CN118666695A - 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法：以间羟基苯丙酮为原料在有机溶剂中与羟基保护试剂反应形成中间体化合物IV，然后与亚硝酸正丁酯进行肟化反应形成羟胺类中间体、Pd/C催化还原—脱苄反应、L‑酒石酸成盐拆分得到L‑重酒石酸间羟胺粗品，然后经无水乙醇精制、脱色得到纯度99.6％以上的重酒石酸间羟胺。采用本发明方法操作简单、后处理方便、原料转化率高，即可得到纯度高的重酒石酸间羟胺，是一种易于工业化生产的有效方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及到医药原料药重酒石酸间羟胺的合成方法。
背景技术
重酒石酸间羟胺又名酒石酸美拉明或酒石酸阿拉明，该药物属于α受体激动剂，能通过促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素，促进血压升高；临床上运用于休克的治疗，以及防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压等症状；此药物还可以运用于治疗心源性休克或败血症所导致的低血压等。目前商业化生产重酒石酸间羟胺的合成方法主要为生物发酵法、化学合成法；生物发酵法的缺点是产量小，产品纯度低、生产成本高等；目前更多研究在于化学合成法。
目前报道的化学合成法有间羟基苯甲醛法与苄氧羰基-L-丙氨酸法；目前均属于研究阶段，其中间羟基苯甲醛方法如下所示：
该方法以间羟基苯甲醛为原料与硝基乙烷进行加成反应，所使用的金属有机配体的手性催化剂进行构型翻转得到所需构型产物，然后经Pd/C催化加氢还原硝基得到间羟胺，再与L(+)-酒石酸进行成盐拆分得到成品重酒石酸间羟胺。该工艺采用三步反应合成目标化合物，具有合成路线短等优点，但需要使用金属有机配体进行手性拆分，有机配体试剂原料不易得，价格昂贵；而且使用硝基乙烷加成，在反应后处理过程中，少量的硝基甲烷残留有重大的安全隐患，因此，不利于工业化生产。
另一种合成路线是以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料经关环、格式试剂反应、水解反应、还原、脱保护、成盐拆分六步反应得到目标化合物，其合成路线如下所示：
该反应采用苄氧羰基-L-丙氨酸为原料进行合成目标化合物，所选取原料来源相对广泛，但改工艺路线操作工序复杂，合成路线长、而且采用格式试剂3-苄氧苯基溴化镁参与格式反应，操作条件苛刻、试剂昂贵，因此也不利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在克服上述技术难点，提供一种缩短合成路线、选取原料易得、操作简单的合成工艺得到高纯度的重酒石酸间羟胺的工业化制备方法。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
本发明采用间羟基苯甲醛为原料进行羟基保护反应，然后与亚硝酸正丁酯进行肟化反应，然后采用Pd/C体系经还原-脱保护、成盐拆分四步反应得到目标化合物。
一种重酒石酸间羟胺的合成方法，包含以下步骤：
(1)将间羟基苯丙酮溶解于乙腈中，在碳酸钾催化作用下与卤化苄(X＝Cl、Br、I)反应得到化合物IV；
(2)将化合物IV溶解于有机溶剂中，然后在酸催化剂条件下与亚硝酸正丁酯反应化合物III；
(3)将得到化合物III粗品溶解于乙醇中，在Pd/C、添加剂催化作用下得到化合物II；所述的添加剂为醋酸铵、醋酸铜、醋酸钾、醋酸钠、碳酸铵等中的任意一种；
(4)化合物II溶解于醇类醚类溶剂中与L-酒石酸进行拆分得到L-重酒石酸间羟胺粗品，经活性炭脱色精制得到符合质量标准的成品，成品重酒石酸间羟胺纯度99.6％以上。
作为本发明的一种优选，间羟基苯丙酮与卤化苄的摩尔比为1:(1.0～2.5)，进一步优选1:(1.1～1.5)；间羟基苯丙酮与碳酸钾的摩尔比为1:(1.0～2.5)，进一步优选1:(1.1～1.5)。
作为本发明的一种优选，步骤(2)中肟化反应温度为-10～80℃，进一步优选25～60℃。
作为本发明的一种优选，步骤(2)中肟化反应时间为6～36h，进一步优选8～24h。
作为本发明的一种优选，步骤(2)中肟化反应选取的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、甲苯等中的任意一种，进一步优选为乙酸乙酯、醋酸异丙酯。
作为本发明的一种优选，步骤(2)中肟化反应选取的酸性催化剂为浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸的任意一种或多种的组合，进一步优选为对甲苯磺酸。
作为本发明的一种优选，步骤(3)中加氢还原-脱苄反应所选取反应压力为1.0～6.0MPa，进一步优选反应压力为2.0～4.0MPa。
作为本发明的一种优选，步骤(3)中加氢还原-脱苄反应的Pd/C选取为质量分数5％～20％的Pd/C，优选为质量分数10％的Pd/C。
作为本发明的一种优选，步骤(3)中加氢还原-脱苄反应的添加剂为为醋酸铵、醋酸钾。
作为本发明的一种优选，步骤(3)中加氢还原-脱苄反应的添加剂:化合物III:Pd/C的重量比为1:(400～1000)：(50～100)，优选1：(400～600)：(50～60)，进一步优选1：(480～550)：(50～60)。
作为本发明的一种优选，步骤(4)中成盐拆分反应所选取的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等，优选异丙醇、乙二醇二甲醚。
作为本发明的一种优选，步骤(4)中成盐拆分反应所选取的拆分剂L-酒石酸与化合物II的摩尔配比为0.95:1～1.5:1,优选为1.05:1～1.1:1。
本发明技术方案中具有以下有益效果：
(1)采用间羟基苯丙酮为起始原料经四步反应得到产品具有原料价格易得、合成路线短，生产成本低等优点；
(2)肟化反应采用酸性条件下的均相反应合成化合物III提高了反应收率；
(3)加氢反应中加入添加剂，选择性的还原羰基，然后进行脱苄基反应，减少了反应工序，提高了反应收率；
(4)利用拆分剂拆分，操作简便，能够得到符合光学纯度要求的重酒石酸间羟胺，采用化学合成法更加便于批量生产。
附图说明
图1为实施例1化合物III的反相高效液相色谱图
图2为实施例1重酒石酸间羟胺的反相高效液相色谱图
图3为实施例1重酒石酸间羟胺的正相高效液相色谱图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
步骤一：制备化合物IV
将间羟基苯丙酮(67.58g，0.45mol,1.0eq)、乙腈(540mL)、碳酸钾(80.73g，0.585mol,1.3eq)依次加入至1000mL带有机械搅拌、回流冷凝管的四口烧瓶中，升温至50℃，滴加氯化苄(68.35g，0.54mol,1.2eq)滴加2h，滴毕，60℃保温反应8h，TLC监测(展开剂VHE/EA＝10:1,Rf＝0.4)原料基本消失，降温至室温，过滤除去白色固体，滤液48℃减压浓缩除去溶剂，残余物加入150ml二氯甲烷溶解，然后加入150ml饱和食盐水洗涤，分出有机层，继续饱和食盐水洗涤1次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得红棕色油状物粗品106.53g化合物IV，粗品摩尔收率为98.52％。
步骤二：制备化合物III
将上述中间体IV(79.30g，0.33mol,1eq)采用乙酸乙酯(300mL)溶解澄清加入至加入至带有机械搅拌、恒压滴液漏斗的1000mL四口烧瓶中，降温至5℃下，加入对甲苯磺酸(5.67g，33mmol，0.1eq)，滴加亚硝酸正丁酯溶液(47.64g，0.462mol，1.4eq)搅拌30min，然后升温至28℃保温反应18h，TLC监测(展开剂VHE/EA＝10:1,Rf＝0.4)原料基本消失，加入100ml水稀释，分液，10％的碳酸钠溶液调节pH至中性，有机层饱和食盐水(150ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩减压浓缩至干，残余物加入300ml正己烷重结晶，过滤，滤饼50℃真空干燥，得80.23g淡黄色粉末状固体即为化合物III，摩尔收率为90.28％，测定熔点为94.5～95.7℃，测定HPLC纯度为99.31％。
步骤三：制备化合物II
将上述中间体化合物III(53.86g，0.20mol,1.0eq)、300ml乙醇、0.1g醋酸钠、5.4g质量分数10％的Pd/C加入至500ml高压釜中，氮气置换3次，然后升温至60℃，通入氢气至压力为3.0MPa，保温反应4h直至不再吸氢，降温至室温，泄压，过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物粗品，经甲苯200ml重结晶，得到29.93g黄色粉末状固体即为化合物II，摩尔收率为89.50％。
步骤四：制备化合物I
控温30℃，向500ml四口烧瓶中依次加入上述中间体化合物II(25.08g，0.15mol,1.0eq)、异丙醇200ml，升温至回流，然后趁热滴加L-酒石酸(27.02g，0.18mol，1.2eq)的异丙醇醇溶液(80ml)，滴加约2h，形成红色溶液，回流反应2h，降温至45℃，减压浓缩除去一半溶剂，降温至3℃搅拌析晶，过滤得白色固体，80℃真空干燥得类白色粉末状固体10.26g即为化合物I粗品，摩尔收率为21.55％，测定熔点为173～176℃。
步骤五：化合物I的精制
控温30℃，向500ml四口烧瓶中依次加入上述化合物粗品(9.52g，0.03mol)、无水乙醇200ml，升温至回流溶解澄清，然后加入0.48g活性炭回流脱色30min，趁热过滤，滤液降温3℃析晶4h，过滤，80℃真空干燥得类白色粉末状固体8.56g，质量收率为90％，测定熔点为172.5～173.6℃，测定HPLC纯度为99.65％。
实施例2
步骤一：制备化合物IV
将间羟基苯丙酮(67.58g，0.45mol,1.0eq)、乙腈(450mL)、碳酸钾(86.94g，0.63mol,1.4eq)依次加入至1000mL带有机械搅拌、回流冷凝管的四口烧瓶中，升温至50℃，滴加溴化苄(100.05g，0.585mol,1.3eq)滴加2h，滴毕，70℃保温反应6h，TLC监测(展开剂VHE/EA＝10:1,Rf＝0.4)原料基本消失，降温至室温，过滤除去白色固体，滤液48℃减压浓缩除去溶剂，残余物加入150ml二氯甲烷溶解，然后加入150ml饱和食盐水洗涤，分出有机层，继续饱和食盐水洗涤1次，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得红棕色油状物粗品108.15g化合物IV，粗品摩尔收率为100％。
步骤二：制备化合物III
将上述中间体IV(96.12g，0.4mol,1.0eq)采用醋酸异丙酯(350mL)溶解澄清加入至加入至带有机械搅拌、恒压滴液漏斗的1000mL四口烧瓶中，降温至0～10℃下，加入对甲苯磺酸(13.76g，80mmol，0.2eq)，搅拌30min，然后滴加亚硝酸正丁酯(53.62g，0.52mol,1.3eq)升温至50℃保温反应12h，TLC监测(展开剂VHE/EA＝10:1,Rf＝0.4)原料基本消失，加入100ml水稀释，分液，10％的碳酸钠溶液调节pH至中性，有机层饱和食盐水(150ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩减压浓缩至干，残余物加入450ml正己烷重结晶，过滤，滤饼50℃真空干燥，得100.48g淡黄色粉末状固体即为化合物III，摩尔收率为93.28％，测定熔点为94.3～95.5℃，测定HPLC纯度为99.28％。
步骤三：制备化合物II
将上述中间体化合物III(94.26g，0.35mol,1.0eq)、420ml甲醇、0.19g醋酸钾、11.3g质量分数10％的Pd/C加入至1000ml高压釜中，氮气置换3次，然后升温至60℃，通入氢气至压力为3.5MPa，保温反应3h直至不再吸氢，降温至室温，泄压，过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物粗品，经甲苯250ml重结晶，得到53.37g黄色粉末状固体即为化合物II，摩尔收率为91.20％。
步骤四：制备化合物I
控温30℃，向1000ml四口烧瓶中依次加入上述中间体化合物II(50.16g，0.30mol,1.0eq)、乙二醇二甲醚350ml，升温至回流，然后趁热滴加L-酒石酸(49.53g，0.18mol，1.1eq)的乙二醇二甲醚溶液(150ml)，滴加约2h，形成红色溶液，回流反应2h，降温至45℃，减压浓缩除去一半溶剂，降温至3℃搅拌析晶，过滤得白色固体，80℃真空干燥得类白色粉末状固体22.54g即为化合物I粗品，摩尔收率为23.68％，测定熔点为174～176℃。
步骤五：化合物I的精制
控温25～35℃，向500ml四口烧瓶中依次加入上述化合物粗品(19.04g，0.06mol)、无水乙醇400ml，升温至回流溶解澄清，然后加入1.20g活性炭回流脱色30min，趁热过滤，滤液降温3℃析晶6h，过滤，80℃真空干燥得类白色粉末状固体17.33g，质量收率为91％，测定熔点为172.4～173.5℃，测定HPLC纯度为99.69％。
Claims (10)
1.一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)将间羟基苯丙酮溶解于乙腈中，在碳酸钾催化作用下与卤化苄反应得到化合物IV，所述的卤化苄中的卤素选自Cl、Br、I；
(2)将化合物IV溶解于有机溶剂中，然后在酸催化剂条件下与亚硝酸正丁酯反应化合物III；
(3)化合物III经过Pd/C及添加剂催化还原-脱苄反应得到化合物II，所述的添加剂为醋酸铵、醋酸铜、醋酸钾、醋酸钠、碳酸铵中的任意一种；
(4)化合物II采用L-酒石酸在有机溶剂中进行拆分反应得到L-酒石酸间羟胺粗品，然后经过重结晶-活性炭脱色工序得到符合质量标准的L-酒石酸间羟胺成品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中原料间羟基苯丙酮与卤化苄的摩尔比为1:(1.0～2.5)，优选1:(1.1～1.5)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)肟化反应温度为-10～80℃，优选25～60℃；肟化反应时间为6～36h，优选8～24h，进一步优选12～18h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)肟化反应中化合物IV、酸催化剂、亚硝酸正丁酯的摩尔比为1:(0.01～0.3):(1.1～2.5)，优选1:(0.05～0.2):(1.2～2.0)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)肟化反应选取的溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、甲苯，优选为乙酸乙酯、醋酸异丙酯；步骤(2)肟化反应选取的酸性催化剂为浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸，优选为对甲苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)还原-脱苄反应所选取反应压力为1.0～6.0MPa，进一步优选反应压力为2.0～4.0MPa。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)加氢还原-脱苄反应的Pd/C选取为质量分数5％～20％的Pd/C，优选为质量分数10％的Pd/C；所述的添加剂为醋酸铵或醋酸钾。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)加氢还原-脱苄反应中添加剂:化合物III:Pd/C的重量比为1:(400～1000)：(50～100)，优选1：(4:00～600)：(50～60)，进一步优选1：(480～550)：(50～60)。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)成盐拆分反应所选取的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等，优选异丙醇、乙二醇二甲醚。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)成盐拆分反应所选取的拆分剂L-酒石酸与化合物II的摩尔配比为(0.95～1.5):1,优选为(1.05～1.2):1。
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