[go: up one dir, main page]

CN118742545A - 作为PI3Kα抑制剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

作为PI3Kα抑制剂的稠合杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118742545A
CN118742545A CN202280081112.7A CN202280081112A CN118742545A CN 118742545 A CN118742545 A CN 118742545A CN 202280081112 A CN202280081112 A CN 202280081112A CN 118742545 A CN118742545 A CN 118742545A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
oxo
amino
methyl
chromen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280081112.7A
Other languages
English (en)
Inventor
郝小林
雷永华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN118742545A publication Critical patent/CN118742545A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本公开文本描述了酶的拮抗剂。本公开文本提供了具有式(VI)、(VII)、(VII‑1)或(VIII)中所示结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。进一步提供了式(VI)、(VII)、(VII‑1)或(VIII)的化合物在治疗癌症中的用途。

Description

作为PI3Kα抑制剂的稠合杂环化合物
技术领域
本发明涉及抑制突变的磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)并且可用于治疗诸如由PI3Kα突变介导的癌症的疾病和病症的稠合杂环化合物。
背景技术
蛋白质激酶是对于多个基本生物学过程以及诸如调节细胞周期和信号转导的复杂功能至关重要的酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内信号转导子酶的家族成员，所述酶催化磷脂酰肌醇的肌醇环的3位羟基的磷酸化。PI3K信号传导参与许多疾病状态，包括癌症和炎性疾病(诸如过敏性接触性皮炎和类风湿性关节炎等)，这使得PI3K在最近几十年成为重要的治疗靶标。
PI3K分为三类：I类、II类和III类。I类PI3K进一步分为四个同种型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ(Fruman等人,Phosphoinositide kinases.Anu.Rev.Biochem.1998,67,481-507)。I类PI3K典型地被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活以产生PIP3，其接合下游效应子，诸如在Akt/PDK1、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶的通路中的效应子。
PI3K同种型已牵涉于多种人癌症和障碍中并且成为人癌症中最高突变系统之一。编码PI3K同种型的基因中的突变是螺旋和激酶结构域中的几个热点内簇集的点突变。由于PI3K突变率高，靶向此通路中的突变可以提供有价值的治疗机会。
PI3Kα同种型是特定的药理学目的靶标，因为PI3Kα信号传导的过度激活是导致癌症的最频繁事件之一。PI3Kα通路的下调可以通过几种不同机制发生，所述机制包括体细胞突变和编码PI3Kα通路的关键组分的基因的扩增(Courtney,K.D.等人,The PI3K pathwayas drug target in human cancer.J.Clin.Oncol.2010,28,1075-1083.)。在多种人癌症(诸如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌和皮肤癌)中，编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变被认为发生在螺旋和激酶结构域中的几个热点(诸如E542K、E545K和H1047R)内，其中p110α的激酶结构域中接近C末端的H1047R取代和螺旋结构域中的三个电荷反转突变(E542K、E545K、Q546K)集群占80％。
PIK3CA突变占乳腺癌病例的27％，占子宫内膜癌病例的24％，并且占结肠癌病例的15％(Liu,P.等人,Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway incancer.Nat.Rev.Drug Discovery.2009,8,627-644.)。由于其在调节生物体葡萄糖稳态中的关键作用，通过针对突变体PI3Kα和野生型PI3Kα二者有效力的泛PI3K抑制剂或PI3Kα抑制剂的抑制通常引起高血糖症和/或高胰岛素血症(Busaidy NL等人,Management ofmetabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway.J Clin Oncol 2012,30,2919-28)。高血糖症可能在胰岛素抵抗患者中恶化或延长并且因此导致PI3K抑制剂治疗的中断(Hopkins,B等人,Suppression of insulinfeedback enhances the efficacy of PI3Kinhibitors,Nature,2018,560,499-503)。
增强突变体PI3Kα相对于野生型PI3Kα的选择性可以潜在地提供增加的窗口以完全抑制突变体PI3Kα在癌细胞中的病理性信号传导同时限制由影响控制系统代谢的宿主组织中的野生型PI3Kα而引起的毒性(Okkenhaug K等人,Targeting PI3K in Cancer:Impacton Tumor Cells,Their Protective Stroma,Angiogenesis,and Immunotherapy.CancerDiscov.2016年10月；6(10):1090-1105)。
目前已知的PI3Kα抑制剂对野生型和突变体PI3Kα几乎等效力。因为PI3Kα突变的位置远离活性位点，所以靶向已知突变(例如，H1047R)附近的结合口袋的别构抑制剂的开发可以提供选择性PI3Kα抑制的途径。相比于典型ATP竞争抑制剂，别构抑制剂具有许多潜在益处，诸如由于更少保守的结合位点而具有更大的选择性。
本公开文本提供了新类型的针对PI3Kα突变的激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种式(VI)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中，
L1选自-O-(CHR1)p-、-N(R11)-(CHR1)p-；
R1是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基；
R11是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Ra独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-C(O)N(Raa)2、C3-C8环烷基、4至7元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、4至7元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氘、C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、C1-C6烷氧基取代；
每个Raa是相同的或不同的并且各自独立地选自氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、-N(C1-C6烷基)2的取代基取代；
或两个Raa连同它们附接的原子可以一起形成4至7元杂环，所述杂环包含1-2个选自O、N和S的杂原子，其中任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
同时L2是键或S；
环B独立地选自
同时L2是CR2R2’；
每个R2和R2’独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
环B独立地选自：
每个Rb是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和4至7元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基和4至7元杂环基各自任选地进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、烷氧基、羟基烷基的取代基取代；
Rc是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)2-烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基和4至7元杂环基，其中所述C3-C8环烷基和4至7元杂环基各自任选地进一步被一个或多个氘、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、烷氧基取代；
m是0、1、2、3、4或5的整数；
p是0、1或2的整数。
在更优选的实施方案中，在式(VI)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个L1是-N(R11)-(CHR1)p-(诸如-NH-、
在更优选的实施方案中，在式(VI)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个Ra独立地选自卤素、C1-C6烷基(诸如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C3-C8环烷基(诸如环丙基)、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、
在更优选的实施方案中，在式(VI)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个Rb独立地选自氢、卤素、氧代基、C1-C6烷基(诸如甲基、乙基、丙基和异丙基)、环丙基、羧甲基、C1-C6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基(诸如2-氟-2-甲基丙基)和4至7元杂环基(诸如氧杂环丁烷-3-基)。
在更优选的实施方案中，在式(VI)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个Rc独立地选自氢、C1-C6烷基(诸如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和-S(O)2-甲基。
在另一个实施方案中，本文描述了式(VII)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中，
每个Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自CH、N或CRc；
Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)2-烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基；
L1独立地选自-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-O-、-S-和-CH2-；
Ra独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基和5或6元杂芳基；
L2是键、
X1是环B的环原子并且环B通过X1原子连接到L2，其中X1是碳原子；
环B独立地选自C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
R2是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
L3独立地选自键、-O-、-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-C(O)N(C1-C6烷基)-和-N(C1-C6烷基)C(O)-、-S(O)2-、-(CH2)1-4-C(O)-、-O-(CH2)1-4-、-CH(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基。
R3独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基、-S(O)2R31和-C(O)R31取代。
R31独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
m是0、1、2、3、4或5的整数。
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个独立地选自
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个Rc独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个Ra独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基(诸如甲基、乙基)、C1-C4卤代烷基(诸如三氟甲基)、C1-C4羟基烷基(诸如羟甲基)、C1-C4烷氧基(诸如甲氧基)和C3-C6环烷基(诸如环丙基)。
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基(诸如甲基、乙基)、氘代C1-C4烷基(诸如甲基-d3)、C1-C4卤代烷基(诸如三氟甲基、二氟甲基)和C1-C4烷氧基和C3-C6环烷基(诸如环丙基)。
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个L2是键。
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个环B独立地选自
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个R2独立地选自氢、卤素、氧代基、氰基、C1-C4烷基(诸如甲基、乙基、丙基和异丙基)、C1-C4卤代烷基(诸如三氟甲基、2-氟-2-甲基丙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基)、C1-C4羟基烷基(诸如2-羟基-2-甲基丙基)和C3-C6环烷基(诸如环丙基)。
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个L3独立地选自键、-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-S(O)2-、-CH2-C(O)-、-CH(C1-C4烷基)-、-O-(CH2)1-4-
在更优选的实施方案中，在式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，每个R3独立地选自氢、-N(C1-C6烷基)2、其中每个R3任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基、-S(O)2R31和-C(O)R31取代。
在本发明的优选的实施方案中，式(VII)的化合物是式(VII-1)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中：
是每个Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自C、CRy和N；
Ry是氢或两个Ry和它们附接的原子可以形成5至6元杂环或杂芳基；
L1、L3、Ra、Rc、R1、R2、R3、Z1和m是如式(VII)所定义的。
在更优选的实施方案中，在式(VII-1)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药中，选自
在另一个实施方案中，本文描述了式(VIII)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中：
G选自-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)NH(ORg)、-N(Rg)C(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-OS(O)2Rg、-S(O)2N(Rg)2、-N((Rg)S(O)2Rg、-P(O)(Rg)2、-P(O)(ORg)2、-OP(O)ORg、-B(ORg)2、-C(O)N(Rg)-S(O)2Rg和-S(O)2N(Rg)-C(O)Rg、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基取代。
每个Rg独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基取代。
Z1、Z2、Z3、Z4、L1、L2、L3、Ra、R1、R2、R3、X1、环B和m是如式(VII)所定义的。
此外，如果需要，可以将式(VII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的优选实施方案中的优选变量(诸如Z1、Z2、Z3、Z4、L1、L2、L3、Ra、R1、R2、R3、X1、环B和m)用于式(VII-1)和式(VIII)。
在最优选的实施方案中，式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药选自表1：
表1式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的代表性化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，可以使用本文所述的化合物来治疗由PI3Kα突变介导的疾病，或可以使用本文所述的化合物来制备用于治疗由PI3Kα突变介导的疾病的药剂。在某些实施方案中，所述疾病是血液系统恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述疾病是淋巴瘤，诸如伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。在一个实施方案中，所述障碍是多发性骨髓瘤或白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性髓系白血病(CML)。
在其他实施方案中，所述疾病是实体瘤。在特定实施方案中，指示治疗具有PI3Kα突变的实体瘤，诸如胰腺导管腺癌(PDAC)和肝细胞癌(HCC)、胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、髓母细胞瘤和乳腺癌。在一些实施方案中，可以单独使用化合物或将化合物与其他抗癌症疗法组合使用来治疗前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、脑肿瘤、骨癌或软组织肉瘤。
在一个实施方案中，可以将式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物与一种或多种另外的治疗剂组合使用来治疗癌症或炎性障碍。所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂、放射疗法、靶向疗法、免疫治疗剂或任何当前的最佳护理治疗，以小分子或生物性质。
在一个实施方案中，提供了治疗PI3Kα突变障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或其药物配制品。
具体实施方式
通过参考以下对包括本发明的优选实施方案和本文包括的实施例的详细描述可以更容易地理解本发明。应理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而不旨在限制。
此外，式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的一个或多个氢原子、碳原子或其他原子可以分别被氢原子、碳原子或其他原子的同位素取代。另外，式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物包括其所有放射性标记体。式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的这种“放射性标记”和“放射性标记的形式”分别包括在本发明中，并且在代谢药物动态状态研究和结合测定中用作研究和/或诊断工具。可以掺入本发明的式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的同位素的例子包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子和氯原子，诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。可以掺入本发明的式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的同位素的特别优选的例子是2H(即，重氢原子)，并且可以通过本说明书的参考例子中示出的方法或本领域熟知的方法制备。另外，重氢原子在本说明书的参考例子中表示为“D”。在一些情况下，氢原子已被转化为重氢原子的本发明的式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在生物利用度、代谢安全性、药物功效和毒性方面与未转化的形式相比更优异，并且可以用作药剂。
如本文所用，术语“n元”(其中n是整数)典型地描述部分中的成环原子数，其中成环原子数是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的例子并且噻吩是5元杂芳基环的例子。
术语“烷基”是指饱和脂肪族烃基，所述烃基是包含1至20个碳原子的直链或支链基团、优选具有1至8个碳原子的烷基、更优选具有1至6个碳原子的烷基(C1-C6烷基)并且最优选具有1至3个碳原子的烷基。非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正辛基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正辛基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基和其各种支链异构体。例如，术语“C1-4烷基”意指具有1至4个碳原子的烷基。具体地，C1-4烷基旨在包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基、异丙基)、C4烷基(即，正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基)。烷基可以是经取代的或未经取代的。当被取代时，一个或多个取代基团可以在任何可用连接点被取代。一个或多个取代基团优选地是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基团，并且优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、经烷氧基取代的烷基和经羟基取代的烷基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数的不饱和的直链(即，非支链)或支链的单价烃链或其组合。烯基可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。烯基优选地是具有2至8个碳原子的烯基、更优选具有2至6个碳原子的烯基(C2-C6烯基)并且最优选具有2至3个碳原子的烯基。烯基可以进一步被其他相关基团取代，所述相关基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、羧基或羧酸酯基团。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)、具有指定的碳原子数的不饱和的直链(即，非支链)或支链的单价烃链或其组合。炔基优选地是具有2至8个碳原子的炔基、更优选具有2至6个碳原子的炔基(C2-C6烯基)并且最优选具有2至3个碳原子的炔基。炔基可以进一步被其他相关基团取代，所述相关基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、羧基或羧酸酯基团。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环烃取代基团，所述基团具有3至20个碳原子、优选具有3至8个碳原子(即，C3-8环烷基意指具有三至八个碳原子的环烷基)并且更优选具有3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括具有螺环、稠环或桥环的环烷基。环烷基优选地是环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。环烷基可以进一步被其他相关基团取代，所述相关基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、羧基或羧酸酯基团。
如本文所用，术语“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，所述稠环可以是或可以不是芳族的。特定的C6-10芳基是具有6至10个环形(即，环)碳原子的芳基(例如，苯基和萘基)。具有多于一个环(至少一个环是非芳族的)的芳基可以在芳族环位置或在非芳族环位置连接到母结构。在一个变型中，具有多于一个环且其中至少一个环是非芳族的芳基在芳族环位置处与母体结构连接。其非限制性例子包括：
芳基可以是经取代的或未经取代的。当被取代时，一个或多个取代基团优选地是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、羧基和羧酸酯基团。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有环形(即，环)碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、磷、氧和硫的杂原子)的不饱和芳族环状基团。杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪基、苯并噻吩基)，所述稠环可以是或可以不是芳族的。在一些实施方案中，本文所公开的杂原子选自O、S和N。并且术语“5至10元杂芳基”具体旨在包括任何5、6、7、8、9或10元杂芳基。杂芳基更优选地是5或6元杂芳基，例如咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基等，优选三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；并且更优选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。其非限制性例子包括：
杂芳基可以是任选地经取代的或未经取代的。当被取代时，一个或多个取代基团优选地是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、羧基和羧酸酯基团。
术语“杂环基”是指3至20元饱和或部分不饱和单环或多环烃取代基团，其中环中的一个或多个环原子是选自N、O和S(O)m(其中m是0至2的整数)但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的杂原子，并且其余环原子是碳原子。优选地，杂环基具有3至12个环原子，其中1至4个原子是杂原子；更优选地，杂环基具有4至10个环原子；并且最优选地4至7个环原子。例如，术语“4至10元杂环基”意指具有4至10个环原子的杂环基。单环杂环基的非限制性例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，并且优选四氢呋喃基和四氢吡喃基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括具有螺环、稠环或桥环的杂环基。具有螺环、稠环或桥环的杂环基任选地经由单键键合到另一个基团，或进一步经由环上的任何两个或更多个原子键合到其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。杂环基可以是任选地经取代的或未经取代的。当被取代时，一个或多个取代基团优选地是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基团。
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个可以是相同或不同的卤素取代的烷基，其中烷基是如上文所定义的。例如，如本文所用，“C1-6卤代烷基”是指C1-6烷基，其中烷基被一个或多个卤素原子取代。C1-6卤代烷基可以选自氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基。
术语“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未经取代的环烷基)，其中烷基是如上文所定义的。烷氧基优选地是具有1至8个碳原子的烷氧基、更优选具有1至6个碳原子的烷氧基(C1-C6烷氧基)并且最优选具有1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选地经取代的或未经取代的。当被取代时，一个或多个取代基团优选地是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、环烷硫基、杂环硫基、羧基和羧酸酯基团。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基是如上文所定义的。
术语“氘”是指氢的同位素，所述同位素在其核中具有一个质子和一个中子并且质量是普通氢的质量的两倍，氘的符号是“D”。
术语“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的烷氧基，其中烷基是如上文所定义的。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷氧基，其中烷基是如上文所定义的。
术语“烷硫基”是指“-S-烷基”，其中烷基是如本文所定义的。
术语“-C(O)NH-烷基”或“-NHC(O)-烷基”是指与烷基连接的“-C(O)NH-”基团，其中烷基是如本文所定义的。并且“甲基氨基甲酰基”是指-C(O)NH-甲基。
术语“酯基团”是指与烷基连接的“-C(O)O-”基团，其中烷基是如本文所定义的。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“-NH(C1-C6烷基)”或“-N(C1-C6烷基)2”是指被一个或两个C1-C6烷基取代的氨基。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“硫醇”是指-SH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，术语“任选地经取代的”意指取代是任选的，并且因此既包括未经取代的原子和部分又包括经取代的原子和部分。“经取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢可以被来自指定取代基团的选择替代(至多并且包括指定原子或部分上的每个氢原子被来自指定取代基团的选择替代)，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即，-CH3)任选地被取代，则碳原子上的至多3个氢原子可以被取代基团替代。
盐或“药学上可接受的盐”意指通过常规方式制备的盐，并且是本领域技术人员熟知的。“药学上可接受的盐”包括无机和有机酸的碱性盐(Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66:1)。
“溶剂化物”通过在溶剂中处理化合物形成。还提供了化合物的盐的溶剂化物。在用水处理化合物的情况下，溶剂化物是水合物。
“前药”包括在施用至受试者时(例如，在前药的代谢加工时)转化成本发明化合物的任何化合物。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列方面不同的化合物。
如本文所用，提及障碍时的“治疗(treat)”或“治疗(treating)”意指改善或预防障碍或障碍的一种或多种生物学表现以干预导致或造成障碍的生物学级联中的一个或多个点，以缓解与障碍相关的一种或多种症状或效应。如上所指示，障碍的“治疗”包括障碍的预防，并且“预防”被理解为是指预防性施用药物以显著降低障碍或其生物学表现的可能性或严重程度，或延缓此类障碍或其生物学表现的发作。
术语“受试者”是指人(包括成人和儿童)或其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
如本文所用，提及式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物时的“安全且有效的剂量”是足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用的量。化合物的安全且有效的剂量将随以下因素变化：所选的特定化合物(例如，考虑所述化合物的效力、功效和半衰期)；所选的施用途径；正在治疗的障碍；正在治疗的障碍的严重程度；正在治疗的患者的年龄、体型、体重和身体状况；接受待治疗的患者的病史；治疗的持续时间；并行疗法的性质；所希望的治疗效果；和类似的因素。
可以通过确定每种化合物抑制活性至预定程度的浓度并且然后比较结果来确立化合物作为酶活性(或其他生物学活性)抑制剂的效力。可以通过在生物化学测定中抑制50％或90％活性的浓度来确定抑制剂的“IC50”或“IC90”，这可以使用本领域已知的常规技术(包括以下实施例中描述的技术)来完成。
优选实施方案
与以下实施例组合进一步描述本发明，这些实施例不旨在限制本发明的范围。
实施例
可以使用本文所公开的方法及其常规修饰来制备本发明的化合物，鉴于本文的公开文本和本领域熟知的方法，所述常规修饰将是清楚的。除了本文的教导之外，还可以使用常规的和众所周知的合成方法。本文所述的代表性化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可用，则试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学供应商。
在本发明的实施例中使用的起始材料是已知的并且是可商购的，或可以通过采用或根据本领域已知的方法合成。
概述
通过核磁共振(NMR)和/或液相色谱-质谱法(LC-MS)鉴定本发明的化合物的结构。1H-NMR谱记录在Bruker 400MHZ NMR光谱仪上。显著的峰按以下顺序列出：多重态(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)，以赫兹(Hz)为单位的耦合常数和质子数量。质谱法结果被报告为质量与电荷的比率，随后是每种离子的相对丰度(在括号中)，在Shimadzu LC/MSD电喷雾质谱仪上进行电喷雾电离(ESl)质谱分析。
合成反应
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其相关描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如，苯、甲苯(“Tol”)、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙酸乙酯(EA或EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反的指定，否则在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气和氩气下进行。
“SFC”是指超临界流体色谱法，示例化合物的立体异构体可以用手性SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um))制备。
“DIEA”或“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺。
“Pd(dba)2”是指“三(二亚苄基丙酮)二钯”。
“X-phos”是指氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
“TFA”是指三氟乙酸。
“LHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
“m-CPBA”是指间氯过苯甲酸。
“Pd(PPh3)4”是指“四(三苯基膦)钯”。
“Pd(dppf)2Cl2”是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
“STAB”是指“三乙酰氧基硼氢化钠”。
“Tf2O”是指“三氟甲磺酸酐”。
“EDC”是指“1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺”。
“MTBE”是指“甲基叔丁基醚”。
“Pd(PPh3)2Cl2”是指“双(三苯基膦)氯化钯(II)”。
“NMP”是指“N-甲基吡咯烷酮”。
“NBS”是指“N-溴丁二酰亚胺”。
“HATU”是指“2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐”。
“CuTC”是指“噻吩-2-羰基氧基铜”。
“B(PIN)2”是指“双(频哪醇合)二硼”。
实施例1
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据WO 2021202964A1中的方法制备2-((1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。
步骤1.
在15℃下在N2下向2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-苯甲酸甲酯(30mg，75.47μmol)和苯基硼酸(11.96mg，98.12μmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加CuI(28.75mg，150.95μmol)、Pd(dppf)Cl2(11.04mg，15.09μmol)和Cs2CO3(49.18mg，150.95μmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌14h。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物与ES21039-11合并，并且然后通过快速硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状物的2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(58mg，117.83μmol，78.1％产率，84％纯度)。
MS m/z(ESI)：414[M+H]+。
步骤2.
在15℃下向2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(58mg，140.28μmol)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(6.17mg，154.31μmol)，并且将混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：52％-82％，7min)纯化以得到呈棕色固体的2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-苯基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(13.6mg，34.05μmol，24.27％产率，100％纯度)。MS m/z(ESI)：400[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(br s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.61-7.56(m,4H),7.22-7.18(m,1H),7.09(s,1H),6.56-6.49(m,2H),5.35-5.32(m,1H),2.36(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例2
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(对甲苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(对甲苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI):414[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.45-13.04(m,1H)8.43(br d,J＝6.00Hz,1H)8.02(d,J＝8.26Hz,2H)7.82(dd,J＝7.94,1.31Hz,1H)7.75(s,1H)7.56(d,J＝1.75Hz,1H)7.40(d,J＝8.00Hz,2H)7.17-7.31(m,1H)7.03(s,1H)6.47-6.61(m,2H)5.33(br t,J＝6.38Hz,1H)2.41(s,3H)2.37(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)。
实施例3
2-((1-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 434.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δppm 8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.64-7.59(m,3H),7.21-7.17(m,1H),6.97(s,1H),6.58-6.48(m,2H),5.37-5.32(m,1H),2.41(s,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例4
2-((1-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 444.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(br s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.69(m,3H),7.53(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.55-6.46(m,2H),6.16(s,2H),5.31(br s,1H),2.35(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例5
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 455.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(s,1H),8.48(br s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.16(s,1H),6.58-6.53(m,2H),5.37-5.34(m,2H),2.38(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例6
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。MS：m/z 469.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(br s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.76(s,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.16(s,1H),6.58-6.53(m,2H),5.38-5.34(m,2H),4.56(s,2H),3.11(s,3H),2.38(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例7
2-((1-(2-(2-乙基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2-乙基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(br s,1H),8.36(s,1H),8.24(br d,J＝7.78Hz,1H),7.74-7.85(m,3H),7.60(s,1H),7.15-7.26(m,2H),6.51-6.59(m,2H),5.36(brs,1H),4.59(s,2H),3.56-3.61(m,2H),2.38(s,3H),1.68(br d,J＝6.53Hz,3H),1.21(brt,J＝7.15Hz,3H)。
MS m/z[M+H]+:483.1
实施例8
2-((1-(2-(2-环丙基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2-环丙基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：495[M+H]+。
实施例9
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：469[M+H]+。
实施例10
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS：m/z(ESI)：404.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(s,1H),8.42(br s,1H),8.20(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.74(s,1H),6.57
-6.50(m,2H),5.32-5.30(m,1H),3.93(s,1H),2.34(s,3H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例11
2-((1-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：462[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H)8.49(s,1H)8.42(br d,J＝6.38Hz,1H)8.21(s,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.31Hz,1H)7.70(s,1H)7.50(d,J＝1.75Hz,1H)7.19-7.27(m,1H)6.77(s,1H)6.55(t,J＝7.44Hz,1H)6.50(d,J＝8.50Hz,1H)5.30(br t,J＝6.44Hz,1H)4.78(br s,1H)4.10(s,2H)2.34(s,3H)1.64(d,J＝6.63Hz,3H)1.11(d,J＝1.88Hz,6H)
实施例12
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]
嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酰胺
步骤1.
向6-氨基-5-溴烟酸甲酯(2.29g，10.0mmol)在甲苯中的溶液中添加双(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯(10.16g，22.0mmol)。将混合物加热至90℃持续18h。将混合物冷却至室温。并且将混合物与硅胶混合并且蒸发。将产物/硅胶混合物放置在快速色谱柱上并且洗脱以得到9-溴-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸甲酯。
MS m/z(ESI)：299[M+H]+。
步骤2-7使用针对2-((1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯WO 2021202964A1所描述的方法。
步骤8.
向9-(1-((2-氨基甲酰基苯基)氨基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸甲酯(477mg，1.0mmol)在THF/H2O(10mL/5mL)中的溶液中添加LiOH(72.0mg，3.0mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并且用10％水性HCl酸化，白色固体沉淀。并且过滤和干燥以得到9-(1-((2-氨基甲酰基苯基)氨基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸。
MS m/z(ESI)：464[M+H]+。
步骤9.
向9-(1-((2-氨基甲酰基苯基)氨基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸(232.0mg，0.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加硫代吗啉1,1-二氧化物(135mg，1.0mmol)和HATU(200mg，0.52mmol)，将混合物在室温下搅拌4h。将反应用50mL水淬灭并且用EA萃取3次。将有机相合并，并且用盐水洗涤。在干燥后(MgSO4)，将溶剂蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酰胺。
MS m/z(ESI)：581[M+H]+。
实施例13
2-((1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-苯甲酸叔丁酯(220mg，500.49μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(201.18mg，650.64μmol)、Pd(dppf)Cl2(146.49mg，200.20μmol)、噻吩-2-羰基氧基铜(190.88mg，1.00mmol)和Na2CO3(106.09mg，1.00mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌15h。将反应混合物与ES20987-64合并，并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到呈黄色固体的4-[8-[1-(2-叔丁氧基羰基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，90％纯度)。
MS m/z(ESI)：561[M+H]+。
步骤2.
在N2气氛下向4-[8-[1-(2-叔丁氧基羰基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，249.70μmol)在THF(1mL)中的溶液中添加EtOH(1mL)和Pd/C(10mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫3次。将混合物在H2下(15Psi)在20℃下搅拌0.5h。将混合物与ES20987-68合并，并且通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的粗品4-[8-[1-(2-叔丁氧基羰基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg)。
MS m/z(ESI)：563[M+H]+。
步骤3.
向4-[8-[1-(2-叔丁氧基羰基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，71.09μmol)在DCM(0.2mL)中的溶液中添加TFA(308.00mg，2.70mmol，200.00uL)。将混合物在20℃下搅拌15h。将混合物在30℃下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色胶状物的2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(4-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(28mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：407[M+H]+。
步骤4.
向2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(4-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(28mg，68.89μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加(Boc)2O(30.07mg，137.77μmol)和TEA(20.91mg，206.66μmol，28.76uL)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：53％-83％，6min)纯化以得到呈白色固体的2-[1-[2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(4.4mg，8.64μmol，12.6％产率，99.5％纯度)。
MS m/z(ESI):507[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.09(s,1H),6.55-6.52(m,1H),6.46-6.44(m,1H),6,22(s,1H),5.14-5.11(m,1H),4.06-4.04(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.32(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.59-1.45(m,6H),1.39(s,9H)。
实施例14
2-((1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例13的方法制备2-((1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI):505[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δppm 7.94-7.92(m,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.99(br s,1H),6.59-6.55(m,1H),6.49-6.47(m,1H),6,42(s,1H),5.28-5.24(m,1H),4.21(br s,2H),3.68(br s,2H),2.53(br s,2H),2.40(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.52(s,9H)。
实施例15
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
向2-((1-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(1.0mmol)在10mL DCM中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化以得到产物。
MS:m/z 407.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(br s,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.08-7.04(m,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.42-6.38(m,1H),6.24(s,1H),4.90(br s,1H),3.53-3.50(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.07-2.91(m,2H),2.40(s,3H),2.09-1.80(m,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例16
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例13的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 503.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(s,1H),7.25-7.21(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.16-5.13(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.74-2.64(m,2H),2.34(s,3H),2.00(br s,3H),1.69-1.59(m,5H),1.19(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例13的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
LC-MS:m/z 501.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(br s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(s,1H),7.24-7.21(m,1H),6.98(br s,1H),6.57-6.54(m,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.23-5.20(m,1H),3.66-3.56(m,4H),2.93-2.87(m,2H),2.45(br s,2H),2.34(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-苯基哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例13的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-苯基哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 483.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(br s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.23-7.20(m,3H),7.00-6.97(m,2H),6.79-6.76(m,1H),6.55-6.44(m,2H),6.26(s,1H),5.13(br s,1H),3.83-3.80(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.34(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例19
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例13的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 481.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br s,1H),7.82(d,J＝6.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.26-7.23(m,3H),7.11(br s,1H),7.02-6.99(m,2H),6.79-6.76(m,1H),6.55-6.46(m,2H),6.43(s,1H),5.24-5.21(m,1H),3.98(br s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.67-2.66(m,1H),2.34-2.32(m,4H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS:m/z 483.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(br s,1H),8.00(s,1H),7.90-7.79(m,4H),7.56(s,1H),7.18-7.15(m,1H),6.52-6.44(m,2H),5.10(br s,1H),4.58(s,2H),3.11(s,3H),2.37(s,3H),2.08(s,3H),1.57(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例20的立体异构体：(S)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
用手性SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um))制备实施例20的立体异构体并且将其任意分配。
MS:m/z 483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.74(br s,1H),8.36(brs,1H),7.99(s,1H),7.87-7.79(m,4H),7.56(s,1H),7.22-7.19(m,1H),6.56-6.46(m,2H),5.12-5.09(m,1H),4.58(s,2H),3.12(s,3H),2.38(s,3H),2.08(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-EtOH]；B％：45％-45％，min)Rt＝1.59min。
MS:m/z 483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.74(br s,1H),8.37(brs,1H),7.99(s,1H),7.89-7.79(m,4H),7.56(s,1H),7.22-7.19(m,1H),6.56-6.46(m,2H),5.12–5.09(m,1H),4.58(s,2H),3.12(s,3H),2.38(s,3H),2.08(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；流动相：[Neu-EtOH]；B％：45％-45％，min)。Rt＝3.25min
以与制备实施例95相似的方式制备实施例21-53，并且可以用手性SFC以与制备实施例20的立体异构体相似的方式制备它们的立体异构体。
实施例21
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS m/z(ESI):469[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H),8.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),6.58-6.54(m,2H),5.36-5.33(m,1H),3.37(s,2H),3.21(s,3H),2.38(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例22
6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
吡啶甲酸
MS：m/z 518.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29-8.25(m,1H),7.97(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.16-5.12(m,1H),4.57(s,2H),3.12(s,3H),2.38(s,3H),2.07(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例23
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 469.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.80(br s,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.83-7.76(m,3H),7.55(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.58-6.51(m,2H),5.36-5.33(m,1H),4.58(s,2H),3.11(s,3H),2.36(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例24
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 469.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(br s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.78(m,3H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),6.89(s,1H),6.57-6.46(m,2H),5.32(br s,1H),5.01-4.90(m,2H),3.08(s,2H),2.38(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例25
2-((1-(2-(1H-吲哚-2-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 439.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.82(br s,1H),11.94(s,1H),8.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.82-7.67(m,3H),7.55-7.51(m,2H),7.42(s,1H),7.28-7.11(m,2H),7.02(s,1H),6.57-6.54(m,2H),5.50-5.46(m,1H),2.36(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例26
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 406.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.81(br s,1H),8.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.09(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.33-7.18(m,2H),6.97(s,1H),6.56-6.49(m,2H),5.26-5.22(m,1H),2.36(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例27
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(噻唑-5-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS：m/z 407.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(s,1H),8.34(s,1H),8.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.07(s,1H),6.57-6.51(m,2H),5.24-5.21(m,1H),2.35(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28
2-((1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 449.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(br s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.25-7.21(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.15(br s,1H),4.53-4.49(m,1H),3.94(br s,1H),3.18-3.15(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.35(s,3H),2.04-2.00(m,5H),1.68-1.50(m,5H)。
实施例29
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 503.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(br s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.24-7.21(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.23(s,1H),5.18-5.15(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.94(br s,1H),3.13-3.00(m,2H),2.35(s,3H),2.17-2.10(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例30
2-((1-(2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS:m/z 475.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(br s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.55-6.52(m,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(s,1H),5.15-5.13(m,1H),4.49-4.41(m,2H),3.22-3.18(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.34(s,3H),2.08-2.02(m,4H),1.68-1.50(m,5H),0.72-0.69(m,4H)。
实施例31
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(吡啶-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.54-13.0 9(m,1H)8.81(br d,J＝4.25Hz,1H)8.46(br d,J＝6.00Hz,1H)8.27(d,J＝7.88Hz,1H)8.07(br t,J＝7.19Hz,1H)7.74-7.86(m,2H)7.64(br dd,J＝7.00,4.88Hz,1H)7.58(s,1H)7.18-7.28(m,2H)6.55(br d,J＝8.00Hz,2H)5.39(br t,J＝6.44Hz,1H)2.38(s,3H)1.70(br d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):401[M+H]+。
实施例32
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.33(s,1H),8.79(d,J＝4.02Hz,1H),8.50-8.69(m,2H),7.75-7.87(m,2H),7.55-7.68(m,2H),7.17-7.27(m,2H),6.47-6.59(m,2H),5.35(brs,1H),2.37(s,3H),1.68(d,J＝6.78Hz,3H)
MS m/z(ESI):401[M+H]+。
实施例33
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.53-8.89(m,3H),8.09(d,J＝6.02Hz,2H),7.75-7.85(m,2H),7.60(s,1H),7.31(s,1H),7.18(br t,J＝7.28Hz,1H),6.46-6.58(m,2H),5.35(br s,1H),2.37(s,3H),1.68(d,J＝6.53Hz,3H)
MS m/z(ESI):401[M+H]+。
实施例34
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.46-13.03(m,1H)8.42-8.54(m,1H)7.89(d,J＝7.13Hz,1H)7.82(br d,J＝7.75Hz,1H)7.74(s,1H)7.58(brs,1H)7.55(d,J＝1.50Hz,1H)7.21(br t,J＝7.32Hz,1H)7.16(s,1H)7.13(d,J＝1.38Hz,1H)6.87(dd,J＝7.07,1.69Hz,1H)6.56(t,J＝7.50Hz,1H)6.48(br d,J＝8.38Hz,1H)5.26-5.34(m,1H)3.50(s,3H)2.34-2.37(m,3H)1.65(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):430[M+H]+。
实施例35
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(喹啉-6-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.77(br s,1H)9.02(dd,J＝4.13,1.50Hz,1H)8.82(d,J＝1.50Hz,1H)8.58(br d,J＝8.00Hz,1H)8.39-8.53(m,2H)8.17(d,J＝8.88Hz,1H)7.75-7.86(m,2H)7.57-7.70(m,2H)7.19-7.31(m,2H)6.52-6.65(m,2H)5.46(br t,J＝6.25Hz,1H)2.39(s,3H)1.73(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):451[M+H]+。
实施例36
2-((1-(2-(异喹啉-6-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(brs,1H)9.45(br s,1H)8.78(s,1H)8.58-8.68(m,1H)8.46(br d,J＝6.25Hz,1H)8.29-8.39(m,2H)8.03(br d,J＝5.75Hz,1H)7.83(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.79(d,J＝1.38Hz,1H)7.61(d,J＝1.88Hz,1H)7.32(s,1H)7.21-7.27(m,1H)6.52-6.64(m,2H)5.46(br t,J＝6.44Hz,1H)2.39(s,3H)1.72(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):451[M+H]+。
实施例37
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H),8.61(s,1H),8.46(br d,J＝6.08Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(dd,J＝8.94,1.55Hz,1H),7.83(d,J＝9.30Hz,2H),7.76(s,1H),7.58(d,J＝2.03Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.12(s,1H),6.53-6.62(m,2H),5.41(brt,J＝6.32Hz,1H),4.11(s,3H),2.38(s,3H),1.71(d,J＝6.68Hz,3H)
MS m/z(ESI):454[M+H]+。
实施例38
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
向2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(50mg，125.79μmol，1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(48.7mg，188.69μmol，1.5当量)、Cs2CO3(82mg，251.58μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(20.6mg，25.16μmol，0.2当量)和CuI(47.9mg，251.58μmol，2当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌14h。LCMS显示检测到14％的所希望的质量。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩以得到呈黑色固体的2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(0.05g，14.94μmol，12％产率，14％纯度)。
MS m/z(ESI)：468[M+H]+。
步骤2.
向2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(50mg，14.94μmol，1当量)在THF(0.6mL)、MeOH(0.2mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加NaOH(1M，59.77uL，4当量)。将混合物在40℃下搅拌12h。LC-MS(ES20586-177-P1B1)显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用水(2mL)稀释并且用EA(2mL*3)萃取。将合并的水层用1N HCl酸化至pH＝3并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：48％-78％，7min)纯化以得到呈白色固体的2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(1.9mg，4.19μmol，28％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H),8.59(d,J＝19.83Hz,2H),8.46(br d,J＝6.27Hz,1H),7.92(br d,J＝9.29Hz,1H),7.83(br d,J＝7.03Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),7.58(s,1H),7.26(br t,J＝7.28Hz,1H),7.06(s,1H),6.55-6.61(m,2H),5.39(brt,J＝6.53Hz,1H),4.23(s,3H),2.38(s,3H),1.71(br d,J＝6.53Hz,3H)
MS m/z(ESI):454[M+H]+。
实施例38的立体异构体：(S)-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(R)-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：50％-50％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例38的立体异构体以得到峰1(Rt＝3.06min)和峰2(Rt＝4.03min)。
峰1：MS m/z(ESI)：454[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(br s,1H)8.58(br d,J＝17.26Hz,2H)7.91(br d,J＝9.51Hz,1H)7.85(br d,J＝7.50Hz,1H)7.69-7.77(m,2H)7.56(s,1H)7.15(br t,J＝7.19Hz,1H)7.05(s,1H)6.44-6.60(m,2H)5.36(br s,1H)4.22(s,3H)2.36(s,3H)1.68(br d,J＝6.38Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：454[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(br s,1H)8.61(s,1H)8.57(s,1H)7.82-7.94(m,2H)7.68-7.80(m,2H)7.57(s,1H)7.16(br t,J＝7.32Hz,1H)7.05(s,1H)6.44-6.58(m,2H)5.36(br s,1H)4.22(s,3H)2.36(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)。
使化合物38B的单晶在二氯甲烷和甲醇(1:1)的混合溶液中生长，并且通过如38B-I所示的测试确认其绝对构型：
根据38B-1的构型，确认38B的绝对构型，如图所示：
实施例39
2-((1-(2-(异噁唑-4-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm1.58(d,J＝6.63Hz,3H)2.28-2.32(m,3H)5.11-5.19(m,1H)6.40-6.47(m,1H)6.51-6.59(m,1H)7.17-7.28(m,2H)7.39(br s,1H)7.61(s,1H)7.77-7.83(m,1H)8.30-8.52(m,1H)9.13-9.36(m,1H)12.64-12.93(m,1H)
MS m/z(ESI):391[M+H]+。
实施例40
2-((1-(6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.63(d,J＝6.63Hz,3H)2.34(s,3H)4.89-5.00(m,4H)5.34(quin,J＝6.38Hz,1H)5.68(quin,J＝6.94Hz,1H)6.47-6.60(m,2H)6.80(s,1H)7.18-7.27(m,1H)7.51(d,J＝1.88Hz,1H)7.70(d,J＝1.25Hz,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.44Hz,1H)8.38(s,1H)8.42(br d,J＝6.25Hz,1H)8.74(s,1H)12.57-12.96(m,1H)
MS m/z(ESI):446[M+H]+。
实施例41
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
MS m/z(ESI):484[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(br s,1H)8.20(s,1H)7.94-8.03(m,2H)
7.82(d,J＝6.38Hz,1H)7.71(s,1H)7.52(d,J＝1.88Hz,1H)7.16(t,J＝7.25Hz,1H)7.08(d,J＝9.01Hz,2H)6.85-6.92(m,1H)6.52(t,J＝7.44Hz,1H)6.45(d,J＝8.38Hz,1H)5.28(br s,1H)2.93(br s,4H)2.65-2.71(m,2H)2.35(s,3H)2.33(d,J＝1.75Hz,2H)1.66(d,J＝6.63Hz,3H)
实施例42
2-((1-(6-甲基-2-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.77(br s,1H)8.44(br d,J＝6.13Hz,1H)7.99(d,J＝9.01Hz,2H)7.82(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.72(d,J＝1.25Hz,1H)7.51(d,J＝1.88Hz,1H)7.18-7.29(m,2H)7.09(d,J＝9.01Hz,2H)6.89-6.92(m,1H)6.47-6.59(m,2H)5.31(br t,J＝6.44Hz,1H)3.73-3.78(m,4H)3.28(br s,4H)2.35(s,3H)1.67(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):485[M+H]+。
实施例43
2-((1-(2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.65-1.73(m,3H)1.99-2.13(m,4H)2.33-2.40(m,3H)3.55-3.59(m,4H)5.33(br t,J＝6.19Hz,1H)6.49-6.61(m,2H)6.93(s,1H)7.18(br d,J＝9.01Hz,2H)7.22-7.28(m,1H)7.54(d,J＝1.75Hz,1H)7.74(s,1H)7.80-7.87(m,1H)8.01(d,J＝8.88Hz,2H)8.48(br d,J＝5.88Hz,1H)12.51-13.06(m,1H)
MS m/z(ESI):519[M+H]+。
实施例44
-((1-(2-(2-异丙基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.37-13.21(m,1H)8.44(br s,1H)8.35(s,1H)8.23(d,J＝7.88Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.76(s,1H)7.60(br d,J＝1.75Hz,1H)7.20-7.29(m,1H)7.17(s,1H)6.56(br d,J＝5.63Hz,2H)5.37(br d,J＝4.88Hz,1H)4.49-4.56(m,2H)4.39-4.47(m,1H)2.38(s,3H)1.68(br d,J＝6.00Hz,3H)1.26(dd,J＝6.75,2.50Hz,6H)
MS m/z(ESI):497[M+H]+。
实施例45
2-((1-(6-甲基-2-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.69-12.96(m,1H)8.44-8.50(m,1H)8.26(br d,J＝8.25Hz,1H)7.84(br t,J＝7.38Hz,2H)7.77(s,1H)7.60(s,1H)7.21-7.27(m,2H)6.50-6.60(m,2H)5.36-5.47(m,2H)4.81-4.92(m,6H)2.38(s,3H)1.69(br d,J＝5.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):511[M+H]+。
实施例46
2-((1-(2-(2-苄基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H)8.25(br d,J＝7.28Hz,1H)7.88(d,J＝7.78Hz,1H)7.82(br s,1H)7.75(s,1H)7.59(s,1H)7.37(br d,J＝7.28Hz,2H)7.28-7.34(m,3H)7.15(s,2H)6.50(br d,J＝5.27Hz,2H)5.34(br s,1H)4.77(br s,2H)4.46(s,2H)2.37(s,3H)1.65(br d,J＝6.53Hz,3H)
MS m/z(ESI):545[M+H]+。
实施例47
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.77(br s,1H)8.42(br d,J＝5.88Hz,1H)8.07-8.12(m,1H)8.04(br d,J＝10.26Hz,2H)7.82(br d,J＝7.00Hz,1H)7.77(s,1H)7.60(s,1H)7.24(br t,J＝7.13Hz,1H)7.14(s,1H)6.56(br d,J＝8.00Hz,2H)5.36(br t,J＝6.32Hz,1H)3.61(br t,J＝6.50Hz,2H)3.08-3.12(m,2H)3.06(s,3H)2.38(s,3H)1.69(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):483[M+H]+。
实施例48
2-((1-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.33-13.16(m,1H)8.43(br d,J＝6.00Hz,1H)7.95-8.07(m,2H)7.79-7.85(m,1H)7.76(d,J＝1.38Hz,1H)7.58(d,J＝2.00Hz,1H)7.36(d,J＝8.00Hz,1H)7.24(s,1H)7.12(s,1H)6.50-6.60(m,2H)5.35(br t,J＝6.32Hz,1H)3.03(s,3H)2.78(s,3H)2.37(s,3H)2.29(s,3H)1.69(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):485[M+H]+。
实施例49
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
实施例49的立体异构体：(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(S)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O-EtOH]；B％：40％-40％，min)制备立体异构体，以得到峰1(Rt＝1.669)和峰2(Rt＝2.217)。
峰1：MS m/z(ESI)：468[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H),8.55(s,1H),8.40(br s,1H),8.22(s,1H),7.83-7.75(m,3H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),6.57-6.47(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.23(s,3H),2.37(s,3H),2.14(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)。
峰2：MS m/z(ESI)：468[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.76(br s,1H),8.55(s,1H),8.38(br s,1H),8.22(s,1H),7.83-7.75(m,3H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),6.57-6.47(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.23(s,3H),2.37(s,3H),2.14(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例50
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.52-13.01(m,1H)8.59(d,J＝2.50Hz,1H)8.40(br d,J＝5.25Hz,1H)8.08(dd,J＝9.63,2.75Hz,1H)7.79-7.84(m,1H)7.71(s,1H)7.53(brd,J＝1.63Hz,1H)7.24(br t,J＝7.25Hz,1H)6.87(s,1H)6.47-6.61(m,3H)5.37(br t,J＝6.32Hz,1H)3.56(s,3H)2.35(s,3H)1.64(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):431[M+H]+。
实施例51
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.46(brd,J＝2.13Hz,1H)7.84-7.91(m,1H)7.70-7.75(m,1H)7.47-7.59(m,2H)7.31-7.43(m,1H)7.17-7.26(m,1H)7.10-7.14(m,1H)7.02-7.09(m,1H)6.66(br s,1H)6.40-6.43(m,1H)6.37-6.50(m,1H)4.22(br s,3H)2.34(br s,3H)1.60-1.76(m,3H)。
MS m/z(ESI):454[M+H]+。
实施例52
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm1.69-1.77(m,3H)2.37(s,3H)4.15(s,3H)5.33-5.49(m,1H)6.53-6.61(m,2H)7.21-7.27(m,2H)7.59(d,J＝1.88Hz,1H)7.77(d,J＝1.13Hz,1H)7.80-7.88(m,2H)7.91-7.96(m,1H)8.17(s,1H)8.41-8.51(m,2H)12.47-12.96(m,1H)。
MS m/z(ESI):454[M+H]+。
实施例53
2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
实施例53的立体异构体：(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(S)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O-IPA]；B％：40％-40％，min)制备实施例53的立体异构体，以得到峰1(Rt＝1.62min)和峰2(Rt＝2.18min)。
峰1：MS m/z(ESI)：499[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(br s,1H),7.80(br s,1H),7.75-7.69(m,3H),7.49(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(br s,1H),6.45(br s,1H),5.15(br s,1H),3.77-3.75(m,5H),3.27(s,3H),2.35(s,3H),2.13(s,3H),1.60(d,J＝5.6Hz,3H)。
峰2：MS m/z(ESI)：499[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br s,1H),7.80-7.76(m,4H),7.55(br s,1H),7.25-7.16(m,3H),6.60-6.51(m,2H),5.22(br s,1H),3.80(br s,5H),3.27(br s,3H),2.40(s,3H),2.17(s,3H),1.65(br s,3H)。
实施例54
2-((1-(2-(2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
步骤1.向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1g，3.25mmol，1当量)、2-甲氧基乙胺(732mg，9.74mmol，846.83uL，3当量)在甲苯(15mL)中的溶液中添加TEA(985mg，9.74mmol，1.36mL，3当量)。将混合物在115℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。向反应混合物添加水(30ml)，用EtOAc(50ml*3)萃取以得到有机相。然后经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilicaFlash柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液梯度，45L/min)纯化以得到呈白色固体的化合物5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮(800mg，2.75mmol，84.82％产率，93％纯度)。
MS m/z(ESI)：271[M+H]+。
步骤2.将5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮(400mg，1.48mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(752mg，2.96mmol，2当量)、KOAc(435mg，4.44mmol，3当量)、Pd2(dba)3(135mg，148.08μmol，0.1当量)和二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(62mg，148.08μmol，0.1当量)在二噁烷(8mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化以得到呈白色固体的化合物2-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(150mg，472.91μmol，31.94％产率)。MS m/z(ESI)：318[M+H]+。
步骤3
向2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，113.75μmol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加HCl(12M，38uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到残余物。反应混合物不经纯化以得到呈白色固体的化合物2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(45mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：384[M+H]+。
步骤4.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(45mg，117.35μmol，1当量)、2-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(41mg，129.09μmol，1.1当量)、Cs2CO3(76mg，234.71μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19mg，23.47μmol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(45mg，234.71μmol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌12h。LCMS(EB4733-464-P1E)显示检测到所希望的质量。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：50％-70％，10min)纯化以得到呈白色固体的化合物2-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(10mg，17.58μmol，15％产率，90％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.47-12.93(m,1H)8.43(br d,J＝6.00Hz,1H)8.34(s,1H)8.22(d,J＝8.13Hz,1H)7.82(d,J＝8.00Hz,2H)7.76(s,1H)7.59(d,J＝1.88Hz,1H)7.22-7.27(m,1H)7.16(s,1H)6.54-6.59(m,2H)5.38(br t,J＝6.44Hz,1H)4.61(s,2H)3.70-3.75(m,2H)3.59(t,J＝5.25Hz,2H)3.28(s,3H)2.37(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):513[M+H]+。
实施例55
2-((1-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝5.25Hz,1H)8.37(s,1H)8.24(br d,J＝7.75Hz,1H)7.83(br t,J＝8.38Hz,2H)7.77(s,1H)7.65-7.73(m,1H)7.61(s,1H)7.37(br s,1H)7.21-7.27(m,1H)7.19(s,1H)6.52-6.59(m,2H)5.32-5.40(m,1H)4.63(br s,2H)3.81(br s,2H)2.54-2.62(m,6H)2.38(s,3H)1.68(br d,J＝6.25Hz,3H)
MS m/z(ESI):526[M+H]+。
实施例56
2-((1-(6-甲基-2-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例54的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H)8.64(s,1H)8.19(s,1H)7.96(dd,J＝9.19,1.56Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.75(s,1H)7.57(d,J＝1.75Hz,1H)7.16-7.23(m,1H)7.08(s,1H)6.49-6.59(m,2H)5.96(quin,J＝6.85Hz,1H)5.30-5.44(m,1H)5.02-5.08(m,4H)2.37(s,3H)1.69(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):496[M+H]+。
实施例57
2-((1-(2-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例54的方法制备2-((1-(2-(2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H)8.59(s,1H)7.92(br d,J＝9.26Hz,1H)7.83(br d,J＝7.88Hz,1H)7.72-7.79(m,2H)7.57(s,1H)7.22(br t,J＝7.00Hz,1H)7.06(s,1H)6.49-6.62(m,2H)5.39(br t,J＝6.07Hz,1H)4.89-5.16(m,1H)4.51(br t,J＝5.25Hz,2H)3.83-3.97(m,2H)2.38(s,3H)1.70(br d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):484[M+H]+。
实施例58
2-((1-(2-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例54的方法制备2-((1-(2-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(dt,J＝8.16,1.67Hz,1H)8.63(s,1H)8.59(s,1H)8.47(br d,J＝5.38Hz,1H)7.92(br d,J＝9.38Hz,1H)7.83(br d,J＝8.13Hz,1H)7.71-7.78(m,2H)7.57(s,1H)7.25(br t,J＝7.88Hz,1H)7.06(s,1H)6.49-6.64(m,2H)5.40(br t,J＝6.32Hz,1H)4.64(brt,J＝4.94Hz,2H)3.86(br t,J＝5.00Hz,2H)3.25(s,3H)2.38(s,3H)1.71(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):498[M+H]+。
实施例59
2-((1-(2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(br s,1H)8.44(br s,1H)8.22(br d,J＝8.50Hz,1H)7.90(br d,J＝8.63Hz,1H)7.80-7.85(m,1H)7.78(br s,1H)7.59(br s,1H)7.28-7.31(m,1H)7.21-7.26(m,1H)6.54-6.59(m,2H)5.40(br d,J＝5.00Hz 1H)3.98(brs,3H)2.81(br s,3H)2.39(s,3H)1.72(br d,J＝6.38Hz,3H)
MS m/z(ESI):468[M+H]+。
实施例60
2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.44-13.02(m,1H)8.78(s,1H)8.47(br d,J＝6.38Hz,1H)8.04-8.20(m,2H)7.82(br d,J＝8.00Hz,1H)7.77(br s,1H)7.57(br s,1H)7.18-7.29(m,2H)6.57(br d,J＝5.50Hz,2H)5.35-5.48(m,1H)4.58(s,3H)2.38(s,3H)1.72(br d,J＝6.25Hz,3H)
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例61
2-((1-(2-(2,6-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2,6-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)8.26-8.43(m,1H)7.69-7.93(m,2H)7.69-7.93(m,1H)7.55(br d,J＝12.01Hz,2H)7.07-7.24(m,2H)6.86(s,1H)6.40-6.61(m,2H)5.18-5.33(m,1H)4.48(s,3H)2.35-2.45(m,6H)1.61(br d,J＝6.13Hz,3H)
MS m/z(ESI):468[M+H]+。
实施例62
2-((1-(2-(2,4-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2,4-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.65(s,1H)8.39(br d,J＝2.00Hz,1H)7.75-7.86(m,2H)7.48-7.61(m,4H)7.15-7.23(m,1H)6.51-6.58(m,2H)6.43(d,J＝8.50Hz,1H)5.12-5.22(m,1H)4.21(s,3H)2.73(s,3H)2.37(s,3H)1.55-1.62(m,3H)
MS m/z(ESI):468[M+H]+。
实施例63
2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-色烯-8-基)
乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.49-12.98(m,1H)8.43(br d,J＝5.38Hz,1H)8.01(s,1H)7.94(br d,J＝8.38Hz,1H)7.81(br d,J＝7.63Hz,1H)7.74(br s,1H)7.57(brs,1H)7.50(br d,J＝8.38Hz,1H)7.23(br t,J＝7.44Hz,1H)7.16(s,1H)6.51-6.57(m,2H)5.32-5.38(m,1H)3.42(br s,3H)2.36(s,3H)1.68(br d,J＝6.38Hz,3H)
MS m/z(ESI):473[M+H]+。
实施例64
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.45-8.52(m,1H)8.17(d,J＝8.76Hz,2H)7.80-7.84(m,1H)7.75(d,J＝1.25Hz,1H)7.66(d,J＝8.88Hz,2H)7.56(d,J＝2.00Hz,1H)7.22(t,J＝7.07Hz,1H)7.09(s,1H)6.50-6.57(m,2H)5.27-5.37(m,1H)4.26(s,2H)3.98-4.04(m,2H)3.81-3.86(m,2H)2.36(s,3H)1.66-1.69(m,3H)
MS m/z(ESI):499[M+H]+。
实施例65
2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(150mg，341.25μmol，1当量)、1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2–二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙酮(225mg，682.49μmol，2当量)、Cs2CO3(222mg，682.49μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(55mg，68.25μmol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(130mg，682.49μmol，2当量)在二噁烷(5mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，20mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(150mg，234.66μmol，68％产率，91％纯度)。
MS m/z(ESI)：582[M+H]+。
步骤2.
向2-[1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(100mg，171.91μmol，1当量)在ACN(3mL)中的溶液中添加HCl(12M，57.30uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化以得到呈黄色固体的所希望的化合物(70mg，纯度98％)。
MS m/z(ESI)：526[M+H]+。
实施例170的立体异构体：(S)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(c柱：Daicel Chiralpak IBN 250mm*30mm*10um；流动相：[Neu-MeOH]；B％：60％-60％，min)制备实施例65的立体异构体以得到峰1(Rt＝1.29min)和峰2(Rt＝1.98min)。
峰1：MS m/z(ESI)：526[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40-9.55(m,1H)7.97(br d,J＝8.63Hz,2H)7.90(br d,J＝7.00Hz,1H)7.68(s,1H)7.49(s,1H)7.08(br d,J＝8.76Hz,2H)7.01(br t,J＝7.57Hz,1H)6.88(s,1H)6.45(br t,J＝7.38Hz,1H)6.30(br d,J＝8.13Hz,1H)5.24(br t,J＝6.32Hz,1H)3.58(br s,4H)3.32(br d,J＝4.88Hz,4H)2.30(br s,3H)2.04(s,3H)1.60(br d,J＝6.38Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：526[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22-9.37(m,1H)7.99(br d,J＝8.76Hz,2H)7.88(br d,J＝7.50Hz,1H)7.70(s,1H)7.51(s,1H)7.10(br d,J＝8.88Hz,2H)7.02-7.06(m,1H)6.90(s,1H)6.47(br t,J＝7.32Hz,1H)6.35(br d,J＝8.25Hz,1H)5.26(br s,1H)3.59(brs,4H)3.32-3.34(m,4H)2.33(s,3H)2.05(s,3H)1.63(br d,J＝6.50Hz,3H)
实施例66
2-((1-(6-甲基-2-(4-(3-甲基吗啉代)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将1-溴-4-碘-苯(1g，3.53mmol，1当量)、3-甲基吗啉(357.5mg，3.53mmol，1当量)、Pd2(dba)3(324mg，353.48μmol，0.1当量)、Cs2CO3(3.5g，10.60mmol，3当量)和(5-联苯磷烷基-9,9-二甲基-呫吨-4-基)-联苯-磷烷(204.5mg，353.48μmol，0.1当量)在二噁烷(30mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(10gSilica Flash柱，0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化以得到呈白色固体的化合物4-(4-溴苯基)-3-甲基-吗啉(500mg，1.95mmol，55％产率)。
MS m/z(ESI)：258[M+H]+。
步骤2.
将4-(4-溴苯基)-3-甲基-吗啉(300mg，1.17mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(595g，2.34mmol，2当量)、KOAc(345mg，3.51mmol，3当量)、Pd2(dba)3(107mg，117.12μmol，0.1当量)和异叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(49mg，117.12μmol，0.1当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：41％-71％，10min)纯化以得到呈白色固体的化合物3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉(150mg，494.72μmol，42％产率)。
MS m/z(ESI)：304[M+H]+。
步骤3.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，113.75μmol，1当量)、3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉(69mg，227.50μmol，2当量)、Cs2CO3(74mg，227.50μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18mg，22.75μmol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(43mg，227.50μmol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌3h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以得到呈白色固体的化合物2-[1-[6-甲基-2-[4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，64.90μmol，57％产率，90％纯度)。
MS m/z(ESI)：551[M+H]+。
步骤44.
向2-[1-[6-甲基-2-[4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，72.11μmol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，24.04uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化以得到呈白色固体的化合物2-[1-[6-甲基-2-[4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(20mg，37.39μmol，52％产率，93％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.54-12.94(m,1H)8.43(br d,J＝5.75Hz,1H)7.98(br d,J＝8.88Hz,2H)7.82(br d,J＝7.75Hz,1H)7.71(s,1H)7.51(s,1H)7.23(br t,J＝7.57Hz,1H)7.02(br d,J＝8.88Hz,2H)6.88(s,1H)6.55(t,J＝7.50Hz,1H)6.50(br d,J＝8.25Hz,1H)5.31(br t,J＝6.32Hz,1H)4.08(br d,J＝5.13Hz,1H)3.96(br d,J＝8.76Hz,1H)3.67-3.76(m,2H)3.44-3.58(m,2H)3.04-3.12(m,1H)2.35(s,3H)1.67(br d,J＝6.38Hz,3H)1.09(br d,J＝6.38Hz,3H)
MS m/z(ESI):499[M+H]+。
实施例67
2-((1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例66的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(4-(2-甲基吗啉代)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.41-8.48(m,1H)7.92-8.04(m,2H)7.82(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.72(d,J＝1.38Hz,1H)7.50-7.55(m,1H)7.20-7.27(m,1H)7.04-7.13(m,2H)6.90(s,1H)6.48-6.59(m,2H)5.25-5.36(m,1H)3.89-3.97(m,1H)3.78-3.85(m,1H)3.72(br d,J＝12.38Hz,1H)3.57-3.67(m,2H)3.42(br s,1H)2.76-2.85(m,1H)2.33-2.38(m,3H)1.67(br d,J＝6.63Hz,3H)1.17(d,J＝6.25Hz,3H)
MS m/z(ESI):499[M+H]+。
实施例68
2-((1-(2-(4-(2,6-二甲基吗啉代)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例66的方法制备2-((1-(2-(4-(2,6-二甲基吗啉代)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝5.88Hz,1H)7.98(d,J＝9.13Hz,2H)7.82(dd,J＝8.07,1.56Hz,1H)7.71(s,1H)7.51(d,J＝2.00Hz,1H)7.19-7.26(m,1H)7.09(d,J＝9.01Hz,2H)6.90(s,1H)6.47-6.59(m,2H)5.23-5.36(m,1H)3.82(br d,J＝11.76Hz,2H)3.64-3.71(m,2H)2.37-2.41(m,2H)2.35(s,3H)1.67(d,J＝6.63Hz,3H)1.17(d,J＝6.25Hz,6H)
MS m/z(ESI):513[M+H]+。
实施例69
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.44-13.02(m,1H)8.78(s,1H)8.47(br d,J＝6.38Hz,1H)8.04-8.20(m,2H)7.82(br d,J＝8.00Hz,1H)7.77(br s,1H)7.57(br s,1H)7.18-7.29(m,2H)6.57(br d,J＝5.50Hz,2H)5.35-5.48(m,1H)4.58(s,3H)2.38(s,3H)1.72(br d,J＝6.25Hz,3H)
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例70
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：497[M+H]+。
实施例71
2-((1-(2-(2-乙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2-乙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：511[M+H]+。
实施例72
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4-氧代-4H-色烯
-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(brs,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.53(s,1H),7.14-7.01(m,2H),6.81(d,J＝4.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.53-6.46(m,1H),6.36(br d,J＝8.4Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),4.72-4.50(m,2H),3.72-3.65(m,2H),2.98(s,3H),2.33(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)。
MS m/z(ESI):486[M+H]+。
实施例73
2-((1-(3,6-二甲基-2-(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-色烯
-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.54-6.45(m,2H),5.37-5.30(m,1H),4.55(t,J＝6.8Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(s,3H),2.35(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):487[M+H]+。
实施例74
2-((1-(6-甲基-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-
基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.43(d,J＝1.63Hz,1H)8.76(s,1H)7.75-7.83(m,2H)7.60(s,1H)7.31(s,1H)7.14-7.24(m,1H)6.47-6.58(m,2H)5.32-5.38(m,1H)4.60(s,2H)3.16(s,3H)2.38(s,3H)1.67(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):470[M+H]+。
实施例75
2-((1-(6-甲基-2-(2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
根据实施例54的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-(2-吗啉代乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：568[M+H]+。
实施例76
6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲
酸
根据WO 2021202964A1中的方法制备8-(1-溴乙基)-2-(乙基硫代)-3,6-二甲基-4H-色烯-4-酮。
步骤1.
向8-(1-溴乙基)-2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(387.9mg，1.14mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酸(490.38mg，2.84mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。将混合物过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-85％，7min)纯化以得到呈黄色固体的6-氯-3-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(290mg，669.87μmol，58.9％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.70(br s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),3.26-3.21(m,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.51-1.47(m,3H)。
MS m/z(ESI):433[M+H]+。
步骤2.
根据实施例1的方法制备6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸。
MS m/z(ESI)：503[M+H]+。
实施例77
6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸
根据实施例76的方法制备6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸。
MS m/z(ESI)：535[M+H]+。
实施例78
2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：455[M+H]+。
实施例79
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：468[M+H]+。
实施例80
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：469[M+H]+。
实施例81
2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 12.62-12.96(m,1H)8.60(d,J＝2.38Hz,1H)8.35-8.50(m,1H)7.99(dd,J＝9.01,2.50Hz,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.44Hz,1H)7.75(s,1H)7.49(d,J＝2.00Hz,1H)7.15-7.24(m,1H)7.00(d,J＝9.01Hz,1H)6.54(t,J＝7.44Hz,1H)6.44(d,J＝8.50Hz,1H)5.08-5.21(m,1H)3.67-3.76(m,4H)3.56-3.64(m,4H)2.31-2.37(m,3H)2.12(s,3H)1.59(d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):500[M+H]+。
实施例82
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(dd,J＝4.13,1.50Hz,1H)8.44(dd,J＝8.38,1.50Hz,2H)7.79-7.84(m,2H)7.58(d,J＝1.88Hz,1H)7.31(dd,J＝8.44,4.19Hz,1H)7.14-7.20(m,1H)6.96(s,1H)6.55(t,J＝7.44Hz,1H)6.46(d,J＝8.38Hz,1H)5.23(brt,J＝5.94Hz,1H)4.56(s,3H)2.38(s,3H)1.62(d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI)：455[M+H]+。
实施例83
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
步骤a.
将5-溴-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg，1.01mmol，1当量)溶解在THF(4mL)中，随后在0℃下添加NaH(48mg，1.21mmol，60％纯度，1.2当量)。在反应进行30min后，逐滴添加MeI(286mg，2.02mmol，125.75uL，2当量)。将反应溶液温热至25℃并且搅拌1.5h。LCMS显示检测到所希望的质量。向反应混合物添加水(20ml)，用EtOAc(50ml*3)萃取以得到有机相。然后经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，20mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物1 5-溴-2-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶(120mg，565.91μmol，56％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H)8.49(s,1H)7.98(d,J＝1.25Hz,1H)4.27(s,3H)
MS m/z(ESI):212[M+18]+
步骤b.
将5-溴-2-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶(110mg，518.75μmol，1当量)、三丁基(三丁基甲锡烷基)锡烷(880mg，1.52mmol，758.62uL，2.92当量)、Pd2(dba)3(47mg，51.88μmol，0.1当量)、P(Cy)3(29mg，103.75μmol，33.64uL，0.2当量)和LiCl(109mg，2.59mmol，53.12uL，5当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilicaFlash柱，30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，25mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物三丁基-(2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)锡烷(150mg，355.29μmol，68％产率)。
MS m/z(ESI)：424[M+18]+
步骤c.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，91.00μmol，1当量)、三丁基-(2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)锡烷(76mg，182.00μmol，2当量)、Cs2CO3(59mg，182.00μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14mg，18.20μmol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(34mg，182.00μmol，2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌24h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经[Na2SO4]干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilicaFlash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[1-[6–甲基-2-(2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(20mg，34.47μmol，37％产率，88％纯度)。
MS m/z(ESI)：511[M+H]+。
步骤d.
向2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(20mg，39.17μmol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加HCl(12M，13.06uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(2.3mg，5.01μmol，12％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(s,1H)8.67(s,1H)8.63(s,1H)7.83(br d,J＝7.88Hz,1H)7.77(s,1H)7.59(d,J＝1.38Hz,1H)7.21-7.26(m,2H)6.54-6.60(m,2H)5.42-5.47(m,1H)4.32(s,3H)2.38(s,3H)1.72(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例84
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例83的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.91(s,1H)8.47(br d,J＝6.38Hz,1H)8.31(d,J＝9.13Hz,1H)8.14(d,J＝9.13Hz,1H)7.76-7.84(m,2H)7.59(d,J＝1.88Hz,1H)7.27(s,1H)7.20-7.25(m,1H)6.52-6.61(m,2H)5.40(br t,J＝6.32Hz,1H)4.29(s,3H)2.38(s,3H)1.72(d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例85
2-((1-(2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.87-7.70(m,3H),7.57(s,1H),7.25-7.15(m,1H),7.10(s,1H),6.61-6.44(m,2H),5.36(brs,1H),4.24(s,3H),2.36(s,3H),1.69(br d,J＝6.4Hz,3H)
MS m/z(ESI):472[M+H]+。
实施例86
2-((1-(2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(7-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：488[M+H]+。
实施例87
2-((1-(2-(7-氰基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(7-氰基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：479[M+H]+。
实施例88
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-7-(三氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-7-(三氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：522[M+H]+。
实施例89
2-((1-(2-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：532[M+H]+。
实施例90
2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.51-8.67(m,1H)7.80(s,1H)7.74(s,1H)7.68(brd,J＝8.88Hz,2H)7.49(s,1H)7.26(br s,1H)7.17(br t,J＝7.50Hz,1H)7.09(br d,J＝8.88Hz,1H)6.52(t,J＝7.57Hz,1H)6.41(br d,J＝8.38Hz,1H)5.13(br s,1H)3.17(br s,2H)2.99(br s,2H)2.67(br s,2H)2.44-2.48(m,3H)2.32-2.37(m,3H)2.23(s,2H)2.13(s,3H)1.58(br d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):512[M+H]+。
实施例91
2-((1-(3,6-二甲基-2-(5-吗啉代吡啶-2-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(5-吗啉代吡啶-2-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：500[M+H]+。
实施例92
5-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲酸
根据实施例1的方法制备5-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲酸。
MS m/z(ESI)：456[M+H]+。
实施例93
2-((1-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.26(s,1H),8.62(s,2H),8.33(s,2H),7.89(t,J＝9.6Hz,2H),7.74(br d,J＝12.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.04(s,1H),6.48(t,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.40–5.20(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)
MS m/z(ESI):468[M+H]+。
实施例94
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基异吲哚啉-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62-8.76(m,1H)8.19-8.21(m,1H)7.91-8.00(m,2H)7.82(dd,J＝7.88,1.25Hz,1H)7.74(s,1H)7.57(d,J＝1.88Hz,1H)7.43(d,J＝8.50Hz,1H)7.18(br t,J＝7.75Hz,1H)7.02(s,1H)6.44-6.57(m,2H)5.29-5.34(m,1H)3.88(s,4H)3.39(s,3H)2.37(s,3H)1.65(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例95
2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝6.25Hz,1H)8.30(s,1H)8.11(d,J＝8.50Hz,2H)8.01(s,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.73-7.78(m,3H)7.55(d,J＝2.00Hz,1H)7.23(td,J＝7.75,1.75Hz,1H)7.07(s,1H)6.51-6.58(m,2H)5.34(br t,J＝6.32Hz,1H)3.89(s,3H)2.36(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)。
实施例95的立体异构体：(R)-2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(S)-2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：40％-40％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例95的立体异构体以得到峰1(Rt＝2.07min)和峰2(Rt＝2.27min)。
峰1：MS m/z(ESI)：480[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝6.25Hz,1H)8.30(s,1H)8.11(d,J＝8.50Hz,2H)8.01(s,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.73-7.78(m,3H)7.55(d,J＝2.00Hz,1H)7.23(td,J＝7.75,1.75Hz,1H)7.07(s,1H)6.51-6.58(m,2H)5.34(br t,J＝6.32Hz,1H)3.89(s,3H)2.36(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：480[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝6.25Hz,1H)8.30(s,1H)8.11(d,J＝8.50Hz,2H)8.01(s,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.73-7.78(m,3H)7.55(d,J＝2.00Hz,1H)7.23(td,J＝7.75,1.75Hz,1H)7.07(s,1H)6.51-6.58(m,2H)5.34(br t,J＝6.32Hz,1H)3.89(s,3H)2.36(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)
实施例96
2-((1-(6-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：482[M+H]+。
实施例97
2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：533[M+H]+。
实施例98
2-((1-(6-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据WO 2021202964 A1中的方法制备8-(1-溴乙基)-6-氯-2-(乙硫基)-4H-色烯-4-酮
步骤1.
在25℃下向8-(1-溴乙基)-6-氯-2-乙基硫烷基-色烯-4-酮(180mg，517.76μmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加2-氨基苯甲酸叔丁酯(100mg，517.76μmol，94.39uL，1当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用H2O(6mL)淬灭并且用DCM(6mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[1-(6-氯-2-乙基硫烷基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(180mg，391.32μmol，75.58％产率)。
MS m/z(ESI)：460[M+H]+。
步骤2.
将2-[1-(6-氯-2-乙基硫烷基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(170mg，369.58μmol，1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(143.1mg，554.37μmol，1.5当量)、Cs2CO3(240.8mg，739.1μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(140.9mg，739.16μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60.3mg，73.92μmol，0.2当量)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到所希望的质量。将混合物溶液过滤。将滤液在真空中蒸发以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[1-[6-氯-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(60mg，105.17μmol，28.46％产率)。
MS m/z(ESI)：530[M+H]+。
步骤3.
将HCl(12M，14.61uL，2当量)添加到2-[1-[6-氯-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，87.64μmol，92.9％纯度，1当量)在MeCN(3mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的质量。在真空中蒸发溶剂以得到2-((1-(6-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(40mg，粗品)。
实施例98的立体异构体：(S)-2-((1-(6-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(R)-2-((1-(6-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：50％-50％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例98的立体异构体以得到峰1(Rt＝2.25min)和峰2(Rt＝3.55min)。
峰1：MS m/z(ESI)：474[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(br s,1H)8.65(s,1H)8.59(s,1H)7.93(dd,J＝9.26,1.50Hz,1H)7.89(d,J＝2.63Hz,1H)7.85(d,J＝7.50Hz,1H)7.75(d,J＝9.13Hz,1H)7.68(d,J＝2.50Hz,1H)7.20(br t,J＝7.63Hz,1H)7.14(s,1H)6.57(t,J＝7.57Hz,1H)6.51(br d,J＝8.51Hz,1H)5.39(br s,1H)4.22(s,3H)1.71(d,J＝6.63Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：474[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H)8.58(s,1H)8.49-8.56(m,1H)7.93(dd,J＝9.19,1.56Hz,1H)7.89(d,J＝2.63Hz,1H)7.84(d,J＝7.88Hz,1H)7.75(d,J＝9.13Hz,1H)7.69(d,J＝2.63Hz,1H)7.24(t,J＝7.19Hz,1H)7.14(s,1H)6.49-6.64(m,2H)5.35-5.45(m,1H)4.23(s,3H)1.72(d,J＝6.63Hz,3H)
实施例99
2-((1-(6-乙基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-乙基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：468[M+H]+。
实施例100
2-((1-(6-环丙基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-环丙基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：480[M+H]+。
实施例101
2-((1-(6-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：472[M+H]+。
实施例102
2-((1-(6-甲基-3-(甲基-d3)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-甲基-3-(甲基-d3)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：471[M+H]+。
实施例103
2-((1-(6-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：519[M+H]+。
实施例104
2-((1-(6-氰基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-氰基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：465[M+H]+。
实施例105
2-((1-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
实施例105的立体异构体：(S)-2-((1-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(105A)和(R)-2-((1-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(105B)。
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：60％-60％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例105的立体异构体以得到峰1(Rt＝1.67min，105A)和峰2(Rt＝2.64min，105B)。任意分配105A和105B。
峰1：MS m/z(ESI)：508[M+H]+。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.69(s,1H)8.61(s,1H)8.21(s,1H)7.93-7.99(m,2H)7.84(br d,J＝8.13Hz,1H)7.76(d,J＝9.01Hz,1H)7.12-7.25(m,2H)6.44-6.73(m,2H)5.44(br s,1H)5.32(t,J＝4.57Hz,1H)4.23(s,3H)1.74(br d,J＝6.50Hz,3H)
峰1：MS m/z(ESI)：508[M+H]+。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.70(s,1H)8.61(s,1H)8.20(s,1H)7.95(br s,2H)7.84(br d,J＝7.75Hz,1H)7.76(d,J＝9.01Hz,1H)7.22(s,1H)7.14(br s,1H)6.43-6.72(m,2H)5.43(br s,1H)5.32(t,J＝4.69Hz,1H)4.23(s,3H)1.73(br d,J＝6.38Hz,3H)
实施例106
2-((1-(6-甲氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-甲氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：470[M+H]+。
实施例107
2-((1-(6-(羟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备2-((1-(6-(羟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
MS m/z(ESI)：470[M+H]+。
实施例108
2-((1-(7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将9-溴-2-羟基-7-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5.8g，22.74mmol，1当量)在POCl3(23.20mL)中的混合物在100℃下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩并且用水(200mL)淬灭，并且用DCM(200mL*3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0-5％DCM/MeOH的洗脱液)纯化以得到呈黄色固体的2-氯-9-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(727mg，1.21mmol，33.05％产率，44％纯度)。
LC-MS m/z[M+H]+：275
步骤2.
向9-溴-2-氯-7-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1g，3.66mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.21g，3.35mmol，1.13mL，0.91当量)和Pd(PPh3)2Cl2(128.31mg，182.81μmol，0.05当量)并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在95℃下搅拌16h。将反应混合物通过在25℃下添加EtOAc/KF(1M)＝1:1(10mL)淬灭，过滤，并且将滤液浓缩至干燥以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(0-60％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化以得到呈黄色固体的2-氯-9-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(727mg，1.21mmol，33.05％产率，44％纯度)。
LC-MS m/z[M+H]+：265
步骤3.
将2-氯-9-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(380mg，1.44mmol，1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(420mg，1.63mmol，1.13当量)、Pd(dppf)2Cl2(210.08mg，287.11μmol，0.2当量)和K2CO3(600.40mg，4.34mmol，3.03当量)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至0:1)纯化以得到呈黑棕色固体的9-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(630mg，57％纯度)。
LC-MS m/z[M+H]+：361
步骤4.
向9-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(630mg，1.75mmol，1当量)在THF(2mL)中的混合物中添加HCl(2mol/L，2mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50:1至0:100)纯化以得到呈黄色固体的9-乙酰基-7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(260mg，782.30μmol，44.75％产率)。
LC-MS m/z[M+H]+：333
步骤5.
在0℃下向9-乙酰基-7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(260mg，782.30μmol，1当量)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中分批添加NaBH4(50mg，1.32mmol，1.69当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用水(10mL)稀释并且然后用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化以得到呈黄色固体的9-(1-羟乙基)-7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(150mg，448.60μmol，57.34％产率)。
步骤6.
在0℃下向9-(1-羟乙基)-7-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(200mg，598.14μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加PBr3(485.72mg，1.79mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在0℃下用水(10mL)淬灭，用DCM(10mL)稀释并且用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化以得到呈黄色固体的9-(1-溴乙基)-7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(150mg，448.60μmol，57.34％产率)。
LC-MS m/z[M+H]+：397/399
步骤7.
向9-(1-溴乙基)-7-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(150mg，377.58μmol，1当量)、2-氨基苯甲酸叔丁酯(87.56mg，453.09μmol，82.60uL，1.2当量)在ACN(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(369.07mg，1.13mmol，3当量)。将混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12h。将混合物添加冷却至室温并且添加冰水(20ml)。将反应混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EA＝0:1)纯化以得到呈白色固体的2-((1-(7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(20mg，31.40μmol，8.32％产率，63％纯度)。
LC-MS m/z[M+H]+：510
步骤8.
向2-((1-(7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：35％-65％，8min)纯化以得到呈白色固体的2-((1-(7-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸(0.7mg，1.54μmol，89.52％纯度)。
LC-MS m/z[M+H]+:456
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,2H),8.53(s,1H),8.22-8.24(m,1H),8.16(s,1H),8.13-8.17(m,1H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.83-7.86(m,1H),7.06(s,1H),6.52(t,J＝8.0Hz,1H),6.34-6.41(m,1H),5.55–5.62(m,1H),4.21(s,3H),2.34(s,3H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例109
2-((1-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(s,1H)8.47(br s,1H)8.43(s,1H)7.83(dd,J＝8.13,1.50Hz,1H)7.75(d,J＝1.25Hz,1H)7.69(s,1H)7.57(d,J＝1.88Hz,1H)7.25(br t,J＝7.88Hz,1H)7.03(s,1H)6.52-6.62(m,2H)5.31-5.44(m,1H)4.22(s,3H)2.57(s,3H)2.37(s,3H)1.70(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):468[M+H]+。
实施例110
6-氯-3-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸
步骤1.
将8-乙酰基-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(2g，7.64mmol，1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(2.95g，11.44mmol，1.5当量)、Cs2CO3(4.96g，15.24mmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(2.9g，15.36mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.24g，1.524mmol，0.2当量)在二噁烷(20mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物8-乙酰基-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(1.16，3.49mmol，45％产率)。
MS m/z(ESI)：333[M+H]+。
步骤2.
在0℃下向8-乙酰基-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(1.16g，3.49mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.410g，10.84mmol，3.1当量)，将混合物在20℃下搅拌2h。在0℃下将反应混合物逐滴添加到NH4Cl溶液(水性，100mL)中并且用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机层经[Na2SO4]干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。获得呈黄色固体的化合物8-(1-羟乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(910mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：335[M+H]+。
步骤3.
向8-(1-羟乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(250mg，747.68μmol，1当量)、6-氯-3-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(334mg，897.22μmol，1.2当量)和PPh3(588mg，2.24mmol，3当量)在DCM(9mL)和THF(3mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后在0℃下将DIAD(436uL，2.24mmol，3当量)添加到混合物中，将混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(基本条件：柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：28％-68％，36min)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氯-3-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，290.65μmol，39％产率)。
MS m/z(ESI)：668[M+H]+。
步骤4.
化合物4的立体异构体：(R)-6-氯-3-((N-(1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-硝基苯基)磺胺基)吡啶甲酸甲酯和(S)-6-氯-3-((N-(1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-硝基苯基)磺胺基)吡啶甲酸甲酯。
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：40％-40％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备6-氯-3-((N-(1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-硝基苯基)磺胺基)吡啶甲酸的立体异构体以得到峰1(Rt＝2.82min，110-4A)和峰2(Rt＝4.11min，110-4B)。任意分配110-4A和110-4B。
MS m/z(ESI)：668[M+H]+。
步骤5.
向110-4A(75mg，108.99μmol，1当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(37mg，871.96μmol，8当量)，然后在N2气氛下将硫代乙酸(31uL，435.98μmol，4当量)添加到混合物中。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-64％，25min)纯化。获得呈黄色固体的110A(34.5mg，65.98μmol，60％产率，93.5％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d,J＝0.88Hz,1H)8.56(s,1H)8.43(br d,J＝6.00Hz,1H)7.90(dd,J＝9.26,1.75Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)7.55(d,J＝2.13Hz,1H)7.36(d,J＝8.88Hz,1H)7.16(d,J＝9.13Hz,1H)7.05(s,1H)5.42(t,J＝6.69Hz,1H)4.23(s,3H)2.37(s,3H)1.72(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI)：489[M+H]+。
步骤6.
向110-4B(85mg，123.53μmol，1当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(42mg，988.22μmol，8当量)，然后在N2气氛下将硫代乙酸(35uL，494.11μmol，4当量)添加到混合物中。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-64％，25min)纯化。获得呈黄色固体的110B(36.8mg，74.24μmol，60％产率，98.6％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H)8.56(s,1H)8.37-8.51(m,1H)7.90(dd,J＝9.19,1.69Hz,1H)7.70-7.79(m,2H)7.55(d,J＝2.00Hz,1H)7.35(d,J＝8.88Hz,1H)7.16(d,J＝9.13Hz,1H)7.05(s,1H)5.42(t,J＝6.63Hz,1H)4.23(s,3H)2.37(s,3H)1.72(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):489[M+H]+。
实施例111
2-((1-(2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(br s,1H)7.89(br d,J＝9.01Hz,1H)7.83(brd,J＝7.50Hz,1H)7.75(br s,1H)7.65(br d,J＝8.75Hz,1H)7.56(br s,1H)7.18-7.26(m,1H)7.09(s,1H)6.55(br d,J＝6.88Hz,2H)5.39(br s,1H)4.10(s,3H)2.70(br s,3H)2.37(br s,3H)1.72(br d,J＝5.75Hz,3H)
MS m/z(ESI):468[M+H]+。
实施例112
3-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)异烟酸
步骤1.
在0℃下向8-(1-羟乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(1.85g，5.53mmol，1当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢添加PBr3(3.00g，11.07mmol，2mL，2当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(50mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈黑色固体的化合物8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(1.01g，2.54mmol，46％产率)。
MS m/z(ESI)：399[M+H]+。
步骤2.
向8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(1g，2.52mmol，1当量)和N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(667mg，3.07mmol，1.22当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(984mg，3.02mmol，1.2当量)，将混合物在50℃下搅拌10h。将反应混合物用盐水洗涤并且用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilicaFlash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物N-叔丁氧基羰基-N-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，674.64μmol，26％产率)。
MS m/z(ESI)：534[M+H]+。
步骤3.
向N-叔丁氧基羰基-N-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，674.64μmol，1当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL，5.93当量)，并且将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。获得呈黄色固体的化合物8-(1-氨基乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(295mg，粗品，HCl)。
MS m/z(ESI)：334[M+H]+。
步骤4.
向8-(1-氨基乙基)-6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(80mg，239.96μmol，1当量)和3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(74mg，479.93μmol，2当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(125uL，719.89μmol，3当量)。将混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：20％-60％，25min)纯化。获得呈黄色固体的化合物3-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-4-甲酸甲酯(30mg，64.03μmol，26％产率)。
MS m/z(ESI)：469[M+H]+。
步骤5.
向3-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-4-甲酸甲酯(27mg，57.63μmol，1当量)在THF(0.8mL)中的溶液中添加在H2O(0.2mL)中的LiOH.H2O(10mg，230.52μmol，4当量)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-40％，25min)纯化。获得呈黄色固体的化合物3-[1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-4-甲酸(7.3mg，15.34μmol，26％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.28(br s,1H)8.50-8.67(m,2H)8.28(br s,2H)7.91(br d,J＝8.88Hz,1H)7.68-7.80(m,4H)7.52-7.67(m,2H)7.03(br s,1H)5.42(br s,1H)4.21(br s,3H)2.35(br s,3H)1.67(br s,3H)
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例113
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)烟酸
根据实施例112的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)烟酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.80(br s,1H)8.56(s,2H)8.22(br d,J＝3.13Hz,1H)8.07(dd,J＝7.63,1.88Hz,1H)7.89(dd,J＝9.26,1.50Hz,1H)7.69-7.76(m,2H)7.64(d,J＝1.88Hz,1H)7.03(s,1H)6.62(dd,J＝7.63,4.88Hz,1H)6.05(br t,J＝7.13Hz,1H)4.21(s,3H)2.40(s,3H)1.68(d,J＝6.75Hz,3H)
MS m/z(ESI)：455[M+H]+。
实施例114
3-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸
根据实施例112的方法制备3-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.72(br s,1H)8.59(br dd,J＝10.07,8.07Hz,2H)8.35(br s,1H)7.89(br d,J＝6.88Hz,1H)7.72(br s,2H)7.51(br s,1H)7.38(br d,J＝1.75Hz,1H)6.99-7.11(m,2H)6.87-6.97(m,1H)5.29(br s,1H)4.22(br s,3H)2.32(br s,3H)1.67(br d,J＝4.13Hz,3H)
MS m/z(ESI):455[M+H]+。
实施例115
(R)-2-((1-(2-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
向8-乙酰基-2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(3.5g，12.67mmol，1当量)和N-[(1S,2S)-2-氨基-1,2-联苯-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺；氯化钌；1-异丙基-4-甲基-苯(403.5mg，633.25μmol，0.05当量)在THF(30mL)中的溶液中添加TEA(3.84g，38.00mmol，5.29mL，3当量)和甲酸(2.91g，63.33mmol，2.39mL，5当量)在THF(30mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌4h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash柱，0-5％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化以得到呈黄色固体的化合物2-乙基硫烷基-8-[(1S)-1-羟乙基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(3.4g，12.21mmol，96％产率)。
MS m/z(ESI)：279[M+H]+。
步骤2.
向2-乙基硫烷基-8-[(1S)-1-羟乙基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.8g，6.47mmol，1当量)和2-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸叔丁酯(2.69g，7.11mmol，1.1当量)在MeCN(80mL)中的溶液中添加PPh3(3.39g，12.93mmol，2当量)并且搅拌0.5h。然后在0℃下添加DIAD(2.62g，12.93mmol，2.51mL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化以得到呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]苯甲酸叔丁酯(3g，4.70mmol，72％产率)。
MS m/z(ESI)：639[M+H]+。
步骤3.
向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]苯甲酸叔丁酯(1g，1.57mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(262.7mg，6.26mmol，4当量)。然后在N2气氛下添加硫代乙酸(238.3mg，3.13mmol，222.74uL，2当量)。将混合物在80℃下搅拌4h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilicaFlash柱，0-5％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，25mL/min)纯化以得到呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(300mg，661.39μmol，42％产率)。
MS m/z(ESI)：454[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(70mg，154.32μmol，1当量)和1-[4-(6-三丁基甲锡烷基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酮(152.5mg，308.65μmol，2当量)在二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(100.5mg，308.65μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(58.8mg，308.65μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(25.2mg，30.86μmol，0.2当量)。将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌3h。LC-MS显示2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯被消耗，并且检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物添加水(10ml)并且用乙酸乙酯(10ml*3)萃取。将合并的有机层经[Na2SO4]干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，20mL/min)纯化。获得呈黑色固体的化合物2-[[(1R)-1-[2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(80mg，134.07μmol，86％产率)。
MS m/z(ESI)：597[M+H]+。
步骤5.
向2-[[(1R)-1-[2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(75mg，125.69μmol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，20.95uL，2当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LC-MS显示2-[[(1R)-1-[2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯被消耗，并且检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以得到滤液。将滤液通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-[2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(12.9mg，23.47μmol，18％产率，98％纯度)。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 12.80(br d,J＝1.88Hz,1H)8.53(d,J＝2.75Hz,1H)8.37-8.46(m,1H)7.95(d,J＝8.88Hz,1H)7.81(dd,J＝8.00,1.25Hz,1H)7.75(s,1H)7.46-7.53(m,2H)7.21(s,1H)6.52-6.58(m,1H)6.45-6.49(m,1H)5.21(br t,J＝6.44Hz,1H)3.57-3.63(m,4H)3.41-3.46(m,2H)3.36-3.40(m,2H)2.35(s,3H)2.31(s,3H)2.06(s,3H)1.62(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):541[M+H]+。
实施例116
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H)8.53(br s,1H)8.31(br d,J＝5.63Hz,1H)8.16(s,1H)7.80-7.86(m,1H)7.74(d,J＝1.25Hz,1H)7.55-7.59(m,2H)7.51(br d,J＝5.75Hz,1H)7.20-7.26(m,1H)7.08(s,1H)6.53-6.59(m,2H)5.47(br d,J＝5.50Hz,1H)2.36(s,3H)1.68(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):440[M+H]+。
实施例117
2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H)8.45-8.54(m,1H)8.20(d,J＝5.50Hz,1H)7.82(dd,J＝7.88,1.50Hz,1H)7.75(d,J＝1.25Hz,1H)7.65(dd,J＝5.57,0.94Hz,1H)7.56(d,J＝2.00Hz,1H)7.47(s,1H)7.19-7.26(m,1H)7.15(s,1H)6.52-6.59(m,2H)5.50(brt,J＝6.38Hz,1H)2.36(s,3H)1.67(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):440[M+H]+。
实施例118
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(70mg，154.32μmol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，38.5uL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物不经纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(60mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：398[M+H]+。
步骤2.
在25℃下向1-(4-溴苯基)哌嗪(1g，4.15mmol，1当量)、氧杂环丁烷-3-酮(448.2mg，6.22mmol，1.5当量)和NaBH(OAc)3(1.32g，6.22mmol，1.5当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加CH3COOH(249.05mg，4.15mmol，237.2uL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，并且用DCM(30mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中以得到粗产物。粗产物不经纯化。获得呈白色固体的化合物1-(4-溴苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(1g，粗品)。
MS m/z(ESI)：299[M+H]+。
步骤3.
向1-(4-溴苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(800mg，2.69mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.37g，5.38mmol，2当量)和KOAc(792.56mg，8.08mmol，3当量)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(219.83mg，269.19μmol，0.1当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩以得到产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-23％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(500mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：345[M+H]+。
步骤4.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(70mg，176.11μmol，1当量)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(160.1mg，464.92μmol，2.64当量)、Cs2CO3(114.7mg，352.21μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(67.1mg，352.21μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.7mg，35.22μmol，0.2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：XtimateC18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：40％-60％，10min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[1-[3,6-二甲基-2-[4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(7.6mg，13.20μmol，7.49％产率，96.138％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝1.63Hz,1H)7.81(d,J＝7.63Hz,1H)7.74(s,1H)7.68(d,J＝8.76Hz,2H)7.49(s,1H)7.20(t,J＝7.75Hz,1H)7.10(d,J＝8.88Hz,2H)6.54(t,J＝7.44Hz,1H)6.43(d,J＝8.51Hz,1H)5.09-5.19(m,1H)4.53-4.60(m,2H)4.45-4.51(m,2H)3.39-3.53(m,4H)2.45-2.48(m,1H)2.41(br d,J＝4.00Hz,4H)2.35(s,3H)2.13(s,3H)1.59(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI)：554[M+H]+。
实施例119
2-((1-(6-甲基-2-(2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(br d,J＝3.63Hz,2H)7.86-7.94(m,2H)7.74-7.78(m,2H)7.56(s,1H)7.22-7.29(m,1H)7.03-7.11(m,2H)6.40-6.52(m,2H)5.31-5.38(m,1H)4.61(br t,J＝6.19Hz,2H)3.54(br t,J＝4.38Hz,4H)2.88(br t,J＝6.32Hz,2H)2.44(br s,4H)2.33-2.37(m,3H)1.67(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):553[M+H]+。
实施例120
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(br d,J＝5.00Hz,1H)8.42(d,J＝1.38Hz,1H)8.34(d,J＝8.51Hz,1H)8.18(dd,J＝8.50,1.63Hz,1H)7.82(dd,J＝8.19,1.44Hz,1H)7.77(d,J＝1.25Hz,1H)7.56-7.61(m,2H)7.21-7.26(m,2H)6.76(d,J＝7.25Hz,1H)6.54-6.59(m,2H)5.40(quin,J＝6.10Hz,1H)3.53(s,3H)2.38(s,3H)1.70(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):481[M+H]+。
实施例121
2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(br s,1H)8.46(s,1H)8.38(s,1H)8.27-8.32(m,1H)8.22-8.26(m,1H)7.83(br d,J＝7.13Hz,1H)7.75(s,1H)7.51-7.67(m,2H)7.28(s,1H)7.12(br t,J＝7.44Hz,1H)6.42-6.54(m,2H)5.27-5.38(m,1H)3.53(s,3H)2.36(s,3H)1.68(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):482[M+H]+。
实施例122
2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(d,J＝1.13Hz,1H)8.52-8.57(m,2H)8.48(brd,J＝1.88Hz,1H)8.38(d,J＝8.51Hz,1H)7.82(dd,J＝8.13,1.50Hz,1H)7.77(s,1H)7.61(d,J＝1.75Hz,1H)7.29(s,1H)7.20-7.26(m,1H)6.51-6.62(m,2H)5.42(br t,J＝6.07Hz,1H)3.75(s,3H)2.38(s,3H)1.70(d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):482[M+H]+。
实施例123
2-[[(1R)-1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸和2-[[(1S)-1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
步骤1.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(200mg，440.92μmol，1当量)、1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙酮(291.2mg，881.85μmol，2当量)、Cs2CO3(287.3mg，881.85μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(168.16mg，881.85μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(72.02mg，88.18μmol，0.2当量)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，60％-65％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，25mL/min)纯化。获得呈青色油状物的化合物2-[1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(130mg，177.54μmol，40％产率，81.359％纯度)。
MS m/z(ESI)：596[M+H]+。
步骤2.
向2-[1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(110mg，184.65μmol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加HCl(12M，61.5uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(45mg，83.39μmol，45％产率)。
MS m/z(ESI)：540[M+H]+。
步骤3.
实施例123的立体异构体：2-[[(1R)-1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸和2-[[(1S)-1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：50％-50％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例123的立体异构体以得到峰1(Rt＝1.80min，123A)和峰2(Rt＝2.35min，123B)。任意分配123A和123B。
峰1：MS m/z(ESI)：540[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14-9.58(m,1H)7.86(br d,J＝6.88Hz,1H)7.71(br d,J＝9.01Hz,3H)7.49(br s,1H)7.11(br d,J＝8.50Hz,2H)6.95-7.06(m,1H)6.45(brt,J＝7.19Hz,1H)6.28(br d,J＝7.63Hz,1H)5.10(br s,1H)3.60(br s,4H)3.45-3.51(m,4H)2.33(br s,3H)2.14(s,3H)2.06(s,3H)1.55(br d,J＝5.88Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：540[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92-9.54(m,1H)7.85(br d,J＝7.38Hz,1H)7.64-7.77(m,3H)7.49(br s,1H)7.11(br d,J＝8.50Hz,2H)7.05(br s,1H)6.47(br t,J＝7.13Hz,1H)6.30(br d,J＝7.75Hz,1H)5.11(br s,1H)3.60(br s,4H)3.42-3.54(m,4H)2.34(br s,3H)2.14(s,3H)2.06(s,3H)1.56(br d,J＝6.13Hz,3H)
实施例124
2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
在25℃下向4-(8-(1-((2-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)乙基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(244mg，423.08μmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)。在添加后，将混合物在25℃下搅拌16h。向反应混合物中添加NaHCO3(1g)并且将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物过滤并且将滤液浓缩以得到粗2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的4-[8-[1-(2-叔丁氧基羰基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，89.48％纯度)。
MS m/z(ESI)：477[M+H]+。
步骤2.
向4-[8-[1-(2-叔丁氧基羰基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，85.90μmol，89％纯度，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(23.74mg，171.80μmol，2当量)和2-氟吡啶(41.70mg，429.50μmol，36.90uL，5当量)。将混合物在120℃下搅拌48h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化以得到呈白色固体的2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(ZXP-3216-3，45mg)。
MS m/z(ESI)：554[M+H]+。
步骤3.
向2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(45mg)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：22％-52％，15min)纯化以得到呈白色固体的2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(2.5mg，4.82μmol，5.93％产率，95.9％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35(brs,1H),8.17-8.06(m,1H),7.80(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.63-6.46(m,2H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(t,J＝6.4Hz,1H),4.44(br t,J＝14.0Hz,2H),3.18(m,1H),2.94(t,J＝11.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.07(s,3H),1.98-1.86(m,4H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)
MS m/z(ESI):498[M+H]+。
实施例125
2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例124的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(brs,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.13-5.01(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.25(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.33(s,4H),2.07(s,3H),2.05-1.92(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):498[M+H]+。
实施例126
2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例124的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,2H),7.83(dd,J＝7.60,1.20Hz,1H),7.69(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.20Hz,1H),6.88(d,J＝6.40Hz,2H),6.48(t,J＝7.20Hz,1H),6.23(d,J＝8.40Hz,1H),5.10-4.83(m,1H),4.04-4.12(m,2H),3.30-3.50(m,1H),3.00-3.08(m,2H),2.27-2.36(m,3H),2.06-2.11(m,3H),1.88-2.01(m,4H),1.45(d,J＝6.80Hz,3H)。
MS m/z(ESI):498[M+H]+。
实施例127
2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例123的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.43(brs,1H),8.40(s,1H),8.11(q,J＝8.4Hz,4H),7.86(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),6.98(br t,J＝8.0Hz,1H),6.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),5.06(br t,J＝6.8Hz,1H),2.54(br s,3H),2.34(s,3H),2.09(s,3H),1.53(br d,J＝6.4Hz,3H)
MS m/z(ESI):492[M+H]+。
实施例128
2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例123的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.85-7.70(m,4H),7.55-7.48(m,3H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(t,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(t,J＝6.4Hz,1H),3.61(s,6H),2.44(s,4H),2.37(s,3H),2.09(s,3H),1.59(br d,J＝6.8Hz,3H)
MS m/z(ESI):513[M+H]+。
实施例129
2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例123的方法制备2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53(brs,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.84-7.78(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(br t,J＝7.6Hz,1H),6.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,1H),3.56(s,8H),2.37(s,3H),2.11(s,3H),1.59(br d,J＝6.4Hz,3H)
MS m/z(ESI):527[M+H]+。
实施例130
2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(4-苯基环己基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将2-((1-(2-(乙硫基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯基环己烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(62.66mg，220.46μmol)、CuTC(50.01mg，262.28μmol)、Pd(dppf)Cl2(80.02mg，109.36μmol)和Cs2CO3(110.03mg，337.71μmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩至干燥以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以得到呈白色固体的2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(30mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：550[M+H]+。
步骤2.
向2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(30mg，54.58μmol)在THF(1mL)和EtOH(1mL)中的溶液中添加Pd/C(12.00mg，60.00μmol，10％纯度)。将混合物在H2气氛下在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(4-苯基环己基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(10mg)。(LCMS：EC8398-62-P1A2)。
MS m/z(ESI)：550[M+H]+。
步骤3.
将2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(4-苯基环己基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(10mg，71.09μmol)在DCM(1mL)和TFA(909uL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：69％-89％，58min)纯化以得到呈白色固体的2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(4-苯基环己基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(1.8mg，3.62μmol，19.97％产率，99.65％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(brs,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.24-6.98(m,4H),6.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,1H),3.03-2.82(m,2H),2.30(s,3H),2.25-2.11(m,2H),2.09-2.05(m,1H),2.03(s,3H),2.02-1.77(m,5H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
MS m/z(ESI):496[M+H]+。
实施例131
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯磺酰胺
步骤1.
将8-乙酰基-2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(900mg，3.26mmol，1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(1.01g，3.91mmol，1.2当量)、Cs2CO3(2.12g，6.52mmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(2.49g，13.04mmol，4当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.06g，1.30mmol，0.4当量)在二噁烷(30mL)中的混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并且过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物8-乙酰基-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(450mg，1.30mmol，39.85％产率)。
MS m/z(ESI)：347[M+H]+。
步骤2.
在0℃下向8-乙酰基-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(300mg，866.10μmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中分批添加NaBH4(220.28mg，1.04mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并且用EtOAc(40mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中以得到粗产物。粗产物不经纯化。获得呈白色固体的化合物8-(1-羟乙基)-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(400mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：349[M+H]+。
步骤3.
向8-(1-羟乙基)-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-色烯-4-酮(350mg，1.00mmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加PBr3(271.9mg，1.00mmol，0.7mL，1当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物通过在0℃下添加饱和NaHCO3(20mL)淬灭，并且然后用DCM(10mL)稀释并且用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物不经纯化。获得呈白色固体的化合物8-(1-溴乙基)-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(400mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：413[M+H]+。
步骤4.
将8-(1-溴乙基)-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(20mg，48.63μmol，1当量)、2-氨基苯磺酰胺(10.1mg，58.36μmol，1.2当量)和TBAB(39.2mg，121.58μmol，2.5当量)在ACN(1mL)中的混合物在90℃下加热12h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-64％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯磺酰胺(5.1mg，9.52μmol，19％产率，93.807％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H)8.23(s,1H)7.77(br d,J＝13.88Hz,2H)7.60-7.68(m,3H)7.55(s,2H)7.20(t,J＝7.82Hz,1H)6.66(t,J＝7.44Hz,1H)6.47(d,J＝8.50Hz,1H)6.36(d,J＝5.63Hz,1H)5.17(br t,J＝6.19Hz,1H)4.23(s,3H)2.36(s,3H)2.15(s,3H)1.60(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI)：503[M+H]+。
实施例132
2-((1-(2-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例123的方法制备2-((1-(2-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(s,1H),7.89(d,J＝7.60Hz,1H),7.73-7.84(m,3H),7.57(s,1H),7.20-7.32(m,3H),6.60(t,J＝7.60Hz,1H),6.48(br d,J＝8.40Hz,1H),5.21(brs,1H),3.94-4.04(m,4H),3.10-3.23(m,4H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
MS m/z(ESI):547[M+H]+。
实施例133
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
向8-乙酰基-2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(3.5g，12.67mmol，1当量)和N-[(1S,2S)-2-氨基-1,2-联苯-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺；氯化钌；1-异丙基-4-甲基-苯(403.5mg，633.25μmol，0.05当量)在THF(30mL)中的溶液中添加TEA(3.84g，38.00mmol，5.29mL，3当量)和甲酸(2.91g，63.33mmol，2.39mL，5当量)在THF(30mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌4h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash柱，0-5％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化以得到呈黄色固体的化合物2-乙基硫烷基-8-[(1S)-1-羟乙基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(3.4g，12.21mmol，96％产率)。
MS m/z(ESI)：279[M+H]+。
步骤2.
向2-乙基硫烷基-8-[(1S)-1-羟乙基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.8g，6.47mmol，1当量)和2-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸叔丁酯(2.69g，7.11mmol，1.1当量)在MeCN(80mL)中的溶液中添加PPh3(3.39g，12.93mmol，2当量)并且搅拌0.5h。然后在0℃下添加DIAD(2.62g，12.93mmol，2.51mL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化以得到呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]苯甲酸叔丁酯(3g，4.70mmol，72％产率)。
MS m/z(ESI)：639[M+H]+。
步骤3.
向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]苯甲酸叔丁酯(1g，1.57mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(262.7mg，6.26mmol，4当量)。然后在N2气氛下添加硫代乙酸(238.3mg，3.13mmol，222.74uL，2当量)。将混合物在80℃下搅拌4h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilicaFlash柱，0-5％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，25mL/min)纯化以得到呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(300mg，661.39μmol，42％产率)。
MS m/z(ESI)：453[M+H]+
步骤4.
将(R)-2-((1-(2-(乙硫基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23μmol，1当量)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉(95.96mg，330.69μmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(120.99mg，165.35μmol，1.5当量)、Cs2CO3(107.75mg，330.69μmol，3当量)和CuTC(52.55mg，275.58μmol，2.5当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将悬浮液通过硅藻土垫或硅胶垫过滤，并且将垫或滤饼用EA(50mL×2)洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥。将残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝3:1)纯化。获得呈白色固体的(R)-2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-吗啉代-4-吡啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(61mg，109.78μmol，99.59％产率)。
MS m/z(ESI)：556[M+H]+。
步骤5.
将(R)-2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-吗啉代-4-吡啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(60mg，107.98μmol，1当量)和TFA(1mL)在DCM(1mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：41％-71％，10min)纯化。获得呈白色固体的R-2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-吗啉代-4-吡啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(23mg，46.04μmol，42.64％产率)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δH＝8.63(br s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(br d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.20-7.12(m,2H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),6.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.41(br d,J＝8.4Hz,1H),5.15-5.03(m,1H),3.75-3.68(m,4H),3.55-3.50(m,4H),2.37(s,3H),2.09(s,3H),1.58(br d,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):500[M+H]+。
实施例134
(R)-2-((1-(2-(2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(2-(2-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(d,J＝4.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.85-7.90(m,1H),7.76-7.83(m,2H),7.55(s,1H),7.17(t,J＝7.20Hz,1H),6.53(t,J＝7.2Hz,1H),6.45(t,J＝8.8Hz,1H),5.08-5.20(m,1H),3.05(s,3H),3.00(s,3H),2.37(s,3H),2.11(s,3H),1.59(br d,J＝6.40Hz,3H)。
MS m/z(ESI):486[M+H]+。
实施例135
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(3,6-二甲基-4-氧代-2-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.35(br d,J＝6.13Hz,1H)7.74-7.83(m,4H)7.52(d,J＝2.00Hz,1H)7.42(d,J＝8.25Hz,2H)7.20(s,1H)6.54(s,1H)6.45(d,J＝8.50Hz,1H)5.06-5.18(m,1H)4.48(s,2H)3.30(br s,2H)2.36(s,3H)2.33(t,J＝8.19Hz,2H)2.09(s,3H)1.97(br t,J＝7.50Hz,2H)1.58(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):510[M+H]+。
实施例136
(R)-2-((1-(2-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备((R)-2-((1-(2-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 12.45-12.99(m,1H)8.35(s,1H)8.27(br s,1H)7.74-7.83(m,2H)7.51(d,J＝2.00Hz,1H)7.19-7.25(m,3H)7.10-7.16(m,1H)7.06(dd,J＝6.82,2.44Hz,2H)6.53(t,J＝7.63Hz,1H)6.26(d,J＝8.88Hz,1H)5.65(s,2H)4.74(s,1H)2.35(s,3H)1.94(s,3H)1.32(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):495[M+H]+。
实施例137
(R)-2-((1-(2-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48-8.74(m,1H)7.75-7.84(m,4H)7.53(brd,J＝7.50Hz,3H)7.12-7.19(m,1H)6.52(br t,J＝7.32Hz,1H)6.41(br d,J＝8.13Hz,1H)6.37-6.38(m,1H)5.12(br d,J＝2.88Hz,1H)3.60(s,2H)3.45(br s,4H)2.42(br s,2H)2.36(s,3H)2.32-2.36(m,2H)2.10(s,3H)1.99(s,3H)1.58(br d,J＝6.38Hz,3H)
MS m/z(ESI):554[M+H]+。
实施例138
2-(((1R)-1-(2-(4-(1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备2-(((1R)-1-(2-(4-(1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35-8.46(m,1H)7.78(br d,J＝6.75Hz,4H)7.49-7.55(m,3H)7.14-7.23(m,1H)6.51-6.59(m,1H)6.42-6.47(m,1H)5.10-5.19(m,1H)3.55-3.61(m,1H)3.42(br d,J＝4.63Hz,8H)2.37(s,3H)2.11(s,3H)1.95(s,3H)1.60(br d,J＝6.50Hz,3H)1.36(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):568[M+H]+。
实施例139
(R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.88(d,J＝8.25Hz,2H)7.76-7.83(m,2H)7.62(d,J＝8.25Hz,2H)7.53(d,J＝1.88Hz,1H)7.18(br t,J＝6.50Hz,1H)6.49-6.56(m,1H)6.43(brd,J＝8.25Hz,1H)5.07-5.16(m,1H)3.42-3.74(m,8H)2.36(s,3H)2.10(s,3H)2.03(br d,J＝3.50Hz,3H)1.58(br d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):510[M+H]+。
实施例140
(R)-2-((1-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
步骤1.
向2-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基-乙胺(200mg，819.24umol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(312mg，1.23mmol，1.5当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(67mg，81.92umol，0.1当量)和KOAc(241mg，2.46mmol，3当量)。将混合物在100℃下搅拌3h。将混合物过滤并且在真空中蒸发以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得呈棕色油状物的化合物N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙胺(200mg，686.83umol，84％产率)。
MS m/z(ESI)：292[M+H]+。
步骤2.
将N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙胺(64mg，220.46umol，2当量)、2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23umol，1当量)、Cs2CO3(72mg，220.46umol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(42mg，220.46umol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18mg，22.05umol，0.2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将滤液在真空中蒸发以得到粗品。获得呈棕色油状物的化合物2-[[(1R)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(100mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：557[M+H]+。
步骤3.
将HCl(12M，29.94uL，2当量)添加到2-[[(1R)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(100mg，179.63umol，1当量)在MeCN(1mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌1h。在真空中蒸发溶剂以得到粗品。将粗品通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-38％，30min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(15mg，28.95umol，16.11％产率，96.6％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(br s,1H)8.16(s,1H)7.81(d,J＝7.75Hz,1H)7.75(br d,J＝8.38Hz,3H)7.51(d,J＝1.50Hz,1H)7.19(t,J＝7.75Hz,1H)7.14(d,J＝8.76Hz,2H)6.54(t,J＝7.50Hz,1H)6.44(d,J＝8.50Hz,1H)5.12(br s,1H)4.18(t,J＝5.63Hz,2H)2.75(br t,J＝5.50Hz,2H)2.36(s,3H)2.30(s,6H)2.10(s,3H)1.58(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):501[M+H]+。
实施例141
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(br d,J＝5.50Hz,1H)8.14(s,1H)7.81(d,J＝7.88Hz,1H)7.72-7.79(m,3H)7.51(d,J＝1.38Hz,1H)7.21(t,J＝7.75Hz,1H)7.14(d,J＝8.63Hz,2H)6.55(t,J＝7.50Hz,1H)6.45(d,J＝8.50Hz,1H)5.12(br t,J＝6.32Hz,1H)4.19(t,J＝5.57Hz,2H)3.55-3.62(m,4H)2.73(t,J＝5.57Hz,2H)2.45-2.50(m,4H)2.36(s,3H)2.10(s,3H)1.58(d,J＝6.63Hz,3H))
MS m/z(ESI):543[M+H]+。
实施例142
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(br s,1H)8.17(s,1H)7.80(dd,J＝7.88,1.38Hz,1H)7.76(s,1H)7.72(d,J＝8.13Hz,2H)7.51(d,J＝1.88Hz,1H)7.45(d,J＝8.25Hz,2H)7.16(br t,J＝7.13Hz,1H)6.52(t,J＝7.63Hz,1H)6.40(d,J＝8.50Hz,1H)5.04-5.16(m,1H)3.57-3.60(m,4H)2.82-2.87(m,2H)2.55-2.60(m,2H)2.45(br s,4H)2.35(s,3H)2.09(s,3H)1.57(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):527[M+H]+。
实施例143
2-((1-(2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48-8.57(m,1H)8.42-8.47(m,1H)8.24-8.33(m,2H)7.86-7.96(m,3H)7.80-7.86(m,1H)7.73-7.79(m,1H)7.52-7.61(m,1H)7.21-7.28(m,1H)7.13-7.19(m,2H)6.50-6.61(m,2H)5.28-5.41(m,1H)2.34-2.41(m,3H)1.64-1.79(m,3H)。
MS m/z(ESI):466[M+H]+。
实施例144
2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br d,J＝6.00Hz,1H)8.12(d,J＝8.50Hz,2H)7.93(d,J＝8.38Hz,2H)7.79-7.85(m,2H)7.70-7.76(m,2H)7.56(d,J＝2.00Hz,1H)7.21-7.27(m,1H)7.06(s,1H)6.53-6.59(m,2H)5.35(br t,J＝6.38Hz,1H)3.72(s,3H)2.37(s,3H)1.70(d,J＝6.63Hz,3H)。
实施例144的立体异构体：(R)-2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(S)-2-((1-(6-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：55％-55％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例144的立体异构体以得到峰1(Rt＝0.63min，144A)和峰2(Rt＝1.30min，144B)。任意分配144A和144B。
峰1：MS m/z(ESI)：480[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15-9.44(m,1H)8.04(br d,J＝8.50Hz,2H)7.87(br d,J＝8.50Hz,2H)7.79(br d,J＝7.25Hz,1H)7.73(s,1H)7.65(br d,J＝8.00Hz,2H)7.49(s,1H)6.98(s,2H)6.37-6.44(m,1H)6.32(br d,J＝8.13Hz,1H)5.24(br d,J＝2.63Hz,1H)3.65(s,3H)2.28(s,3H)1.58(br d,J＝6.63Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：480[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11-9.30(m,1H)8.04(d,J＝8.51Hz,2H)7.86(d,J＝8.50Hz,2H)7.80(br d,J＝7.63Hz,1H)7.73(s,1H)7.62-7.68(m,2H)7.48(d,J＝1.75Hz,1H)6.95-7.05(m,2H)6.41(t,J＝7.38Hz,1H)6.33(br d,J＝8.25Hz,1H)5.24(br s,1H)3.64(s,3H)2.28(s,3H)1.59(d,J＝6.63Hz,3H)
实施例145
2-((1-(2-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(br s,1H)8.11(br d,J＝8.13Hz,2H)7.81(br d,J＝7.13Hz,1H)7.74(s,1H)7.57(br d,J＝8.50Hz,3H)7.21(br t,J＝7.69Hz,1H)7.06(s,1H)6.42-6.61(m,2H)5.31(br d,J＝5.75Hz,1H)4.54(br t,J＝8.50Hz,1H)4.27(br t,J＝8.94Hz,1H)4.17(br t,J＝6.32Hz,1H)3.92(br d,J＝6.13Hz,1H)3.84(br s,1H)2.31-2.39(m,3H)1.81(s,3H)1.66(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):497[M+H]+。
实施例146
(R)-2-((1-(2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.98(br s,1H)7.86-7.93(m,2H)7.78(d,J＝8.25Hz,2H)7.60(d,J＝1.88Hz,1H)7.47(d,J＝8.25Hz,2H)7.33-7.38(m,1H)7.26-7.31(m,1H)7.10-7.18(m,2H)6.55(t,J＝7.69Hz,1H)6.42(d,J＝8.50Hz,1H)5.40(s,2H)5.18(q,J＝6.59Hz,1H)2.41(s,3H)2.17(s,3H)1.64(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):494[M+H]+。
实施例147
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
步骤1.
在25℃下向4-溴苯甲醛(2.77g，14.98mmol，1.5当量)、1-甲基哌嗪(1g，9.98mmol，1.11mL，1当量)和NaBH(OAc)3(3.17g，14.98mmol，1.5当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加CH3COOH(599.5mg，9.98mmol，571.00uL，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物不经纯化。获得呈黄色油状物的化合物1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基-哌嗪(1g，粗品)。
MS m/z(ESI)：271[M+H]+。
步骤2.
向1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基-哌嗪(700mg，2.60mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.32g，5.20mmol，2当量)和KOAc(765mg，7.80mmol，3当量)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(212mg，260.05μmol，0.1当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并且过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：-0％-28％，36min)纯化。获得呈白色固体的化合物1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5–四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪(105mg，179.42μmol，6％产率，54％纯度)。
MS m/z(ESI)：317[M+H]+。
步骤3.
将1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪(69.7mg，220.46μmol，2当量)、2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23μmol，1当量)、Cs2CO3(71.8mg，220.46μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(42.0mg，220.46μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18.0mg，22.05μmol，0.2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物不经进一步再次纯化而直接用于下一步骤。获得呈灰色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸丁酯(50mg，85.95μmol，77％产率)。
MS m/z(ESI)：582[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，85.95μmol，7.16mL，1当量)在ACN(3mL)中的溶液中添加HCl(12M，28.65uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-40％，30min)纯化。获得呈灰色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(10.1mg，18.62μmol，21％产率，96％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47(br s,1H)7.77-7.82(m,2H)7.77(s,1H)7.75(s,1H)7.55(d,J＝2.13Hz,1H)7.51(s,1H)7.49(s,1H)7.14-7.20(m,1H)6.52(t,J＝7.50Hz,1H)6.44(d,J＝8.25Hz,1H)5.10(br t,J＝5.94Hz,1H)3.59(s,2H)2.31-2.48(m,11H)2.20(s,3H)2.10(s,3H)1.60(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):526[M+H]+。
实施例148
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(br d,J＝5.88Hz,1H)7.76-7.82(m,3H)7.74-7.83(m,1H)7.49-7.56(m,3H)7.16-7.23(m,1H)6.54(t,J＝7.50Hz,1H)6.47(d,J＝8.50Hz,1H)5.08-5.16(m,1H)3.64(s,2H)3.28(br s,2H)3.01(s,2H)2.83(s,3H)2.70(t,J＝5.50Hz,2H)2.37(s,3H)2.09(s,3H)1.60(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):540[M+H]+。
实施例149
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
步骤1.
将4-碘-1-甲基-吡唑(2g，9.62mmol，1当量)、(4-溴苯基)硼酸(2.32g，11.54mmol，1.2当量)、Cs2CO3(9.40g，28.85mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.57g，1.92mmol，0.2当量)在二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-(4-溴苯基)-1-甲基-吡唑(630mg，2.66mmol，27％产率)。
MS m/z(ESI)：239[M+H]+。
步骤2.
将4-(4-溴苯基)-1-甲基-吡唑(630mg，2.66mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.35g，5.31mmol，2当量)、KOAc(782mg，7.97mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(217mg，265.72umol，0.1当量)在二噁烷(8mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经[Na2SO4]干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-25％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑(740mg，2.60mmol，98％产率)。
MS m/z(ESI)：285[M+H]+。
步骤3.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(100mg，220.46umol，1当量)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡唑(157mg，551.16umol，2.5当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(36mg，44.09umol，0.2当量)、Cs2CO3(144mg，440.92umol，2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(84mg，440.92umol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，15mL/min)纯化。获得呈粉色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(84mg，144.90umol，65％产率，94％纯度)。
MS m/z(ESI)：550[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(84mg，152.82umol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，12.74uL，1当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：34％-74％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(26mg，52.56umol，34％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(br s,1H)8.23(s,1H)7.96(s,1H)7.71-7.81(m,6H)7.51(br s,1H)7.19(br t,J＝7.44Hz,1H)6.54(br t,J＝7.38Hz,1H)6.45(br d,J＝8.38Hz,1H)5.13(br s,1H)3.88(s,3H)2.34(s,3H)2.10(s,3H)1.58(br d,J＝6.38Hz,3H)。MS m/z(ESI):494[M+H]+。
实施例150
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
步骤1.
向5-溴-2-碘-吡啶(1g，3.52mmol，1当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(733mg，3.52mmol，1当量)、Cs2CO3(2M，3.52mL，2当量)和环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(575mg，704.49μmol，0.2当量)的溶液中添加甲苯(15mL)和H2O(5mL)。然后将混合物在N2下在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-溴-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(390mg，1.48mmol，42％产率，90％纯度)。
MS m/z(ESI)：238[M+H]+。
步骤2.
向5-溴-2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(300mg，1.26mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(640mg，2.52mmol，2当量)、KOAc(371.00mg，3.78mmol，3当量)、Pd2(dba)3(115.39mg，126.01μmol，0.1当量)和二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(54mg，126.01μmol，0.1当量)的溶液中添加二噁烷(8mL)。然后将混合物在N2下在100℃下搅拌3h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，35mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(160mg，276.90μmol，22％产率，49％纯度)。
MS m/z(ESI)：204[M+H]+。
步骤3.
向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23μmol，1当量)、2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(63mg，220.46μmol，2当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(36mg，44.09μmol，0.4当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(84mg，440.92μmol，4当量)和Cs2CO3(72mg，220.46μmol，2当量)的溶液中添加二噁烷(10mL)。然后将混合物在N2下在50℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。粗产物不经进一步再次纯化，将其直接用于下一步骤。获得呈棕色油状物的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(200mg，101.41μmol，92.00％产率，27.920％纯度)。
MS m/z(ESI)：551[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(160mg，81.13μmol，27％纯度，1当量)和HCl(12M，13.52uL，2当量)的溶液中添加MeCN(10mL)，然后将混合物在80℃下搅拌2h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：12％-52％，36min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(21.5mg，43.43μmol，53％产率，99.9％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.87-9.01(m,1H)8.40-8.47(m,1H)8.34-8.39(m,1H)8.17-8.23(m,1H)8.09-8.14(m,1H)7.84-7.90(m,1H)7.76-7.83(m,2H)7.50-7.56(m,1H)7.16-7.26(m,1H)6.51-6.58(m,1H)6.44-6.49(m,1H)5.13-5.22(m,1H)3.88-3.98(m,3H)2.34-2.40(m,3H)2.10-2.17(m,3H)1.55-1.66(m,3H)
MS m/z(ESI):495[M+H]+
实施例151
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
步骤1.
向1-(溴甲基)-4-氯-苯(1g，4.87mmol，1当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1g，4.87mmol，1当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(795mg，973.33μmol，0.2当量)和Cs2CO3(2M，4.87mL，2当量)的溶液中添加H2O(5mL)和二噁烷(20mL)。然后将混合物在N2下在80℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash柱，0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物4-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-吡唑(600mg，2.32mmol，47％产率，80％纯度)。
MS m/z(ESI)：207[M+H]+。
步骤2.
将4-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-吡唑(250mg，1.21mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(461mg，1.81mmol，1.5当量)、KOAc(356mg，3.63mmol，3当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷；甲磺酸盐(205mg，241.93μmol，0.2当量)在二噁烷(10mL)中的溶液在N2下在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，35mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡唑(550mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：299[M+H]+。
步骤3.
向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23μmol，1当量)、1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡唑(132mg，440.92μmol，4当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(36mg，44.09μmol，0.4当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(84mg，440.92μmol，4当量)和Cs2CO3(108mg，330.69μmol，3当量)的溶液中添加二噁烷(10mL)。然后将混合物在N2下在50℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-55％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，35mL/min)纯化。获得呈棕色油状物的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(100mg，78.58μmol，71％产率，44％纯度)。
MS m/z(ESI)：564[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，39.29μmol，44.296％纯度，1当量)在MeCN(2mL)中的溶液中添加HCl(12M，13uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：34％-74％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(2mg，3.93μmol，10％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.33-8.45(m,1H)7.81(br d,J＝7.38Hz,1H)7.75-7.78(m,1H)7.70-7.74(m,2H)7.49-7.57(m,2H)7.39-7.45(m,2H)7.30-7.35(m,1H)7.15-7.23(m,1H)6.50-6.58(m,1H)6.40-6.46(m,1H)5.06-5.16(m,1H)3.84-3.90(m,2H)3.74-3.81(m,3H)2.32-2.40(m,3H)2.04-2.13(m,3H)1.53-1.62(m,3H)
MS m/z(ESI):508[M+H]+。
实施例152
2-((1-(6-甲基-2-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(6-甲基-2-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,2H)8.36-8.59(m,1H)7.81(d,J＝8.13Hz,1H)7.72(s,1H)7.51(s,1H)7.21(br t,J＝7.63Hz,1H)7.00(s,1H)6.42-6.62(m,2H)5.32(br t,J＝5.94Hz,1H)3.84-3.87(m,4H)3.69(br d,J＝4.38Hz,4H)2.34(s,3H)1.64(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):487[M+H]+。
实施例153
(R)-2-((1-(2-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
向4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，5.84mmol，1当量)在DCM(15mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物不经未来再次纯化而直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪(1.2g，4.96mmol，84％产率)。
MS m/z(ESI)：244[M+H]+。
步骤2.
向1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪(1g，3.59mmol，1当量，HCl)在DCM(1mL)中的溶液中添加Ac2O(732mg，7.18mmol，672.42uL，2当量)和TEA(1g，10.77mmol，1.50mL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的MS。向反应混合物添加H2O(30ml)并且用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。将合并的有机层经[Na2SO4]干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物1-[4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酮(770mg，2.60mmol，72％产率)。
MS m/z(ESI)：286[M+H]+。
步骤3.
将1-[4-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酮(300mg，1.06mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(536mg，2.11mmol，2当量)、KOAC(310mg，3.17mmol，3当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1+)；二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷；甲磺酸盐(178mg，211.15μmol，0.2当量)在二噁烷(5mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到所希望的MS。向反应混合物添加H2O(20ml)并且用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物1-[4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(275mg，830.27μmol，79％产率)。
MS m/z(ESI)：250[M+H]+。
步骤4.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23μmol，1当量)、[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]硼酸(54mg，220.46μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(84mg，440.92μmol，4当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(36mg，44.09μmol，0.4当量)和Cs2CO3(71mg，220.46μmol，2当量)在二噁烷(3mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物不经未来再次纯化而直接用于下一步骤。获得呈黑色油状物的化合物2-[[(1R)-1-[2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，83.79μmol，76％产率)。
MS m/z(ESI)：597[M+H]+。
步骤5.
向2-[[(1R)-1-[2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，67.03μmol，1当量)在ACN(3mL)中的溶液中添加HCl(12M，22.34uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-64％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(4.3mg，7.84μmol，12％产率，98％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d,J＝2.38Hz,1H)8.37(br d,J＝5.75Hz,1H)7.98(dd,J＝8.94,2.44Hz,1H)7.81(dd,J＝7.88,1.38Hz,1H)7.71-7.76(m,3H)7.57(d,J＝3.88Hz,1H)7.44-7.50(m,2H)7.41(d,J＝7.25Hz,1H)7.18-7.24(m,1H)7.00(d,J＝9.01Hz,1H)6.55(t,J＝7.44Hz,1H)6.46(d,J＝8.38Hz,1H)5.15(br t,J＝6.07Hz,1H)3.71-3.74(m,2H)3.63-3.65(m,2H)3.58-3.60(m,4H)2.35(s,3H)2.13(s,3H)2.06(s,3H)1.55-1.64(m,3H)
MS m/z(ESI):541[M+H]+。
实施例154
(R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3--氟苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.84-7.93(m,2H)7.63(d,J＝1.75Hz,1H)7.46-7.54(m,2H)7.17-7.25(m,2H)6.66(br t,J＝7.44Hz,1H)6.47(d,J＝8.38Hz,1H)5.26(q,J＝6.30Hz,1H)3.78(dt,J＝16.88,5.13Hz,4H)3.26-3.30(m,2H)3.19-3.25(m,2H)2.43(s,3H)2.12-2.23(m,6H)1.71(br d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):558[M+H]+。
实施例155
2-((1-(2-(6-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
根据实施例1的方法制备2-((1-(2-(6-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
实施例155的立体异构体：(R)-2-((1-(2-(6-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸和(S)-2-((1-(2-(6-(4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralpakIB N-3，250×30mm I.D.，5μm；流动相：A表示CO2并且B表示ETOH(0.1％NH3.H2O)；B％：40％-40％，min；流速：80mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：220nm)制备实施例155的立体异构体以得到峰1(Rt＝1.70min)和峰2(Rt＝2.24min)。
峰1：MS m/z(ESI)：543[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(d,J＝2.13Hz,1H)8.59(br d,J＝3.88Hz,1H)8.26(dd,J＝9.07,2.19Hz,1H)7.87(br d,J＝7.75Hz,1H)7.77(s,1H)7.57(s,1H)7.26(brt,J＝7.75Hz,1H)7.05(br d,J＝9.13Hz,1H)6.97(s,1H)6.59(br d,J＝16.38Hz,2H)5.36(br d,J＝5.50Hz,1H)3.76-3.77(m,4H)3.75(br s,4H)3.70(br s,3H)2.40(s,3H)1.71(brd,J＝6.50Hz,3H)
峰2：MS m/z(ESI)：543[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(d,J＝2.38Hz,1H)8.54(br s,1H)8.26(dd,J＝9.13,2.38Hz,1H)7.88(d,J＝7.75Hz,1H)7.78(s,1H)7.57(d,J＝1.63Hz,1H)7.27(br t,J＝7.75Hz,1H)7.05(d,J＝9.26Hz,1H)6.98(s,1H)6.53-6.65(m,2H)5.32-5.39(m,1H)3.77(br d,J＝4.50Hz,4H)3.75(br s,4H)3.70(s,3H)2.40(s,3H)1.72(br d,J＝6.50Hz,3H))
实施例156
2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-N-羟基苯甲
酰胺
步骤1.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(40mg，85.56μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(12.21mg，102.67μmol，7.45uL，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。LC-MS显示检测到约70％的所希望的化合物。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗品。将粗品不经再次纯化而用于下一步骤。获得呈红色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰氯(50mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：482[M+H]+。
步骤2.
在25℃下向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰氯(40mg，82.31μmol，1当量)在THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(17.16mg，246.93μmol，3当量)和NaHCO3(24.20mg，288.09μmol，11.20uL，3.5当量)持续1h。LC-MS显示检测到约50％的所希望的化合物。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：18％-58％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰异羟肟酸(benzenecarbohydroxamic acid)(14.9mg，30.03μmol，36.48％产率，97.25％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.13(br s,1H)9.03(br s,1H)8.55(s,1H)8.23(s,1H)8.01(br d,J＝6.38Hz,1H)7.71-7.80(m,2H)7.63(dd,J＝9.01,1.63Hz,1H)7.54(d,J＝2.00Hz,1H)7.41(dd,J＝7.75,1.00Hz,1H)7.04-7.16(m,1H)6.53(s,1H)6.44(d,J＝8.25Hz,1H)5.10(t,J＝6.57Hz,1H)4.23(s,3H)2.37(s,3H)2.14(s,3H)1.55(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):483[M+H]+。
实施例157
(R)-N-(环丙基磺酰基)-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酰胺
步骤1.
向环丙烷磺胺(8.02mg，66.15μmol，1.5当量)和2-[[(1R)-1-[6-甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(20.00mg，44.10μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加EDCI(12.68mg，66.15μmol，1.5当量)和DMAP(11.85mg，97.03μmol，2.2当量)。将混合物在25℃下搅拌18h。LC-MS显示检测到所希望的化合物。将反应混合物在减压下浓缩以除去DCM。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：28％-68％，25min)纯化以得到呈白色固体的所希望的化合物(10.1mg，产率41.14％，纯度98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.38-12.26(m,1H)8.55-8.65(m,2H)8.34-8.55(m,1H)7.86-7.97(m,1H)7.70-7.82(m,3H)7.60(d,J＝2.13Hz,1H)7.22-7.34(m,1H)6.95-7.09(m,1H)6.48-6.72(m,2H)5.33-5.46(m,1H)4.22(s,3H)3.02-3.14(m,1H)2.33-2.44(m,3H)1.63-1.80(m,3H)1.08-1.14(m,2H)0.96-1.05(m,2H)。
MS m/z(ESI):557[M+H]+。
实施例158
(R)-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
根据实施例157的方法制备(R)-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.30-12.39(m,1H)8.59(d,J＝18.89Hz,2H)8.23-8.50(m,1H)7.91(dd,J＝9.19,1.69Hz,1H)7.65-7.84(m,3H)7.51-7.64(m,1H)7.22-7.32(m,1H)6.99-7.09(m,1H)6.46-6.70(m,2H)5.35-5.45(m,1H)4.23(s,3H)3.32(s,3H)2.38(s,3H)1.72(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):531[M+H]+。
实施例159
2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯磺酰
胺
根据实施例131的方法制备2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.75(s,1H)7.71(d,J＝8.88Hz,2H)7.62-7.67(m,2H)7.53-7.60(m,2H)7.16-7.26(m,4H)7.12(d,J＝9.01Hz,2H)6.84-6.91(m,1H)6.62-6.68(m,1H)6.44(d,J＝8.38Hz,1H)6.37(d,J＝5.75Hz,1H)5.33(t,J＝4.75Hz,1H)3.58-3.62(m,4H)2.34(s,3H)2.14(s,3H)2.06(s,3H)1.98-2.03(m,4H)1.60(br d,J＝6.75Hz,3H)。
MS m/z(ESI):575[M+H]+。
实施例160
2-(((1R)-1-(3,6-二甲基-2-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
步骤1.
在N2气氛下向4-溴苯酚(2g，11.56mmol，1当量)和3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.60g，13.87mmol，1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中添加PPh3(3.64g，13.87mmol，1.2当量)和DIAD(2.81g，13.87mmol，2.70mL，1.2当量)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(40gSilicaFlash柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，80mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物3-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.93g，8.56mmol，74％产率)。
步骤2.
向3-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，7.89mmol，1当量)在甲酸(7mL)中的溶液中添加HCHO(1.07g，35.50mmol，977.99uL，4.5当量)。将混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将水相冻干以获得粗产物。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。获得呈棕色油状物的化合物3-(4-溴苯氧基)-1-甲基-吡咯烷(2.01g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.43(br d,J＝8.75Hz,2H)6.86(br d,J＝8.63Hz,2H)4.87(br s,1H)4.63-4.73(m,1H)2.64-2.91(m,2H)2.46-2.59(m,2H)2.35(br s,3H)1.77(br s,1H)
MS m/z(ESI):256[M+H]+。
步骤3.
将3-(4-溴苯氧基)-1-甲基-吡咯烷(1g，3.90mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.98g，7.81mmol，2当量)、KOAc(1.15g，11.71mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(319mg，390.41μmol，0.1当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18150*40mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-32％，36min)纯化。获得呈灰色油状物的化合物1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯烷(75mg，247.03μmol，6％产率)。
MS m/z(ESI)：304[M+H]+。
步骤4.
将1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]吡咯烷(64mg，211.64μmol，2当量)、2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(48mg，105.82μmol，1当量)、Cs2CO3(69mg，211.64μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17mg，21.16μmol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(40.36mg，211.64μmol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物不经再次纯化而直接用于下一步骤。获得呈黑色油状物的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(80mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：569[M+H]+。
步骤5.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(70mg，123.09μmol，1当量)在ACN(3mL)中的溶液中添加HCl(12M，61.54uL，6当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：2％-42％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(11mg，18.04μmol，15％产率，96％纯度，FA)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(br d,J＝4.38Hz,1H)8.15(s,1H)7.81(dd,J＝7.94,1.44Hz,1H)7.74(d,J＝9.01Hz,3H)7.51(d,J＝1.88Hz,1H)7.15-7.24(m,1H)7.07(d,J＝8.88Hz,2H)6.54(t,J＝7.44Hz,1H)6.44(d,J＝8.38Hz,1H)5.13(br d,J＝5.38Hz,1H)4.98(br t,J＝6.50Hz,1H)2.84(br dd,J＝10.32,5.82Hz,1H)2.66-2.76(m,3H)2.41(br d,J＝7.38Hz,1H)2.36(s,3H)2.30(s,3H)2.10(s,3H)1.78-1.87(m,1H)1.58(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):513[M+H]+。
实施例161
((R)-2-((1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
根据实施例133的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 8.57-8.69(m,1H)7.80(dd,J＝7.82,1.56Hz,1H)7.74(s,1H)7.57-7.65(m,2H)7.49(s,1H)7.11-7.19(m,1H)7.07(br d,J＝8.88Hz,2H)6.50(t,J＝7.50Hz,1H)6.40(d,J＝8.75Hz,1H)5.09(br d,J＝0.88Hz,1H)3.91-4.00(m,2H)2.85(br t,J＝11.57Hz,2H)2.51-2.58(m,3H)2.28-2.40(m,9H)2.07-2.14(m,3H)1.86-1.94(m,2H)1.54(br d,J＝6.00Hz,3H)
MS m/z(ESI):540[M+H]+。
实施例162
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
根据实施例149的方法制备(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.24-8.49(m,1H)8.02(s,1H)7.74-7.88(m,4H)7.55(d,J＝2.00Hz,1H)7.42(t,J＝7.69Hz,2H)7.28(s,1H)7.15-7.22(m,1H)6.54(t,J＝7.44Hz,1H)6.40(d,J＝8.38Hz,1H)5.18(br d,J＝6.75Hz,1H)3.97(s,3H)2.37(s,3H)2.22(s,3H)1.58(d,J＝6.50Hz,3H)。
MS m/z(ESI):494[M+H]+。
实施例163
R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将5-溴-2-碘-吡啶(2g，7.04mmol，1当量)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(2g，7.04mmol，1当量)、Cs2CO3(4g，14.09mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1g，1.41mmol，0.2当量)在甲苯(30mL)和H2O(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用二氯甲烷(50ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash柱，0-70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)吡啶(1g，3.57mmol，51％产率)。
MS m/z(ESI)：238[M+H]+。
步骤2.
将5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)吡啶(200mg，840.04umol，758.62uL，1当量)、三丁基(三丁基甲锡烷基)锡烷(1g，2.10mmol，1.05mL，2.5当量)、Pd2(dba)3(76mg，84.00μmol，0.1当量)、P(Cy)3(47mg，168.01μmol，54.47uL，0.2当量)和LiCl(178mg，4.20mmol，86.01uL，5当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用KF(水性)(10ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilicaFlash柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，25mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物三丁基-[6-(1-甲基咪唑-4-基)-3-吡啶基]锡烷(200mg，419.43umol，50％产率)。
MS m/z(ESI)：450[M+H]+。
步骤3.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3.6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(100mg，220.46umol，1当量)、三丁基-[6-(1-甲基咪唑-4-基)-3-吡啶基]锡烷(197mg，440.92μmol，2当量)、Cs2CO3(143.66mg，440.92μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(36.01mg，44.09μmol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基铜(84mg，440.92μmol，2当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基咪唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(70mg，127.12umol，58％产率)。
MS m/z(ESI)：551[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基咪唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，90.80umol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加HCl(水性)(12M，30.27uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。反应混合物不经纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基咪唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(30mg，60.66umol，66％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(br s,1H)8.17-8.38(m,2H)8.03(br d,J＝8.25Hz,1H)7.82-7.94(m,2H)7.77(br s,2H)7.56(br s,1H)7.09(br t,J＝7.25Hz,1H)6.48(br t,J＝7.32Hz,1H)6.41(br d,J＝7.75Hz,1H)5.11(br d,J＝2.75Hz,1H)3.76(s,3H)2.36(s,3H)2.15(s,3H)1.58(br d,J＝6.25Hz,3H)
MS m/z(ESI):495[M+H]+。
实施例164
(R)-2-((1-(6-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)
苯甲酸
根据实施例150的方法制备(R)-2-((1-(6-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(d,J＝1.75Hz,1H)8.35-8.56(m,2H)8.13(s,1H)7.79-7.97(m,2H)7.74(s,1H)7.54(s,1H)7.19(s,1H)6.93-7.10(m,1H)6.42-6.53(m,1H)6.28-6.41(m,1H)5.26-5.38(m,1H)3.92(s,3H)2.35(s,3H)1.64(br d,J＝6.50Hz,3H)。
MS m/z(ESI):481[M+H]+。
实施例165
(R)-6-氯-3-((1-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)吡啶甲酸
步骤1.
将8-乙酰基-2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(250mg，904.65umol，1当量)、N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙胺(316mg，1.09mmol，1.2当量)、Cs2CO3(590mg，1.81mmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(345mg，1.81mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(148mg，180.93umol，0.2当量)在二噁烷(6mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在65℃下搅拌48h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经[Na2SO4]干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，18mL/min，4gSilica Flash柱，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物8-乙酰基-2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(200mg，527.08umol，58％产率)。
MS m/z(ESI)：380[M+H]+。
步骤2.
在0℃下向TEA(120mg，1.19mmol，165uL，3当量)在THF(0.5mL)中的溶液中逐滴添加甲酸(91mg，1.98mmol，75uL，5当量)，将混合物在25℃下搅拌10min以得到三乙基甲酸铵溶液。在25℃下向8-乙酰基-2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-色烯-4酮(150mg，395.31umol，1当量)和N-[(1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺；氯化钌；1-异丙基-4-甲基-异丙基(25mg，39.53umol，0.1当量)在THF(2mL)中的溶液中逐滴添加三乙基甲酸铵溶液，将混合物脱气并且用N2吹扫3次并且在60℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，18mL/min，0-15％甲醇/二氯甲烷梯度的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黑色油状物的化合物2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-8-[(1S)-1-羟乙基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(145mg，380.11umol，96％产率)。
MS m/z(ESI)：382[M+H]+。
步骤3.
向2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-8-[(1S)-1-羟乙基]-3,6-二甲基-色烯-4-酮(145mg，380.11umol，1当量)、6-氯-3-[(2-硝基苯基)磺酰基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(170mg，456.14umol，1.2当量)和PPh3(299mg，1.14mmol，3当量)在THF(2mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后在0℃下将在THF(0.25mL)中的DIAD(231mg，1.14mmol，222uL，3当量)添加到混合物中，将混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：4％-44％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氯-3-[[(1R)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(130mg，176.82umol，47％产率)。
MS m/z(ESI)：735[M+H]+。
步骤4.
向6-氯-3-[[(1R)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(50mg，68.01umol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(23mg，544.07umol，8当量)，然后在N2气氛下将硫代乙酸(21mg，272.03umol，20uL，4当量)添加到混合物中。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：WelchXtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-40％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氯-3-[[(1R)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸(18.6mg，30.89umol，45％产率，96％纯度，FA)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(br dd,J＝3.19,1.81Hz,1H)8.15(s,1H)7.69-7.78(m,3H)7.50(d,J＝1.88Hz,1H)7.18(d,J＝8.76Hz,1H)7.12(d,J＝8.88Hz,2H)6.92(d,J＝9.01Hz,1H)5.09(br t,J＝5.94Hz,1H)4.25(t,J＝5.44Hz,2H)2.96(br t,J＝5.00Hz,2H)2.45(s,6H)2.35(s,3H)2.08(s,3H)1.57(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):536[M+H]+。
实施例166
(R)-2-((1-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯
甲酸
根据实施例164的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(br d,J＝4.63Hz,1H)8.08(d,J＝9.01Hz,2H)7.82(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.74(d,J＝1.25Hz,1H)7.55(d,J＝2.00Hz,1H)7.18-7.24(m,1H)7.15(s,1H)7.12(s,1H)6.98(s,1H)6.45-6.59(m,2H)5.28-5.35(m,1H)4.18(t,J＝5.75Hz,2H)2.70(t,J＝5.69Hz,2H)2.36(s,3H)2.26(s,6H)1.67(d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):487[M+H]+。
实施例167
2-(((1R)-1-(3,6-二甲基-2-(4-(4-甲基吗啉-2-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲
酸
步骤1.
使用Chem.Ber.1982,115,2635-2642中的方法获得呈黄色固体的化合物2-(4-溴苯基)-4-甲基-吗啉(560mg，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52(d,J＝8.38Hz,2H)7.31(d,J＝8.38Hz,2H)4.46(dd,J＝10.13,2.25Hz,1H)3.92(dt,J＝9.69,1.72Hz,1H)3.65(td,J＝11.38,2.50Hz,1H)2.83(br d,J＝11.26Hz,1H)2.62-2.71(m,1H)2.19(s,3H)2.04(td,J＝11.48,3.31Hz,1H)1.79(t,J＝10.76Hz,1H)
MS m/z(ESI):256[M+H]+。
步骤2.
将2-(4-溴苯基)-4-甲基-吗啉(560mg，2.19mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.11g，4.37mmol，2当量)、KOAc(644mg，6.56mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(179mg，218.63μmol，0.1当量)在二噁烷(6mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，30mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物4-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉(225mg，742.08μmol，34％产率)。
MS m/z(ESI)：304[M+H]+。
步骤3.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(45mg，99.21μmol，1当量)、4-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉(120mg，396.83μmol，4当量)、Cs2CO3(65mg，198.42μmol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(38mg，198.42μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(16mg，19.84μmol，0.2当量)在二噁烷(2mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌16h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(4-甲基吗啉-2-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(55mg，96.71μmol，97％产率)。
MS m/z(ESI)：569[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(4-甲基吗啉-2-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，87.92μmol，1当量)在MeCN(1mL)中的溶液中添加HCl(水性)(12M，30μL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：2％-42％B经25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-(4-甲基吗啉-2-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(9.4mg，17.45μmol，20％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(br d,J＝6.00Hz,1H)7.75-7.83(m,4H)7.57(br d,J＝7.88Hz,2H)7.52(s,1H)7.20(br t,J＝7.94Hz,1H)6.55(t,J＝7.57Hz,1H)6.44(d,J＝8.63Hz,1H)5.11(br t,J＝6.19Hz,1H)4.51-4.73(m,1H)3.95-4.06(m,1H)3.70-3.77(m,1H)2.92-3.11(m,2H)2.45(br s,3H)2.36(s,3H)2.29(br s,2H)2.08(s,3H)1.58(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):513[M+H]+。
实施例168
2-(((R)-1-(2-(4-((S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
步骤1.
将1-溴-4-碘-苯(1.87g，6.61mmol，1当量)、(3S)-N,N-二甲基哌啶-3-胺(544mg，3.31mmol，0.5当量，HCl)、Pd2(dba)3(605mg，661.00umol，0.1当量)、Cs2CO3(4.31g，13.22mmol，2当量)和Xantphos(382mg，661.00umol，0.1当量)在二噁烷(20mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-90％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物(3S)-1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-哌啶-3-胺(240mg，847.44umol，13％产率，N/A纯度)。
MS m/z(ESI)：285[M+H]+。
步骤2.
将(3S)-1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-哌啶-3-胺(280mg，988.68umol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(502mg，1.98mmol，2当量)、KOAc(291mg，2.97mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(80mg，98.87umol，0.1当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-90％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物(3S)-N,N-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-3-胺(240mg，726.68umol，73.50％产率)。
MS m/z(ESI)：331[M+H]+。
步骤3.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，88.18umol，1当量)、(3S)-N,N-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-3-胺(58mg，176.37umol，2当量)、Cs2CO3(57mg，176.37umol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(33mg，176.37umol，2当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14mg，17.64umol，0.2当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌48h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-92％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，50mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[2-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(18mg，30.21umol，34％产率，N/A纯度)。
MS m/z(ESI)：596[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[2-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(18mg，30.21umol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加HCl(12M，10uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：4％-44％，25min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-[2-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(12.4mg，21.97umol，73％产率，96％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.47-8.57(m,1H)8.17(s,1H)7.79-7.85(m,1H)7.74(s,1H)7.68(s,1H)7.65(s,1H)7.50(d,J＝1.88Hz,1H)7.18(t,J＝7.19Hz,1H)7.08(s,1H)7.06(s,1H)6.53(t,J＝7.63Hz,1H)6.42(d,J＝8.63Hz,1H)5.10-5.21(m,1H)3.97(brd,J＝12.26Hz,1H)3.84(br d,J＝13.76Hz,1H)2.73-2.85(m,3H)2.35(s,3H)2.31(s,6H)2.14(s,3H)1.90-1.98(m,1H)1.75-1.82(m,1H)1.59(d,J＝6.63Hz,3H)1.48-1.56(m,1H)1.37-1.47(m,1H)
MS m/z(ESI):540[M+H]+。
实施例169
2-(((R)-1-(2-(4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例168的方法制备2-(((R)-1-(2-(4-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(br d,J＝6.25Hz,1H)7.81(dd,J＝8.00,1.50Hz,1H)7.74(d,J＝1.13Hz,1H)7.67(d,J＝8.76Hz,2H)7.48(d,J＝2.00Hz,1H)7.17-7.27(m,1H)6.71(d,J＝8.88Hz,2H)6.55(t,J＝7.57Hz,1H)6.44(d,J＝8.51Hz,1H)5.15(brt,J＝6.44Hz,1H)3.60(br d,J＝9.63Hz,1H)3.50(br s,2H)3.17-3.23(m,2H)2.51-2.56(m,3H)2.35(s,6H)2.21-2.27(m,1H)2.14(s,3H)1.92(br s,1H)1.59(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):526[M+H]+。
实施例170
(R)-2-((1-(2-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)
乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例168的方法制备(R)-2-((1-(2-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(br d,J＝5.25Hz,1H)8.13(s,1H)7.80(dd,J＝7.94,1.56Hz,1H)7.73(d,J＝1.25Hz,1H)7.64(d,J＝8.75Hz,2H)7.48(d,J＝2.00Hz,1H)7.15-7.24(m,1H)6.51-6.60(m,3H)6.43(d,J＝8.25Hz,1H)5.08-5.19(m,1H)3.99(t,J＝7.38Hz,2H)3.69(dd,J＝7.88,5.38Hz,2H)2.63-2.71(m,1H)2.34(s,3H)2.13(s,6H)2.11(s,3H)1.58(d,J＝6.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):512[M+H]+。
实施例171
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例150的方法制备(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H)8.49(br s,1H)8.16(s,1H)7.88(s,1H)7.77(dd,J＝13.51,8.50Hz,2H)7.51-7.64(m,2H)7.15(br t,J＝7.94Hz,1H)6.49(t,J＝7.38Hz,1H)6.42(br d,J＝8.25Hz,1H)5.50(br s,1H)4.23(s,3H)3.47(s,3H)2.39(s,3H)1.55(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):499[M+H]+。
实施例172
2-(((1R)-1-(3,6-二甲基-2-(4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸
2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸和2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
步骤1.
向(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(800mg，6.95mmol，1当量)和4-溴苯酚(1g，8.34mmol，1.2当量)在THF(8mL)中的溶液中添加PPh3(3g，13.89mmol，2当量)和DIAD(2g，13.89mmol，2.70mL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌16h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(80gSilica Flash柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，35mL/min)纯化。获得呈黑色固体的化合物2-[(4-溴苯氧基)甲基]-1-甲基-吡咯烷(900mg，3.33mmol，48％产率)。
MS m/z(ESI)：270[M+H]+。
步骤2.
将2-[(4-溴苯氧基)甲基]-1-甲基-吡咯烷(460mg，1.70mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(864mg，3.41mmol，2当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(139mg，170.27umol，0.1当量)、KOAc(501mg，5.11mmol，3当量)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌2h。LCMS显示检测到所希望的MS。向反应混合物添加H2O(10mL)，并且用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(20gSilica Flash柱，0-5％甲醇/二氯甲烷的洗脱液，25mL/min)纯化。获得呈黑色固体的化合物1-甲基-2-[[4-(4,4,5,5–四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基]吡咯烷(300mg，945.69umol，55％产率)。
MS m/z(ESI)：317[M+H]+。
步骤3.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23umol，1当量)、1-甲基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基]吡咯烷(69mg，220.46umol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(42mg，220.46umol，2当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(18mg，22.05umol，0.2当量)和Cs2CO3(71mg，220.46umol，2当量)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：14％-54％，25min)纯化以得到呈白色固体的所希望的化合物，通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；35％B等度洗脱模式)将其进一步分离。获得两种呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[6-甲基-2-[2-(2-吗啉代乙基)吲唑-5-基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(7mg，11.16umol，11％产率，88％纯度)和化合物2-[[(1S)-1-[6-甲基-2-[2-(2-吗啉代乙基)吲唑-5-基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(6mg，9.71umol，10％产率，89％纯度)。(峰1：t1/2＝1.37min，A；峰2：t1/2＝1.51min，B)
MS m/z(ESI)：583[M+H]+。
步骤4.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯或-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[4-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基](6mg，10.30umol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加HCl(水性)(12M，3.43uL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-MeOH]；B％：4％-44％，25min)纯化。
172A峰1，
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.91(br d,J＝7.25Hz,1H)7.85(s,1H)7.71-7.78(m,2H)7.64(s,1H)7.17-7.24(m,2H)7.08(br t,J＝7.57Hz,1H)6.53(br t,J＝7.44Hz,1H)6.37(d,J＝8.63Hz,1H)5.17(br s,1H)3.10-3.23(m,2H)2.87-2.98(m,2H)2.67(s,3H)2.40(s,3H)2.17-2.21(m,3H)1.87-2.09(m,4H)1.77-1.83(m,1H)1.64(br d,J＝6.38Hz,3H)
MS m/z(ESI):527[M+H]+。
172B峰2，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.88-7.95(m,1H)7.85(s,1H)7.73(br d,J＝7.63Hz,2H)7.64(s,1H)7.19(br d,J＝8.50Hz,2H)7.04-7.12(m,1H)6.53(br t,J＝7.00Hz,1H)6.37(br d,J＝8.38Hz,1H)5.16(br d,J＝6.63Hz,1H)3.15-3.26(m,2H)2.95(br d,J＝2.75Hz,2H)2.69(br s,3H)2.40(s,3H)2.19(d,J＝2.88Hz,3H)1.88-2.09(m,4H)1.81(td,J＝9.16,4.44Hz,1H)1.63(br d,J＝5.75Hz,3H)
MS m/z(ESI):527[M+H]+。
实施例176
((2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯基)膦酸
步骤1.
向2-溴苯胺(2g，11.63mmol，1当量)和1-乙氧基膦酰氧基乙烷(1.93g，13.95mmol，1.80mL，1.2当量)在EtOH(20mL)中的溶液中添加PPh3(457.4mg，1.74mmol，0.15当量)、TEA(1.76g，17.44mmol，2.43mL，1.5当量)和Pd(OAc)2(130.5mg，581.32umol，0.05当量)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40gSilica Flash柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物2-二乙氧基磷酰基苯胺(800mg，3.49mmol，30％产率)。
MS m/z(ESI)：230[M+H]+。
步骤2.
向8-(1-溴乙基)-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(300mg，729.41umol，1当量)、2-二乙氧基磷酰基苯胺(200.6mg，875.29umol，1.2当量)在ACN(3mL)中的溶液中添加TBAB(587.8mg，1.82mmol，2.5当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。LCMS显示检测到所希望的质量。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：34％-74％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物8-[1-(2-二乙氧基磷酰基苯胺基)乙基]-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(40mg，70.07umol，10％产率，98％纯度)。
MS m/z(ESI)：560[M+H]+。
步骤3.
向8-[1-(2-二乙氧基磷酰基苯胺基)乙基]-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(30mg，53.61umol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加TMSBr(82.1mg，536.11umol，69.55uL，10当量)和2,6-二甲基吡啶(20.1mg，187.64umol，21.85uL，3.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。LCMS显示检测到所希望的MS。将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：0％-34％，28min)纯化。获得呈白色固体的化合物[2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]膦酸(17.8mg，32.87umol，61％产率，93％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(s,1H)8.24(s,1H)7.69-7.83(m,2H)7.58-7.68(m,2H)7.46(br dd,J＝14.20,7.94Hz,1H)7.04-7.36(m,2H)6.87-7.01(m,1H)6.42(brt,J＝6.69Hz,1H)6.20(br t,J＝6.50Hz,1H)5.03(br d,J＝6.50Hz,1H)4.22(s,3H)2.33(s,3H)2.14(s,3H)1.49(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):504[M+H]+。
实施例177
3-(2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮
步骤1.
向3-(2-氨基苯基)-2H-1,2,4-噁二唑-5-酮(31.0mg，175.06umol，1.2当量)(根据专利WO2005/56532中的方法制备)和8-(1-溴乙基)-3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)色烯-4-酮(60mg，145.88umol，1当量)在ACN(2mL)中的溶液中添加TBAB(117.5mg，364.71umol，2.5当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：28％-68％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物3-[2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]-2H-1,2,4-噁二唑-5-酮(13mg，25.09umol，17％产率，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 12.82(br d,J＝5.75Hz,1H)8.53(s,1H)8.20(s,1H)7.71-7.82(m,2H)7.52-7.66(m,3H)7.22(s,1H)7.05(br d,J＝6.13Hz,1H)6.70(s,1H)6.57(d,J＝8.50Hz,1H)5.20(br t,J＝6.32Hz,1H)4.23(s,3H)2.36(s,3H)2.13(s,3H)1.62(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):508[M+H]+。
实施例178
N-((2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)乙酰胺
步骤1.
向8-(1-溴乙基)-2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(310mg，908.39umol，1当量)、2-氨基苯磺酰胺(187.72mg，1.09mmol，1.2当量)在ACN(5mL)中的溶液中添加TBAB(732mg，2.27mmol，2.5当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯磺酰胺(280mg，647.32umol，71％产率，N/A纯度)。
MS m/z(ESI)：433[M+H]+。
步骤2.
向2-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯磺酰胺(260mg，601.08umol，1当量)、乙酸乙酯(73mg，721.30umol，67.56uL，1.2当量)在CHCl3(5mL)中的溶液中添加DMAP(73mg，601.08umol，1当量)和TEA(182mg，1.80mmol，250.99uL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷(10ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈白色固体的化合物N-[2-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺(250mg，474.09umol，79％产率，90％纯度)。
MS m/z(ESI)：475[M+H]+。
步骤3.
将N-[2-[1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺(200mg，421.41umol，1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(217mg，842.83umol，2当量)、Cs2CO3(274mg，842.83umol，2当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(68mg，84.28umol，0.2当量)和噻吩-2-羰基氧基酮(160mg，842.83umol，2当量)在二噁烷(4mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(20ml*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-64％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物N-[2-[1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺(30mg，53.98umol，13％产率，98％纯度)。
MS m/z(ESI)：545[M+H]+。
步骤4.
实施例的立体异构体N-[2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯基]磺酰基乙酰胺和N-[2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯基]磺酰基乙酰胺。
根据实施例20的方法通过手性SFC(柱：ChiralPak IH，250*30mm，10um；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：40％-40％，min)制备N-((2-((1-(3,6-二甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)乙酰胺的对映异构体分离以得到峰1(Rt＝2.69min，178A)和峰2(Rt＝2.79min，178B)。任意分配178A和178B。
峰1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H)8.24(s,1H)7.72-7.79(m,2H)7.62-7.67(m,2H)7.58(d,J＝8.00Hz,1H)7.05(br t,J＝7.75Hz,1H)6.91(br d,J＝5.13Hz,1H)6.53(t,J＝7.50Hz,1H)6.32(br d,J＝8.38Hz,1H)5.11(br t,J＝6.63Hz,1H)4.23(s,3H)2.35(s,3H)2.15(s,3H)1.77(s,3H)1.55(br d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):545[M+H]+。
峰2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H)8.24(s,1H)7.75(br d,J＝3.38Hz,2H)7.62-7.68(m,2H)7.59(br d,J＝7.38Hz,1H)7.01-7.07(m,1H)6.92(br d,J＝5.25Hz,1H)6.53(br t,J＝7.25Hz,1H)6.32(br d,J＝8.13Hz,1H)5.11(br t,J＝6.50Hz,1H)4.23(s,3H)2.35(s,3H)2.14(s,3H)1.77(s,3H)1.55(br d,J＝6.25Hz,3H)
MS m/z(ESI):545[M+H]+。
实施例179
(R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氯-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例98的方法制备R)-2-((1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氯-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(br s,1H)8.07(br d,J＝9.00Hz,2H)7.84-7.96(m,2H)7.69(d,J＝2.25Hz,1H)7.20-7.29(m,1H)7.16(brd,J＝9.01Hz,2H)7.01-7.08(m,1H)6.62(s,1H)6.51(br d,J＝8.50Hz,1H)5.33-5.43(m,1H)3.60-3.69(m,4H)3.47(brd,J＝5.38Hz,4H)2.11(s,3H)1.74(br d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):481[M+H]+。
实施例182
2-((1-(6-甲基-2-(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将1-溴-4-碘-苯(1g，3.53mmol，1当量)、1-甲基哌嗪-2-酮(404mg，3.53mmol，1当量)、Cs2CO3(2.30g，7.07mmol，2当量)、Xantphos(205mg，353.48umol，0.1当量)和Pd2(dba)3(324mg，353.48umol，0.1当量)在二噁烷(20mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，40mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-(4-溴苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(300mg，1.11mmol，32％产率)。
MS m/z(ESI)：269[M+H]+。
步骤2.
将在二噁烷(7mL)中的4-(4-溴苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(300mg，1.11mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(425mg，1.67mmol，1.5当量)、KOAc(328.18mg，3.34mmol，3当量)、XPhos(53mg，111.47umol，0.1当量)和Pd2(dba)3(102mg，111.47umol，0.1当量)脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-2-酮(220mg，695.76umol，62％产率)。
MS m/z(ESI)：317[M+H]+。
步骤3.
将2-[1-(2-乙基硫烷基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，91.00umol，1当量)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-2-酮(86mg，273.00umol，3当量)、Cs2CO3(59mg，182.00umol，2当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(35mg，182.00umol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(15mg，18.20umol，0.2当量)在二噁烷(1.5mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-50％甲醇/二氯甲烷的洗脱液，18mL/min)纯化。获得呈黑色固体的化合物2-[1-[6-甲基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：568[M+H]+。
步骤4.
向2-[1-[6-甲基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(40mg，70.46umol，1当量)在MeCN(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，35uL，6当量)，并且将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤以去除不溶物，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-90％，36min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[1-[6-甲基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(6.0mg，10.71umol，15％产率，91％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(br d,J＝5.88Hz,1H)7.99(br d,J＝8.76Hz,2H)7.82(br d,J＝7.38Hz,1H)7.72(s,1H)7.52(s,1H)7.23(br t,J＝7.88Hz,1H)7.06(brd,J＝9.01Hz,2H)6.90(s,1H)6.47-6.59(m,2H)5.30(br t,J＝6.69Hz,1H)3.95(s,2H)3.67(br t,J＝5.19Hz,2H)3.47(br t,J＝5.25Hz,2H)2.91(s,3H)2.35(s,3H)1.67(br d,J＝6.38Hz,3H)
MS m/z(ESI):512[M+H]+。
实施例183
5-氟-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫烷基-6-甲基-色烯-4-酮(ZXP-3161-1，100mg，305.59umol)、2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(62.03mg，366.71umol)和Cs2CO3(199.13mg，611.18umol)在ACN(2mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化以得到呈黄色固体的2-((1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(70.0mg，161.74umol，52.93％产率，96.00％纯度)。
MS m/z(ESI)：417[M+H]+。
步骤2.
向2-((1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(50mg，120.34umol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(62.13mg，240.69umol)、Pd(dppf)Cl2(88.06mg，120.34umol)、Cs2CO3(117.63mg，361.03umol)和CuTC(45.90mg，240.69umol)的溶液中添加二噁烷(1mL)，其中在N2下在80℃下搅拌13h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化以得到呈黄色固体的5-氟-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(20.0mg，37.07umol，30.81％产率，90.00％纯度)。
MS m/z(ESI)：486[M+H]+。
步骤3.
在25℃下向5-氟-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(30.00mg，61.79umol)在MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加NaOH(7.41mg，185.37umol)。将混合物在40℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物用2N HCl酸化至pH＝7以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um：流动相：[水(FA)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化以得到呈白色固体的5-氟-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(6mg，12.14umol，19.64％产率，95.37％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),8.58(s,1H),7.91(br d,J＝9.20Hz,1H),7.71-7.79(m,2H),7.55(s,2H),7.10(br d,J＝8.40Hz,1H),7.05(s,1H),6.47-6.54(m,1H),5.45-5.23(m,1H),4.23(s,3H),2.33-2.39(m,3H),1.69(d,J＝6.40Hz,3H)。
MS m/z(ESI):472[M+H]+。
实施例184
2-氟-6-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例183的方法制备2-氟-6-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H)8.58(s,1H)8.25-8.34(m,1H)7.91(dd,J＝9.26,1.75Hz,1H)7.71-7.78(m,2H)7.57(d,J＝2.00Hz,1H)7.09-7.16(m,1H)7.06(s,1H)6.28-6.37(m,2H)5.34(br s,1H)4.23(s,3H)2.38(s,3H)1.68(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):472[M+H]+。
实施例185
24-氟-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例183的方法制备4-氟-2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H)8.58(s,1H)8.25-8.34(m,1H)7.91(dd,J＝9.26,1.75Hz,1H)7.71-7.78(m,2H)7.57(d,J＝2.00Hz,1H)7.09-7.16(m,1H)7.06(s,1H)6.28-6.37(m,2H)5.34(br s,1H)4.23(s,3H)2.38(s,3H)1.68(d,J＝6.50Hz,3H)
MS m/z(ESI):472[M+H]+。
实施例186
(R)-6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸
根据实施例165的方法制备(R)-6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(d,J＝2.00Hz,1H)8.40(s,1H)8.31(d,J＝6.63Hz,1H)8.17-8.20(m,1H)8.11(s,1H)7.84(d,J＝8.38Hz,1H)7.79(s,1H)7.52(d,J＝2.00Hz,1H)7.29(d,J＝9.01Hz,1H)7.09(d,J＝9.13Hz,1H)5.21(t,J＝6.69Hz,1H)3.92(s,3H)2.37(s,3H)2.12(s,3H)1.62(d,J＝6.63Hz,3H)
实施例187
(R)-2-((1-(6-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例164的方法制备(R)-2-((1-(6-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.02-8.09(m,2H)7.92(br d,J＝7.88Hz,1H)7.85(s,1H)7.69(s,1H)7.58(br d,J＝7.50Hz,2H)7.12(br t,J＝7.50Hz,1H)6.92-6.97(m,1H)6.55(t,J＝7.44Hz,1H)6.44(d,J＝8.25Hz,1H)5.31-5.38(m,1H)3.70(s,2H)2.94(br s,4H)2.67(br s,4H)2.60-2.63(m,3H)2.41(s,3H)1.74(br d,J＝4.63Hz,3H)。
MS m/z(ESI):512[M+H]+。
实施例188
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
步骤1.
将2-[[(1R)-1-(2-乙基硫烷基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(50mg，110.23umol，1当量)、1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪(根据专利WO 202217408中的方法制备)(130mg，551.16umol，5当量)、环戊基(联苯)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(361mg，44.09umol，0.4当量)、噻吩-2-羰基氧基铜(84mg，440.92umol，4当量)和Cs2CO3(72mg，220.46umol，2当量)在二噁烷(1.5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌16h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(4gSilica Flash柱，0-3％甲醇/二氯甲烷的洗脱液，16mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(25mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：583[M+H]+。
步骤2.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(20mg，34.32μmol，1当量)在MeCN(1mL)中的溶液中添加HCl(12M，11.44μL，4当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-38％，25min)纯化。获得呈黄色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(2mg，3.80μmol，11％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89-8.97(m,1H)8.39-8.63(m,1H)8.19(dd,J＝8.13,2.13Hz,1H)7.74-7.81(m,2H)7.60-7.64(m,1H)7.56-7.59(m,1H)7.14(s,1H)6.49(t,J＝7.38Hz,1H)6.44(d,J＝8.50Hz,1H)4.96-5.15(m,1H)3.74(s,2H)2.57(br d,J＝2.00Hz,2H)2.51-2.51(m,2H)2.49-2.49(m,2H)2.45-2.48(m,2H)2.38(s,3H)2.20-2.26(m,3H)2.08(s,3H)1.61(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):527[M+H]+。
实施例189
(R)-6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)吡啶甲酸
根据实施例165的方法制备(R)-6-氯-3-((1-(3,6-二甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(br d,J＝6.50Hz,1H)8.15(s,1H)7.79(s,1H)7.72(d,J＝8.00Hz,2H)7.63(d,J＝1.88Hz,1H)7.45(d,J＝8.13Hz,2H)7.14(d,J＝8.76Hz,1H)6.94(d,J＝9.01Hz,1H)4.92-5.01(m,1H)3.71(s,2H)2.69-2.88(m,4H)2.54-2.69(m,4H)2.43(s,3H)2.40(s,3H)2.08(s,3H)1.65(d,J＝6.75Hz,3H)
MS m/z(ESI):561[M+H]+。
实施例190
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)
氨基)苯甲酸甲酯
步骤1.
将2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(20mg，40.44μmol，1当量)和Cs2CO3(20mg，60.66μmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液在25℃下搅拌15min，添加MeI(11mg，80.88μmol，5.04μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：42％-82％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸甲酯(10mg，18.73μmol，46％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(d,J＝1.75Hz,1H)8.42(s,1H)8.19-8.22(m,1H)8.18(d,J＝2.25Hz,1H)8.12(s,1H)7.85(d,J＝8.25Hz,1H)7.74-7.82(m,2H)7.56(d,J＝1.88Hz,1H)7.20-7.27(m,1H)6.56(br d,J＝3.25Hz,1H)6.54(d,J＝4.25Hz,1H)5.18(brt,J＝6.63Hz,1H)3.93(s,3H)3.79(s,3H)2.38(s,3H)2.12(s,3H)1.63(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):509[M+H]+。
实施例191
(R)-2-((1-(3,6-二甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1.
向2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(20mg，40.44μmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺；盐酸盐(3mg，48μmol，1.2当量)、DIEA(26mg，202μmol，35μL，5当量)和HATU(23mg，60μmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物过滤以去除不溶物以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-64％，25min)纯化。获得呈白色固体的化合物2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(13mg，24.05μmol，59％产率，94％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(d,J＝2.13Hz,1H)8.52(d,J＝6.63Hz,1H)8.42(s,1H)8.35(br d,J＝4.63Hz,1H)8.21(dd,J＝8.26,2.25Hz,1H)8.12(s,1H)7.86(d,J＝8.38Hz,1H)7.77(s,1H)7.50-7.55(m,2H)7.10(t,J＝7.57Hz,1H)6.53(t,J＝7.57Hz,1H)6.43(d,J＝8.38Hz,1H)5.10(br t,J＝6.63Hz,1H)3.93(s,3H)2.76(d,J＝4.50Hz,3H)2.36(s,3H)2.14(s,3H)1.57(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):508[M+H]+。
实施例192
(R)-2-((1-(2-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
根据实施例165的方法制备(R)-2-((1-(2-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(d,J＝2.00Hz,1H)8.38-8.48(m,1H)8.12(dd,J＝8.69,2.31Hz,1H)7.71-7.85(m,2H)7.52(d,J＝1.63Hz,1H)7.18(br t,J＝7.94Hz,1H)7.01(d,J＝8.63Hz,1H)6.53(t,J＝7.57Hz,1H)6.44(d,J＝8.38Hz,1H)5.12(br t,J＝6.38Hz,1H)4.46(t,J＝5.75Hz,2H)2.71(br t,J＝5.32Hz,2H)2.36(s,3H)2.26(s,6H)2.09(s,3H)1.58(d,J＝6.63Hz,3H)
MS m/z(ESI):502[M+H]+。
生物学评价
测试式(VI)、(VII)、(VII-1)或(VIII)的示例性化合物以评估化合物对PI3Kα的抑制。
1.PI3Kα激酶(PIK3CA)活性IC50测定
从Merck Millipore(目录号分别为14-602、14-792和14-783)购买重组、催化活性人全长PIK3KA野生型和H1047R突变体、E545K突变体作为N末端6X his标记的p110α(催化亚基)和未标记的p85α(调节亚基)的1:1复合物。在即将使用之前，将酶储备液在缓冲液(20mMHEPES pH7.4、100mM NaCl、0.5mM EGTA、0.01％triton-X-100)中稀释至5X储备液。从MerckMillipore(目录号33-040)购买PI 3-激酶3步骤HTRFTM测定试剂盒，所述试剂盒具有P1P2底物、4X反应缓冲液、DMA、DMB、DMC反应缓冲液、终止反应缓冲液和BPIP3。
对于每个PI3-激酶测定：
a.勾勒出黑色384孔板的所需孔。
b.向每个孔中添加0.5μl的100％DMSO或具有连续稀释度的测试化合物。
c.每孔添加14.5μl PI3-激酶(野生型(WT)和H1047R突变体、E545K突变体蛋白)。
d.对于阴性对照，每孔添加14.5μl的1x反应缓冲液/B-PIP3/PIP2工作溶液，代替激酶。
e.向所有孔中添加5μl的ATP工作溶液。
f.将板在台式离心机中离心1分钟。
g.将测定板在室温下孵育30分钟。
h.将相同体积的终止溶液与检测混合物组合、混合并且在室温下保持在黑暗中。
i.向所有孔中添加10μl终止溶液。
j.将板在台式离心机中离心1分钟。
k.在室温下在黑暗中孵育最少2小时。建议将板密封，以使反应体积的减少最小化。
l.通过ThermoFisher Varioskan LUX多功能读板仪测量HTRF比率。
计算：
HTRF比率计算如下：
在以上测定中对测试化合物进行测试，并且测试化合物的IC50值落在0.01至2000nM之间。
2.细胞增殖IC50测定
PI3KαH1047R突变细胞系T-47D和MDA-MB-453、E545K突变细胞系MDA-MB-361和PI3Kα野生型细胞系SK-BR-3购自Cobioer Biotech(目录号分别为CBP60397、CBP60386、CBP60383和CBP60413)。CellTiter-Glo直接细胞增殖测定试剂盒购自Promega(目录号G7573)。
对于每种细胞系中的细胞增殖测定：
a.制备完全培养基(RPMI 1640、DMEM或McCoys)：根据销售商提供的信息表添加FBS和适当的添加剂。轻轻混合。
b.制备单个细胞悬浮液并且对细胞数量计数，并且将细胞调整到适当密度。
c.根据计划的板布局向96孔不透明壁透明底板中添加80μL细胞悬浮液，并且将板放置在CO2培养箱中过夜。
d.制备中间板：将10μl的稀释的测试化合物或星形孢菌素溶液(200×)添加至96深孔板。然后将390μl的不具有FBS的培养基添加至各个孔。
e.将20μL的溶液从上述中间板转移到制备的含有80μL的培养基和细胞的板的孔。总稀释度是200倍。
f.然后将细胞在5％CO2、37℃下孵育72小时。
g.将板和其内容物平衡至室温持续大约30分钟。
h.向测定板中添加100μL的CellTiter-Glo试剂。
i.将内容物在定轨摇床上混合10分钟以诱导细胞裂解。
j.允许板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。
k.用白色背封粘贴透明底部，并且用Varioskan LUX读板仪记录荧光。
计算：
通过以下所述的公式计算抑制％和IC50值：
抑制％＝[1-(RTU化合物-RTU空白)/(RTUDMSO-RTU空白)]×100％
在上述测定中对测试化合物进行测试，并且测试化合物的IC50值示出在表2中。
表2.
3.针对783-O细胞(PI3Kβ)的选择性研究。
为评价所选化合物针对PI3K-β活性的效力和功效，将786-O细胞以30,000个细胞/孔的密度接种在96孔培养板中并且允许在37℃/5％CO2下附着18小时。在第二天，将完全培养基用无血清培养基替代，根据板图将在无血清培养基中的3倍连续稀释的化合物溶液添加到每个孔。在1小时孵育后，小心去除细胞上清液并且添加补充的裂解缓冲液(1X)持续45min。将裂解物转移到384孔小体积白板，按照制造商的指示(Cisbio，#64AKSPEG)进行CisBio Phospho-AKT(Ser473)HTRF测定。
表3.在p-AKT HTRF测定中，在783-O细胞的情况下，对PI3Kβ的选择性。
4.在PI3KαH1047R突变体细胞系和WT细胞系中的pAKT(S473)Elisa测定。
为评价所选化合物针对PI3K-α活性的效力和功效，将T47D和SK-BR-3细胞以120,000个细胞/孔的密度接种在6孔培养板中并且允许附着过夜。在化合物处理前使细胞血清饥饿4小时；在无血清培养基中，将化合物溶液添加到每个孔(在所希望的浓度起始的3倍连续稀释液)持续两小时，随后用IGF-1以所指出的50ng/ml的最终浓度刺激60分钟。在化合物处理和刺激后，将上清液丢弃并且通过细胞裂解缓冲液(Cell Signaling Technology，#9803S)将细胞裂解。将裂解液转移到ELISA板，按照制造商的指示(Cell SignalingTechnology，#7160CA)进行Phospho-AKT(Ser473)ELISA。
表4.pAKT(S473)Elisa测定结果。
5.体内药代动力学研究。
在小鼠中的药代动力学
在10％DMSO/10％HP-β-CD/80％水中以0.5mg/mL制备给药溶液。将给药溶液经由静脉内(IV)推注以1mg/kg和通过口服灌胃(PO)以5mg/kg施用于雄性CD1小鼠(4-6周，20-30g，每组3只小鼠)。将剂量配制品保持在室温下，并且对于IV/PO，在30min内施用。在IV施用给药后0、0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时以及在PO施用给药后0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时时，将血液样品(每个时间点0.3mL)收集至含有乙二胺四乙酸(K2EDTA)作为抗凝剂的试管中。然后将血液样品在4℃的冷冻离心机中离心5分钟。在分析之前将样品储存在-75℃±15℃的冰箱中。使用LC-MS/MS方法分析血浆样品中化合物的浓度。将WinNonlin(PhoenixTM，8.3版)或其他类似软件用于药代动力学计算。在任何可能的情况下，从血浆浓度与时间数据计算以下药代动力学参数：MRT、Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、F％、回归点的数量。PK结果列于表5中。
表5在小鼠中示例性实施例的小鼠PK参数。
Cl(mL/min/kg) Cmax(ng/mL) MRT(h) F(％)
实施例38B 34 87 6.7 45.5
实施例95A / 102 7.64 /
实施例147 10.9 628 6.6 46.5
实施例148 / 566 7.04 /
实施例150 3.75 895 7.92 58.2
实施例169 / 653 13.6 /
1在CD1小鼠中以1mg/kg进行IV推注并且以5mg/kg进行PO

Claims (22)

1.一种式(VII)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中，
每个Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自CH、N或CRc；
Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)2-烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基；
L1独立地选自-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-O-、-S-和-CH2-；
Ra独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基和5或6元杂芳基；
L2是键、
X1是环B的环原子，并且环B通过X1原子连接到L2，其中X1是碳原子；
环B独立地选自C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
R2是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
L3独立地选自键、-O-、-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-C(O)N(C1-C6烷基)-和-N(C1-C6烷基)C(O)-、-S(O)2-、-(CH2)1-4-C(O)-、-O-(CH2)1-4-、-CH(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基。
R3独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基、-S(O)2R31和-C(O)R31取代。
R31独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2。
m是0、1、2、3、4或5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个独立地选自
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个RC独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个Ra独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基和C3-C6环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基和C3-C6环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中L2是键。
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个环B独立地选自
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个R2独立地选自氢、卤素、氧代基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基和C3-C6环烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个L3独立地选自键、-O-、-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-S(O)2-、-CH2-C(O)-、-CH(C1-C4烷基)-、-O-(CH2)1-4-
10.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中每个R3独立地选自氢、-N(C1-C6烷基)2、
其中每个R3任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基、-S(O)2R31和-C(O)R31取代。
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中所述式(VII)的化合物是式(VII-1)的化合物：
其中：
是每个Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自C、CRy和N；
Ry是氢或两个Ry和它们附接的原子可以形成5至6元杂环或杂芳基；
L1、L3、Ra、Rc、R1、R2、R3、Z1和m是如权利要求1中所定义的。
12.根据权利要求11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中选自
13.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，选自
14.一种式(VI)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中，
L1选自-O-(CHR1)p-、-N(R11)-(CHR1)p-；
R1是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基；
R11是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Ra独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-C(O)N(Raa)2、C3-C8环烷基、4至7元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、4至7元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氘、C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、C1-C6烷氧基取代；
每个Raa是相同的或不同的并且各自独立地选自氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、-N(C1-C6烷基)2的取代基取代；
或两个Raa连同它们附接的原子可以一起形成4至7元杂环，所述杂环包含1-2个选自O、N和S的杂原子，其中任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
同时L2是键或S；
环B独立地选自
同时L2是CR2R2’；
每个R2和R2’独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
环B独立地选自：
每个Rb是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和4至7元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基和4至7元杂环基各自任选地进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、烷氧基、羟基烷基的取代基取代；
Rc是相同的或不同的并且各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)2-烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基和4至7元杂环基，其中所述C3-C8环烷基和4至7元杂环基各自任选地进一步被一个或多个氘、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、烷氧基取代；
m是0、1、2、3、4或5的整数；
p是0、1或2的整数。
15.根据权利要求14所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，选自
16.一种式(VIII)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
其中：
G选自-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)NH(ORg)、-N(Rg)C(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-OS(O)2Rg、-S(O)2N(Rg)2、-N((Rg)S(O)2Rg、-P(O)(Rg)2、-P(O)(ORg)2、-OP(O)ORg、-B(ORg)2、-C(O)N(Rg)-S(O)2Rg和-S(O)2N(Rg)-C(O)Rg、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基取代。
每个Rg独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基各自任选地进一步被一个或多个氢、氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基团、羧基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基取代。
Z1、Z2、Z3、Z4、L1、L2、L3、Ra、R1、R2、R3、X1、环B和m是如权利要求1中所定义的。
17.根据权利要求16所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，选自
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药、以及一种或多种药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的化合物在制备PI3Kα抑制剂药剂中的用途。
20.一种抑制PI3Kα活性的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，或根据权利要求18所述的药物组合物。
21.一种治疗与PI3Kα的抑制相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，或根据权利要求18所述的药物组合物。
22.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，或根据权利要求18所述的药物组合物。
CN202280081112.7A 2021-12-08 2022-12-07 作为PI3Kα抑制剂的稠合杂环化合物 Pending CN118742545A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/136336 2021-12-08
CN2021136336 2021-12-08
CNPCT/CN2022/095857 2022-05-30
CN2022095857 2022-05-30
CNPCT/CN2022/123120 2022-09-30
CN2022123120 2022-09-30
PCT/CN2022/137307 WO2023104111A1 (en) 2021-12-08 2022-12-07 Fused heterocyclic compounds as pi3kalpha inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118742545A true CN118742545A (zh) 2024-10-01

Family

ID=86729654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280081112.7A Pending CN118742545A (zh) 2021-12-08 2022-12-07 作为PI3Kα抑制剂的稠合杂环化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20250136568A1 (zh)
EP (1) EP4444714A4 (zh)
CN (1) CN118742545A (zh)
CA (1) CA3237760A1 (zh)
WO (1) WO2023104111A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112023022940A2 (pt) 2021-05-03 2024-01-23 Petra Pharma Corp Inibidores alostéricos de cromenona de fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k) para o tratamento de doenças
JP7702057B2 (ja) 2021-05-27 2025-07-03 ペトラ・ファーマ・コーポレイション がんの治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
TW202329930A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑
CN117362281A (zh) * 2022-07-07 2024-01-09 海创药业股份有限公司 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途
JP2025527747A (ja) * 2022-08-26 2025-08-22 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 置換ピリドピリミジノン
TW202432134A (zh) 2022-11-02 2024-08-16 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇３－激酶（ｐ１３ｋ）之靶向別位及正位袋點
WO2024099437A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as protein kinase inhibitors
WO2024233256A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Eli Lilly And Company Imlunestrant or salts thereof for use in treating and preventing central nervous system (cns) metastases in subjects having er+ breast cancer
WO2024260464A1 (en) * 2023-06-21 2024-12-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Pi3k inhibitors and use thereof
CN119874676A (zh) * 2023-10-25 2025-04-25 海创药业股份有限公司 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途
WO2025231053A1 (en) * 2024-05-01 2025-11-06 Petra Pharma Corporation Solid forms of 6-chloro-3-[(1r)-1-[3,6-dimethyl-2-(2-methylindazol-5-yl)-4-oxo-chromen-8-yl]ethoxy]pyridine-2-carboxamide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4646626B2 (ja) * 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
US8399460B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AR121719A1 (es) * 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
BR112023022940A2 (pt) * 2021-05-03 2024-01-23 Petra Pharma Corp Inibidores alostéricos de cromenona de fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k) para o tratamento de doenças
WO2022235575A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
JP7702057B2 (ja) * 2021-05-27 2025-07-03 ペトラ・ファーマ・コーポレイション がんの治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
TW202329930A (zh) * 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑
CA3232906A1 (en) * 2021-10-07 2023-04-13 Alessandro Boezio Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
US20240018115A1 (en) * 2022-04-29 2024-01-18 Petra Pharma Corporation Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
CN117362281A (zh) * 2022-07-07 2024-01-09 海创药业股份有限公司 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP4444714A4 (en) 2025-10-29
US20250136568A1 (en) 2025-05-01
EP4444714A1 (en) 2024-10-16
CA3237760A1 (en) 2023-06-15
WO2023104111A1 (en) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN118742545A (zh) 作为PI3Kα抑制剂的稠合杂环化合物
CN101048406B (zh) 新型取代的咪唑衍生物
KR102839394B1 (ko) 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
CN109310690B (zh) 异喹啉-3-基甲酰胺类及其制备和其用途
CN105189515B (zh) 作为溴结构域抑制剂的呋喃并吡啶类
WO2023159155A1 (en) Inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) and uses thereof
JP2022024019A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
CN105209468B (zh) 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
CN113072551B (zh) 含氮联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN106456582A (zh) TrkA 激酶抑制剂、组合物及其方法
CN106459044A (zh) Tank‑结合激酶抑制剂化合物
WO2010056758A1 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN111936484A (zh) 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的色烯并吡啶衍生物
KR20230026288A (ko) Sos1 억제제 및 이의 용도
CN105777756A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CA2921959A1 (en) Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP2920183A1 (en) Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
KR20210018915A (ko) Erk 억제제 및 이의 용도
CN114907338B (zh) 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途
CN117858877A (zh) Enl/af9 yeats的c连接抑制剂
CN114144230A (zh) 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
CN110267959B (zh) 作为PI3Kδ抑制剂的咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物
CN117337193A (zh) 组合疗法
KR20250004897A (ko) 질환의 치료를 위한 포스포이노시티드 3-키나제 (pi3k)의 알로스테릭 크로메논 억제제
CN112368285A (zh) 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination