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CN118717659A - 尼莫地平组合物注射液及其制备方法 - Google Patents

尼莫地平组合物注射液及其制备方法 Download PDF

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CN118717659A
CN118717659A CN202410744160.0A CN202410744160A CN118717659A CN 118717659 A CN118717659 A CN 118717659A CN 202410744160 A CN202410744160 A CN 202410744160A CN 118717659 A CN118717659 A CN 118717659A
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nimodipine
cyclodextrin
injection
composition
optionally
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韩永
杨国武
秦志平
郭欣
郑雅婧
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Original Assignee
Deli Wuhan Biopharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供一种尼莫地平组合物注射液及其制备方法。所述组合物注射液包括m/v浓度分别为0.01‑0.1g/100mL的尼莫地平、2‑90g/100mL的环糊精和0.3‑3.5g/100mL的pH调节剂。本发明的尼莫地平组合物的注射液终产品不含乙醇，避免了刺激性，不良反应少，降低了尼莫地平的用药风险。

Description

尼莫地平组合物注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的，涉及一种尼莫地平组合物注射液及其制备方法。
背景技术
尼莫地平为黄色结晶粉末，熔点125℃，在水中几乎不溶，溶于乙醇和氯仿，遇光极易降解。尼莫地平是第二代钙离子拮抗剂，易透过血脑屏障，在脑内能达到一个比较高的浓度，作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，可有效防止或逆转蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。临床上多用于预防和治疗缺血性脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤、偏头痛、突发性耳聋等，在治疗脑血管疾病上具有极大的潜力，特别是对老年性痴呆具有较高的临床应用价值。
目前尼莫地平的市售剂型有片剂、胶囊剂、口服液和注射剂。尼莫地平具有较强的肝脏首过效应，口服药物的生物利用度仅为5-15％，且半衰期短，患者需频繁给药以维持有效血药浓度，不仅使用不方便，而且会使血药浓度出现“峰谷”现象，引发毒副作用，因而口服给药存在极大的使用限制。为了改善尼莫地平口服制剂的缺陷，德国拜耳公司开发了一款尼莫地平注射液(商品名：尼膜同)。
尼膜同无肝脏首过效应，由于其生物利用度高，起效迅速，在临床使用中具有其它剂型无可比拟的优势。然而该注射液存在以下问题：①由于尼莫地平水溶性差，尼膜同产品添加了大量有机溶媒以增加尼莫地平溶解度，其中包括23.7％(V/V)乙醇和17％(V/V)聚乙二醇400。大量有机溶媒对血管刺激性大，造成给药部位疼痛、红肿等，易引发静脉炎，导致患者依从性较差。②尼膜同临床使用时直接稀释药物易析出。因此，给药时需借助三通阀与5％葡萄糖、0.9％氯化钠等液体以1：4(V/V)的比例混合输注，每日给药时间为10h，治疗时间为10-14天。该输注方式存在较大安全隐患，滴注速度和混合比例不易控制，操作繁琐、时间较长，临床使用十分不便，患者顺应性差。鉴于现有尼莫地平制剂的不足，行业内的研究人员对尼莫地平开展了广泛的研究。
为了提高尼莫地平溶解度，研究人员利用脂肪乳、脂质体、脂质纳米粒等纳米制剂技术包裹尼莫地平，如中国专利文献CN107019682A、CN102552156A、CN101199522A、CN1554340A、CN105434355A。虽然改善了尼莫地平的水溶性，但纳米制剂存在微粒易聚集、载药量低、包封率低和突释效应明显等问题，并且易被肝脾网状内皮系统捕获，影响疗效，甚至增加毒性。并且纳米制剂制备工艺复杂，生产线要求高，成本高昂，产品质量难以控制。
中国专利文献CN1634050A公开了一种新的注射用尼莫地平组合物，组合物由尼莫地平、聚乙二醇400、吐温80和羟丙基倍他环糊精。该技术存在一些明显缺陷：①配方中除含羟丙基倍他环糊精外，还添加大量的吐温80和聚乙二醇400助溶，处方工艺较复杂。②冻干产品中添加聚乙二醇400导致产品外观出现萎缩、塌陷和不饱满；③配方中含吐温80，易导致溶血和过敏反应，刺激性强。中国专利文献CN116421554A公开了一种尼莫地平注射液及其制备方法，注射液由乙醇、琥珀酸、环拉酸钠组成。虽然相比原研降低了乙醇的用量，但琥珀酸、环拉酸钠的加入使生产工艺变得更复杂，且琥珀酸、环拉酸钠易导致消化系统的不良反应。以上专利普遍存在以下问题：①配方中添加大量有机溶媒助溶，刺激性强。②大量有机溶媒的存在会引发其他不良反应。
目前，尼莫地平组合物仍有待进一步改进。
发明内容
鉴于现有技术不能提供一种可工业化生产的稳定的不含乙醇的尼莫地平组合物注射液，本发明目的在于提供一种不含乙醇和表面活性剂的尼莫地平组合物注射液及其制备方法，可以提高尼莫地平的溶解速度，适于工业化生产，并且本发明可以保证制剂存储过程中的稳定性。
在本发明的第一方面，提供一种尼莫地平组合物注射液，所述组合物注射液包括m/v浓度分别为0.01-0.1g/100mL的尼莫地平、2-90g/100mL的环糊精和0.3-3.5g/100mL的pH调节剂。
本发明特定处方可以很好的解决尼莫地平在水中溶解度低的问题，提供一种更加温和的水性溶液，避免使用大量乙醇引起的乙醇中毒，降低制剂刺激性，提高患者使用顺应性。并且通过加入pH调节剂，实现尼莫地平在水系体系中的稳定性并增加患者使用顺应性。
在本发明一优选实施方案中，所述组合物注射液包括m/v浓度分别为0.02-0.1g/100mL的尼莫地平、5-60g/100mL的环糊精和0.6-2.0g/100mL的pH调节剂。
在本发明一优选实施方案中，所述尼莫地平和所述环糊精的质量比为1:500～1:800。
在本发明一优选实施方案中，所述环糊精选自γ-环糊精、β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-γ-环糊精和磺丁基-β-环糊精钠中的至少一种；优选的，所述环糊精为磺丁基-β-环糊精钠或羟丙基-β-环糊精。
在本发明一优选实施方案中，所述组合物注射液的pH范围为5.5～8.0，优选的为6.0～7.5。
在本发明的第二方面，所述尼莫地平组合物注射液中还含有缓冲剂。
在本发明一优选实施方案中，所述缓冲剂选自枸橼酸钠-枸橼酸、磷酸氢二钠-枸橼酸、酒石酸钠-酒石酸，乳酸-乳酸钠，醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠中的至少一种，较佳的为枸橼酸钠-枸橼酸或磷酸氢二钠-枸橼酸。
在本发明一优选实施方案中，所述组合物注射液的pH范围通过所述缓冲剂进行调节。
在本发明一优选实施方案中，所述组合物注射液的pH范围通过所述缓冲剂进行调节后为5.5～8.0，较佳的为6.0～7.5。
在本发明的第三方面，提供了一种尼莫地平组合物注射液的制备方法：步骤A：先制备尼莫地平环糊精包合物，所述包合物的制备工艺如下：(1)加水在一定温度下搅拌溶解所述环糊精，得到环糊精水溶液；(2)用适量助溶剂将所述尼莫地平溶清，得到尼莫地平溶液；(3)在一定温度和搅拌速度下，向步骤(1)的环糊精水溶液中缓慢加入步骤(2)所述尼莫地平溶液，喷雾干燥或冷冻干燥去除助溶剂，得到所述尼莫地平环糊精包合物；步骤B：再制备尼莫地平注射液，所述注射液的制备工艺如下：(4)将所述步骤A中(3)制得的尼莫地平环糊精包合物在惰性气体保护下用新配置好的含pH调节剂的环糊精水溶液复溶，调节药液pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液。
在本发明一优选实施方案中，所述尼莫地平组合物注射液在最终制剂前喷雾干燥除去助溶剂，所述助溶剂选自丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇中的至少一种，优选为乙醇。
在本发明二优选实施方案中，所述尼莫地平组合物注射液在最终制剂前冷冻干燥除去助溶剂，所述助溶剂选自丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇中的至少一种，优选为乙醇。
在本发明一优选实施方案中，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或者磺丁基-β-环糊精钠。
在本发明一优选实施方案中，所述步骤(3)中搅拌温度为50-70℃。
在本发明一优选实施方案中，所述步骤(3)中喷雾干燥的进风温度为50-70℃。
在本发明一优选实施方案中，所述步骤(3)中冷冻干燥的冷阱温度为-60～-80℃。
在本发明一优选实施方案中，所述步骤(4)中灭菌温度为121℃，灭菌时间为8-15min。
在本发明一优选实施方案中，所述步骤(4)中配液和灌装需要在惰性气体保护下进行。
在本发明的第四方面，提供了另一种尼莫地平组合物注射液的制备方法，该方法不需要制备尼莫地平环糊精包合物：直接将尼莫地平溶解在一定浓度的环糊精溶液中，调节pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液；
在本发明一优选实施方案中，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或者磺丁基-β-环糊精钠。
在本发明一优选实施方案中，所述尼莫地平的粒度分布在10微米-50微米。
在本发明一优选实施方案中，所述配液和灌装需要在惰性气体保护下进行。
在本发明一优选实施方案中，所述尼莫地平的溶解温度为50℃-60℃。
在本发明一优选实施方案中，所述灭菌温度为121℃，灭菌时间为8-15min。
本发明的有益效果在于：
1、改良的尼莫地平组合物注射液的安全性显著提高，现在市场上销售的尼莫地平注射液中含23.7％和17％聚二醇400，静脉滴注时会产生局部组织刺激，引起低血压和中枢抑制等不良反应。而本发明尼莫地平组合物终产品当中不含乙醇和聚乙二醇，避免使用大量有机溶媒带来的毒性问题，降低制剂刺激性，提高患者使用顺应性。
2、增加生产的便利性，本专利通过优化制备工艺，先制备尼莫地平和环糊精的包合物，再用环糊精水溶液复溶包合物，可大大减少尼莫地平的溶解时间，增加尼莫地平的溶解度，并且缩短整个注射液的生产周期。本专利也可使用直接溶解法制备尼莫地平注射液，通过控制尼莫地平原料粒度在10-50微米，实现快速溶解。
3、提高尼莫地平的水相体系在储存时的稳定性。现有的尼莫地平环糊精水溶液在存放过程中不稳定，有关物质会持续上升，本发明中缓冲剂可减缓有关物质增长速度。
4、用普通输液器输注时，对药物吸附现象不明显。市售尼莫地平注射液中的尼莫地平可被聚氯乙烯(PVC)输液管吸收。本发明中的尼莫地平因为包裹在环糊精中，与管壁接触少，故可减少普通输液管对主药尼莫地平的吸附。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
实施例1：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠4g、磷酸氢二钠0.25g、枸橼酸0.13g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.0。制法如下：
步骤A：先制备尼莫地平环糊精包合物，包合物制备工艺如下：
(1)加水在一定温度下搅拌溶解所述环糊精，得到环糊精水溶液；
(2)用乙醇将所述尼莫地平溶清，得到尼莫地平溶液；
(3)在一定温度和搅拌速度下，向步骤(1)的环糊精水溶液中缓慢加入步骤(2)所述尼莫地平溶液，喷雾干燥去除助溶剂，得到尼莫地平环糊精包合物，喷雾干燥的进风温度为60℃。
步骤B：再制备尼莫地平注射液，所述注射液的制备工艺如下：
将所述步骤A中(3)制得的尼莫地平环糊精包合物在惰性气体保护下用新配置好的含pH调节剂的环糊精水溶液复溶，调节药液pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液。
实施例2：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、磷酸氢二钠0.25g、枸橼酸0.11g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.0。制法同实施例1，喷雾干燥的进风温度为50℃。
实施例3：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精8g、枸橼酸钠0.78g、枸橼酸0.003g、注射用水至50ml。终产品pH值为7.5。制法同实施例1，喷雾干燥的进风温度为70℃。
实施例4：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.08g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。制法如实施例1。终产品pH值为6.5。
实施例5:尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠15g、枸橼酸0.13g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.0。制法如下：
步骤A：先制备尼莫地平环糊精包合物，包合物制备工艺如下：
(1)加水在一定温度下搅拌溶解所述环糊精，得到环糊精水溶液；
(2)用乙醇将所述尼莫地平溶清，得到尼莫地平溶液；
(3)在一定温度和搅拌速度下，向步骤(1)的环糊精水溶液中缓慢加入步骤(2)所述尼莫地平溶液，冷冻干燥去除助溶剂，得到尼莫地平环糊精包合物，冷冻干燥的冷阱温度为-80℃。
步骤B：再制备尼莫地平注射液，注射液制备工艺如下：
将所述步骤A中(3)制得的尼莫地平环糊精包合物在惰性气体保护下用新配置好的含pH调节剂的环糊精水溶液复溶，调节药液pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液；冷冻干燥的冷阱温度为-80℃。
实施例6：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、枸橼酸0.1g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.5。制法如下：
在惰性气体保护下用配置好的含pH调节剂的环糊精水溶液溶解尼莫地平，调节药液pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液。尼莫地平的溶解温度为60℃，粒度为10微米。
实施例7：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.08g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.5。制法如实施例6，尼莫地平的溶解温度为50℃，粒度为50微米。
实施例8：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.12g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6。制法如实施例5，冷冻干燥的冷阱温度为-60℃。
对比例1：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精10g、枸橼酸钠0.78g、枸橼酸0.01g、注射用水至50ml。终产品pH值为7.0。制法同实施例1。
对比例2：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.0008g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为8.0，制法如实施例1。
对比例3：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、枸橼酸0.16g、枸橼酸钠0.78g、注射用水至50ml。终产品pH值为5.5，制法如实施例1。
对比例4：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、注射用水至50ml。制法同实施例1。用适量0.01mol/L盐酸pH值为6.0。
对比例5：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、注射用水至50ml。制法如实施例1。用适量0.01mol/L氢氧化钠调节pH值为7.0。
对比例6：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、注射用水至50ml。制法同实施例1。
用适量醋酸和醋酸钠pH值为6.0。
测试例1：
对以上1-3组实施例和1组对比实施例进行溶液性状和有关物质考察，当尼莫地平原料与环糊精比例大于1：500，则尼莫地平不能完全溶解。当尼莫地平原料与环糊精比例小于1：800，则高温放置10天后杂质I明显升高。只有尼莫地平与环糊精的比例在1：500～1：800范围内尼莫地平的溶解性好并且稳定性好。
表1辅药比对稳定性的影响研究
测试例2：
对以上2-4组实施例和2-3组对比实施例进行有关物质考察，当药液pH值为5.5和7.5时，杂质I和总杂明显增大，当药液pH值在6.0-7.0范围内时，杂质I和总杂较小，药液稳定。
表2pH对稳定性的影响研究
测试例3：
对以上2-3组实施例和4-5组对比实施例进行有关物质考察，当pH调节剂种类为盐酸，氢氧化钠或者醋酸-醋酸钠时，杂质I和总杂明显增大，当pH调节剂种类为枸橼酸-磷酸氢二钠和枸橼酸-枸橼酸钠时，杂质I和总杂较小，药液稳定。
表3pH调节剂种类对稳定性的影响研究
对比例7：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.08g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.5，制法如实施例1，喷雾干燥的进风温度为40℃。
对比例8：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.12g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6，制法如实施例1，喷雾干燥的进风温度为80℃。
对比例9：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、枸橼酸0.01g、枸橼酸钠0.78g、注射用水至50ml。终产品pH值为7。制法如实施例6，原料溶解温度为70℃。
对比例10：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、枸橼酸0.1g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6.5。制法如实施例6，原料溶解温度为40℃。
对比例11：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.11g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6，制法如实施例5，冷冻干燥的冷阱温度为-50℃。
对比例12：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、枸橼酸0.01g、枸橼酸钠0.78g、注射用水至50ml。终产品pH值为7，制法如实施例5，冷冻干燥的冷阱温度为-90℃。
测试例4：
对以上2-3，5-8组实施例和7-12组对比实施例进行溶液性状和有关物质考察，当喷雾干燥进风温度低于50℃时，喷雾干燥无法做出包合物样品，而喷雾干燥进风温度高于70℃时，杂质I和总杂明显增大，当喷雾干燥进风温度在50℃-70℃范围内时，杂质I和总杂较小，药液稳定。当直接溶解法溶解温度低于50℃时，尼莫地平样品无法溶解，而直接溶解法溶解温度高于60℃时，杂质I和总杂明显增大，当直接溶解法溶解温度在50℃-60℃范围内时，杂质I和总杂较小，药液稳定。冷冻干燥冷阱温度高于-50℃时，冷冻干燥无法做出包合物样品，而冷冻干燥冷阱温度低于-80℃时，杂质I和总杂明显增大，当冷冻干燥冷阱温度在-60℃--80℃范围内时，杂质I和总杂较小，药液稳定。
表4喷雾干燥工艺参数对稳定性的影响研究
表5直接溶解工艺参数对稳定性的影响研究
表6冷冻干燥工艺参数对稳定性的影响研究
对比例13：尼莫地平0.01g、磺丁基-β-环糊精钠5g、枸橼酸0.11g、磷酸氢二钠0.25g、注射用水至50ml。终产品pH值为6。制法如实施例6，原料溶解温度为60℃，原料药粒度小于10微米。
对比例14：尼莫地平0.01g、羟丙基-β-环糊精7.5g、枸橼酸0.01g、枸橼酸钠0.78g、注射用水至50ml。终产品pH值为7。制法如实施例6，原料溶解温度为60℃，原料药粒度大于50微米。
测试例5：
对以上6-7组实施例和13-14组对比实施例进行溶液性状和有关物质考察，当尼莫地平原料药粒径小于10μm，大于50μm，尼莫地平都不能完全溶解。采用直接溶解后制备工艺时，当尼莫地平原料药粒度在10-50μm范围内尼莫地平的溶解性好并且稳定性好。
表7原料药粒度对稳定性的影响研究
测试例6：稀释稳定性试验
取实施例1、2、3、4、5、6、7、8组合物注射液和拜耳尼膜同注射液(KV042GN)，分别用0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖稀释至临床给药浓度。于0、3、6、9、12、24h观察并取点，在惰性气体保护下，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤后，检测尼莫地平含量。
表8实施例1～8组合物注射液和拜耳尼膜同注射液0.9％氯化钠注射液稀释后的含量变化
表9实施例1～8组合物注射液和拜耳尼膜同注射液5％葡萄糖稀释后的含量变化
拜耳尼膜同注射液经0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖稀释后，3h药物就出现析出现象，稀释24h后药物含量显著下降，稀释稳定性极差；本发明组合物注射液经0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖稀释后，24h含量未发生明显变化且外观澄明不析出，稀释稳定性良好。以上结果表面与拜耳尼膜同注射液相比，本发明的尼莫地平组合物注射液稀释稳定性具有明显优势。
测试例7：过敏性试验
1.1大鼠被动过敏试验
健康清洁级SD大鼠皮内注射相应的抗血清0.1m被动致敏48h后，各组再分别静脉注射本发明组合物注射液8、4mg/kg剂量，拜耳尼膜同注射液(KV042GN)8、4mg/kg剂量，牛血清白蛋白100mg/kg剂量和0.9％NaC1注射液10m/kg剂量，以及1％依文思蓝溶液，按1mL/只进行激发。30分钟后解剂结果显示：本发明实施例1组合物注射液8mg/kg剂量组、4mg/kg剂量组和09％NaC1注射液阴性对照组大鼠背部皮肤内层均未出现蓝斑。而采用拜耳尼膜同注射液8mg/kg剂量组、4mg/kg剂量组、牛血清白蛋白阳性对照组大鼠背部皮肤内层均出现明显蓝斑，蓝斑反应为阳性。在本试验剂量条件下，现有拜耳尼膜同注射液对致敏大鼠有被动皮肤过敏反应，本发明实施例1组合物注射液对致敏大鼠无被动皮肤过敏反应。其他实施例2、3、4、5、6、7、8类似实验，亦无过敏反应。
1.2豚鼠全身主动过敏试验
健康白色豚鼠分别腹腔注射本发明组合物注射液2mg/kg剂量，隔日一次，连续3次进行致敏。末次致敏后第13天由静脉单次注射致敏剂量的本发明组合物注射液和拜耳尼膜同注射液进行激发。在本试验条件下，拜耳尼膜同注射液2mg/kg剂量和牛血清白蛋白阳性对照对豚鼠有过敏反应，本发明实施例1组合物注射液2mg/kg剂量对豚鼠无过敏反应。其他实施例2、3、4、5、6、7、8类似实验，亦无过敏反应。
测试例8：溶血性研究
按药物常规溶血试验方法，本发明实施例1组合物注射液0.1～05ml各管在3小时内均未出现溶血和凝集，与0.9％NaC1注射液阴性对照管相同。拜耳尼膜同注射液和蒸馏水阴性对照管各时间点观察均出现完全溶血。在本试验条件下，拜耳尼膜同注射液有溶血和凝集作用，本发明实施例3组合物注射液无溶血和凝集作用。其他实施例2、3、4、5、6、7、8类似实验，亦无溶血和凝集作用。
测试例9：兔血管刺激性试验
兔耳缘静脉(血管)每天1次，连续7天分别缓慢注射本发明实施例1组合物注射液和拜耳尼膜同注射液1mg(10ml)/(kg·d)剂量，停药96小时剖检，大体观未见明拜耳尼膜同注射液显异常，病理组织学检查仅见2只免紧靠注射局部缘静脉血管内皮细胞浊肿，周围间质轻度水肿，均未见血栓、栓塞和大范围出血、水肿、坏死等严重刺激性病变，与0.9％NaCl注射液对照组比较无明显差异。根据血管刺激试验评分标准综合判定为“<1”。在本试验剂量条件下，按“血管刺激强度判断”，本发明实施例3组合物注射液和拜耳尼膜同注射液均无明显刺激作用。其他实施例2、3、4、5、6、7、8类似实验，亦无明显刺激作用。
测试例10：兔肌肉刺激性试验
兔左右腿股四头肌每天1次，连续7天分别注射本发明实施例1组合物注射液和拜耳尼膜同注射液0.1mg(1ml)/(kg·d)剂量，停药48小时检查8只单侧股四头肌注射局部可见0.5×1.0cm以下充血灶病灶，其余免注射局部均未见明显充血、肿胀和坏死等病变，其所有股四头肌反应级之和为4，小于6；组织病理学检查注射局部股四头肌出现以小灶性或微灶性间质增生、单核细胞浸润为主病变，部分病灶内可见肌纤维浊肿或嗜碱性变但程度轻微.与同期检查0.9％NaC1注射液对照组比较病变略严重，但总体病灶范围局限，且均未出现明显大范围肌纤维变性、坏死和间质炎性浸润、充血、出血、水肿等严重刺激性病变。在本试验剂量条件下，根据肌肉刺激反应分级标准判断，本发明实施例2组合物注射液和拜耳尼膜同注射液对兔股四头肌均无明显刺激反应。其他实施例2、3、4、5、6、7、8类似实验，亦无明显刺激作用。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述组合物注射液包括m/v浓度分别为0.01-0.1g/100mL的尼莫地平、2-90g/100mL的环糊精和0.3-3.5g/100mL的pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述组合物注射液包括m/v浓度分别为0.02-0.1g/100mL的尼莫地平、5-60g/100mL的环糊精和0.6-2.0g/100mL的pH调节剂。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述尼莫地平和所述环糊精的质量比为1:500～1:800。
4.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述环糊精选自γ-环糊精、β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-γ-环糊精和磺丁基-β-环糊精钠中的至少一种；优选的，所述环糊精为磺丁基-β-环糊精钠或羟丙基-β-环糊精。
5.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述组合物注射液的pH范围为5.5～8.0，优选的为6.0～7.5。
6.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述尼莫地平组合物注射液中还含有缓冲剂；
任选的，所述缓冲剂选自枸橼酸钠-枸橼酸、磷酸氢二钠-枸橼酸、酒石酸钠-酒石酸，乳酸-乳酸钠，醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠中的至少一种，较佳的为枸橼酸钠-枸橼酸或磷酸氢二钠-枸橼酸；
任选的，所述组合物注射液的pH范围通过所述缓冲剂进行调节；优选的，所述组合物注射液的pH范围通过所述缓冲剂进行调节后为5.5～8.0，较佳的为6.0～7.5。
7.一种制备如权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液的方法，其特征在于，
步骤A：先制备尼莫地平环糊精包合物，所述包合物的制备工艺如下：
(1)加水在一定温度下搅拌溶解所述环糊精，得到环糊精水溶液；
(2)用适量助溶剂将所述尼莫地平溶清，得到尼莫地平溶液；
(3)在一定温度和搅拌速度下，向步骤(1)的环糊精水溶液中缓慢加入步骤(2)所述尼莫地平溶液，喷雾干燥或冷冻干燥去除助溶剂，得到所述尼莫地平环糊精包合物；
步骤B：再制备尼莫地平注射液，所述注射液的制备工艺如下：
(4)将所述步骤A中(3)制得的尼莫地平环糊精包合物在惰性气体保护下用新配置好的含pH调节剂的环糊精水溶液复溶，调节药液pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液。
8.根据权利要求7所述的尼莫地平组合物注射液，其特征在于，所述尼莫地平组合物注射液在最终制剂前喷雾干燥除去助溶剂，所述助溶剂选自丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇中的至少一种，优选为乙醇；
任选的，所述尼莫地平组合物注射液在最终制剂前冷冻干燥除去助溶剂，所述助溶剂选自丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇中的至少一种，优选为乙醇。
9.一种制备如权利要求7所述的尼莫地平组合物注射液的方法，其特征在于，
所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或者磺丁基-β-环糊精钠；
任选的，所述步骤(3)中搅拌温度为50-70℃；
任选的，所述步骤(3)中喷雾干燥的进风温度为50-70℃；
任选的，所述步骤(3)中冷冻干燥的冷阱温度为-60～-80℃；
任选的，所述步骤(4)中灭菌温度为121℃，灭菌时间为8-15min；
任选的，所述步骤(4)中配液和灌装需要在惰性气体保护下进行。
10.一种制备如权利要求1所述的尼莫地平组合物注射液的方法，其特征在于，
直接将尼莫地平溶解在一定浓度的环糊精溶液中，调节pH值，经0.22μm微孔无菌滤膜过滤，灌装，灭菌，得到纯水系的尼莫地平组合物注射液；
任选的，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或者磺丁基-β-环糊精钠；
任选的，所述尼莫地平的粒度分布在10微米-50微米；
任选的，所述配液和灌装需要在惰性气体保护下进行；
任选的，所述尼莫地平的溶解温度为50℃-60℃；
任选的，所述灭菌温度为121℃，灭菌时间为8-15min。
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