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CN118666823A - 作为Kif18A抑制剂的化合物 - Google Patents

作为Kif18A抑制剂的化合物 Download PDF

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CN118666823A
CN118666823A CN202410066656.7A CN202410066656A CN118666823A CN 118666823 A CN118666823 A CN 118666823A CN 202410066656 A CN202410066656 A CN 202410066656A CN 118666823 A CN118666823 A CN 118666823A
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CN
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cycloalkyl
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alkyl
heterocyclyl
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CN202410066656.7A
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刘扬
刘磊
刘爱国
赵春艳
于晓虹
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Jiangsu Xingsheng Xinhui Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Xingsheng Xinhui Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，特别地涉及一类用作Kif18A抑制剂的化合物或药学可接受的盐、其制备方法、药物组合物及其在治疗Kif18A相关疾病中的用途。

Description

作为Kif18A抑制剂的化合物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别地涉及一类用作Kif18A抑制剂的化合物或药学可接受的盐、其制备方法、药物组合物及其在治疗Kif18A相关疾病中的用途。
背景技术
基因组不稳定是大多数肿瘤的一个重要特征，其通常伴随着整个染色体的多次丢失和重复。在肿瘤细胞中，染色体数量和结构的异常通常来源于DNA修复基因(如BRCA1/2)和细胞周期调控基因(如TP53)的突变，异常的核型也使得肿瘤细胞对于有丝分裂的干扰格外敏感。在过去的几十年间，许多靶向有丝分裂的药物被开发出来用于肿瘤治疗，在这其中，紫杉醇类(如紫杉醇，多西他赛)是最主要的一类，并被广泛应用于治疗包括卵巢癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌在内的多种人类恶性肿瘤。尽管抗有丝分裂药物有着广泛的应用和良好的药效，普遍存在的副作用和耐药性仍然限制着其在肿瘤治疗中获得成功。因此，下一代有更少的耐药性问题和更好安全性的抗有丝分裂药物亟待被开发。
驱动蛋白超家族(kinesin superfamily)是一类在真核细胞中存在的分子马达，在细胞中它们通过水解ATP沿着微管进行移动，从而在有丝分裂，减数分裂和蛋白运输等过程中发挥功能。在有丝分裂过程中，驱动蛋白在纺锤体组装，染色体分离和运动等过程中具有重要作用。
人驱动蛋白家族成员18A(Kif18A)属于驱动蛋白-8家族。Kif18A被认为通过调控动粒微管的动力学行为，在有丝分裂中控制正确的染色体定位和纺锤体张力，从而保证姐妹染色单体平均分配到两个子细胞中。肿瘤细胞基因组不稳定，因此更加依赖Kif18A蛋白的功能。对人类癌症中常见的全基因组异常倍增的细胞的研究发现，当耗竭Kif18A时，异常的四倍体细胞的生长受到显著抑制，而对于正常二倍体细胞的生长则没有受到明显影响。此外，通过转基因敲除Kif18A的小鼠仍然能够存活到成年阶段，表明针对Kif18A进行抑制剂开发可能具有很好的安全性。因此，寻找Kif18A ATP酶活性的抑制剂是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。
发明内容
在一方面，提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自5元杂芳环；
Q选自其中M选自N、CH和C；U选自O、S、 V为其中每个分别表示连接位点；
X1、X2和X3各自独立选自N和C(R8)；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝O)ORA1、-OC(＝O)RA1、-C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)RB1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1、-OC(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)ORB1、-NRA1C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝S)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-S(＝O)rRA1、-S(＝O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(＝O)RA1RB1、-S(＝O)2ORA1、-OS(＝O)2RA1、-NRA1S(＝O)rRB1、-NRA1S(＝O)(＝NRE1)RB1、-S(＝O)rNRA1RB1、-S(＝O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(＝O)2NRA1RB1和-NRA1S(＝O)(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代；
并且，R1与环A任选地连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的5-6元环，所述杂原子独立选自氧、硫、氮和磷；该环是未被取代的或被1、2或3个RX1取代基取代；
R2选自-(CRC2RD2)t-S(＝O)rRA2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)t-N＝S(＝O)RA2RB2、
-(CRC2RD2)t-S(＝O)2ORA2、-(CRC2RD2)t-OS(＝O)2RA2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)rRB2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)rNRA2RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)2NRA2RB2和-NRA2S(＝O)(＝NRE2)NRA2RB2；
每个R3独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、CN、NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-C(＝O)RA3、-C(＝O)ORA3、-OC(＝O)RA3、-C(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝O)RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3、-OC(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝O)ORB3、-NRA3C(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝S)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3、-S(＝O)rRA3、-S(＝O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(＝O)RA3RB3、-S(＝O)2ORA3、-OS(＝O)2RA3、-NRA3S(＝O)rRB3、-NRA3S(＝O)(＝NRE3)RB3、-S(＝O)rNRA3RB3、-S(＝O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(＝O)2NRA3RB3和-NRA3S(＝O)(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代；
R4选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX4的取代基取代；
每个R5独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-C(＝O)RA5、-C(＝O)ORA5、-OC(＝O)RA5、-C(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝O)RB5、-NRA5C(＝NRE5)RB5、-OC(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝O)ORB5、-NRA5C(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝S)NRA5RB5、-NRA5C(＝NRE5)NRA5RB5、-S(＝O)rRA5、-S(＝O)(＝NRE5)RB5、-N＝S(＝O)RA5RB5、-S(＝O)2ORA5、-OS(＝O)2RA5、-NRA5S(＝O)rRB5、-NRA5S(＝O)(＝NRE5)RB5、-S(＝O)rNRA5RB5、-S(＝O)(＝NRE5)NRA5RB5、-NRA5S(＝O)2NRA5RB5和-NRA5S(＝O)(＝NRE5)NRA5RB5，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代；
R5a和R5b各自独立选自氢和R5；
或R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代；
R6a和R6b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX6的取代基取代；
或R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代；
R7a和R7b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX7的取代基取代；
或R7a和R7b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX7取代基取代；
每个R8独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、CN、NO2、-NRA8RB8、-ORA8、-SRA8、-C(＝O)RA8、-C(＝O)ORA8、-OC(＝O)RA8、-C(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝O)RB8、-NRA8C(＝NRE8)RB8、-OC(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝O)ORB8、-NRA8C(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝S)NRA8RB8、-NRA8C(＝NRE8)NRA8RB8、-S(＝O)rRA8、-S(＝O)(＝NRE8)RB8、-N＝S(＝O)RA8RB8、-S(＝O)2ORA8、-OS(＝O)2RA8、-NRA8S(＝O)rRB8、-NRA8S(＝O)(＝NRE8)RB8、-S(＝O)rNRA8RB8、-S(＝O)(＝NRE8)NRA8RB8、-NRA8S(＝O)2NRA8RB8和-NRA8S(＝O)(＝NRE8)NRA8RB8，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX8的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RA5、RA8、RB1、RB2、RB3、RB5和RB8独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
或“RA1和RB1”或“RA2和RB2”或“RA3和RB3”或“RA5和RB5”或“RA8和RB8”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；
每个RC2和RD2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
或者每个“RC2和RD2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自RX的基团取代；
每个RE1、RE2、RE3、RE5和RE8独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-S(＝O)rRa1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和-S(＝O)rNRa1Rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
每个RX、RX1、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7和RX8独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、CN、NO2、-(CRc1Rd1)uNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uORb1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)Ra1、-(CRc1Rd1)uC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)ORb1、-(CRc1Rd1)uOC(＝O)Rb1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)Rb1、-(CRc1Rd1)uC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uOC(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)ORb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)rRb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uN＝S(＝O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)2ORb1、-(CRc1Rd1)uOS(＝O)2Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)rRb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)2NRa1Rb1和-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代；
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
或者每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自RY的基团取代；
每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-S(＝O)rRa1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和-S(＝O)rNRa1Rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个RY独立选自卤素、NO2、-CN、C1-10烷基、-OH、-O(C1-10烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(C1-4亚烷基-杂环基)、-SH、-S(C1-10烷基)、-S(C3-10环烷基)、-S(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-S(杂环基)、-S(C1-4亚烷基-杂环基)、-NH2、-NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)2、-NH(C3-10环烷基)、-NH(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-NH(杂环基)和-NH(C1-4亚烷基-杂环基)；
g选自0、1、2、3和4；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2和3；
p为选自0至13的整数；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
每个u独立选自0、1、2、3和4。
在另一方面，提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上接受的载体。
在另一方面，提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物在在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，所述疾病、病症或病况选自细胞增殖异常疾病。
具体实施方式
下面提供具体实施方案来说明本发明的技术内容。本领域技术人员通过说明书中公开的内容可以很容易地理解本发明的其他优点和效果。本发明还可以通过其他不同的具体实施方式来实施或应用。本领域技术人员可以在不脱离本发明的精神的情况下进行各种修改和变化。
定义
除非下文另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文使用的技术是指本领域通常理解的技术，包括对本领域技术人员显而易见的变体和等效替换。尽管相信以下术语是本领域技术人员容易理解的，但阐述以下定义以更好地说明本发明。当本文出现商品名称时，是指相应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、公开的专利申请和出版物均通过引用并入本文。
术语“Kif18A抑制剂”是Kif18A ATP酶活性的抑制剂。本领域技术人员可以理解，该术语不限定所述抑制剂的作用方式。例如，抑制剂可以通过任何合适的位点与Kif18A结合，其中，位点例如可以选自ATP结合位点、变构位点及其组合。又例如，所述抑制剂可以作用于未与微管结合的Kif18A，和/或可以作用于Kif18A-微管复合物。
当以范围、优选范围或优选上限或优选下限的形式阐述某一量、浓度或其他数值或参数时，应理解为等同于具体揭示通过将任何上限或优选值与任何下限或优选值组合形成的任何范围，无论所述范围是否明确记载。除非另有说明，否则本文列出的数值范围旨在包括范围的端点以及范围内的所有整数和分数(小数)。例如，表述“C1-C10”或“C1-10”涵盖1-10个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-3、C2-4、C2-5、C3-4、C3-5、C3-6、C3-7、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖C3-4、C3-5、C3-6、C3-7、C3-8、C4-5、C4-6、C4-C7、C5-C6等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“3-14元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、4-5、4-6、4-7、5-6、3、4、5、6或7元，等。表述“3-12元”、“3-7元”、“4-8元”也应当以类似的方式理解。表述“p为选自0至13的整数”表示p是0-13的任意整数，例如p可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13。其他类似的表述例如p1和p2也应以类似的方式理解。
当任何变量(例如RX)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下定义都是独立的。例如，表述“每个RX独立选自”表示，如果含有多个RX，则每种情况下每个RX取代基的选项都是相互独立的。其他变量或表述例如R3、R5、R8、RA1、RA2、RA3、RA5、RA8、RB1、RB2、RB3、RB5、RB8、RC2、RD2、RE1、RE2、RE3、RE5、RE8、RX、RX1、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和RY也应以类似的方式理解。
除非上下文另有明确规定，否则“一种(个)”和“该种(个)”等单数形式包括复数形式。表述“一种(个)或多种(个)”或“至少一种(个)”可表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。在一实施方案中，“至少一个”表示1、2、3或4个。
术语“可选”或“任选”是指随后描述的事件可能发生但不一定发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生或不发生的情况。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
表述“包含”、“包括”、“含有”和“具有”是开放式的，并且不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由……组成”不包括未指定的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由...组成”是指范围限于指定的元素、步骤或成分，以及任选存在的不会实质性地影响要求保护的主题的基本和新颖特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”包括表述“基本上由……组成”和“由……组成”。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“烃基”是指衍生自烃的单价基团。烃基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烃基和芳基。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。烷基包括直链烷基和支链烷基。烷基可以含有1-10个碳原子，称为C1-10烷基，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基、C4烷基、C3-6烷基。直链烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基等。支链烷基的非限制性实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等。
二价基团是指由相应的一价基团的具有自由价电子的原子去除一个氢原子从而获得的基团。二价基团具有两个与分子其余部分相连的连接位点，其中两个连接位点可以位于所述二价基团的相同原子或两个不同原子上。
“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylidene)”指饱和二价烃基。亚烷基包括直链或支链亚烷基。直链亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-等。支链亚烷基的实例包括但不限于-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(C3H7)-、-CH(C2H5)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-(CH(CH3))2-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(C4H9)-、-C(CH3)(C3H7)-、-C(C2H5)2-、-CH(C3H7)-CH2-、-CH(C2H5)-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-(CH2)2-、-CH2-CH(C2H5)-CH2-、-C(CH3)2-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH(C5H11)-、-C(C2H5)(C3H7)-、-C(CH3)(C4H9)-、-CH(C4H9)-CH2-、-C(C2H5)2-CH2-、-C(CH3)(C3H7)-CH2-、-CH(C2H5)-CH(C2H5)-、-CH(CH3)-CH(C3H7)-、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-CH(C3H7)-(CH2)2-、-CH2-CH(C3H7)-CH2-、-CH(C2H5)-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-C(CH3)2-CH2-、-CH(C2H5)-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH(C2H5)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(C2H5)-、-CH(CH3)-C(CH3)2-CH2-、-(CH(CH3))3-、-C(CH3)2-(CH2)3-、-CH(C2H5)-(CH2)3-、-CH2-CH(C2H5)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-(CH(CH3))2-(CH2)2-、-CH(CH3)-(CH2)2-CH(CH3)-、-(CH2)2-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)4-等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-8个碳原子，即“C2-8烯基”，例如C2-4烯基、C3-4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2-8个碳原子，即“C2-8炔基”，例如C2-4炔基、C3-4炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
术语“烷氧基”，是指与氧原子以单键相连的如上定义的烷基。烷氧基与分子的其他部分通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-O(烷基)。“C1-8烷氧基”或“-O(C1-8烷基)”是指含有1-8个碳原子的烷氧基，其中的烷基部分可为直链或支链结构。烷氧基包括但不仅限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等。
术语“环烃基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和或不饱和的非芳香性的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烃基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烃基可以具有3-10个碳原子，即“C3-10环烃基”，例如C3-8环烃基、C5环烃基、C6环烃基、C7环烃基。环烃基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。在一些实施例中，环烃基中的C原子任选被氧代取代。在一些实施例中，环烃基中的C原子任选地被亚氨基取代。在一些实施例中，亚氨基是未取代(＝NH)的，或被上下文所述的基团取代。在一些实施方案中，所述亚氨基被-OR取代，其中R为H或C1-10烷基。
术语“环状烷基”和“环烷基”在本文中具有相同的含义，并且可以互换使用。环烷基是指饱和的环烃基。环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9或10个成环碳原子(C3-10)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[1.1.1]戊基和二环[2.1.1]己基。在一些实施方案中，环烷基为C3-7单环或双环环烷基，优选C3-6单环环烷基，特别是环丙基。
术语“杂环基”或“杂环烃基”是指具有例如3-14个(例如具有7-14个，3-8个、3-7个、4-6个或5-6个)环原子的单环或双环的环体系(3-14元、7-14元、3-8元、3-7元、4-6元、5-6元)，其中至少一个环原子(例如1、2或3个)是选自氧、硫、氮和磷的杂原子，且其余环原子是C。该环体系可以是饱和(也可以理解为相应的“杂环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)。任选地，杂环基可以是苯并稠和的。“杂环基”或“杂环烃基”不具备芳香性。在一些实施例中，杂环中的C，N，S和P原子任选被氧代取代。在一些实施例中，杂环中的C，S和P原子任选地被亚氨基取代。在一些实施例中，亚氨基是未取代(＝NH)的，或被上下文所述的基团取代。在一些实施方案中，所述亚氨基被-OR取代，其中R为H或C1-10烷基。
杂环基可以是例如四元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者五元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷-1-基；或者六元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基或三噻烷基；或者七元环，如二氮杂基环。
杂环基可以是双环的，不受其限制，例如五元并五元环，如八氢环戊烷[c]吡咯基；或者五元并六元双环，如八氢吡咯并[1,2-b]吡嗪基。
如上文所提到的，杂环可以是不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如包含氮原子的不饱和的杂环可以是1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶、1,6-二氢吡啶、1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，包含氧原子的不饱和的杂环可以是2H-吡喃、4H-吡喃、2,3-二氢呋喃，包含硫原子的不饱和的杂环可以是2H-噻喃、4H-噻喃。杂环可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。
示例性的双环杂环还包括：
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(如双环)的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-14个碳原子，适合地具有6-10个，更适合地具有6个或10个。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9或10个环原子(“5-10杂芳基”)，特别是5或6或9或10个环原子，并且环原子中包含至少一个(适合地为1-4个，更适合地为1、2或3个)可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。此外，在每种情况下杂芳基可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、吖啶基等。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物涵盖其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物。例如，本发明化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog优先规则，较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧，而“Z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可能以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。异构体形式还包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。同样地，可使用具有光学活性的原料，通过手性合成来获得本发明的光学纯化合物。
本发明的化合物可以溶剂化物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明化合物可以以同位素标记或富集的形式存在，包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不仅限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢产物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如由给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。
术语“多晶型”或“多晶型物”是指单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
式(I)的化合物
在一方面，本发明提供具有式(I)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自5元杂芳环；
Q选自其中M选自N、CH和C；U选自O、S、 V为其中每个分别表示连接位点；
X1、X2和X3各自独立选自N和C(R8)；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝O)ORA1、-OC(＝O)RA1、-C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)RB1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1、-OC(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)ORB1、-NRA1C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝S)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-S(＝O)rRA1、-S(＝O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(＝O)RA1RB1、-S(＝O)2ORA1、-OS(＝O)2RA1、-NRA1S(＝O)rRB1、-NRA1S(＝O)(＝NRE1)RB1、-S(＝O)rNRA1RB1、-S(＝O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(＝O)2NRA1RB1和-NRA1S(＝O)(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代；
并且，R1与环A任选地连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的5-6元环，所述杂原子独立选自氧、硫、氮和磷；该环是未被取代的或被至少一个RX1取代基取代；
R2选自-(CRC2RD2)t-S(＝O)rRA2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)t-N＝S(＝O)RA2RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)2ORA2、-(CRC2RD2)t-OS(＝O)2RA2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)rRB2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)rNRA2RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)2NRA2RB2和-NRA2S(＝O)(＝NRE2)NRA2RB2；
每个R3独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、CN、NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-C(＝O)RA3、-C(＝O)ORA3、-OC(＝O)RA3、-C(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝O)RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3、-OC(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝O)ORB3、-NRA3C(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝S)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3、-S(＝O)rRA3、-S(＝O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(＝O)RA3RB3、-S(＝O)2ORA3、-OS(＝O)2RA3、-NRA3S(＝O)rRB3、-NRA3S(＝O)(＝NRE3)RB3、-S(＝O)rNRA3RB3、-S(＝O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(＝O)2NRA3RB3和-NRA3S(＝O)(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代；
R4选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX4的取代基取代；
每个R5独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-C(＝O)RA5、-C(＝O)ORA5、-OC(＝O)RA5、-C(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝O)RB5、-NRA5C(＝NRE5)RB5、-OC(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝O)ORB5、-NRA5C(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝S)NRA5RB5、-NRA5C(＝NRE5)NRA5RB5、-S(＝O)rRA5、-S(＝O)(＝NRE5)RB5、-N＝S(＝O)RA5RB5、-S(＝O)2ORA5、-OS(＝O)2RA5、-NRA5S(＝O)rRB5、-NRA5S(＝O)(＝NRE5)RB5、-S(＝O)rNRA5RB5、-S(＝O)(＝NRE5)NRA5RB5、-NRA5S(＝O)2NRA5RB5和-NRA5S(＝O)(＝NRE5)NRA5RB5，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代；
R5a和R5b各自独立选自氢和R5；
或R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代；
R6a和R6b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX6的取代基取代；
或R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代；
R7a和R7b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX7的取代基取代；
或R7a和R7b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX7取代基取代；
每个R8独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、CN、NO2、-NRA8RB8、-ORA8、-SRA8、-C(＝O)RA8、-C(＝O)ORA8、-OC(＝O)RA8、-C(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝O)RB8、-NRA8C(＝NRE8)RB8、-OC(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝O)ORB8、-NRA8C(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝S)NRA8RB8、-NRA8C(＝NRE8)NRA8RB8、-S(＝O)rRA8、-S(＝O)(＝NRE8)RB8、-N＝S(＝O)RA8RB8、-S(＝O)2ORA8、-OS(＝O)2RA8、-NRA8S(＝O)rRB8、-NRA8S(＝O)(＝NRE8)RB8、-S(＝O)rNRA8RB8、-S(＝O)(＝NRE8)NRA8RB8、-NRA8S(＝O)2NRA8RB8和-NRA8S(＝O)(＝NRE8)NRA8RB8，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX8的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RA5、RA8、RB1、RB2、RB3、RB5和RB8独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
或“RA1和RB1”或“RA2和RB2”或“RA3和RB3”或“RA5和RB5”或“RA8和RB8”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；
每个RC2和RD2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
或者每个“RC2和RD2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自RX的基团取代；
每个RE1、RE2、RE3、RE5和RE8独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-S(＝O)rRa1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和-S(＝O)rNRa1Rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
每个RX、RX1、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7和RX8独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、CN、NO2、-(CRc1Rd1)uNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uORb1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)Ra1、-(CRc1Rd1)uC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)ORb1、-(CRc1Rd1)uOC(＝O)Rb1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)Rb1、-(CRc1Rd1)uC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uOC(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)ORb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)rRb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uN＝S(＝O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)2ORb1、-(CRc1Rd1)uOS(＝O)2Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)rRb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)2NRa1Rb1和-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代；
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
或者每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自RY的基团取代；
每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-S(＝O)rRa1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和-S(＝O)rNRa1Rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个RY独立选自卤素、NO2、-CN、C1-10烷基、-OH、-O(C1-10烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(C1-4亚烷基-杂环基)、-SH、-S(C1-10烷基)、-S(C3-10环烷基)、-S(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-S(杂环基)、-S(C1-4亚烷基-杂环基)、-NH2、-NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)2、-NH(C3-10环烷基)、-NH(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-NH(杂环基)和-NH(C1-4亚烷基-杂环基)；
g选自0、1、2、3和4；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2和3；
p为选自0至13的整数；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
每个u独立选自0、1、2、3和4。
在一实施方案中，r为2。在一实施方案中，u为0。在一实施方案中，g为0。在一实施方案中，g为1。在一实施方案中，X1、X2和X3各自独立选自C(R8)；或者X1、X2和X3其中之一为N，其余二者各自独立选自C(R8)。
在一实施方案中，R1选自C1-10烷基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-OC(＝O)RA1、-C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)RB1、-OC(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)ORB1、-NRA1C(＝O)NRA1RB1、-S(＝O)rRA1、-S(＝O)2ORA1、-OS(＝O)2RA1、-NRA1S(＝O)rRB1、-S(＝O)rNRA1RB1和-NRA1S(＝O)2NRA1RB1，其中每个烷基、亚烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代。
在一实施方案中，R1选自含氮杂环基、C3-10环烷基、-NRA1RB1、-ORA1、-C(＝O)RA1、-S(＝O)rRA1、-NRA1S(＝O)rRB1和-S(＝O)rNRA1RB1，其中含氮杂环基和环烷基任选地被至少一个独立选自RX1的取代基取代。
在一优选的实施方案中，其中每个RA1和RB1独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基和-C1-4亚烷基-杂环基，其中每个烷基、亚烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代。在另一优选的实施方案中，其中每个RA1为氢，RB1选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基和-C1-4亚烷基-杂环基，其中每个烷基、亚烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代。
在一实施方案中，所述含氮杂环基通过杂环上的氮原子与A环连接。在一实施方案中，所述含氮杂环基选自哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、噁嗪烷、哌啶酮、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷和5-氮杂螺[2.4]庚烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧代吡咯烷和6-氮杂螺[2.5]辛烷，并且所述含氮杂环基任选地被至少一个独立选自RX1的取代基取代。
在一实施方案中，R1选自
-NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-O(C1-10烷基)、-C(＝O)(C1-10烷基)和-C(＝O)(C3-10环烷基)，其中
以及每个烷基和环烷基任选地被至少一个独立选自RX1的取代基取代。
在一实施方案中，R1选自 -NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-O(C1-10烷基)、-C(＝O)(C1-10烷基)和-C(＝O)(C3-10环烷基)，其中每个烷基和环烷基任选地被至少一个独立选自RX1的取代基取代。
在一实施方案中，R2选自-NRA2S(＝O)rRB2。在一实施方案中，R2选自-NRA2S(＝O)rRB2，其中RA2为H，RB2为C1-10烷基或C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；优选地，其中每个RX各自独立选自-ORb1、卤素和C1-10烷基；优选地，其中Rb1为氢。在一实施方案中，R2选自-NH-S(＝O)2-C1-3烷基-OH、-NH-S(＝O)2-C1-3亚烷基-OH、-NH-S(＝O)2-C1-3亚烷基-F、-NH-S(＝O)2-C3-6环烷基和-NH-S(＝O)2-C3-6环烷基(C1-6烷基)；特别是选自-NH-S(＝O)2-(CH2)2-OH、-NH-S(＝O)2-(CH2)2-F、-NH-S(＝O)2-环丙基和
在一实施方案中，每个R3独立选自卤素、C1-10烷基、CN、NO2、-C(＝O)RA3、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代。在一实施方案中，其中RA3是C1-10烷基。在一实施方案中，其中杂芳基选自5元至6元杂芳基，优选吡唑或咪唑，特别是吡唑；其中杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代；优选地，其中每个RX3各自独立选自卤素和C1-10烷基，特别是甲基。在一实施方案中，每个R3独立选自F、Cl、乙酰基、吡唑和甲基，其中乙酰基、吡唑和甲基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代。
在一实施方案中，每个R5独立选自卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、CN和NO2，优选选自卤素和C3-10环烷基，其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代。在一特别的实施方案中，每个R5独立选自F和环丙基。
在一实施方案中，R5a和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基和-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，优选地选自氢、卤素和C3-10环烷基，其中每个烷基、亚烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代。在一实施方案中，R5a选自C3-10环烷基；R5b选自氢和卤素，其中环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代。在一实施方案中，R5a为环丙基，其是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代，R5b为H或F。在一实施方案中，R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和或不饱和的3-7元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代。在一实施方案中，R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和的3元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代。
在一实施方案中，R6a和R6b各自独立选自氢、卤素和C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX6的取代基取代。在一实施方案中，R6a和R6b各自独立选自氢和卤素。在一实施方案中，R6a和R6b各自独立选自H和F。在一实施方案中，R6a和R6b为F。在一实施方案中，R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和或不饱和的3-7元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代。在一实施方案中，R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和的3元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代。
在一实施方案中，R7a和R7b各自独立选自氢和C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX7的取代基取代。在一实施方案中，R7a和R7b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和或不饱和的3-7元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX7取代基取代。
在一实施方案中，Q具有如下式(i)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的结构：
其中，
p1为选自0至13的整数；
p2为选自0至11的整数；
M、R5、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、m、n如式(I)中所定义。
在一实施方案中，式(i)的结构选自：
其中，R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R5i、R5j、R5k和R5l各自独立选自氢和R5。
在一实施方案中，式(ii)的结构选自：
其中，R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R5i、R5j、R5k和R5l各自独立选自氢和R5。
在一实施方案中，式(iii)的结构选自：
其中，R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R5i、R5j、R5k、R5l和R5t各自独立选自氢和R5。
在一实施方案中，m为2。在一实施方案中，m为1。在一实施方案中，n为1。在一实施方案中，n为0。
在一实施方案中，R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R5i、R5j、R5k、R5l和R5t为H。
在一实施方案中，p为0。在一实施方案中，p为1。在一实施方案中，p1为0。在一实施方案中，p2为0。
在一实施方案中，Q选自：
在一实施方案中，环A含有sp2杂化的氮原子。
在一实施方案中，环A选自该结构被g个独立选自R3的取代基取代；其中表示环A与R1连接的位点，“”表示环A与分子其它部分连接的另一位点。在一实施方案中，环A选自 在一实施方案中，式(I)中的结构选自
在一实施方案中，式(I)具有如下式(II)的结构：
其中，
A1选自N(R3a)、N、O、S和C(R3a)；A2选自N(R3b)、N、O、S和C(R3b)；A3为C；
R3a和R3b各自独立选自氢和R3；
A4选自N(R3d)、N、O、S和C(R3d)，其中R3d选自氢和R3；或A4连同A3、R1以及与A3和R1相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的5-6元环，所述杂原子独立选自氧、硫、氮和磷；该环是未被取代的或被至少一个RX1取代基取代；
为保持环A为芳香族的单键或双键；
R1、R2、R3、R4、Q、X1、X2、X3如式(I)中所定义。
在一实施方案中，环A选自5元杂芳环，A4选自N(R3d)、N、O、S和C(R3d)，式(II)具有如下式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的结构。在另一实施方案中，环A选自5元杂芳环，A4连同A3、R1以及与A3和R1相连的碳原子一起形成一个5-6元环，式(II)具有如下式(II-5)的结构
其中，
B1、B2、B3各自独立地选自O、S、NH、N、CH2和CH；其中NH、CH2和CH中的氢任选地被RX1取代，并且CH2任选地被氧代(＝O)取代；
B4选自化学键、O、S、NH、N、CH2和CH；其中NH、CH2和CH中的氢任选地被RX1取代，并且CH2任选地被氧代(＝O)取代；
d选自0、1、2、3和4；
为单键或双键，其中，保持环A为芳香族；
R1、R2、R3d、R4、Q、X1、X2、X3、A1、A2如式(II)中所定义。
在一实施方案中，B1、B2、B3或B4中的一个或二个为-C(＝O)-。
在一实施方案中，环A为噻吩、噻唑、咪唑或噁唑。
在一实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
PROTAC化合物和抗体-药物缀合物(ADC)
在又一方面，本发明提供一种PROTAC化合物，其包含本发明的化合物、E3泛素连接酶结合配体，以及将本发明的化合物和E3泛素连接酶结合配体连接起来的接头。本发明的化合物可以作为配体，结合至Kif18A。在一实施方案中，所述PROTAC化合物可以用于促进Kif18A经UPS降解。
在又一方面，本发明提供一种抗体-药物缀合物，其包含本发明的化合物、能够与靶标结合的抗体，以及将本发明的化合物和抗体连接起来的接头。
药物组合物和药物制剂
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及至少一种药学上接受的载体。
本发明的药物组合物可以以任何方式给药，只要其达到预防、缓解、预防或治疗人或动物症状的效果。例如，可根据给药途径制备各种合适的剂型。例如，可以以常规制剂形式口服或肠胃外给药至患者。所述常规制剂例如胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂。
给予受试者的化合物的剂量可以在相当大的程度上进行调整。剂量可以根据具体的给药途径和受试者的需要而变化，并且可以经过医疗保健专业人员的判断。
治疗方法和用途
根据本发明的某些实施方案，可使用本发明的或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药或者本发明的药物组合物预防或治疗Kif18A介导的疾病，或对Kif18A的抑制有响应的疾病，包括但不限于细胞增殖异常疾病，例如癌症和自身免疫疾病。
因此，在又一方面，本发明还提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，所述疾病、病症或病况选自细胞增殖异常疾病，所述化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物任选地与第二治疗剂联合使用。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物，任选地与第二治疗剂联合，用于治疗细胞增殖异常疾病。
在进一步的方面，本发明提供一种治疗细胞增殖异常疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物任选地与第二治疗剂联合使用。
在一实施方案中，所述疾病、病症或病状选自：癌性增殖性疾病(例如癌症)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；阻碍精子发育；防止胚泡着床；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；T细胞介导的疾病，其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
在一实施方案中，所述疾病、病症或病状为癌症，例如选自：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
在一实施方案中，所述疾病、病症或病状选自黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和白血病。在一特别的实施方案中，所述疾病、病症或病状为卵巢癌。
联合疗法
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物可单独使用，或与其他治疗剂联合使用。
例如，使用佐剂(adjuvant)可增强本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独使用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。例如，治疗癌症时，使用本发明的化合物时，合并使用另一种治疗癌症的药物，有可能会增强临床获益。可以联合的疗法包括但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、化疗剂、小分子靶向治疗剂(例如激酶抑制剂、免疫激动剂)、免疫疗法(抗例如PD-1、抗PDL-1、CAR-T细胞)等。无论何种疾病、病症或病况，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在一实施方案中，所述其他治疗剂选自驱动蛋白超家族成员的抑制剂，例如纺锤体驱动蛋白(Kinesin Spindle Protein,KSP，又称为驱动蛋白Eg5)抑制剂。在一实施方案中，其他治疗剂选自着丝粒相关蛋白E(centromere associated protein E,CENP-E)抑制剂。
有益效果
本发明提供的新型小分子Kif18A抑制剂，显示突出的Kif18A抑制活性和细胞增殖抑制活性。
因此，本发明的化合物能够预防或治疗Kif18A介导的疾病，或对Kif18A的抑制有响应的疾病，包括但不限于细胞增殖异常疾病，例如癌症和自身免疫疾病，具有开发为药物的良好前景。
本发明的化合物实现至少一种以下技术效果：
(1)对靶标细胞有高抑制活性。
(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)。
(3)优异的药物代谢动力学性质(例如在血浆中良好的稳定性、合适的半衰期和作用持续时间)。
(4)优异的安全性(对非靶标的正常细胞或组织较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
实施例
为了更清楚地说明本发明的目的和技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
仪器、材料与试剂
除非特别说明，实施例中所使用的仪器和试剂均为可商购的。试剂可以不经进一步纯化而直接使用。
LCMS：SHIMADZ LCMS2020，色谱柱：Waters SunFireTM C18 5μm 50*4.6mm；流动相A：H2O(含0.1％甲酸)；流动相B：CH3CN(含0.1％甲酸)。半制备HPLC：色谱柱：WatersSunFireTM C18 10μm OBD 19*250mm；流动相A：H2O(含0.1％甲酸)；流动相B：CH3CN。NMR：Bruker Avance III 400M。OVCAR3细胞获得自ATCC CAT#HTB-161。
合成方案
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中可能有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、含巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups inOrganic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明的所有化合物的合成方案由以下方案和实施例加以说明。所用原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处示例的方法制备。
如合成方案1所示，式(I)化合物可由文献已知或本领域技术人员熟知的芳香酸M1和芳香胺M2经由多种方法制备合成。例如将芳香酸M1与芳香胺M2进行酸胺缩合，得到式(I)化合物。
式(I)化合物的另一条合成路线如合成方案2所示。其中以芳香酸M1和芳香胺M3为起始物，经酸胺缩合得到酰胺化合物M4。其中w1为离去基团，例如选自卤素、OTf，特别是卤素。M4与R2试剂偶联得到式(I)化合物。所述偶联反应例如为Ullmann反应或Buchwald反应。
在一实施方案中，所述偶联反应在铜试剂存在下进行，例如可以使用CuI，在DMF或DMSO等溶剂中进行，并可以使用氨基酸催化，并任选地在碱存在下进行，并任选地在加热条件下进行。
式(I)化合物的另一条合成路线如合成方案3所示。其中以芳香酸M5和芳香胺M3为起始物，经酸胺缩合得到酰胺化合物M6。其中w2为离去基团，例如选自卤素、OTf，特别是卤素。M6与R1试剂经取代反应得到化合物M7。M7与R2试剂偶联得到式(I)化合物。
中间体芳香酸M1可以使用已知方法制备，例如采用与其相应的带有离去基团并且带有羧基保护基的芳香化合物与R1试剂经取代反应或偶联反应得到带有保护基的M1，然后脱除保护基得到目标芳香酸。所述偶联反应例如为Buchwald反应。在一实施方案中，所述偶联反应在钯试剂存在下进行，例如可以使用Pd2(dba)3，在二氧六环等溶剂中进行，并可以使用配体，例如Xantphos，并任选地在碱存在下进行，并任选地在加热条件下进行。
中间体芳香胺M2和芳香胺M3可以使用已知方法制备，例如采用与其相应的芳香硝基化合物经还原反应得到带有氨基的芳香化合物，所述带有氨基的芳香化合物任选地与R4试剂反应(例如与烷基化试剂反应)得到目标芳香胺。又例如采用与目标芳香胺相应的芳香酸，通过叠氮试剂引入氨基。芳香胺M3的一条合成路线如合成方案4所示。其中以芳香硝基化合物M3-A为起始原料，与Q基团试剂反应得到芳香硝基化合物M3-B。其中w3为离去基团，例如选自卤素、OTf，特别是卤素。所述反应例如为亲核取代、偶联反应。然后，M3-B如上所述经还原反应，并任选地与R4试剂反应，得到M3。
在某些情况下，可以改变进行上述反应方案的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以便可以更充分地理解本发明。这些实施例仅是说明性的，不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例1N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-4- (哌啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物001)
1.1中间体1-2的合成：
将2-氟-4-碘-1-硝基苯(1g)、6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(720mg)、二异丙基乙基胺(2.9g)溶于NMP(5mL)中，100℃搅拌反应16小时。反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(EA/PE:0～5％)分离纯化，得到中间体1-2(1.2g)。LCMS:MS m/z(ESI):358.9[M+H]+。
1.2中间体1-3的合成
室温下将中间体1-2(1.4g)溶于乙醇/四氢呋喃/水(40mL/40mL/20mL)的混合溶液中，加入还原铁粉(1.1g)、氯化铵(1.05g)，60℃搅拌反应2小时。过滤，滤液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，得到中间体1-3(粗品，1.2g)，直接用于后续反应。LCMS:MS m/z(ESI):329.0[M+H]+。
1.3中间体1-4的合成
室温下将4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(5g)，哌啶(2.5g)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.5g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2g)和碳酸铯(22.25g)加入无水二氧六环(50.0mL)中，氮气置换6次，于氮气保护下100℃反应12小时。冷却到室温，将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。将所得粗品经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚:5％～10％)分离纯化，得到中间体1-4(600mg)。LCMS:MS m/z(ESI):226.0[M+H]+。
1.4中间体1-5的合成
室温下将中间体1-4(300mg)，氢氧化锂(160mg)溶于甲醇(10ml)，四氢呋喃(5mL)和水(5ml)的混合溶液中，在室温下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩除去有机溶剂，加入水(5.0mL)，用盐酸水溶液(1mol/L)调节pH值至2。用二氯甲烷：甲醇＝10：1的混合有机溶剂(3×20.0mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到中间体1-5(260mg，粗品)，直接用于下一步反应。LCMS:MS m/z(ESI):212.0[M+H]+。
1.5中间体1-6的合成
室温下将中间体1-5(260mg)，中间体1-3(300mg)，HATU(720mg)和N,N-二异丙基乙胺(367mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mmol)中，在氮气保护下30℃搅拌反应3小时。将反应液倾倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚:10％～20％)分离纯化，得到中间体1-6(170mg)。LCMS:MS m/z(ESI):522.3[M+H]+。
1.6化合物001的合成
室温下将2-羟基乙烷-1-磺酰胺(72mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入肌氨酸(34mg)，碘化亚铜(40mg)和磷酸钾(204mg)，在氮气保护下于50℃搅拌反应5分钟后加入中间体1-6(100mg)，于100℃加热搅拌反应3小时。冷却至室温，将反应液倾倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物溶于DMSO(4mL)中，用高效液相制备色谱法纯化(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝50％-5％梯度变化)，得到N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-4-(哌啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物001)(43.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),9.25(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝1.7Hz,1H),4.94(s,1H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝5.4Hz,4H),2.84(t,J＝5.3Hz,4H),1.63(s,4H),1.52(s,6H),0.34(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):519.1[M+H]+。
实施例25-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺 [2.5]辛烷-6-基)苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物002)
2.1中间体2-2的合成
室温下将5-溴噻吩-3-羧酸甲酯(5.00g)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(4.30g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.10g)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.60g)和碳酸铯(22.1g)溶于1,4-二氧六环中，氮气置换6次，氮气保护下，100℃搅拌反应过夜。冷却至室温后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚:1％～1.5％)分离纯化，得到中间体2-2(1.10g)。LCMS:MS m/z(ESI):262.1[M+H]+。
2.2中间体2-3的合成
室温下将中间体2-2(1.10g)和氢氧化锂(302mg)溶于甲醇(10.0mL)，四氢呋喃(10.0mL)和水(10.0mL)的混合溶液中，30℃搅拌反应4小时。减压浓缩除去有机溶剂，向残余反应液中滴加稀盐酸(1mol/L)调节pH至2，有固体析出。过滤，滤饼干燥，得到中间体2-3(456mg)。LCMS:MS m/z(ESI):248.0[M+H]+。
2.3中间体2-4的合成
室温下将中间体2-3(157mg)，中间体1-3(250mg)和N,N-二异丙基乙胺(246mg)溶于二氯甲烷(8.00mL)中，室温搅拌10分钟后，加入HATU(314mg)。氮气保护下30℃搅拌反应3小时。待反应冷却至室温，加入水(30.0mL),用二氯甲烷(3×30.0mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚:5％～7％)分离纯化，得到中间体2-4(193mg)。LCMS:MS m/z(ESI):558.1[M+H]+。
2.4化合物002的合成
室温下将2-羟基乙烷-1-磺酰胺(101mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，加入肌氨酸(48.0mg)，碘化亚铜(51.0mg)和正磷酸钾(286mg)，氮气保护下，50℃加热搅拌反应5分钟后，加入中间体2-4(150mg)，氮气保护下，100℃加热搅拌反应3小时。冷却至室温，将反应液倾倒入水(30.0mL)中，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，合并有机相并用氨水：氯化铵＝1：10的溶液(3×30.0mL)洗涤，然后用饱和食盐水(3×30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物溶于DMSO(2.00mL)中，用高效液相制备色谱法纯化(色谱柱：Waterssunfire C18 5um流动相A：H2O(含0.1％碳酸氢铵)，流动相B：CH3CN，A/B＝70％-0％梯度变化)，得到5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物002)(38.97mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(brs,1H),9.08(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),4.97(brs,1H),3.75(t,J＝6.7Hz,2H),3.34–3.27(m,4H),3.25–3.17(m,2H),2.89–2.76(m,4H),2.24–2.03(m,4H),1.52(s,4H),0.35(s,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO)δ：-96.34。
LCMS:MS m/z(ESI):555.1[M+H]+。
实施例3N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2- (哌啶-1-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物003)
3.1中间体3-2的合成
室温下将2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(1.00g)溶于干燥的二氧六环溶液(30.0mL)中，氩气保护下，加入哌啶(463mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(261mg)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(526mg)，碳酸铯(2.96g)，于100℃下搅拌反应16小时。向反应液中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(3x50.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x50.0 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:0～20％)纯化，得到中间体3-2(289mg)。LCMS:MS m/z(ESI):227.1[M+H]+。
3.2中间体3-3的合成
室温下将中间体3-2(289mg)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(四氢呋喃/甲醇/水＝2/1/1，8.00mL)中，加入氢氧化锂(61.4mg)，室温下搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，将残余反应液用盐酸水溶液(1mol/L,10.0mL)调节pH值至3，用二氯甲烷：甲醇＝10：1的混合有机溶剂(3×20.0mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到中间体3-3(200mg)。LCMS:MS m/z(ESI):213.1[M+H]+。
3.3中间体3-4的合成
室温下将中间体3-3(100mg)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，加入中间体1-3(185mg)，HATU(358mg)和N,N-二异丙基乙胺(182mg)在氮气保护下室温搅拌反应16小时。向反应液中加入水(30.0mL)，用乙酸乙酯(3x20.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚:0～50％)纯化，得到中间体3-4(80mg)。LCMS:MS m/z(ESI):523.0[M+H]+。
3.4化合物003的合成
室温下将中间体3-4(46.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(44.0mg)，肌氨酸(31.4mg)，碘化亚铜(50.2mg)和磷酸钾(149mg)，在氮气保护下于100℃加热反应2小时。冷却至室温，将反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法分离纯化(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝40％-70％-5％梯度变化)，得到目标产物N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物003)(2.95mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.59(s,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.05–6.95(m,1H),4.92(t,J＝5.8Hz,1H),3.77–3.69(m,2H),3.60–
3.52(m,4H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.85–2.77(m,4H),1.64 -1.62(m,10H),0.36(brs,4H)。LCMS:MS m/z(ESI):520.1[M+H]+。
实施例4 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺 [2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物004)
4.1中间体4-2的合成
室温下将2-溴噻唑-4-羧酸甲酯(1.00g)溶于干燥的二氧六环溶液(20.0mL)中，氩气保护下，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.07g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(413mg)，Xantphos(521mg)，碳酸铯(2.93g)，于100℃下搅拌反应16小时。反应液中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(3x50.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x50.0 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～10％)纯化，得到中间体4-2(672mg)。LCMS:MS m/z(ESI):263.1[M+H]+。
4.2中间体4-3的合成
室温下将中间体4-2(672mg)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(THF/MeOH/H2O＝2/1/1)(12.00mL)中，加入氢氧化锂(185mg)，室温下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余反应液用稀盐酸水溶液(1mol/L,10.0mL)调节pH至5，用二氯甲烷和甲醇(DCM/MeOH＝10:1)的混合溶剂(3×30.0mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体4-3(645mg)。LCMS:MS m/z(ESI):249.0[M+H]+。
4.3中间体4-4的合成
室温下将中间体4-3(400mg)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(16.00mL)，加入中间体1-3(634mg)，HATU(1.22g)和二异丙基乙基胺(625mg)，在氮气保护下30℃搅拌反应4小时。向反应液中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(3x30.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x20.0 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物中间体4-4(90mg)。LCMS:MS m/z(ESI):558.9[M+H]+。
4.4化合物004的合成
室温下将中间体4-4(90.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(80.6mg)，肌氨酸(57.5mg)，碘化亚铜(91.8mg)和磷酸钾(273mg)，在氮气保护下于100℃加热搅拌反应2小时。冷却至室温，将反应液过滤，滤液用高效液相制备色谱法(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝50％-5％梯度变化)分离纯化，得到目标产物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物004)(9.38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),9.60(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.95–4.89(m,1H),3.78–3.70(m,6H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.85–2.78(m,4H),2.21–2.10(m,4H),1.58(brs,4H),0.37(s,4H).19FNMR(377MHz,DMSO)δ:-95.93(s)。
LCMS:MS m/z(ESI):556.3[M+H]+。
实施例5N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2- 吗啉代噻唑-4-甲酰胺(化合物005)
5.1中间体5-2的合成
室温下将2-溴噻唑-4-羧酸(1.00)，中间体1-3(1.60g)，HATU(2.00g)和二异丙基乙基胺(930mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(3×50.0mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱(EA/PE:1％～10％)分离纯化，得到中间体5-2(2.10g)。LCMS:MS m/z(ESI):519.9[M+H]+。
5.2中间体5-3的合成
室温下将中间体5-2(300mg)和吗啉(6.00g)加入到封管中。120℃加热搅拌反应3小时。待反应冷却至室温，加入水(30.0mL)，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(3×30.0mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱(EA/PE:10％～25％)分离纯化，得到中间体5-3(290mg)。LCMS:MS m/z(ESI):525.1[M+H]+。
5.3化合物005的合成
室温下将2-羟基乙烷-1-磺酰胺(208mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)，加入肌氨酸(99.0mg)，碘化亚铜(105mg)和磷酸钾(587mg)，氮气保护下，50℃加热搅拌反应5分钟后，加入中间体5-3(290mg)，氮气保护下，100℃加热搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，将该反应液倾倒入水(30.0mL)中，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，合并有机相并用氨水：氯化铵＝1:10的溶液(3×30.0mL)洗涤，然后用饱和食盐水(3×30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝50％-5％梯度变化)纯化，得到目标化合物N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-吗啉代噻唑-4-甲酰胺(化合物005)(112mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.80–3.70(m,6H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝5.3Hz,4H),1.57(brs,4H),0.35(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):522.1[M+H]+。
实施例6N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1- 甲基-2-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物006)
6.1中间体6-2的合成
0℃下将1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.50g)溶于四氢呋喃(45.0mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.03g)，氮气保护下，25℃搅拌反应16小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50.0mL)，用乙酸乙酯(3x50.0 mL)萃取，有机相依次用稀盐酸溶液(1mol/L，50.0mL)、NaOH溶液(1mol/L，50.0mL)和饱和氯化钠水溶液(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～50％)纯化，得到中间体6-2(1.00g)。LCMS:MS m/z(ESI):233.0[M+H]+。
6.2中间体6-3的合成
室温下将中间体6-2(500mg)溶于哌啶(3.60g)中，封管130℃搅拌反应5小时。反应液直接减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～50％)纯化，得到中间体6-3(250mg，粗品)。LCMS:MS m/z(ESI):238.3[M+H]+。
6.3中间体6-4的合成
室温下将中间体6-3(250mg，1.06mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水(THF/MeOH/H2O＝2/1/1)的混合溶剂中(10.00mL)，加入氢氧化锂(50.6mg)，在氮气保护下25℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去大部分有机溶剂，用稀盐酸溶液(1mol/L)调节pH至1～2，向反应液中加入水(30.0mL)，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1,3x30.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x20.0 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到中间体6-4(236mg)。LCMS:MS m/z(ESI):210.2[M+H]+。
6.4中间体6-5的合成
室温下将中间体6-4(106mg)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)中，加入中间体1-3(183mg)，HATU(386mg)和二异丙基乙基胺(196mg)，在氮气保护下30℃搅拌反应16小时。向反应液中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(3x30.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到中间体6-5(106mg)。LCMS:MS m/z(ESI):520.3[M+H]+。
6.5化合物006的合成
室温下将中间体6-5(75.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(72.2mg)，肌氨酸(51.4mg)，碘化亚铜(82.3mg)和磷酸钾(245mg)，在氮气保护下100℃加热反应16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液直接用高效液相制备色谱法(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝70％-5％梯度变化)纯化，得到目标产物N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-1-甲基-2-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物006)(2.92mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(s,3H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(t,J＝5.4Hz,4H),2.94(t,J＝5.3Hz,4H),1.82–1.58(m,10H),0.39(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):517.2[M+H]+。
实施例7 2-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-N-(4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6- 氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物007)
参考实施例4的合成方法，将4,4-二氟哌啶盐酸盐替换为N-乙基-2,2,2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐，得到目标化合物2-(乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基)-N-(4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物007)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.57–4.46(m,2H),3.73(t,J＝6.7Hz,2H),3.66–3.57(m,2H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.2Hz,4H),1.56(brs,4H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),0.35(s,4H).
19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ:-68.85(s)。
LCMS:MS m/z(ESI):562.2[M+H]+。
实施例8N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2- (3,3,3-三氟丙氧基)
噻唑-4-甲酰胺(化合物008)
8.1中间体8-2的合成
室温下将中间体5-2(400mg)溶于1,4-二氧六环(10.00mL)中，加入碳酸铯(503mg)，3,3,3-三氟丙醇(3.30g)，在氮气保护下110℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温后过滤，加入水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(3x20.0 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(3x20.0 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到中间体8-2(62mg)。LCMS:MS m/z(ESI):552.3[M+H]+。
8.2化合物008的合成
室温下将中间体8-2(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(45mg)，肌氨酸(16mg)，碘化亚铜(16mg)和磷酸钾(153mg)，在氮气保护下60℃加热搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液直接用高效液相制备色谱法(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝50％-5％梯度变化)纯化，得到目标产物N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)噻唑-4-甲酰胺(化合物008)(1.01mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(t,J＝5.3Hz,4H),2.89–2.78(m,2H),2.06–2.00(m,2H),1.60(brs,4H),0.40(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):549.2[M+H]+。
实施例9 2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6- 氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物009)
9.1中间体9-2的合成
室温将中间体5-2(200mg)，3,3-二氟氮杂环丁烷(320mg)和N,N-二异丙基乙胺(320mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，于闷罐条件下120℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，将反应液倾倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残余物经硅胶柱层析分离(PE/EA＝20％～50％)纯化，得到中间体9-2(140mg)。LCMS:MS m/z(ESI):531.2[M+H]+。
9.2化合物009的合成
室温下将2-羟基乙烷-1-磺酰胺(72mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入肌氨酸(34mg)，碘化亚铜(40mg)和磷酸钾(204mg)，在氮气保护下于50℃加热搅拌反应5分钟后加入中间体9-2(100mg)，在氮气保护下于100℃加热搅拌反应3小时。冷却至室温，将该反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相并用氨水：氯化铵＝1：10的混合溶液(3×50.0mL)洗涤，然后用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物溶于DMSO(4mL)中，用高效液相制备色谱法(流动相A:H2O(含0.1％甲酸)，流动相B:CH3CN，A/B＝50％-5％梯度变化)纯化，得到目标产物2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物009)(9.31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.61(t,J＝12.1Hz,4H),3.73(t,J＝6.7Hz,2H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.82(t,J＝5.2Hz,4H),1.61(s,4H),0.37(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):528.0[M+H]+。
实施例10 2-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨 基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物010)
参考实施例9的合成方法，将3,3-二氟氮杂环丁烷替换为7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇盐酸盐，得到目标化合物2-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物010)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.58(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.97(d,J＝6.4Hz,1H),4.91(t,J＝5.7Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),3.73(q,J＝6.4Hz,2H),3.51–3.47(m,4H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.3Hz,4H),2.25–2.16(m,2H),1.68–1.58(m,10H),0.37(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):576.5[M+H]+。
实施例11 2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨 基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物011)
参考实施例9的合成方法，将3,3-二氟氮杂环丁烷替换为2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇，得到目标化合物2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物011)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝5.3Hz,4H),1.65(brs,4H),1.49(s,6H),0.38(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):524.5[M+H]+。
实施例12 N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)- 2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物012)
参考实施例5的合成方法，将吗啉替换为吡咯，得到目标产物N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物012)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.59(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.93(t,J＝5.7Hz,1H),3.73(q,J＝6.5Hz,2H),3.52–3.44(m,4H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.82(t,J＝5.3Hz,4H),2.07–1.99(m,4H),1.63(brs,4H),0.35(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):506.2[M+H]+。
实施例13 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂 螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺(化合物042)
13.1中间体42-2的合成
室温下将2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(500mg)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(730mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.76g)，于氮气保护下，封管120℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入水(50.0mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(3×50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～20％)纯化，得到中间体42-2(530mg)。LCMS:MS m/z(ESI):261.3[M+H]+。
13.2中间体42-3的合成
室温下将中间体42-2(500mg)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(THF/MeOH/H2O＝4/2/1)(7.00mL)中，加入氢氧化锂(461.2mg)，于30℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩除去四氢呋喃和甲醇，将残余液用1M盐酸溶液调pH＝6，用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体42-3(350mg)。LCMS:MS m/z(ESI):233.3[M+H]+。
13.3中间体42-4的合成
室温下将中间体42-3(300.0mg)溶于乙腈(10.00mL)中，加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(324.0mg)，TCFH(470.0mg)，NMI(318mg)，氮气保护下常温搅拌反应2小时，有固体析出。反应液过滤，所得固体真空干燥，得到中间体42-4(200mg)。LCMS:MS m/z(ESI):543.4[M+H]+。
13.4化合物042的合成
室温下将2-羟基乙烷-1-磺酰胺(160.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，加入肌氨酸(66.0mg)，碘化亚铜(80.0mg)和磷酸钾(408mg)，在氮气保护下于50℃油浴中加热搅拌反应5分钟后加入中间体42-4(200mg)，在氮气保护下于100℃油浴中加热搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液加入水(10.0mL)稀释，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用高效液相制备色谱法纯化，得到目标产物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噁唑-5-甲酰胺(化合物042)(130.45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.18(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.93(s,1H),3.78–3.69(m,6H),3.21(t,J＝6.7Hz,2H),2.82(t,J＝5.3Hz,4H),2.19–2.05(m,4H),1.53(s,4H),0.36(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):540.3[M+H]+。
实施例14 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(6-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-4-(6-氮杂 螺[2.5]辛烷-6-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物043)
14.1中间体43-2的合成
室温下向2,4-二溴-5-硝基吡啶(500mg)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(261mg)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入三乙胺(538mg)。氮气保护下30℃搅拌反应3小时。反应液中加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体43-2(550mg)。LCMS:MS m/z(ESI):312.0[M+H]+。
14.2中间体43-3的合成
室温下向中间体43-2(550mg)的乙醇(6.00mL)和水(3.00mL)的混合溶液中加入铁粉(983mg)和氯化铵(941mg)。在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应液过滤，二氯甲烷冲洗滤饼，滤液用二氯甲烷(20.0mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品中间体43-3(430mg)。LCMS:MS m/z(ESI):282.0[M+H]+。
14.3中间体43-4的合成
氮气保护下向中间体43-3(200mg)，中间体4-3(176mg)和TCFH(297mg)的乙腈(4.00mL)溶液中加入NMI(175mg)。氮气保护下室温搅拌反应24小时。反应液中加入水(20.0mL)，用二氯甲烷(50.0mL×2)萃取。收集有机相，用饱和食盐水(50.0mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(PE:EA＝6:1-5:1)纯化得到中间体43-4(350mg)。LCMS:MS m/z(ESI):512.1[M+H]+。
14.4化合物043的合成
室温下向2-羟基乙烷-1-磺酰胺(45.2mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入二甲基甘氨酸(38.3mg)，碘化亚铜(22.3mg)和磷酸钾(227mg)。在氮气保护下于50℃加热搅拌反应5分钟后加入中间体43-4(50.0mg)。在氮气保护下于100℃油浴中加热搅拌反应2小时。停止反应，反应液减压浓缩后，残余物用高效液相制备色谱法纯化，得到目标产物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(6-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物043)(15.36mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:9.48(s,1H),8.81(s,1H),7.69(s,1H),6.77(s,1H),4.86(s,1H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.71(t,J＝5.9Hz,4H),3.53-3.47(m,2H),2.97-2.94(m,4H),2.17-2.09(m,4H),1.57-1.54(m,4H),0.36(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):557.1[M+H]+.
实施例15 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(5-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-3-(6-氮杂 螺[2.5]辛烷-6-基)吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物044)
15.1中间体44-2的合成
室温下向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(1.00g)的二甲亚砜(20.0mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(735mg)，碳酸铯(3.20g)。90℃下搅拌反应3小时。在反应液中加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(3×20.0mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～5％)纯化得中间体44-2(1.18g)。LCMS:MS m/z(ESI):312.3[M+H]+。
15.2中间体44-3的合成
室温下向中间体44-2(1.50g)的乙醇/水(V/V＝3/1,24mL)混合溶液中加入铁粉(2.10g)和氯化铵(2.50g)。反应混合物在80℃下搅拌反应2小时。滤除固体，加入水(30.0mL)，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体44-3(1.05g)。LCMS:MS m/z(ESI):282.3[M+H]+。
15.3中间体44-4的合成
氮气保护下向中间体4-3(88.0mg)的干燥二氯甲烷(10.0mL)中滴加干燥N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯亚砜(833mg)的干燥二氯甲烷(1.00mL)溶液。氮气保护下常温搅拌反应1小时。减压浓缩，用甲苯(10mL)共沸两次除去未反应的二氯亚砜。所得固体溶于干燥二氯甲烷(10.0mL)中，氮气保护，搅拌下加入磷酸钾(137mg)，中间体44-3(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(226mg)的干燥二氯甲烷(1.00mL)溶液。所得反应液在50℃搅拌20分钟后降至室温搅拌3小时。将该反应液倾倒入水(50.0mL)中，用二氯甲烷(3×10.0mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～20％)纯化，得到中间体44-4(100mg)。LCMS:MS m/z(ESI):512.4[M+H]+。
15.4化合物044的合成
室温下向2-羟基乙烷-1-磺酰胺(68.5mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(39.0mg)，碘化亚铜(51.8mg)，碳酸钾(56.2mg)和中间体44-4(70.0mg)。反应混合物在微波下加热至120℃搅拌反应2小时。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(5-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(化合物044)(1.02mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.81(t,J＝6.0Hz,4H),3.31–3.30(m,2H),2.96(t,J＝5.2Hz,4H),2.20–2.10(m,4H),1.66(s,4H),0.41(s,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
实施例16 2-(环戊基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷- 6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物045)
16.1中间体45-2的合成
室温下向2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(1.00g)的乙腈(30.0mL)溶液中加入中间体1-3(1.63g)，TCFH(2.09g)，NMI(1.23g)。氮气保护下常温搅拌反应过夜，有固体析出。反应液过滤，滤饼干燥得到中间体45-2(1.50g)。LCMS:MS m/z(ESI):512.2[M+H]+。
16.2中间体45-3的合成
室温下向中间体45-2(1.40g)的四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液(V/V/V＝1/1/1，6mL)中加入氢氧化锂(329mg)。室温下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩除去大部分甲醇和四氢呋喃，将残余液用盐酸溶液(1N)调节pH＝5，有固体析出。过滤，滤饼干燥得到中间体45-3(1.10g)。LCMS:MS m/z(ESI):484.1[M+H]+。
16.3中间体45-4的合成
向中间体45-3(1.20g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HATU(1.13g)，二甲羟胺盐酸盐(484mg)和三乙胺(502mg)。氮气保护下室温反应4小时。反应液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30.0mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，乙腈打浆，得中间体45-4(1.10g)。LCMS:MS m/z(ESI):527.3[M+H]+。
16.4中间体45-5的合成
0℃下向中间体45-4(450mg)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中滴加环戊基溴化镁(5.40mL，1M)的四氢呋喃溶液。氮气保护下室温搅拌反应4小时。用饱和氯化铵溶液(2.00mL)淬灭，反应液用乙酸乙酯(3×10.0mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(EA/PE:0～20％)纯化，得到中间体45-5(50mg)。LCMS:MS m/z(ESI):536.4[M+H]+。
16.5化合物045的合成
室温下向2-羟基乙烷-1-磺酰胺(23.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)溶液中加入肌氨酸(17.0mg)，碘化亚铜(18.0mg)和磷酸钾(99.0mg)。氮气保护下50℃加热搅拌反应5分钟后加入中间体45-5(50.0mg)。氮气保护下100℃搅拌反应2小时。停止反应，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化，得到目标产物2-(环戊基)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物045)(0.99mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.62(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝0.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.30–4.22(m,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.29(t,J＝6.4Hz,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,4H),2.24–2.12(m,2H),2.00–1.89(m,2H),1.85–1.75(m,4H),1.66(s,4H),0.43(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):533.3[M+H]+。
实施例17N-(4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)- 2-(吡咯烷-1-甲酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物046)
17.1中间体46-2的合成
室温下将中间体45-3(250mg)溶于乙腈(13.0mL)中，加入吡咯烷(35mg)，TCFH(215mg)，NMI(125mg)，氮气保护下室温搅拌反应2小时，有固体生成。过滤得到固体，真空干燥，得到中间体46-2(200mg)。LCMS:MS m/z(ESI):537.4[M+H]+。
17.2化合物046的合成
室温下将2-羟基乙烷-1-磺酰胺(47.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)，加入肌氨酸(33.0mg)，碘化亚铜(35.0mg)和磷酸钾(197mg)，在氮气保护下于50℃油浴中加热搅拌反应5分钟后加入中间体46-2(100mg)，在氮气保护下于100℃油浴中加热搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化，得到目标产物N-(4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-甲酰基)噻唑-4-甲酰胺(化合物046)(39.43mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.80–3.49(m,4H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.82(d,J＝5.0Hz,4H),2.11–1.82(m,4H),1.53(s,4H),0.37(s,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):534.3[M+H]+
实施例18 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰)-2-(6-氮杂 螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物047)
18.1化合物047的合成
室温下向中间体4-4(60mg)的异丙醇(2.00mL)溶液中依次加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸(51.6mg)，醋酸钯(7.3mg)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(15mg)和三乙胺(32mg)。氮气保护下于封管中85℃加热搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，随后加入乙醇胺(13mg)，10％次氯酸钠水溶液(16mg)，反应在室温下搅拌24小时。反应加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物047)(1.93mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.33(s,1H),4.68(t,J＝5.6Hz,1H),3.75(t,J＝5.2Hz,4H),3.43–3.38(m,2H),2.90–2.87(m,4H),2.79–2.75(m,2H),2.20–2.12(m,4H),1.59(s,4H),0.39(s,4H).
LCMS:MS m/z(ESI):556.3[M+H]+。
实施例19 2-(环丁基磺酰)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5] 辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺 (化合物048)
19.1中间体48-2的合成
向2-巯基噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入溴环丁烷(2.1g)，碳酸钾(2.2g)，65℃搅拌反应1.5小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体48-2(1.1g)。LCMS:MS m/z(ESI):244.0[M+H]+。
19.2中间体48-3的合成
向中间体48-2(1.0g)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.76g)，于25℃反应1小时。反应液过滤，滤液加入二氯甲烷(50mL)稀释，先后用饱和亚硫酸钠水溶液(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用经硅胶柱层(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1)纯化，得到中间体48-3(1.0g)。LCMS:MS m/z(ESI):276.0[M+H]+。
其余步骤参考实施例4，将中间体4-2替换为中间体48-3，最终得到2-(环丁基磺酰)-N-(4-((2-羟基乙基)磺酰氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物048)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),9.66(s,1H),8.93(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(m,1H),4.50–4.39(m,1H),3.74(m,2H),3.26–3.16(m,4H),2.84(m,4H),2.57(m,2H),2.37(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.62(m,2H),0.39(m,4H).LCMS:MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
表1中列出的化合物基本上按照与实施例1-19相同的方法制备，使用的起始物料是商购或者根据文献方法制得。表1给出了这些化合物的名称、结构以及表征数据。
表1
表2中列出的化合物基本上按照与实施例1-19相同的方法制备，使用的起始物料是商购或者根据文献方法制得。表2给出了如下化合物的名称及结构。
表2
效果例1Kif18A酶活性抑制实验
Kif18A ATP酶活性的抑制由ADP-Glo实验测量得出。重组的人Kif18A蛋白片段(M1-V374，N端His标签)通过大肠杆菌E.coli表达系统获得，并通过亲和层析方法纯化(参考文献:Locke,Julia,et al."Structural basis of human kinesin-8function andinhibition."Proceedings of the National Academy of Sciences 114.45(2017):E9539-E9548.)。将4nM纯化的Kif18A蛋白片段与反应缓冲液[(15mM Tris,pH 7.5),10mMMgCl2,0.01％Pluronic F-68(Life Technologies Inc),2％DMSO,1μM paclitaxel(Cytoskeleton Inc),30μg/mL猪微管(Cytoskeleton Inc)]在室温混合。将待测化合物3倍梯度稀释成10个浓度，取0.25μL稀释好的化合物加入到2.5μL反应缓冲液中，室温孵育10分钟。将2.5μL 30μM ATP加入到反应缓冲液中来起始酶学反应，室温反应15分钟。将ADP-Glo试剂按照说明书加入到反应体系中，使用酶标仪(来自BMG)测量样品的发光强度。采用XLfit 5.5.0软件建立非线性回归方程，拟合浓度-响应曲线，计算IC50。实验结果见表3。
表3化合物生物学活性测试结果
效果例2细胞增殖制实验
将OVCAR3细胞(来自ATCC)以适于7天细胞生长试验的最佳浓度接种于96孔板中，第二天将待测化合物或DMSO从起始10μM进行连续3倍稀释，然后加入到细胞中共同孵育。化合物和细胞在37℃孵育7天后，在每孔中加入ADP-Glo试剂，室温孵育30分钟。然后使用酶标仪(来自BMG)测量样品的发光强度。采用XLfit 5.5.0软件建立非线性回归方程，拟合浓度-响应曲线，计算IC50。实验结果见表4。
表4化合物生物学活性测试结果
效果例3小鼠药代动力学实验
实验材料：CD-1小鼠购自上海昇敞生物科技有限公司。DMSO、Solutol、乙腈、甲醇购自Sigma-Aldrich公司；Saline(生理盐水)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、Tween80(吐温80)以及Tolbutamide(甲苯磺丁脲)分别来自山东齐都药业有限公司、Alfa Aesar、GENERAL-REAGENT以及北京索莱宝科技有限公司。
实验设备：LC-MS/MS系统为Sciex Exion HPLC-30AD串联AB Sciex Triple Quad6500+，色谱柱为WatersC18 4.6×50mm,3.5μm。所有数据由Analyst,1.7.1软件采集并处理，使用Phoenix Build 8.3.3进行药代动力学参数计算，使用Microsoft Excel整理和总结数据。
实验方法：雌性CD-1小鼠6只(24.0～28.4g，6-8周)，根据体重随机分成2组，每组3只。第1组尾静脉注射给予待测化合物，剂量为1mg/kg，溶媒为5％ DMSO+5％ Solutol+90％Saline溶液；第2组口服给予待测化合物，剂量5mg/kg，溶媒为0.5％ HPMC+0.1％Tween80的水溶液。第1组动物实验前正常喂食喂水，第2组动物实验前禁食过夜，给药4hr后加食。小鼠于给药前及给药后0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、8和24hr于眼底静脉丛采血。采集的全血样品置于K2·EDTA抗凝管中，于1hr内离心(6000rpm，5min，4℃)制备血浆，血浆样品保存于-70±10℃超低温冰箱直至检测。取小鼠血浆样品10μL，加入200μL乙腈溶液(其中含50ng/mL内标化合物Tolbutamide)并涡旋1min，随后于4000rpm离心15min，转移离心所得上清液并用0.1％甲酸水溶液(v/v)稀释20倍，进样5μL至LC-MS/MS系统进行定量分析。在测定样品浓度时随行雌性CD-1小鼠血浆标准曲线(线性范围：1～2000ng/mL)和质控样品(2，800，1600ng/mL)。

Claims (17)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自5元杂芳环；
Q选自其中M选自N、CH和C；U选自O、S、 V为其中每个分别表示连接位点；
X1、X2和X3各自独立选自N和C(R8)；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝O)ORA1、-OC(＝O)RA1、-C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)RB1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1、-OC(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)ORB1、-NRA1C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝S)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-S(＝O)rRA1、-S(＝O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(＝O)RA1RB1、-S(＝O)2ORA1、-OS(＝O)2RA1、-NRA1S(＝O)rRB1、-NRA1S(＝O)(＝NRE1)RB1、-S(＝O)rNRA1RB1、-S(＝O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(＝O)2NRA1RB1和-NRA1S(＝O)(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代；
并且，R1与环A任选地连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的5-6元环，所述杂原子独立选自氧、硫、氮和磷；该环是未被取代的或被至少一个RX1取代基取代；
R2选自-(CRC2RD2)t-S(＝O)rRA2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)t-N＝S(＝O)RA2RB2、
-(CRC2RD2)t-S(＝O)2ORA2、-(CRC2RD2)t-OS(＝O)2RA2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)rRB2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)(＝NRE2)RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)rNRA2RB2、-(CRC2RD2)t-S(＝O)(＝NRE2)NRA2RB2、-(CRC2RD2)t-NRA2S(＝O)2NRA2RB2和-NRA2S(＝O)(＝NRE2)NRA2RB2；
每个R3独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、CN、NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-SRA3、-C(＝O)RA3、-C(＝O)ORA3、-OC(＝O)RA3、-C(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝O)RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3、-OC(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝O)ORB3、-NRA3C(＝O)NRA3RB3、-NRA3C(＝S)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3、-S(＝O)rRA3、-S(＝O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(＝O)RA3RB3、-S(＝O)2ORA3、-OS(＝O)2RA3、-NRA3S(＝O)rRB3、-NRA3S(＝O)(＝NRE3)RB3、-S(＝O)rNRA3RB3、-S(＝O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(＝O)2NRA3RB3和-NRA3S(＝O)(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代；
R4选自氢、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX4的取代基取代；
每个R5独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、CN、NO2、-NRA5RB5、-ORA5、-SRA5、-C(＝O)RA5、-C(＝O)ORA5、-OC(＝O)RA5、-C(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝O)RB5、-NRA5C(＝NRE5)RB5、-OC(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝O)ORB5、-NRA5C(＝O)NRA5RB5、-NRA5C(＝S)NRA5RB5、-NRA5C(＝NRE5)NRA5RB5、-S(＝O)rRA5、-S(＝O)(＝NRE5)RB5、-N＝S(＝O)RA5RB5、-S(＝O)2ORA5、-OS(＝O)2RA5、-NRA5S(＝O)rRB5、-NRA5S(＝O)(＝NRE5)RB5、-S(＝O)rNRA5RB5、-S(＝O)(＝NRE5)NRA5RB5、-NRA5S(＝O)2NRA5RB5和-NRA5S(＝O)(＝NRE5)NRA5RB5，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代；
R5a和R5b各自独立选自氢和R5；
或R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代；
R6a和R6b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX6的取代基取代；
或R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代；
R7a和R7b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基和C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX7的取代基取代；
或R7a和R7b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX7取代基取代；
每个R8独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、CN、NO2、-NRA8RB8、-ORA8、-SRA8、-C(＝O)RA8、-C(＝O)ORA8、-OC(＝O)RA8、-C(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝O)RB8、-NRA8C(＝NRE8)RB8、-OC(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝O)ORB8、-NRA8C(＝O)NRA8RB8、-NRA8C(＝S)NRA8RB8、-NRA8C(＝NRE8)NRA8RB8、-S(＝O)rRA8、-S(＝O)(＝NRE8)RB8、-N＝S(＝O)RA8RB8、-S(＝O)2ORA8、-OS(＝O)2RA8、-NRA8S(＝O)rRB8、-NRA8S(＝O)(＝NRE8)RB8、-S(＝O)rNRA8RB8、-S(＝O)(＝NRE8)NRA8RB8、-NRA8S(＝O)2NRA8RB8和-NRA8S(＝O)(＝NRE8)NRA8RB8，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX8的取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RA5、RA8、RB1、RB2、RB3、RB5和RB8独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
或“RA1和RB1”或“RA2和RB2”或“RA3和RB3”或“RA5和RB5”或“RA8和RB8”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；
每个RC2和RD2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
或者每个“RC2和RD2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自RX的基团取代；
每个RE1、RE2、RE3、RE5和RE8独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-S(＝O)rRa1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和-S(＝O)rNRa1Rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
每个RX、RX1、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7和RX8独立选自卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-杂芳基、CN、NO2、-(CRc1Rd1)uNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uORb1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)Ra1、-(CRc1Rd1)uC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)ORb1、-(CRc1Rd1)uOC(＝O)Rb1、-(CRc1Rd1)uC(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)Rb1、-(CRc1Rd1)uC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uOC(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)ORb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)rRb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uN＝S(＝O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)2ORb1、-(CRc1Rd1)uOS(＝O)2Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)rRb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uS(＝O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)2NRa1Rb1和-(CRc1Rd1)uNRa1S(＝O)(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代；
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
或者每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自RY的基团取代；
每个Re1独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-S(＝O)rRa1、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1和-S(＝O)rNRa1Rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个RY独立选自卤素、NO2、-CN、C1-10烷基、-OH、-O(C1-10烷基)、-O(C3-10环烷基)、-O(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-O(杂环基)、-O(C1-4亚烷基-杂环基)、-SH、-S(C1-10烷基)、-S(C3-10环烷基)、-S(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-S(杂环基)、-S(C1-4亚烷基-杂环基)、-NH2、-NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)2、-NH(C3-10环烷基)、-NH(C1-4亚烷基-C3-10环烷基)、-NH(杂环基)和-NH(C1-4亚烷基-杂环基)；
g选自0、1、2、3和4；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2和3；
p为选自0至13的整数；
每个r独立选自1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
每个u独立选自0、1、2、3和4。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自C1-10烷基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基、-C1-4亚烷基-杂环基、-NRA1RB1、-ORA1、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-OC(＝O)RA1、-C(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)RB1、-OC(＝O)NRA1RB1、-NRA1C(＝O)ORB1、-NRA1C(＝O)NRA1RB1、-S(＝O)rRA1、-S(＝O)2ORA1、-OS(＝O)2RA1、-NRA1S(＝O)rRB1、-S(＝O)rNRA1RB1和-NRA1S(＝O)2NRA1RB1，其中每个烷基、亚烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX1的取代基取代；
优选地，R1选自含氮杂环基、C3-10环烷基、-NRA1RB1、-ORA1、-C(＝O)RA1、-S(＝O)rRA1、-NRA1S(＝O)rRB1和-S(＝O)rNRA1RB1，其中含氮杂环基和环烷基任选地被至少一个独立选自RX1的取代基取代；优选地，其中每个RA1和RB1独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、杂环基和-C1-4亚烷基-杂环基，其中每个烷基、亚烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；
更优选地，R1选自 -NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-O(C1-10烷基)、-C(＝O)(C1-10烷基)和-C(＝O)(C3-10环烷基)，其中 以及每个烷基和环烷基任选地被至少一个独立选自RX1的取代基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中
R2选自-NRA2S(＝O)rRB2；优选地，其中RA2为H，RB2为C1-10烷基或C3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX的取代基取代；优选地，其中每个RX各自独立选自-ORb1、卤素和C1-10烷基；
优选地，R2选自-NH-S(＝O)2-(CH2)2-OH、-NH-S(＝O)2-(CH2)2-F、-NH-S(＝O)2-环丙基和
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
每个R3独立选自卤素、C1-10烷基、CN、NO2、-C(＝O)RA3、杂芳基和-C1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代；
优选地，每个R3独立选自F、Cl、乙酰基、吡唑和甲基，其中乙酰基、吡唑和甲基是未被取代的或被至少一个独立选自RX3的取代基取代。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中
每个R5独立选自卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、CN和NO2，其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代；
优选地，每个R5独立选自卤素和C3-10环烷基，其中每个环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代；
更优选地，每个R5独立选自F和环丙基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中
Q具有如下式(i)的结构：
其中，
p1为选自0至13的整数；
或者
Q具有如下式(iii)的结构：
其中，
p2为选自0至11的整数。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中
R5a和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基和-C1-4亚烷基-C3-10环烷基，优选地选自氢、卤素和C3-10环烷基，其中每个烷基、亚烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX5的取代基取代；优选地，R5a选自C3-10环烷基；R5b选自氢和卤素；更优选地，R5a为环丙基，R5b为H或F；或者
R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和或不饱和的3-7元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代；优选地，R5a和R5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和的3元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX5取代基取代。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中
Q具有如下式(iii)的结构：
其中，
p2为选自0至11的整数。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中
R6a和R6b各自独立选自氢、卤素和C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自RX6的取代基取代；优选地，R6a和R6b各自独立选自氢和卤素；更优选地，R6a和R6b为F；或者
R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和或不饱和的3-7元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代；优选地，R6a和R6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个饱和的3元烃环，该环未被取代或由1、2或3个RX6取代基取代。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中
Q具有如下式(iv)的结构：
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中
Q选自：
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中
R4选自H和C1-10烷基；
优选地，R4为H。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中
环A选自该结构被g个独立选自R3的取代基取代；其中表示环A与R1连接的位点，“”表示环A与分子其它部分连接的另一位点；
优选地，式(I)中的结构选自
14.化合物，选自：
15.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上接受的载体。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求15的药物组合物在在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，所述疾病、病症或病况选自细胞增殖异常疾病。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求15的药物组合物在在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，其中
所述疾病、病症或病况为癌症；
优选地，所述癌症选自：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤；
更优选地，所述癌症选自黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和白血病；特别是卵巢癌。
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