLE阶段中，新治疗的核心研究安慰剂受试者以及重新治疗的LEC10-BW和LEC10-M受试者在用LEC10-BW治疗后均显示血浆p-tau181降低(图7)，不受理论约束，这可能与仑卡奈单抗清除新生成的淀粉状蛋白(包括初原纤维)相关联，即使在淀粉状蛋白斑块移除之后也是如此。在新治疗的核心安慰剂组中看到血浆p-tau181的最大降低，该组的自OLE基线的PET SUVr降低最大，早在3个月(第13周访视，淀粉状蛋白减少为0.09SUVR)时看到统计学显著降低(P＜0.001)并且在第27周看到淀粉状蛋白减少0.16(p<0.001)SUVR，这一直维持到OLE的第24个月访视。
6.淀粉状蛋白PET与血浆P-Tau 181之间的相关性(OLE)
OLE中观察到的相关性与核心中看到的相关性相同。血浆p-tau181水平自OLE基线的变化与淀粉状蛋白PETSUVr自OLE基线的变化之间存在强相关性(r＝-0.743，P＝0.022)(图8)。
7.来自研究201核心、间隔期和OLE的淀粉状蛋白PET SUVr、血浆Aβ42/40和血浆P-Tau181之间的相关性
用仑卡奈单抗治疗降低了淀粉状蛋白PET SUVr，这种降低与研究201核心中血浆Aβ42/40比率的统计学上显著的增加和血浆p-tau181的降低相关。在OLE阶段也发现了类似的关系。
在24个月的平均间隔期期间，当受试者停止治疗时，观察到血浆Aβ42/40比率逐渐降低，同时观察到在相同期间内血浆p-tau181和淀粉状蛋白水平(淀粉状蛋白积聚)轻微增加，这是使用PETSUVr测量的。在OLE阶段，用LEC10-BW治疗导致淀粉状蛋白斑块的快速减少，这与血浆AB42/40的相应增加和p-tau181的减少相关联。参见图9。
CDR-SB
在研究201核心中，LEC10-BW的个体受试者水平变化模式显示淀粉状蛋白PETSUVR减少，CDR-SB进展较慢，而安慰剂受试者显示淀粉状蛋白PET SUVR增加，CDR-SB进展较快(图15)。在间隔期期间，虽然仑卡奈单抗治疗的受试者保持了一些治疗效果，但所有核心研究治疗组都显示出CDR-SB的总体进展，其中淀粉状蛋白PETSUVR总体略有增加。在OLE阶段，核心安慰剂受试者表现出与研究201核心中接受LEC10-BW治疗的受试者相似的模式，其中淀粉状蛋白PET SUVR的减少通常伴随着CDR-SB的较慢进展。
在研究201核心、间隔期和OLE阶段，血浆Aβ42/40比率相对于CDR-SB的LEC 10-BW个体受试者水平变化的模式与淀粉状蛋白PETSUVR观察到的模式相反(图15)。
在研究201核心、间隔期和OLE阶段，血浆p-tau181相对于CDR-SB的LEC10-BW个体受试者水平变化的模式与淀粉状蛋白PET观察到的模式相似(图15)，并且在接受LEC10-BW治疗的受试者中显示出强烈的剂量依赖性和统计学上显著的降低。血浆p-tau181水平与淀粉状蛋白PET SUVR和血浆Aβ42/40比率显著相关，并且血浆p-tau181的降低与临床衰退的减缓相关联。
ADCOMS
在研究201核心、间隔期和OLE阶段，血浆p-tau181(图16)相对于ADCOMS的LEC10-BW个体受试者水平变化的模式与CDR-SB观察到的模式相反。
ADAS-Cog14
在研究201核心、间隔期和OLE阶段，血浆p-tau181(图17)相对于ADAS-Cog14的LEC10-BW个体受试者水平变化的模式与ADCOMS和CDR-SB观察到的模式相反。
8.给药和给药频率的影响(包括建模)
方法：
根据先前使用来自较早研究的PK数据开发的PK模型(包括核心和OLE)，使用NONMEM POSTHOC函数对每个受试者的PK参数进行贝叶斯预测。对于每个受试者的PK参数的贝叶斯预测，使用具有旧数据集的最终PK模型。这些预测参数用于生成单独预测的PK曲线，然后将其合并到分析数据集中以用于后续分析。
血浆p-tau181的PK/PD模型
随时间推移的绝对血浆p-tau181测量值(R(t))与评估时模型预测的仑卡奈单抗血清浓度相关。高血浆p-tau181指示脑中的淀粉状蛋白升高，因此预期旨在减少脑淀粉状蛋白的治疗将降低血浆p-tau181。仑卡奈单抗浓度与p-tau181变化时程之间的关系通过间接应答模型来描述，其中仑卡奈单抗浓度以线性函数增加血浆p-tau181形成率，如图10中所指示。
p-tau181PK/PD模型的等式如下呈现：
Kin＝基线·Kout
估计参数包括基线血浆p-tau181、间接应答参数(Kin和Kout)和药物效应斜率(SLOPE)。还探索了Emax函数。针对基线和SLOPE估计个体间变异性。使用比例模型对残余变异性进行建模。
将此模型应用于来自研究201核心和OLE中的仑卡奈单抗治疗组与研究201核心中的安慰剂组的汇集数据。使用FOCEI进行模型参数的估计。
对APOE4携带者状态、性别、AD诊断(MCI或轻度AD)、ADA和中和ADA(NAb)在受试者水平下对于基线、Kout和SLOPE，基线和SLOPE上的年龄和体重以及SLOPE上的基线p-tau181的影响进行协变量分析。如果ADA样品呈阳性，则进行NAb测定。在受试者水平下的NAb状态的分类协变量分析中，ADA(+)/NAb(+)被指定为NAb阳性，并且ADA(+)/NAb(-)或具有缺失NAb类别的样品(未进行NAb测定)被指定为NAb阴性。一名受试者(ID＝195)具有ADA(-)但NAb(+)结果，并且此受试者被指定为NAb阳性。
血浆p-tau181与淀粉状蛋白PET或临床功效终点之间的关系
使用NONMEM POSTHOC函数，使用开发的p-tau181的PK/PD，对每个受试者的PD参数进行贝叶斯预测。这些预测参数用于生成单独预测的血浆p-tau181浓度曲线，然后将其合并到数据集中，以了解p-tau181与淀粉状蛋白PET或作为临床功效终点之间的关系，以用于后续分析。
血浆p-tau181与淀粉状蛋白PET SUVr之间关系的模型
PET SUVr的自基线的变化(CFB)(CFB SUVr)与评估时模型预测的血浆p-tau181的CFB(CFB PTAU)相关。血浆p-tau181的CFB与PET SUVr的CFB之间的关系通过直接应答S形Emax模型描述，如以下等式所指示：
估计的参数包括截距(INT)、最大药物效应(Emax)、产生最大药物效应的一半(E50)的血浆p-tau181的CFB和希尔系数(Hill)。还测试了线性函数。针对参数估计作为比例模型的个体间变异性。使用加性模型对残余变异性进行建模。
将此模型应用于来自研究201核心和OLE的数据。使用FOCEI进行模型参数的估计。
血浆p-tau181与淀粉状蛋白PET SUVr之间关系的模型-维持期间的预测变化
血浆p-tau181的CFB(CFB PTAU)与SUVr的CFB之间的关系通过直接应答S形Emax模型描述，如以下等式所指示：
CFB SUVr＝(0.593·CFB PTAU0.555)/(1.590.555+CFB PTAU0.555)
图13显示了预测SUVr中CFB的模型(随着血浆p-tau181中CFB的增加)。对于每两周一次10mg/kg，持续18个月的给药方案，模型预测血浆p-tau181自基线的平均下降为0.765pg/mL。假设基线SUVr为1.4，血浆p-tau181自基线减少0.765pg/mL可使SUVr自基线减少0.237个单位，从而达到PET SUVr的淀粉状蛋白阴性(<1.17)，如使用氟比他匹测量的(Fleisher等人，2011)。
血浆p-tau181与淀粉状蛋白PETSUVr临床功效终点之间关系的模型
为了探索血浆p-tau181的CFB与临床功效终点(CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog)之间的关系，还将模型预测的血浆p-tau181的CFB评价为功效终点的预测因子(被称为血浆p-tau181-功效模型)，如图11所指示。
随时间推移的绝对临床功效终点评分(EFF)与评估时模型预测的血浆p-tau181的CFB相关。p-tau181的CFB与临床疗效终点时程之间的关系由一个模型描述，该模型将血浆p-tau181自基线的下降与较慢的疾病进展关联起来。血浆p-tau181-功效的等式如下呈现：
EFF＝INT+SLP·(1-KPTAU·CFB)·时/间
估计的参数包括基线临床评分(INT)、血浆p-tau181的自基线的变化对于疾病进展的影响(KPTAU)和疾病进展率(SLP)。针对所有参数估计个体间变异性。使用组合的比例模型和加性模型对残余变异性进行建模。
将此模型应用于来自研究201核心的数据(安慰剂和仑卡奈单抗治疗组)。使用FOCEI进行模型参数的估计。
对于血浆p-tau181的PK/PD分析，将在研究201核心中接受具有血清PK信息的仑卡奈单抗或接受安慰剂并且进行了基线和至少一个给药后p-tau181评估的所有受试者包括在内。还将在OLE中用10mg/kg仑卡奈单抗每两周一次治疗并且进行了基线和给药后p-tau181评估的受试者包括在内。
对于血浆p-tau181-淀粉状蛋白PET SUVr建模，将在研究201核心和OLE中接受仑卡奈单抗或安慰剂并且进行了基线和至少一个给药后p-tau181评估以及具有基线和至少一个给药后PET SUVr值的受试者包括在内。在研究201核心中接受仑卡奈单抗并且没有PETSUVr的核心基线值的受试者被排除在外，因为无法计算CFB。
对于血浆p-tau181-功效建模，将在研究201核心中接受仑卡奈单抗或安慰剂并且进行了基线和至少一个给药后p-tau181评估以及具有基线和至少一个给药后CDR-SB、ADCOMS和ADAS-cog值的受试者包括在内。
基于来自最终PK/PD模型的估计，模拟了以下给药方案的群体平均血浆p-tau181-时间曲线。
每两周一次10mg/kg，持续42个月。
每两周一次10mg/kg，持续18个月，接着治疗中止24个月。
每两周一次10mg/kg，持续18个月，接着每月一次10mg/kg，持续24个月。
每两周一次10mg/kg，持续18个月，接着每3个月一次10mg/kg，持续24个月。
结果：
图18总结了以每两周一次10mg/kg或每月一次10mg/kg用仑卡奈单抗治疗18个月后，模型预测的剂量依赖性SUVr和p-tau181降低和Aβ42/40比率增加。
如图12中描绘，当每两周一次10mg/kg的治疗持续超过18个月时，预测血浆p-tau181水平将继续进一步增加，而一旦在18个月之后中止治疗，预测血浆p-tau181水平将开始缓慢增加。预测每月一次10mg/kg的维持剂量将血浆p-tau181水平维持在每两周一次10mg/kg治疗18个月后所实现的水平下。
对于每两周一次10mg/kg和每月一次10mg/kg维持剂量、持续18个月的替代性给药方案，预测血浆p-tau181水平将在2年的治疗持续时间期间维持在相对恒定的水平下。然而，对于每两周一次10mg/kg持续18个月、接着每3个月一次10mg/kg的维持剂量持续2年的给药方案，血浆p-tau181水平开始以一定速率逐渐增加，与10mg/kg治疗18个月之后治疗中止后的速率相比，该速率稍微更低。
图19中的建模数据显示，当每两周一次10mg/kg的治疗持续超过18个月时，预测淀粉状蛋白PET SUVr将继续下降至SUVr＝1.0的下限，而一旦在18个月之后中止治疗，预测淀粉状蛋白PET SUVr将开始缓慢增加，并且淀粉状蛋白需要超过15年的时间才能重新积累至开始使用仑卡奈单抗治疗之前的基线水平。对于血浆Aβ42/40比率和p-tau181，预测这两种生物标记物需要大约6-8年的时间才能达到通过每两周一次10mg/kg的连续仑卡奈单抗给药实现平台期，或在治疗中止至返回至基线水平。
结论：
血浆p-tau181的PK/PD分析
对于血浆p-tau181PK/PD分析，将在研究201核心和OLE中接受仑卡奈单抗或安慰剂的562名受试者的数据包括在分析(PD分析集)中。
随时间推移的绝对血浆p-tau181测量值与评估时模型预测的仑卡奈单抗血清浓度相关。高血浆p-tau181指示脑中的淀粉状蛋白升高，因此预期旨在减少脑淀粉状蛋白的治疗将降低血浆p-tau181。仑卡奈单抗浓度与p-tau181变化时程之间的关系通过间接应答模型来最好地描述，其中仑卡奈单抗浓度以线性函数增加血浆p-tau181形成率。估计血浆p-tau181的半衰期大约为1.5年，与血浆Aβ42/40比率的半衰期(大约1.9年)相当，但比PETSUVr的半衰期(大约4年)短。这表明p-tau181将在4-5个半衰期，例如6-7.5年之后返回至治疗前水平。这支持了血浆p-tau181和血浆Aβ42/40比率可能是PET评估的脑淀粉状蛋白积聚的早期指标的发现。
对体重、年龄、APOE4携带者状态、性别、AD诊断(MCI或轻度AD)、受试者水平下的ADA和中和ADA以及基线p-tau181的影响进行协变量分析。除了体重对基线血浆p-tau181的微小影响外，没有其他协变量(受试者水平下的ADA和NAb状态、APOE4携带者状态、性别、基线上的AD诊断、Kout和斜率、和基线和斜率上的年龄和体重以及斜率上的基线血浆p-tau181值)被鉴定为重要的。对于50kg的受试者(数据集的第5百分位)，基线血浆p-tau181高11.7％，对于96kg的受试者(数据集的第95百分位)，基线血浆p-tau181比典型的72kg受试者(数据集的中值体重)低8.2％。
实施最终的血浆p-tau181PK/PD模型进行模拟，以探索给药方案对血浆p-tau181降低的影响。模拟显示，在治疗18个月后，与每月一次10mg/kg给药相比，每两周一次10mg/kg给药导致血浆p-tau181随时间降低更大且更快。
来自p-tau181的PK/PD分析的结论是：
研究201核心和OLE中血清仑卡奈单抗浓度与血浆p-tau181时程之间的关系通过仑卡奈单抗暴露以线性函数降低血浆p-tau181的间接应答模型来很好的表征。所有关键模型参数的估计精度都很高(％RSE<25％)。
除了体重对基线血浆p-tau181的微小影响外，没有其他所检查的协变量(受试者水平下的ADA和NAb状态、APOE4携带者状态、性别、基线上的AD诊断、Kout和斜率、基线和斜率上的年龄和体重以及斜率上的基线血浆p-tau181值)被鉴定为重要的。体重对基线p-tau181的影响很小，没有临床相关性。
模拟显示，在治疗18个月后，与每月一次10mg/kg给药相比，每两周一次10mg/kg给药导致血浆p-tau181随时间降低更大且更快。
模拟表明，预测每月一次10mg/kg的维持剂量将血浆p-tau181维持在每两周一次10mg/kg治疗18个月后所实现的水平下。
血浆p-tau181与淀粉状蛋白PET SUVr之间的关系
对于血浆p-tau181-淀粉状蛋白PET SUVr建模，将在研究201核心和OLE中接受仑卡奈单抗或安慰剂的329名受试者的数据包括在分析中。基于个体协变量和最终协变量模型，将最终暴露-p-tau181模型用于为21名没有p-tau181观察的受试者生成ad-hoc模型估算的典型个体p-tau181曲线。
为了探索p-tau181是否是PET SUVr的预测因子，对血浆p-tau181的CFB与SUVr的CFB之间的关系进行了非线性混合效应建模。血浆p-tau181的CFB与PET SUVr的CFB之间的关系通过直接S形Emax模型很好地描述，其中血浆p-tau181的CFB增加SUVr的CFB。所有关键模型参数的估计精度都很高(％RSE<21％)。血浆p-tau181的降低是PET SUVr降低的重要预测因子(P<0.001)。
对于LEC10-BW，持续18个月的给药方案，模型预测血浆p-tau181自基线的平均下降为0.765pg/mL。假设基线SUVr为1.4，血浆p-tau181自基线减少0.765pg/mL可使SUVr自基线减少0.237个单位，从而达到PET SUVr的脑淀粉状蛋白阴性(<1.17)，如使用氟比他匹测量的。
所检查的协变量(年龄、体重、APOE4携带者状态、性别、AD诊断、受试者水平下的ADA和NAb和基线血浆p-tau181值)均未鉴定为对于血浆p-tau181与脑淀粉状蛋白PET SUVr之间的关系是重要的。
对年龄、体重、APOE4携带者状态、性别、AD诊断(MCI或轻度AD)、受试者水平下的ADA和中和ADA以及基线p-tau181的影响进行协变量分析。然而，发现这些协变量对于血浆p-tau181与PET SUVr之间的关系没有显著影响。
血浆p-tau181与淀粉状蛋白PET SUVr之间关系的分析的结论：
血浆p-tau181是SUVr降低的重要预测因子(p<0.001)。血浆p-tau181的CFB与SUVr的CFB之间的关系通过直接S形Emax模型很好地描述，其中血浆p-tau181的CFB增加SUVr的CFB。所有关键模型参数的估计精度都很高(％RSE<21％)。
所检查的协变量(年龄、体重、APOE4携带者状态、性别、AD诊断、受试者水平下的ADA、中和ADA和基线血浆p-tau181值)均未鉴定为对于血浆p-tau181与淀粉状蛋白PETSUVr之间的关系是重要的。
对于每两周一次10mg/kg，持续18个月的给药方案，模型预测血浆p-tau181自基线的平均下降为0.765pg/mL。假设基线SUVr为1.4，血浆p-tau181自基线减少0.765pg/mL可使SUVr自基线减少0.237个单位，从而达到PET SUVr的淀粉状蛋白阴性(<1.17)，如使用氟比他匹测量的。
血浆p-tau181与临床功效终点之间的关系
基于来自研究201核心中829名受试者(828名ADAS-Cog受试者)的数据来探索血浆p-tau181的增加与关键临床终点(CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog)之间的关系。由于在p-tau181-功效数据集中有562名受试者的p-tau181观察值，基于个体协变量和最终协变量模型，将最终暴露-p-tau181模型用于为267名没有p-tau181观察的受试者生成ad-hoc模型估算的典型个体p-tau181曲线。
为了探索p-tau181是否是减缓认知衰退的预测因子，在用不同的仑卡奈单抗或安慰剂给药方案治疗18个月期间，对血浆p-tau181的自基线的变化(CFB)相对于临床终点的CFB的关系进行非线性混合效应建模。随时间推移的绝对临床功效终点评分与评估时模型预测的血浆p-tau181的CFB相关。p-tau181的CFB与临床疗效终点时程之间的关系由一个模型描述，该模型将血浆p-tau181自基线的下降与减缓认知衰退关联起来。在所有检查的模型中，IIV对CDR-SB基线的影响使用比例模型进行建模，而IIV对疾病进展率(SLP)的影响和血浆p-tau181变化影响的速率常数则使用加性模型进行评估。使用组合的加性模型和比例模型对残余变异性进行建模。对于CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog，在18个月的治疗时间段期间，血浆p-tau181自基线的增加是减缓认知衰退的重要预测因子。
在每个分析中，对受试者水平下的ADA和中和ADA(NAb)、APOE4携带者状态、性别、和AD诊断(MCI或轻度AD)、CDR-SB基线上的年龄和体重、疾病进展率的影响以及血浆p-tau181变化影响的速率常数进行单变量分析。对于CDR-SB，轻度AD痴呆对基线CDR-SB有显著影响，并且伴随的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)对进展率有影响。患有轻度AD的受试者的基线CDR-SB比患有由AD导致的MCI的受试者高70％，并且伴随接受AChEI的受试者进展率为65％。对于ADCOMS，轻度AD痴呆并伴随AChEI对基线ADCOMS有显著影响，并且伴随的AChEI对进展率有影响。患有轻度AD的受试者的基线ADCOMS比患有由AD导致的MCI的受试者高60％，伴随AChEI的受试者高9％，并且伴随AChEI的受试者的进展率为43％。对于ADAS-Cog，轻度AD痴呆和体重对基线ADAS-Cog有显著影响，并且轻度AD痴呆、伴随的AChEI和年龄对进展率有影响。患有轻度AD的受试者的基线ADAS-Cog和进展率分别比患有由AD导致的MCI的受试者高30％和53％，并且具有伴随AChEI的进展率高137％。基线ADAS Cog随着体重的增加以0.248的指数下降，而疾病进展随着年龄的增加以2.41的指数下降。对于典型的50kg的受试者(数据集的第5百分位)，基线ADAS-Cog高9.7％，对于典型的98kg的受试者(数据集的第95百分位)，基线ADAS-Cog比典型的73kg受试者(数据集的中值体重)低7.0％。此外，年龄越小，ADAS-Cog的进展率越快。与典型的72岁受试者相比，典型的56岁受试者(数据集的第5百分位)的速度快84.6％，而典型的85岁受试者(数据集的第95百分位数)的速度慢49.1％(数据集的中值年龄)。
血浆p-tau181-CDR-SB/ADCOMS/ADAS-Cog模型显示，血浆p-tau181的更大降低是由CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog测量的认知衰退减缓的显著预测因子(P<0.001)。对于血浆p-tau181的每0.2pg/mL的自基线的降低，CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog的模型预测的疾病进展率分别降低5.90％、4.26％和5.82％。在18个月的每两周一次10mg/kg期间，血浆p-tau181的模型预测的自基线的降低为0.765pg/mL；模型预测CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog中相应的进展率分别降低22.6％、16.3％和22.3％。
血浆p-tau181与临床功效终点：之间关系的分析的结论：
p-tau181的CFB与每个临床功效终点时程之间的关系由一个模型很好地描述，该模型将血浆p-tau181的较大自基线的变化与减缓认知衰退关联起来。对于每个功效终点分析，关键模型参数的估计精度都很高(％RSE<30％)。
对于CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog，在18个月的治疗时间段期间，血浆p-tau181自基线的增加是减缓认知衰退的重要预测因子(p<0.001)。
对于血浆p-tau181的每0.2pg/mL的自基线的降低，CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog中模型预测的疾病进展率分别降低5.90％、4.26％和5.82％。
对于每两周一次10mg/kg仑卡奈单抗，在18个月的每两周一次10mg/kg期间，血浆p-tau181的模型预测的自基线的降低为0.765pg/mL；CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog中模型预测的相应进展率降低分别为22.6％、16.3％和22.3％。
实例中使用的缩写
Aβ 淀粉状蛋白β
Aβ(1-42) 来自氨基酸1至42的淀粉状蛋白β单体
AD 阿尔茨海默病
ADAS-Cog 阿尔茨海默病评估量表-认知分量表
ADCOMS 阿尔茨海默病复合评分
ADNI 阿尔茨海默病神经影像学倡议
APOE 载脂蛋白E
APOE4 载脂蛋白e4变异体
ARIA 淀粉状蛋白相关成像异常
ARIA-E 淀粉状蛋白相关成像异常水肿/积液
ARIA-H 淀粉状蛋白相关成像异常出血
BAN2401 人源化IgG1单克隆抗体
BQL 低于可量化极限
CDR 临床痴呆评定量表
CDR-SB 临床痴呆评定总和量表
COVID-19 2019年冠状病毒病
CSF 脑脊髓液
EAD 早期阿尔茨海默病
FAQ 功能评估问卷
FOCEI 具有交互作用的一阶条件估计
IV 静脉内
LC-MS/MS 液相色谱法-串联质谱法
MCI 轻度认知障碍
MMRM 具有重复测度的混合效应模型
MMSE 简易精神状态检查
MRI 磁共振成像
NIA-AA 美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会
NONMEM 非线性混合效应模型
OLE 开放标签扩展
PET 正电子发射断层扫描
PD 药效学
p-tau 磷酸化tau
RAR 应答自适应随机化
SE 标准误差
SUVR 标准摄取值比率
t1/2 终端消除半衰期
t-tau 总tau
vMRI 体积磁共振成像
Claims (49)
1.一种治疗患有或疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的方法，该方法包括：
a.测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中p-tau181的水平；以及
b.如果该受试者具有高于阈值的p-tau181水平，则向该受试者施用包括治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体的治疗，
其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。
2.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括：
a.在第一次采样之后测量从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；以及
b.如果该受试者具有高于阈值的p-taul 81水平，则向该受试者施用包含与第一剂量相比相同量的该抗Aγ初原纤维抗体的第二治疗有效剂量。
3.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括：
a.在该第一次采样之后测量从该受试者获得的第二血液样品中p-tau181的第二水平；以及
b.如果该受试者具有处于或低于阈值的p-tau1 81水平，则向该受试者施用包含与该第一剂量相比相同或更低量的抗Aβ初原纤维抗体的第二治疗有效剂量。
4.一种选择受试者用抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体进行治疗的方法，该方法包括
a.测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中的p-tau1 81水平；以及
b.如果该水平高于阈值，则选择该受试者用抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体进行治疗。
5.一种监测患有或疑似患有AD的受试者的治疗功效的方法，该方法包括：
向该受试者施用一定剂量的抗Aβ初原纤维抗体；
测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中p-tau181的给药后水平；以及
将该血液样品的给药后水平与在施用该第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体之前从该受试者获得的血液样品或与对照水平进行比较，其中如果该给药后水平低于该第一剂量之前的水平或该对照水平，则认为该治疗是有效的。
6.一种检测脑Aβ水平降低的方法，该方法包括：
在施用抗Aβ初原纤维抗体之前，测量或已经测量了从受试者获得的第一血液样品中p-tau1 81的第一水平；
向该受试者施用一定剂量的该抗Aβ初原纤维抗体；
在施用该抗Aβ初原纤维抗体之后，测量或已经测量了从该受试者获得的第二血液样品中p-tau1 81的第二水平；
将该第一水平与该第二水平进行比较，
其中第二水平低于该第一水平指示该受试者的脑淀粉状蛋白β减少。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在不进行通过PET测量脑淀粉状蛋白的情况下测量p-tau1 81的水平。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，该方法进一步包括在治疗之前和/或之后测量该受试者的脑淀粉状蛋白水平。
9.如权利要求8所述的方法，其中PET SUVr值的降低指示脑淀粉状蛋白水平的降低。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该受试者患有阿尔茨海默病。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该受试者患有早期阿尔茨海默病。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该受试者患有前期阿尔茨海默病(前期AD)。
13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该受试者患有阿尔茨海默病、唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变、路易体痴呆或伴随含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集体的另一种脑疾病或病状。
14.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有
a.因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆；
b.根据美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则，因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍；
c.根据治疗之前0.5的CDR总评分和0.5或更高的记忆框区评分，因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍；
d.根据在治疗之前的最近1年内有主观记忆衰退以及逐渐发作和缓慢进展的病史，因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍；
e.根据针对可能的阿尔茨海默病痴呆的NIA-AA核心临床准则，轻度阿尔茨海默病痴呆；或
f.根据治疗之前0.5至1.0的CDR评分和0.5或更高的记忆框区评分，轻度阿尔茨海默病痴呆。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该受试者在施用之前呈淀粉状蛋白阳性。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该受试者具有ApoE4基因的至少一个拷贝。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中该p-tau1 81使用LC MS/MS平台测量。
18.如权利要求3或权利要求6所述的方法，其中如果该第二水平低于该第一水平，则指示该受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性，或者其中如果治疗不产生低于阈值的水平，则中止治疗。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中将该抗Aβ初原纤维抗体以相对于该受试者的体重10mg/kg的治疗有效剂量作为静脉内输注施用。
20.如权利要求19所述的方法，其中该治疗有效剂量每2周一次施用。
21.如权利要求20所述的方法，其中该施用频率在治疗18个月之后降低。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中该治疗有效剂量在治疗18个月之后降低。
23.如权利要求20所述的方法，其中在受试者表现出血液样品中处于或低于阈值的p-tau1 81水平之后，该施用频率降低。
24.如权利要求20或23所述的方法，其中在受试者表现出血液样品中处于或低于阈值的p-tau181水平之后，该治疗有效剂量降低。
25.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中将该抗Aβ初原纤维抗体以720mg的治疗有效剂量皮下施用。
26.如权利要求25所述的方法，其中该治疗有效剂量每周一次施用。
27.如权利要求26所述的方法，其中该施用频率在治疗18个月之后降低。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中该治疗有效剂量在治疗18个月之后降低。
29.如权利要求26所述的方法，其中在受试者表现出血液样品中处于或低于阈值的p-tau1 81水平之后，该施用频率降低。
30.如权利要求26或29所述的方法，其中在受试者表现出血液样品中处于或低于阈值的p-tau181水平之后，该治疗有效剂量降低。
31.如权利要求21-30中任一项所述的方法，其中如果受试者表现出血液样品中高于阈值的p-tau181水平，则该降低的治疗有效剂量和/或频率增加。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ IDNO：9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中向该受试者顺序地或同时施用至少一种另外的AD药疗。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中与治疗之前相比，该方法使得：
a.脑脊髓液生物标记物减少或增加减缓；和/或
b.血浆或血清生物标记物
减少或增加减缓。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该治疗
a.延迟临床衰退，如通过ADCOMS确定；
b.延迟临床衰退，如通过ADAS MCI-ADL确定；
c.延迟临床衰退，如通过改良iADRS确定；
d.延迟临床衰退，如通过CDR-SB确定；或
e.延迟临床衰退，如通过ADAS-Cog确定。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括监测ARIA。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中在向该受试者施用第一治疗有效剂量的该抗Aβ初原纤维抗体之前，该方法不需要滴定步骤。
38.一种治疗受试者的前期阿尔茨海默病(前期AD)的方法，该方法包括
a.测量或已经测量了从该受试者获得的血液样品中p-tau181的水平；以及
b.如果该受试者具有高于阈值的p-tau1 81水平，则向该受试者施用包括治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体的治疗，
其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。
39.如权利要求38所述的方法，其中在治疗18个月时或之前，例如当p-tau1 81的水平处于或低于阈值时，将该受试者转换为维持给药方案。
40.如权利要求38或39所述的方法，其中该受试者具有中度脑淀粉状蛋白。
41.一种治疗患有或疑似患有阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的方法，该方法包括：
a.测量或已经测量了从该受试者获得的第一血液样品中磷酸化tau181(p-tau181)的第一水平；
b.向具有高于阈值的p-tau181水平的该受试者施用包含治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体的治疗给药方案；以及
c.确定来自该患者的血液样品中的后续p-tau181水平处于或低于阈值，并且转换为维持给药方案，
其中该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。
42.如权利要求41所述的方法，其中在该治疗给药方案开始后至少6个月后，转换为维持剂量。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中该治疗给药方案包括以每两周一次相对于该受试者的体重10mg/kg的治疗有效剂量施用作为静脉内输注的该抗Aβ初原纤维抗体。
44.如权利要求41-43中任一项所述的方法，其中该治疗给药方案包括以每周一次720mg的治疗有效剂量皮下施用该抗Aβ初原纤维抗体。
45.如权利要求41-44中任一项所述的方法，其中该维持给药方案包括以每两周一次相对于该受试者的体重10mg/kg的治疗有效剂量进行静脉内输注。
46.如权利要求41-44中任一项所述的方法，其中该维持给药方案包括以每两周一次720mg的治疗有效剂量或以每周一次360mg的剂量皮下施用该抗Aβ初原纤维抗体。
47.如权利要求41-46中任一项所述的方法，其中在转换为维持剂量之前，在来自该受试者的血液样品中检测到p-tau1 81降低。
48.如权利要求41-47中任一项所述的方法，其中在转换为维持剂量之前，在该受试者中检测到如通过PET SUVr测量的脑淀粉状蛋白阴性。
49.如权利要求41-48中任一项所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持以下的剂量和/或频率施用：
a.来自该患者的血液样品中的p-tau1 81水平处于或低于阈值；和/或
b.氟比他匹PET SUVr水平处于或低于1.17。
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