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CN118684637A - 制备肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂和其前体的方法 - Google Patents

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CN118684637A
CN118684637A CN202410688315.3A CN202410688315A CN118684637A CN 118684637 A CN118684637 A CN 118684637A CN 202410688315 A CN202410688315 A CN 202410688315A CN 118684637 A CN118684637 A CN 118684637A
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reagent
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H.约翰逊
S.达尔兹尔
D.麦克敏
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Kezar Life Sciences Inc
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Abstract

本发明涉及制备肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂和其前体的方法。本文公开了用于制备(2S,3R)‑N‑[(2S)‑3‑(环戊‑1‑烯‑1‑基)‑1‑[(2R)‑2‑甲基环氧乙烷‑2‑基]‑1‑氧代丙‑2‑基]‑3‑羟基‑3‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑[(2S)‑2‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(化合物“G”)：和其前体的方法。

Description

制备肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂和其前体的方法
本申请是申请日为2017年6月29日，申请号为201780053331.3，发明名称为“制备肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂和其前体的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本公开涉及制备(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺和其前体的方法和过程。
背景技术
化合物(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(“化合物G”)可用作免疫蛋白酶体抑制剂：
在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素途径介导，其中靶向破坏的蛋白质与76个氨基酸的多肽泛素连接。一旦被靶向，然后泛素化蛋白质就作为26S蛋白酶体的底物，所述蛋白酶体是多催化蛋白酶，通过其三种主要的蛋白水解活性将蛋白质切割成短肽。虽然在细胞内蛋白质转换中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解也在许多过程中起关键作用，如主要组织相容性复合物(MHC)I类抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调节、NF-κΒ活化、抗原加工和促炎信号的转导。
20S蛋白酶体是700kDa圆柱形多催化蛋白酶复合物，由28个亚基构成，组成四个环。在酵母和其它真核生物中，7个不同的a亚基形成外环，并且7个不同的β亚基构成内环。α亚基充当19S(PA700)和1IS(PA28)调节复合物的结合位点，以及由两个β亚基环形成的内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，蛋白酶体被认为以26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内实验已经表明对蛋白酶体的20S形式的抑制可以容易地与对26S蛋白酶体的抑制相关。在颗粒形成期间切割β亚基的氨基末端前序列暴露氨基末端苏氨酸残基，其充当催化亲核试剂。负责蛋白酶体催化活性的亚基因此具有氨基末端亲核残基，并且这些亚基属于N-末端亲核试剂(Ntn)水解酶家族(其中亲核N-末端残基是例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部分)。此家族包含例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP转酰胺酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除了普遍表达的β亚基外，高等脊椎动物还具有三个干扰素-y诱导的β亚基(LMP7、LMP2和MECL1)，其分别取代其正常对应物B5、B1和B7，从而改变蛋白酶体的催化活性。通过使用不同的肽底物，已经限定了真核生物20S蛋白酶体的三种主要蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，其在大的疏水残基之后切割；胰蛋白酶样活性(T-L)，其在碱性残基之后切割；和肽酰谷氨酰胺水解活性(PGPH)，其在酸性残基之后切割。两个额外的较少表征的活性也已经归因于蛋白酶体：BrAAP活性，其在支链氨基酸之后切割；和SNAAP活性，其在小的中性氨基酸之后切割。主要的蛋白酶体蛋白水解活性似乎由不同的催化位点贡献，因为抑制剂、β亚基中的点突变和γ干扰素诱导β亚基的交换在不同程度上改变了这些活性。
通过引用并入本文的PCT出版物编号WO 2014/152134描述了三肽环氧免疫蛋白酶体抑制剂，如化合物G，以及其小规模合成方法。然而，需要大规模合成三肽环氧免疫蛋白酶体抑制剂，如化合物G，用于商业开发。
发明内容
一方面，本公开提供了一种制备(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(化合物“G”)的方法，
其包括：
(a)在非质子溶剂中混合叔胺碱和以下的悬浮液：
(i)(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代-乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物“E”)：
和
(ii)(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)：
其中X-是抗衡离子；
以形成混合物；以及
(b)将偶联剂和步骤(a)的所述混合物混合以形成化合物G；
其中每个混合步骤的温度保持在-20℃到25℃。
在一些实施例中，X-选自由以下组成的组：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟离子、氯离子、溴离子和其组合。在一些情况下，其中X-是甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。例如，X-是甲苯磺酸根。
在各个实施例中，所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“iPrOAc”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)和其组合。例如，非质子溶剂可以是DCM。
在一些情况下，所述叔胺碱选自由以下组成的组：N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)、三乙胺(“TEA”)、N-甲基吗啉(“NMM”)、2,2,6,6-四甲基哌啶(“TMP”)、2,4,6-三甲基吡啶(“可力丁(collidine)”)和其组合。例如，所述叔胺碱可以包含DIPEA。在各种情况下，所述叔胺碱与化合物E的摩尔比在1:1到4:1的范围内。
在一些实施例中，所述偶联剂包括碳二亚胺试剂、鏻试剂、脲鎓试剂、亚铵试剂、咪唑鎓试剂、有机磷试剂、酰氯试剂、氯甲酸酯试剂或吡啶鎓试剂。在各个实施例中，所述脲鎓试剂选自下组：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(“HATU”)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(“HBTU”)和其组合。例如，所述脲鎓试剂可以是HATU。在一些情况下，偶联剂与化合物E的摩尔比是1:1。所述偶联试剂进一步包括偶联添加剂。在一些实施例中，所述偶联添加剂选自由以下组成的组：苯并三唑、二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺和其组合。在各个实施例中，所述偶联添加剂选自由以下组成的组：N-羟基琥珀酰亚胺(“HOSu”)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(“HONB”)、1-羟基苯并三唑(“HOBt”)、6-氯-1-羟基苯并三唑(“Cl-HOBt”)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“HOAt”)和其组合。
在各种情况下，每个混合步骤的温度保持在-15℃到25℃。在一些情况下，步骤(a)的所述混合包括：将所述混合物搅拌多达10分钟。在各个实施例中，步骤(b)的所述混合包括：搅拌多达两小时。在一些实施例中，用以下中的一种或多种洗涤化合物G：水、磷酸二氢钾、碳酸氢钠和硫酸钠。
在各个实施例中，化合物E通过以下制备：混合还原剂和苄基(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(化合物“D”)
以形成化合物E。在一些情况下，所述还原剂选自由以下组成的组：H2、Pd/C；H2、Pd(OH)2/C；Li；Na；4,4'-二叔丁基联苯锂(“Li DTBBP”)和其组合。在一些实施例中，所述还原剂和化合物D的所述混合在氮气气氛下进行。还原剂和化合物D的混合可以进行多达4小时。进一步，混合可以在10℃到20℃的范围内的温度下进行。在各种情况下，化合物E的制备进一步包含以下中的一个或多个：通过硅藻土过滤化合物E；洗涤化合物E；以及使用THF和水使化合物E结晶。
本公开的另一个方面提供了一种制备(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)的方法
其包括：
(a)在-5℃到5℃的范围内的温度下在非质子溶剂中混合三氟乙酸(“TFA”)和叔丁基-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物“H”)：
以形成混合物；
(b)浓缩所述混合物；以及
(c)在-5℃到5℃的范围内的温度下混合酸和步骤(b)的浓缩的所述混合物以形成化合物F，
其中X-是所述酸的共轭碱。
在一些实施例中，所述酸选自由以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。例如，所述酸可以选自由以下组成的组：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸和其组合。在一些情况下，所述酸与化合物H的摩尔比是1:1。在各种情况下，TFA与化合物H的摩尔比是8:1。在各个实施例中，步骤(a)中的所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、异丙基醚(“IPE”)和其组合。例如，所述非质子溶剂可以包含DCM。在一些情况下，步骤(a)、步骤(c)或两者中的所述温度为0℃。在各种情况下，步骤(b)的所述混合物在15℃到25℃的范围内的温度下浓缩。在各个实施例中，步骤(a)的所述混合包括：搅拌2小时。在一些情况下，步骤(c)的所述混合包括：搅拌10到12小时。在一些实施例中，步骤(b)的浓缩混合物进一步在15℃到25℃的范围内的温度下用极性非质子溶剂洗涤。合适的极性非质子溶剂包含乙醚、四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、甲基叔丁基醚(“MBTE”)、异丙醚(“IPE”)和其组合。例如，所述极性非质子溶剂可以包含MBTE。在一些情况下，所述方法进一步包含以下步骤中的一个或多个：过滤化合物F、用极性非质子溶剂洗涤化合物F以及干燥化合物F。用于洗涤化合物F的所述极性非质子溶剂可以选自由以下组成的组：二乙醚、四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、甲基叔丁基醚(“MBTE”)、异丙醚(“IPE”)和其组合。
本公开的又另一个方面提供了一种制备苄基(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(化合物“D”)的方法，
其包括：
(a)在非质子溶剂中混合叔胺碱和以下的悬浮液：
(i)(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“B”)：
其中X-是抗衡离子；以及
(ii)(2-吗啉代乙酰基)-L-丙氨酸(化合物“C”)：
以形成混合物；以及
(b)将偶联剂和步骤(a)的所述混合物混合以形成化合物D；
其中每个混合步骤的温度保持在-5℃到5℃。
在一些实施例中，X-选自由以下组成的组：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟离子、氯离子、溴离子和其组合。例如，X-可以是氯离子。在一些情况下，所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)和其组合。例如，所述非质子溶剂可以包含ACN。在各个实施例中，所述叔胺碱选自由以下组成的组：N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)、三乙胺(“TEA”)、N-甲基吗啉(“NMM”)、2,2,6,6-四甲基哌啶(“TMP”)、2,4,6-三甲基吡啶(“可力丁”)和其组合。例如，所述叔胺碱可以包含DIPEA。在各种情况下，所述偶联剂包括碳二亚胺试剂、鏻试剂、脲鎓试剂、亚铵试剂、咪唑鎓试剂、有机磷试剂、酰氯试剂、氯甲酸酯试剂或吡啶鎓试剂。在一些实施例中，所述脲鎓试剂选自下组：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(“HATU”)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(“HBTU”)和其组合。例如，所述脲鎓试剂可以包含HATU。在一些实施例中，偶联剂与化合物B的摩尔比是1:1。在各个实施例中，所述偶联试剂进一步包含偶联添加剂。所述偶联添加剂可以选自由以下组成的组：苯并三唑、二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺和其组合。例如，所述偶联试剂可以选自由以下组成的组：N-羟基琥珀酰亚胺(“HOSu”)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(“HONB”)、1-羟基苯并三唑(“HOBt”)、6-氯-1-羟基苯并三唑(“Cl-HOBt”)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“HOAt”)和其组合。在一些情况下，每个混合步骤的温度保持在-5℃到5℃。在一些实施例中，步骤(b)的所述混合包括：在30分钟内将所述偶联剂的部分与步骤(a)的所述混合物混合。在各种情况下，步骤(b)的所述混合包括：搅拌2小时。在一些实施例中，所述方法进一步包含：用以下中的一种或多种洗涤化合物D：水、乙酸异丙酯、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、硫酸钠和THF。
化合物B可以通过以下制备：在极性非质子溶剂中混合(i)酸和(ii)苄基(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(化合物“A”)：
以形成化合物B。在一些实施例中，所述酸选自由以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。例如，所述酸可以包含三氟乙酸或HCl。在一些实施例中，所述极性非质子溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、四氢呋喃(“THF”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙腈(“ACN”)、二甲基亚砜(“DMSO”)、二氯甲烷(“DCM”)和其组合。例如，所述极性非质子溶剂可以包含乙酸乙酯、DCM或其组合。在一些情况下，混合步骤包含：在15℃到25℃的范围内的温度下搅拌。所述方法可以进一步包含：过滤化合物B、干燥化合物B或两者。
本公开的另一个方面提供了一种(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-氯化铵盐(化合物“B-Cl”)的结晶形式：
其特征在于使用Cu Kα辐射，X射线粉末衍射图在4.6、9.2、13.8、18.5和32.9±0.2° 2θ处包括峰。
本公开的又另一个方面提供了一种(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物“E”)的结晶形式：
其特征在于使用Cu Kα辐射，X射线粉末衍射图在6.2、8.5、9.7、12.7、13.7、16.0、16.9、17.2、18.4、18.9、19.2、19.7、22.5、24.7、25.4、28.7和29.7±0.2° 2θ处包括峰。
本公开的仍另一个方面提供了一种(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)结晶形式：
其中X-是甲苯磺酸根，其特征在于使用Cu Kα辐射，X射线粉末衍射图在6.8、7.1、7.4、14.2、14.8、17.0、17.5、17.8、18.5、18.7、20.1、20.3、23.0、23.6、24.5、29.3和31.2±0.2° 2θ处包括峰。
本领域的一般技术人员将从对以下具体实施方式的阅读清楚另外的方面和优点。虽然本文公开的方法易于受各种形式的实施例的影响，但是下文的描述包含具体实施例，应理解本公开是说明性的，并且不旨在将本发明限制于本文描述的具体实施例。
附图说明
图1描绘了(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“B”)的特征差示扫描量热法(“DSC”)曲线。
图2描绘了(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代-乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物“E”)的特征DSC热分析图。
图3描绘了化合物E的特征热重分析(“TGA”)数据。
图4描绘了化合物E的特征X射线粉末衍射(“XRPD”)图。
图5描绘了(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)的甲苯磺酸盐的特征DSC热分析图。
图6描绘了化合物F的甲苯磺酸盐的特征热重分析(“TGA”)数据。
图7描绘了化合物F的萘磺酸盐的特征DSC热分析图。
图8描绘了化合物F的萘磺酸盐的特征热重分析(“TGA”)数据。
图9描绘了化合物F的甲苯磺酸盐的特征XRPD图。
图10描绘了化合物F的甲苯磺酸盐的单晶X射线衍射(“XRD”)。
具体实施方式
本文公开了一种用于制备(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]丙酰氨基]丙酰胺(化合物“G”)：
和其前体的方法，并且在一些情况下，所述方法用于化合物G的大规模制备。以下方案1中示出了用于制备化合物G的总体方案。
方案1.
在合成期间，通过用于转化的起始材料和具体试剂的质量来控制化合物G的光学纯度。
可以通过其本文的化学结构和/或化学名称来鉴定本文公开的化合物。当化学结构和化学名称发生冲突时，化学结构决定了化合物的特性。
除非另有说明，否则此说明书中使用的术语和缩写包含相关领域中那些的正常和惯常含义。
由于本公开的贡献不限于本文公开的特定实施例或方面，本公开向本领域普通技术人员提供了包含改变和修改以适应各种用途和条件的额外实施例。例如，对普通技术人员中的一个来说，对本文所述的材料、合成方法或程序的改变和修改是显而易见的。
当本文使用范围用于物理性质，如分子量或化学性质，如化学式时，旨在包含范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施例。
化合物G的制备
一方面，本文提供了用于制备化合物G的方法。可以分两个步骤-步骤(a)和步骤(b)制备化合物G。在步骤(a)中，通过在非质子溶剂中将叔胺碱和悬浮液混合在一起形成混合物，所述悬浮液包含：(i)(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代-乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物“E”)：
和
(ii)(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)：
其中X-是抗衡离子，以形成混合物。在步骤(b)中，将来自步骤(a)的混合物和偶联剂在约-20℃到约25℃的范围内的温度下混合在一起，以形成化合物G。
抗衡离子(X-)可以是能够与化合物F的铵基形成离子键的任何阴离子。在一些实施例中，X-选自由以下组成的组：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟离子、氯离子、溴离子和其组合。在一些情况下，X-可以是甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。例如，X-可以是甲苯磺酸根。
非质子溶剂可以是任何非质子溶剂(或溶剂混合物)，其中化合物E与F之间的亲核酰基取代反应可以进行。合适的非质子溶剂包含乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“iPrOAc”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)和其组合。在各个实施例中，非质子溶剂选自由以下组成的组：ACN、THF、DMF和DCM。例如，所述非质子溶剂可以包含DCM。
化合物E和化合物F可以以约0.8:1到1.3:1的摩尔比存在。在一些实施例中，化合物E和F以约0.9:1到1.1:1的比例存在。例如，化合物E和F的摩尔比可以是约1:1，或在1:1.11到1:1.15的范围内。
叔胺碱可以是任何叔胺碱，其可以促进或催化化合物E与F之间的亲核酰基取代反应。合适的叔胺碱可以包含，例如，N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)、三乙胺(“TEA”)、N-甲基吗啉(“NMM”)、2,2,6,6-四甲基哌啶(“TMP”)、2,4,6-三甲基吡啶(“可力丁”)和其组合。例如，所述叔胺碱可以包含DIPEA。叔胺碱与化合物E的摩尔比可以在约1:1到约4:1的范围内存在。在一些实施例中，叔胺碱和化合物E以约2.5:1到4:1或2.5:1到3.5:1的比例存在。例如，叔胺碱与化合物E的比例可以是约3.5:1或3.9:1。
偶联剂可以包含，例如，碳二亚胺试剂、鏻试剂、脲鎓试剂、亚铵试剂、咪唑鎓试剂、有机磷试剂、酰氯试剂、氯甲酸酯试剂、吡啶鎓试剂或其组合。参见，例如，Han和Kim，《四面体报告(Tetrahedron Report)》60:2447-2467(2004)；Montalbetti andn Falque，《四面体(Tetrahedron)》61:10827-10852(2005)。碳二亚胺可以包含，例如，N，N'-二环己基碳二亚胺(“DCC”)、1,3-二异丙基碳二亚胺(“DIC”)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDC”)、或和异丙基碳二亚胺(“CIC”)和其组合。鏻剂可以包含，例如，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(“BOP”)或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(“PyBOP”)和其组合。脲剂可以包含，例如，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(“HATU”)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(“HBTU”)和其组合。例如，铀剂可以包含HATU。咪唑鎓剂可以包含，例如，1,1'-羰基二咪唑(“CDI”)。酰氯剂包含，例如，新戊酰氯、2,4,6-三甲基苯甲酰氯和其组合。氯甲酸酯剂可以包含，例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯和其组合。偶联剂与化合物E的摩尔比可以在约0.8:1到约1:5的范围内存在。在一些实施例中，偶联剂和化合物E以约0.9:1到1.1:1的比例存在。例如，偶联剂与化合物E的比例可以是约1:1或1.11:1。
偶联反应可以在偶联添加剂存在下进行。偶联添加剂是本领域中已知的，并且任何合适的添加剂都可以用于形成化合物G。合适的偶联添加剂包含例如苯并三唑、二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。在一些实施例中，偶联添加剂选自由以下组成的组：N-羟基琥珀酰亚胺(“HOSu”)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(“HONB”)、1-羟基苯并三唑(“HOBt”)、6-氯-1-羟基苯并三唑(“Cl-HOBt”)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“HOAt”)和其组合。例如，偶联添加剂可以包含HOBt。
每个混合步骤的温度保持在约-20℃到约25℃的范围内。在一些实施例中，每个混合步骤的温度保持在约-15℃到约25℃的范围内。在某些情况下，每个混合步骤的温度保持在约-5℃到约15℃的范围内。例如，每个混合步骤的温度可以保持在约-5℃到约5℃的范围内。每个混合步骤的温度可以相同或不同。
在制备化合物G的步骤(a)中，混合可以进行多达约30分钟(例如，多达约5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、16分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟或30分钟)的时间段。在一些实施例中，步骤(a)的混合可以进行多达约10分钟。在一些情况下，步骤(a)的混合可以进行至少约30秒或至少约1分钟(例如，至少约2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟或9分钟)。例如，步骤(a)的混合可以进行约30秒到约30分钟、或约1分钟到约20分钟、或约2分钟到约15分钟、或约5分钟到约10分钟。
在制备化合物G的步骤(b)中，混合可以进行多达约3小时(例如，多达约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时或3小时)的时间段。在一些实施例中，步骤(b)的混合可以进行多达约2小时。在一些情况下，步骤(b)的混合可以进行至少约30分钟、或至少约1小时、或至少约1.5小时。例如，步骤(b)的混合可以进行约30分钟到约3小时、或约30分钟到约2.5小时、或约1小时到约2小时。
在步骤(b)中，偶联反应可以在氮气气氛下进行。在一些情况下，偶联反应不在氮气气氛下进行。
在步骤(b)之后，可以用一种或多种溶剂洗涤化合物G。洗涤期间的温度可以任选地在约0℃到约25℃、或约15℃到约25℃的范围内。用于洗涤的合适溶剂包含例如水、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、硫酸钠和其组合。在一些实施例中，在步骤(b)之后将水加入到化合物G，并且在洗涤之前将所得两相混合物分离成水层和有机层。在各种情况下，可以用水、磷酸二氢钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的每一种洗涤化合物G。
例如，可以通过(a)将化合物E和化合物F(1:1摩尔比)在DCM中混合多达约10分钟的时间段以形成混合物，和(b)在氮气气氛下混合来自步骤(a)的混合物和约1摩尔当量的HATU多达约两小时来制备化合物G，其中每个步骤的温度在约-20℃到约25℃，或约-20℃到0℃的范围内。可以用水淬灭所得混合物，以得到两相混合物。可以分离有机层，用水、然后用磷酸二氢钾、接着用碳酸氢钠和硫酸钠洗涤(顺序地)。
化合物E的制备
可以通过混合还原剂和苄基(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(化合物“D”)制备化合物E
还原剂可以是能够移除化合物D上的苄基以形成化合物E的羧酸的任何合适的剂。合适的还原剂包含，例如，Pd/C或Pd(OH)2/C存在下的H2；Li；Na；4,4'-二叔丁基联苯锂(“LiDTBBP”)和其组合。例如，在Pd/C存在下，还原剂可以是H2。
还原剂和化合物D的混合可以在能够允许进行还原反应的任何溶剂中进行。例如，溶剂可以包含THF、甲醇或其组合。
在一些实施例中，在暴露于氢气气氛之前在氮气气氛下提供化合物D。在各个实施例中，氢气气氛建立在约15psi下。
还原剂和化合物D的混合可以进行至少30分钟和多达约5小时(例如，多达约2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时或4.5小时)的时间段。在一些实施例中，混合可以进行多达约4小时。在一些情况下，还原剂和化合物D的混合可以进行至少约30分钟，或至少约1小时(例如，至少约1.5小时、或2小时、或2.5小时、或3小时、或3.5小时)。例如，混合可以进行约30分钟到约5小时、或约1小时到约4小时、或约2小时到约4小时。
混合温度保持在约10℃到约20℃的范围内。在一些实施例中，温度保持在约17℃。
在一些情况下，在混合完成之后，将化合物E过滤，如通过硅藻土(即硅藻土)。随后可以用合适的溶剂(例如，水、甲醇、水和其组合)洗涤所得滤液。
化合物E(洗涤或未洗涤)可以结晶形成多晶型物，其特征在于图2、3和4中分别描绘的差示扫描量热法(“DSC”)热谱图、热重分析(“TGA”)数据和X射线粉末衍射(“XRPD”)图。例如，化合物E的结晶可以通过将化合物E加热到约50℃到约70℃、或约60℃到约70℃、或约55℃到约65℃的温度范围在THF和水中进行，并且然后将温度冷却到约0℃。因此，本公开的另一个方面是化合物E的结晶形式，其特征在于使用Cu Kα辐射，XRPD图在6.2、8.5、9.7、12.7、13.7、16.0、16.9、17.2、18.4、18.9、19.2、19.7、22.5、24.7、25.4、28.7和29.7±0.2°2θ处包括峰，如图4中所示。
例如，可以通过在Pd/C的存在下在氮气气氛下，在10℃到20℃下将还原剂如H2和化合物D混合在一起至少30分钟多达4小时的时间段来制备化合物E。可以通过硅藻土过滤化合物E，并且可以洗涤(例如，用水、甲醇和/或THF)所得滤饼。可以通过将其加热到约60℃到70℃，将温度调节到约55℃到65℃并将THF加入混合物，将混合物加热到60℃到70℃，将水加入加热的混合物，将混合物冷却到55℃到65℃，向混合物加入晶种，并在0℃下将种子混合物搅拌约两小时而结晶化合物E。过滤、洗涤和干燥冷却的混合物产生结晶的化合物E。
化合物F的制备
另一个方面，本文提供了制备化合物F的方法。
其中X-是抗衡离子。
可以分三个步骤-步骤(a)、(b)和(c)制备化合物F。在步骤(a)中，通过将非质子溶剂、三氟乙酸(“TFA”)和叔丁基-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物H)：
在约-5℃到约5℃的范围内的温度下混合在一起形成混合物。在步骤(b)中，浓缩来自步骤(a)的混合物。在步骤(c)中，将步骤(b)的浓缩混合物与酸在约-5℃到5℃的范围内的温度下混合在一起以形成化合物F。
酸可以是能够与化合物F的脒基形成盐的任何酸。合适的酸包含，例如，对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。在一些实施例中，所述酸选自由以下组成的组：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸和其组合。例如，所述酸可以包含对甲苯磺酸。
步骤(a)中的非质子溶剂可以是其中可以进行反应的任何非质子溶剂(或溶剂的混合物)。合适的非质子溶剂可以包含乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、异丙醚(“IPE”)和其组合。例如，所述非质子溶剂可以包含DCM。
步骤(a)中的三氟乙酸与化合物H的摩尔比可以在约15:1到5:1的范围内存在。在一些实施例中，三氟乙酸和化合物H以约10:1到7.5:1的比例存在。例如，三氟乙酸与化合物H的摩尔比可以是约8:1。
在一些实施例中，步骤(a)的脱保护反应在氮气气氛下进行。
步骤(a)、步骤(c)或步骤(a)和步骤(c)两者中的混合物的温度保持在约-5℃到约5℃的范围内，或在约0℃。在一些实施例中，在步骤(b)中在约15℃到约25℃的范围内的温度下浓缩混合物。
在一些情况下，步骤(a)的混合可以进行至少30分钟多达约3小时(例如，多达约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时或3小时)的时间段。在一些实施例中，步骤(a)的混合可以进行多达约2小时的时间段。在一些情况下，步骤(a)的混合可以进行至少约30分钟、或至少约1小时、或至少约1.5小时。例如，步骤(a)的混合可以进行约30分钟到约3小时、或约30分钟到约2.5小时、或约1小时到约2小时。
在各种情况下，步骤(c)的混合可以进行至少5小时多达约12小时(例如，多达约7小时、8小时、9小时、10小时或11小时)的时间段。在一些实施例中，步骤(c)的混合可以进行多达约10小时到12小时的时间段。在一些情况下，步骤(c)的混合可以进行至少约5小时(例如，至少约6小时、7小时、8小时、9小时或10小时)。例如，步骤(c)的混合可以进行约5小时到约12小时、或约10小时到约12小时。
在一些情况下，可以用极性非质子溶剂冲洗步骤(b)的浓缩混合物。合适的极性非质子溶剂包含，例如乙醚、四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、甲基叔丁基醚(“MBTE”)、异丙醚(“IPE”)和其组合。例如，极性非质子溶剂可以是MBTE。
在步骤(c)之后，可以任选地在约-5℃到约5℃的范围内的温度下过滤化合物F，用一种或多种极性非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、甲基叔丁基醚(“MBTE”)、异丙基醚(“IPE”)和其组合)洗涤，和/或干燥。
化合物F可以结晶形成多晶型物，其特征在于图5、6、7、8和9中描绘的差示扫描量热法(“DSC”)热谱图、热重分析(“TGA”)数据和X射线粉末衍射(“XRPD”)图。因此，本公开的另一个方面是化合物F的结晶形式，如化合物F的甲苯磺酸盐，其特征在于使用Cu Kα辐射，XRPD图在6.8、7.1、7.4、14.2、14.8、17.0、17.5、17.8、18.5、18.7、20.1、20.3、23.0、23.6、24.5、29.3和31.2±0.2° 2θ处包括峰，如图9中所示。
化合物F的甲苯磺酸盐形式也可以通过单晶X射线衍射(“XRD”)结构表征，如下面实例部分中所述。如图10所示，晶体具有a＝90°、b＝109.410(4)°、g＝90°的晶胞尺寸，并且属于空间群P 21。Flack参数为0.03(0.08su)。使用其它酸如2-萘磺酸、甲磺酸、苯磺酸、磷酸和硫酸的结晶在以下溶剂中不提供X射线质量晶体：甲苯、乙醚、MTBE、1,4-二恶烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丁醇、异丙醇和己烷/乙酸乙酯(1:1比例)。
例如，可以通过(a)在氮气气氛下以8:1的摩尔比和约0℃的温度将非质子溶剂(例如DCM)、TFA和化合物H混合在一起多达2小时的时间段，(b)在约15℃到25℃的温度下浓缩混合物，和(c)在约0℃的温度下将浓缩混合物和酸(例如对甲苯磺酸)混合10小时到12小时的时间段来制备化合物F。可以在约0℃下过滤所得化合物F，用极性非质子溶剂(例如MBTE)洗涤，并在真空下干燥。
化合物D的制备
另一个方面，本文提供了制备化合物D的方法。
可以分两个步骤-步骤(a)和步骤(b)制备化合物D。在步骤(a)中，通过将叔胺碱和化合物B与化合物C的悬浮液在非质子溶剂中混合在一起制备混合物：(i)(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“B”)：
其中X-是抗衡离子，以及
(ii)(2-吗啉代乙酰基)-L-丙氨酸(化合物“C”)：
在步骤(b)中，将来自步骤(a)的混合物和偶联剂在约-5℃到约5℃的范围内的温度下混合在一起，以形成化合物D。
抗衡离子(X-)可以是能够与化合物B的铵基形成离子键的任何阴离子。在一些实施例中，X-选自由以下组成的组：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟离子、氯离子、溴离子和其组合。在一些情况下，X-可以是甲苯磺酸根、萘磺酸根或4-硝基苯磺酸根。例如，X-可以是氯离子。
非质子溶剂可以是任何非质子溶剂(或溶剂混合物)，其中化合物B与C之间的亲核酰基取代反应可以进行。合适的非质子溶剂可以包含乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“iPrOAc”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)和其组合。例如，所述非质子溶剂可以包含ACN。
化合物B和化合物C可以以约0.65:1到1.1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，化合物B和C以约0.75:1到1:1的比例存在。例如，化合物B和C的摩尔比可以是约0.8:1。
叔胺碱可以是任何叔胺碱，其可以促进或催化化合物B与C之间的亲核酰基取代反应。合适的叔胺碱可以包含，例如，N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)、三乙胺(“TEA”)、N-甲基吗啉(“NMM”)、2,2,6,6-四甲基哌啶(“TMP”)、2,4,6-三甲基吡啶(“可力丁”)或其组合。例如，所述叔胺碱可以包含DIPEA。叔胺碱与化合物B的摩尔比可以在约1:1到约3.5:1的范围内存在。例如，叔胺碱与化合物B的摩尔比可以是约3.5:1。
偶联剂可以包含，例如，碳二亚胺试剂、鏻试剂、脲鎓试剂、亚铵试剂、咪唑鎓试剂、有机磷试剂、酰氯试剂、氯甲酸酯试剂、吡啶鎓试剂或其组合，如前所述，用于制备化合物G。上面描述了用于制备化合物G的碳二亚胺试剂、鏻试剂、脲鎓试剂、亚胺试剂、咪唑鎓试剂、有机磷试剂、酰氯试剂、氯甲酸酯试剂和吡啶鎓试剂的实例。在一些实施例中，脲鎓试剂可以包含HATU、HBTU和其组合。例如，铀剂可以是HATU。偶联剂与化合物B的摩尔比可以在约1:1到约1:3的范围内存在。在一些实施例中，偶联剂和化合物B以约1:1到1:2的比例存在。例如，偶联剂与化合物B的比例可以是约1:1.5。
偶联反应可以在偶联添加剂存在下进行。描述了其偶联添加剂量的实例，用于制备化合物G。
每个混合步骤的温度保持在约-5℃到约5℃的范围内。在一些实施例中，每个混合步骤的温度保持在约0℃。每个混合步骤的温度可以相同或不同。
在制备化合物D的步骤(b)中，混合可以包含将偶联剂的一部分与来自步骤(a)的混合物在至少1分钟多达约30分钟的时间段内混合(例如，多达约5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、16分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟、或30分钟)。在一些实施例中，可以在至少约1分钟(例如，至少约2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟)的时间段内将偶联剂的一部分加入到来自步骤(a)的混合物。例如，可以将偶联剂的一部分加入到来自步骤(a)的混合物约1分钟到约30分钟或约10分钟到约30分钟、或约20分钟到约30分钟的时间段。步骤(b)的混合还可以包含将混合物搅拌多达约3小时(例如，多达约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、或3小时)。在一些实施例中，搅拌可以进行多达约2小时。在一些情况下，搅拌可以进行至少约30分钟、或至少约1小时、或至少约1.5小时。例如，搅拌可以进行约30分钟到约3小时、或约30分钟到约2.5小时、或约1小时到约2小时。
在步骤(b)之后，可以用一种或多种溶剂在约15℃到约25℃的范围内的温度下猝灭和/或洗涤化合物D。用于猝灭和/或洗涤的合适溶剂包含例如水、乙酸异丙酯、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、硫酸钠、THF和其组合。
例如，可以通过(a)将化合物B和化合物(C)(1:1摩尔比)和叔胺碱(例如DIPEA)在ACN中混合在一起，和(b)在约30分钟的时间段内将来自步骤(a)的混合物和约1摩尔当量的HATU分批混合，并且然后将混合物搅拌多达约2小时的时间段，其中每个步骤的温度是约0℃来制备化合物D。来自步骤(b)的所得混合物可以用例如碳酸氢钠淬灭以形成两相混合物。可以分离有机相并用碳酸氢钠、磷酸二氢钾和/或硫酸钠洗涤。
化合物B的制备
化合物B可以通过以下制备：在非质子溶剂中混合(i)酸和(ii)苄基(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(化合物“A”)：
酸可以是能够使化合物A上的氨基脱保护的任何合适的酸。合适的酸包含，例如，对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。在一些实施例中，所述酸包含三氟乙酸或HCl。
非质子溶剂可以是其中可以发生脱保护反应的任何溶剂。合适的溶剂包含乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、四氢呋喃(“THF”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙腈(“ACN”)、二甲基亚砜(“DMSO”)、二氯甲烷(“DCM”)和其组合。例如，溶剂可以包含乙酸乙酯、DCM或其组合。
在一些实施例中，在混合步骤期间混合物的温度保持在约15℃到约25℃的范围内，或约20℃。
在一些情况下，在混合完成之后，将化合物B过滤并在真空下干燥以形成结晶多晶型物，其特征在于图1中所示的DSC热分析图。因此，本公开的另一个方面是化合物B的结晶形式，其特征在于使用Cu Kα辐射，XRPD图案在4.6、9.2、13.8、18.5和32.9±0.2° 2θ处包括峰。
例如，可以通过在20℃下将酸(例如HCl)和化合物A混合在一起，过滤并干燥所得化合物B来制备化合物B。
实例
提供了以下实例用于说明，并且不旨在限制本发明的范围。
一般合成方案
可以根据如上所示的方案1制备化合物G。
实例1：(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合 物“B”)的HCl盐的大规模制备：
在20℃下向乙酸乙酯(58.5kg)加入HCl气体(6.8kg)。向此溶液溶解苄基(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(化合物“A”)：
(5kg，12.5mol，预先溶解在32.5kg乙酸乙酯中)。在20℃下搅拌悬浮液，并且完成之后，如通过HPLC确定，过滤并在45℃下真空干燥，以提供化合物B的结晶多晶型物(3.85kg)作为HCl盐。LC/MS(LRMS(MH)m/z：302)。HPLC纯度97.9％。图1中示出了特征DSC曲线。
实例2：(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合 物“B”)的TFA盐的小规模合成：
在0℃下，将三氟乙酸(“TFA”)(20mL)加入到化合物A(7.0g，17.4mmol)在二氯甲烷(“DCM”)(50mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，然后用DCM(100mL)稀释。加入饱和的NaHCO3(水溶液，100mL)，并且分离两层。水层用DCM(2×100mL)萃取，并且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗化合物B(5.0g，84％产率)作为TFA盐。LC/MS(LRMS(MH)m/z：302。
实例3：(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰 氨基)丙酸酯(化合物“D”)的大规模制备
在20℃下，向化合物B(3.8kg)和(2-吗啉代乙酰基)-L-丙氨酸(化合物“C”)：
(2.5kg)加入乙腈(30.4kg)。将温度调节到0℃且加入N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)(3.19kg)，随后在30分钟内分批加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(“HATU”)(5.22kg)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用3.5％NaHCO3(水溶液，46kg)淬灭并搅拌30分钟。在20℃下静置1小时之后，加入NaHCO3固体，并将混合物搅拌30分钟，然后允许在20℃下再次静置1小时。将水层用水(30.6kg)稀释，用乙酸异丙酯(“iPrOAc”)(23.4kg)萃取，并合并有机层。用iPrOAc(3×27kg)追踪有机层，用3.5％ NaHCO3(水溶液，30kg)、KH2PO4(水溶液，3×65kg)、水(15kg)、7％ NaHCO3(水溶液，2×61kg)和5％ Na2SO4(水溶液，3×55kg)洗涤。将溶液浓缩到18L，然后用四氢呋喃(“THF”)(4×22.8L)追踪，以提供产物(5.04kg，90％产率，HPLC纯度97.9％)作为THF溶液(34.5wt％，总共14.6kg)。
使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(“EDC”)(1.1当量)代替HATU作为偶联剂获得了类似的结果。
实例4：化合物D的小规模合成
在0℃下，将试剂HATU(6.79g，17.9mmol)和DIPEA(9.63mL，59.2mmol)加入到化合物B(TFA盐，5.0g，14.8mmol)和化合物C(3.36g，15.9mmol)在二甲基甲酰胺(“DMF”)(100mL)中的溶液。允许反应混合物温热到室温并搅拌1小时。浓缩混合物，并通过硅胶(石油醚/EtOAc＝2:1到1:2)快速柱色谱法纯化残余物，得到化合物D(5.8g，78％产率)作为无色固体。LC/MS(LRMS(MH)m/z：500。
实例5：(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代-乙酰氨基)丙 酰氨基)丙酸(化合物“E”)的大规模制备：
向苄基(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(化合物“D”)的溶液(5.04kg作为34.5％wt的THF溶液)加入THF(3.25kg)，然后加入甲醇(7.0kg)。在反应容器内建立N2气氛，并在氮气保护下加入Pd/C(10％，473g)。加入THF(500g)和甲醇(1kg)以洗涤反应容器并建立H2气氛(15psi)。将反应在17℃下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤。用甲醇(30kg)洗涤湿滤饼，浓缩到3到4体积，用THF(4×45kg)追踪，并加热到60到70℃。2小时之后，将温度调节到50到60℃并加入THF(30kg)。将混合物再次加热到60到70℃2小时。在60到70℃下向此溶液加入水(370kg)，然后将混合物冷却到55到65℃。加入晶种(18.0g)，并将混合物在55到65℃下搅拌1小时。将两次悬浮液浓缩到5到6体积并在0℃下搅拌2小时。使用THF(10kg)过滤混合物以洗涤。将湿滤饼干燥，以提供化合物E的结晶多晶型物(3.54kg，97.6％纯度)。图2到4中示出了特征DSC、TGA和XRPD数据。
实例6：化合物E的小规模合成
向化合物D(5.8g，11.6mol)在THF(120mL)中的溶液加入Pd/C(1.5g，10％)。将混合物在H2气氛(1atm)下在环境温度下搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，并且残余物用EtOAc(20mL)洗涤，以得到化合物E(4.8g，～100％产率)作为无色固体。
实例7：(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2- 铵盐(化合物“F”)的甲苯磺酸盐的大规模制备
在0℃下，以一定速率向叔丁基-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物“H”)：
(134g)在DCM(402mL)中的溶液加入TFA(414.3g，8当量)，以将内部温度保持在-5到5℃。将反应混合物在此温度下在N2下搅拌2小时。然后浓缩深色混合物以在15到25℃下移除DCM和TFA。用甲基叔丁基醚(“MBTE”)(5×2L)追踪溶液。HPLC分析表明溶液中残留有2.72当量的TFA，并且在15到25℃下加入MTBE(804mL)。在0℃下向此溶液加入对甲苯磺酸(“PTSA”)(83.6g)，并将混合物在此温度下搅拌10到12h。然后将混合物在0℃下过滤，用MTBE(3×268mL，然后1×168mL)洗涤，并将滤饼在15到25℃下真空干燥16到18小时，以提供化合物F(126g，99.4％纯度)作为甲苯磺酸盐。图5和6中示出了特征DSC和TGA曲线，并且特征XRPD图可以在图9中找到。
实例8：化合物F的萘磺酸盐的小规模合成
向化合物H(2g)加入DCM(8mL)并将混合物冷却到5℃。以保持内部温度低于10℃的速率加入TFA(8mL)。然后将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。加入甲苯(3×5mL)以移除过量的TFA。向TFA盐加入EtOAc(4mL)，然后加入2-萘磺酸(6.78mmol，1.41g，溶解在10mL EtOAc中)。将混合物在环境温度下搅拌，并在5分钟内沉淀出无色固体。将混合物搅拌额外15分钟，然后使用EtOAc(10mL)过滤以冲洗。将固体在真空下放置16小时，以提供萘磺酸盐作为无色固体(1.62g，72％产率)。图7和8中示出了特征DSC和TGA数据。
使用类似的方法生成化合物F的4-硝基苯磺酸。
实例9：(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2- 基]-1-氧代丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰氨基] 丙酰氨基]丙酰胺(化合物“G”)的大规模制备
向化合物E(110.0g)和化合物F(甲苯磺酸盐，110.0g)加入DCM(1.46kg)，并将悬浮液冷却到-15到-5℃。以保持-15到-5℃的内部温度的速率加入DIPEA(122.1g)。然后将混合物搅拌10分钟，并在-15到-5℃下在氮气下向此溶液加入HATU(114.4g)。将混合物在-15到-5℃下搅拌2小时，并加入化合物F(3.91g)。10分钟之后，将内部温度调节到5到15℃，然后加入水(1100g)。将溶液搅拌30到60分钟并允许静置30到60分钟。分离有机层并用水(1100g)洗涤30到60分钟并允许混合物静置30到60分钟。合并有机相，并将温度升到15到25℃。在真空(<45℃)下将溶液浓缩到2到4体积。加入iPrOAc(957g)并将溶液在真空(<45℃)下浓缩到2到4体积。将溶液用5％ KH2PO4(水溶液，1100g)、1％ KH2PO4(水溶液，2×1100g)、7％NaHCO3(水溶液，1100g)和5％ Na2SO4(水溶液，1100g)洗涤。产物以10.53wt％的iPrOAc溶液(89.8％)提供。
实例10：化合物G的小规模制备
在0℃下，将HATU(5.35g，14.1mmol)和DIPEA(9.55mL，58.7mmol)加入到化合物E(4.8g，11.7mmol)和化合物F(TFA盐，3.46g，11.7mmol)在DMF(90mL)中的溶液。允许反应混合物温热到室温并搅拌30分钟。浓缩混合物，并通过硅胶(石油醚/EtOAc＝2:1到EtOAc)快速柱色谱法纯化残余物，得到化合物G(4.8g，70％产率，HPLC纯度95.2％)作为无色固体。LC/MS(LRMS(MH)m/z：587)。
实例11：化合物F的甲苯磺酸盐的单晶的制备
将化合物F的TFA盐(0.70g，2.39mmol)溶解在MTBE(3.5mL)中，并加入对甲苯磺酸(0.45g，2.39mmol)。将溶液密封在小瓶中并允许在环境温度下静置。9个月之后，从沉淀的晶体移除溶剂，并允许固体在环境温度下干燥2天。参见Flack,H.D.；Bernardinelli，G.使用X射线晶体学确定绝对构型。《手性(Chirality)》，2008,20,681-690。
实例12：化合物F的三氟乙酸和甲苯磺酸盐的稳定性的比较
通过将多批次盐各自暴露于25℃的温度，40％的相对湿度下一天或九十天，并确定每个样品已经分解的百分比来确定化合物F的三氟乙酸盐和甲苯磺酸盐的稳定性。如下表所示，化合物F的甲苯磺酸盐比其三氟乙酸对应物明显更稳定。
给出前述描述仅为清楚理解，并且不应自其理解为不必要的限制，因为本发明范围内的修改可以对于本领域普通技术人员显而易知。
在整个此说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”和如“包括(comprises和comprising)”等变体将被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤组。
在整个说明书中，除非以其它方式描述，否则当将组合物描述为包含组分或材料时，设想组合物也可以主要由所述组分或材料的任何组合组成或由其组成。同样，除非以其它方式描述，否则当将方法描述为包含具体步骤时，设想方法也可以主要由所述步骤的任何组合组成或由其组成。在不存在非特定公开于本文中的任何要素或步骤的情况下，可以适当地实践本文所说明性地公开的本发明。
本文中所公开的方法和其个别步骤的实践可以手动地和/或借助于电子设备或由电子设备提供的自动化来执行。尽管已经参考具体实施例描述了多种方法，但本领域的普通技术人员将容易了解，可以使用与方法相关联的行为的其它执行方式。例如，除非以其它方式描述，否则在不背离方法的范围或精神的情况下，可以改变各种步骤的次序。另外，可以将个别步骤中的一些组合、省略或进一步再分成额外步骤。
本文中所引用的所有专利、出版物以及参考文献在此通过引用全部并入。在本公开与所并入的专利、出版物以及参考文献之间发生冲突的情况下，应以本公开为准。

Claims (44)

1.一种制备(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)的方法
其包括：
(a)在-5℃到5℃的范围内的温度下在非质子溶剂中混合三氟乙酸(“TFA”)和叔丁基-((S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物“H”)：
以形成混合物；
(b)浓缩所述混合物；以及
(c)在-5℃到5℃的范围内的温度下混合酸和步骤(b)的浓缩的所述混合物以形成化合物F，
其中X-是所述酸的共轭碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：甲苯磺酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸和其组合。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述酸与化合物H的摩尔比是1:1。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中TFA与化合物H的摩尔比是8比1。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、异丙基醚(“IPE”)和其组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述非质子溶剂包括DCM。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中步骤(a)、步骤(c)或两者中的所述温度为0℃。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中步骤(b)的所述混合物在15℃到25℃的范围内的温度下浓缩。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中步骤(a)的所述混合包括：搅拌2小时。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中步骤(c)的所述混合包括：搅拌10小时到12小时。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其进一步包括：在15℃到25℃的范围内的温度下用极性非质子溶剂洗涤步骤(b)的所述浓缩混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述极性非质子溶剂选自由以下组成的组：二乙醚、四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、甲基叔丁基醚(“MBTE”)、异丙醚(“IPE”)和其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括MBTE。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的方法，其进一步包括以下中的一个或多个：过滤化合物F、用极性非质子溶剂洗涤化合物F以及干燥化合物F。
16.根据权利要求15所述的方法，其中用于洗涤化合物F的所述极性非质子溶剂选自由以下组成的组：二乙醚、四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、甲基叔丁基醚(“MBTE”)、异丙醚(“IPE”)和其组合。
17.一种制备苄基(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸酯(化合物“D”)的方法
其包括：
(a)在非质子溶剂中混合叔胺碱和以下的悬浮液：
(i)(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“B”)：
其中X-是抗衡离子；以及
(ii)(2-吗啉代乙酰基)-L-丙氨酸(化合物“C”)：
以形成混合物；以及
(b)将偶联剂和步骤(a)的所述混合物混合以形成化合物D；
其中每个混合步骤的温度保持在-5℃到5℃。
18.根据权利要求17所述的方法，其中X-选自由以下组成的组：甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、萘磺酸根、4-硝基苯磺酸根、硫酸根、甲基硫酸根、硝酸根、氟离子、氯离子、溴离子和其组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中X-是氯离子。
20.根据权利要求17到19中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由以下组成的组：乙腈(“ACN”)、二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、二甲基乙酰胺(“DMAc”)和其组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述非质子溶剂包括ACN。
22.根据权利要求17到21中任一项所述的方法，其中所述叔胺碱选自由以下组成的组：N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)、三乙胺(“TEA”)、N-甲基吗啉(“NMM”)、2,2,6,6-四甲基哌啶(“TMP”)、2,4,6-三甲基吡啶(“可力丁”)和其组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述叔胺碱包括DIPEA。
24.根据权利要求17到23中任一项所述的方法，其中所述偶联剂包括碳二亚胺试剂、鏻试剂、脲鎓试剂、亚铵试剂、咪唑鎓试剂、有机磷试剂、酰氯试剂、氯甲酸酯试剂或吡啶鎓试剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述脲鎓试剂选自下组：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(“HATU”)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(“HBTU”)和其组合。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述脲鎓试剂包括HATU。
27.根据权利要求17到26中任一项所述的方法，其中偶联剂与化合物B的摩尔比是1:1。
28.根据权利要求17到27中任一项所述的方法，其中所述偶联试剂进一步包括偶联添加剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述偶联添加剂选自由以下组成的组：苯并三唑、二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺和其组合。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述偶联添加剂选自由以下组成的组：N-羟基琥珀酰亚胺(“HOSu”)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(“HONB”)、1-羟基苯并三唑(“HOBt”)、6-氯-1-羟基苯并三唑(“Cl-HOBt”)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“HOAt”)和其组合。
31.根据权利要求17到30中任一项所述的方法，其中每个混合步骤的所述温度保持在-5℃到5℃。
32.根据权利要求17到31中任一项所述的方法，其中步骤(b)的所述混合包括：在30分钟内将所述偶联剂的部分与来自步骤(a)的所述混合物混合。
33.根据权利要求17到32中任一项所述的方法，其中步骤(b)的所述混合包括：搅拌2小时。
34.根据权利要求17到33中任一项所述的方法，其进一步包括：用以下中的一种或多种洗涤化合物D：水、乙酸异丙酯、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、硫酸钠和THF。
35.根据权利要求17到34中任一项所述的方法，其中化合物B通过以下制备：在极性非质子溶剂中混合(i)酸和(ii)苄基(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(化合物“A”)：
以形成化合物B。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、萘磺酸、4-硝基苯磺酸、磺酸、甲磺酸、硝酸、HF、HCl、HBr和其组合。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述酸包括三氟乙酸或HCl。
38.根据权利要求35到37中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、四氢呋喃(“THF”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙腈(“ACN”)、二甲基亚砜(“DMSO”)、二氯甲烷(“DCM”)和其组合。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括乙酸乙酯、DCM或其组合。
40.根据权利要求35到39中任一项所述的方法，其中所述混合步骤包括：在15℃到25℃的范围内的温度下搅拌。
41.根据权利要求35到40中任一项所述的方法，其进一步包括：过滤化合物B、干燥化合物B或两者。
42.一种(2S,3R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-氯化铵盐(化合物“B-Cl”)的结晶形式
其特征在于使用Cu Kα辐射，X射线粉末衍射图在4.6、9.2、13.8、18.5和32.9±0.2° 2θ处包括峰。
43.一种(2S,3R)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物“E”)的结晶形式：
其特征在于使用Cu Kα辐射，X射线粉末衍射图在6.2、8.5、9.7、12.7、13.7、16.0、16.9、17.2、18.4、18.9、19.2、19.7、22.5、24.7、25.4、28.7和29.7±0.2° 2θ处包括峰。
44.一种(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代丙-2-铵盐(化合物“F”)的结晶形式：
其中X-是甲苯磺酸根，
其特征在于使用Cu Kα辐射，X射线粉末衍射图在6.8、7.1、7.4、20.3、23.0、23.6、24.5、29.3和31.2±0.2° 2θ处包括峰。
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