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CN118766862A - 一种贝派度酸速释片及其制备方法 - Google Patents

一种贝派度酸速释片及其制备方法 Download PDF

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CN118766862A
CN118766862A CN202310374495.3A CN202310374495A CN118766862A CN 118766862 A CN118766862 A CN 118766862A CN 202310374495 A CN202310374495 A CN 202310374495A CN 118766862 A CN118766862 A CN 118766862A
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China
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filler
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CN202310374495.3A
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张贵民
刘忠
冯中
贾俊伟
王梦华
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Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种生物利用度高的贝派度酸速释片及其制备方法。该贝派度酸速释片包含以下重量份的组分：贝派度酸30‑70％、填充剂5‑45％、粘合剂1‑30％、崩解剂1‑20％、润滑剂1‑15％。本发明的贝派度酸速释片能够在体内迅速崩解、快速溶出，起效时间快，可以提高患者的顺应性，并且本发明的贝派度酸片具有显著改善的生物利用度。

Description

一种贝派度酸速释片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种生物利用度高的贝派度酸速释片及其制备方法。
背景技术
贝派度酸Bempedoic acid(ETC-1002)是一种ATP-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，用于治疗患有杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成人。贝派度酸是一种前药，其被肝脏中的辅酶A激活为活性物质ETC-1002-CoA。一旦活化，ETC-1002-CoA将直接抑制ATP柠檬酸裂解酶，并通过抑制肝脏中胆固醇的合成来降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。在传统制剂中，剂型中的一部分贝派度酸被活化，而施用剂量中剩余的未活化部分被消除。部分原因是因为许多生物药剂学分类系统(“BCS”)的II类活性药物成分(API)(诸如，贝派度酸)具有低溶解度和高渗透性。这也使得贝派度酸处于固态时，显示出较差的流动特性和较强的粘结性，这将对药物制剂开发期间的各个阶段产生不利地影响，包括称重、共混、制粒和压片。
因此需要开发一种稳定且有效的贝派度酸药物组合物及其制剂工艺，目前国内尚未有专利和文献公开与贝派度酸速释片相关的处方和工艺。本发明在此提供了一种稳定有效的贝派度酸速释片制剂及其制备工艺。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种贝派度酸速释片及其制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供一种贝派度酸速释片，包含以下重量份的组分：贝派度酸30-70％、填充剂5-45％、粘合剂1-30％、崩解剂1-20％、润滑剂1-15％。
优选地，所述贝派度酸速释片，包含以下重量份的组分：贝派度酸40-55％、填充剂15-30％、粘合剂5-15％、崩解剂5-10％、润滑剂1-5％。
优选地，所述贝派度酸速释片，还包含选自微粉硅胶、硅酸镁、胶态二氧化硅中的一种或多种的助流剂。
优选地，所述助流剂在片剂中的重量份为0-15％；优选1-5％。
在一些实施方案中，贝派度酸被制备成多种形式，包括但不限于无定形形式、结晶形式、溶剂合物形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。
优选地，所述贝派度酸D90粒径为1～100μm，优选10～50μm，更优选为20～30μm。
优选地，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖粉状纤维素中的一种或多种，优选乳糖粉状纤维素。
优选地，所述粘合剂为聚维酮和共聚烯吡酮中的一种或两种。
优选地，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
优选地，所述润滑剂包括聚乙二醇、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
本发明还提供一种上述贝派度酸速释片的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将贝派度酸原料药微粉化后备用；
(2)称取处方量的粘合剂溶于适量纯化水中，搅拌溶解后备用。
(3)称取处方量的步骤(1)贝派度酸、填充剂、崩解剂、助流剂，混合过筛后置于流化床物料容器中。
(3)当产品达到设定温度后，加入步骤(2)粘合剂进行制粒。
(4)粘合剂全部加入后关闭蠕动泵开始干燥，保持产品温度不超过设定温度。
(5)整粒，加入润滑剂混合，压片。
优选地，所述设定温度为30～50℃，更优选为35～40℃。
本发明的有益效果：
本发明所述的贝派度酸速释片，能够在体内迅速崩解、快速溶出，起效时间快，可以提高患者的顺应性，并且本发明的贝派度酸片具有显著改善的生物利用度。同时本发明贝派度酸片的制备方法简单，可以利用常规的口服固体制剂车间生产，生产成本低，并且所制得的贝派度酸片具有硬度适中、耐磨性高的优良性能。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应当理解的是以下实施例仅用于例证的目的，不用来限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明的保护范围之内。
实施例1-3
处方：
制备工艺：
(1)实施例1-3分别对应将贝派度酸原料药微粉为20-30μm、10-20μm、40-50μm备用；
(2)称取处方量的聚维酮溶于适量纯化水中，搅拌溶解后备用；
(3)称取处方量的步骤(1)贝派度酸、乳糖粉状纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶态二氧化硅，混合过筛后置于流化床物料容器中。
(3)当产品温度达到40℃，加入步骤(2)聚维酮开始制粒。
(4)聚维酮全部加入后关闭蠕动泵开始干燥，保持产品温度不超过40℃。
(5)整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。
实施例4-6
处方：
制备工艺：参照实施例1，其中实施例4-6均将贝派度酸原料药微粉为100μm备用。
实施例7
处方：
制备工艺：参照实施例1，将贝派度酸原料药微粉为20-30μm备用。
对比实施例1
处方：
制备工艺：
(1)将贝派度酸原料药过60目筛备用；
(2)称取处方量的聚维酮溶于适量纯化水中，搅拌溶解后备用；
(3)称取处方量的步骤(1)贝派度酸、乳糖粉状纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶态二氧化硅，混合过筛后置于流化床物料容器中。
(3)当产品温度达到40℃，加入步骤(2)聚维酮开始制粒。
(4)聚维酮全部加入后关闭蠕动泵开始干燥，保持产品温度不超过40℃。
(5)整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例2
处方：
制备工艺：
(1)将贝派度酸原料药微粉化为20-30μm备用；
(2)将步骤1中的贝派度酸和乳糖粉状纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、胶态二氧化硅加入到三维运动混合机中，混合10分钟。
(3)加入处方量硬脂酸镁，压片。
对比实施例3
处方：
制备工艺：
1)将贝派度酸原料药微粉化为20-30μm备用。
2)取处方量的粘合剂溶于适量纯化水中，搅拌溶解。
3)将步骤1)的贝派度酸和乳糖粉状纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合过筛后置于混合制粒机中加入粘合剂溶液进行制粒。
4)将制得的颗粒过筛进行整粒，干燥。
5)称取处方量的硬脂酸镁过60目筛，加入三维运动混合机中继续混合均匀，压片。
对比实施例4
处方：
制备工艺：
(1)将贝派度酸原料药微粉化为20-30μm备用；
(2)称取处方量的羟丙基纤维素溶于适量纯化水中，搅拌溶解后备用；
(3)称取处方量的步骤(1)贝派度酸、微晶纤维素、乳糖、羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅，混合过筛后置于流化床物料容器中。
(3)当产品温度达到40℃，加入步骤(2)粘合剂开始制粒。
(4)粘合剂全部加入后关闭蠕动泵开始干燥，保持产品温度不超过40℃。
(5)整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。
验证实施例
1.片剂外观及性能测定
根据中国药典2020年版四部通则0923，测定各实施例、对比实施例以及原研制剂所制备的贝派度酸片的脆碎度，并考察压片过程是否粘冲以及片剂外观、硬度。实验数据结果见表1。
表1片剂性能及外观测定结果
2.含量均匀度测定
根据中国药典2020年版四部通则0941，对各实施例、对比实施例以及原研制剂所制备的贝派度酸片进行含量均匀度检测，实验数据结果见表2。
表2含量均匀度测定结果
3.溶出度试验
根据中国药典2020年版四部通则0931第二法，分别测定各实施例、对比实施例以及原研制剂的样品在pH4.5缓冲盐溶液+0.5％SDS中的溶出度。测定条件：溶出介质体积900ml；介质温度37℃；转速50转；取样量5ml。具体结果见表3。
表3溶出度试验测定结果
4.药代动力学试验
试验方法：每6只体重为12.5-15Kg的健康Beagle犬为一组，服药前12h给食一次，口服各制剂，同时给予25ml温水，给药后15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、10h、11h、12h、16h、20h、24h于前肢内测皮下静脉采血约3ml，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算Cmax、AUC，并同原研市售贝派度酸片Nexletol对比。结果见表4。
表4药代动力学试验测定结果
样品 Cmax比值(同Nexletol比) AUC比值(同Nexletol比)
实施例1 3.08 3.50
实施例2 3.20 3.26
实施例3 2.97 3.12
实施例4 3.03 3.05
实施例5 2.71 2.87
实施例6 2.56 2.60
实施例7 2.99 3.19
对比实施例1 0.98 1.05
对比实施例2 0.85 0.97
对比实施例3 1.02 1.34
对比实施例4 0.91 1.03

Claims (10)

1.一种贝派度酸速释片，其特征在于，包含以下重量份的组分：贝派度酸30-70％、填充剂5-45％、粘合剂1-30％、崩解剂1-20％、润滑剂1-15％。
2.根据权利要求1所述的速释片，其特征在于，包含以下重量份的组分：贝派度酸40-55％、填充剂15-30％、粘合剂5-15％、崩解剂5-10％、润滑剂1-5％。
3.根据权利要求2所述的速释片，其特征在于，还包含选自微粉硅胶、硅酸镁、胶态二氧化硅中的一种或多种的助流剂。
4.根据权利要求3所述的速释片，其特征在于，所述助流剂在片剂中的重量份为0-15％；优选1-5％。
5.根据权利要求1～4任一所述的速释片，其特征在于，所述贝派度酸D90粒径为1～100μm。
6.根据权利要求5所述的速释片，其特征在于，所述贝派度酸D90粒径为10～50μm。
7.根据权利要求1～2任一所述的速释片，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖粉状纤维素中的一种或多种。
8.根据权利要求1～2任一所述的速释片，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮和共聚烯吡酮中的一种或两种。
9.根据权利要求1～2任一所述的速释片，其特征在于，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂包括聚乙二醇、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
10.一种权利要求1～4任一所述的贝派度酸速释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将贝派度酸原料药微粉化后备用；
(2)称取处方量的粘合剂溶于适量纯化水中，搅拌溶解后备用。
(3)称取处方量的步骤(1)贝派度酸、填充剂、崩解剂、助流剂，混合过筛后置于流化床物料容器中。
(3)当产品达到设定温度后，加入步骤(2)粘合剂进行制粒。
(4)粘合剂全部加入后关闭蠕动泵开始干燥，保持产品温度不超过设定温度。
(5)整粒，加入润滑剂混合，压片。
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CN119564628A (zh) * 2024-12-25 2025-03-07 湖北中古生物制药有限公司 一种贝派地酸速释制剂及其制备方法

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