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CN118619995A - 一种富电子双膦配体、制备及其应用 - Google Patents

一种富电子双膦配体、制备及其应用 Download PDF

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CN118619995A
CN118619995A CN202410456571.XA CN202410456571A CN118619995A CN 118619995 A CN118619995 A CN 118619995A CN 202410456571 A CN202410456571 A CN 202410456571A CN 118619995 A CN118619995 A CN 118619995A
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CN202410456571.XA
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稂琪伟
王恒
丁小兵
赵金辉
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Shenzhen Catalys Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Catalys Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及不对称加氢技术领域，具体公开了一种富电子手性双膦配体，该配体具体为L1～L5，并公开了配体L1～L5的合成路径与合成路线中各中间体化合物1～5，本发明采用L1～L7与不同的过渡金属前体进行络合，例如[Rh(COD)2]BArF 4、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(NBD)Cl]2；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2等，得到一系列性质稳定，制备简单、成本低廉的催化剂，该催化剂能够用于不对称加氢，尤其可以用于N‑Boc氨基醇合成路径中的不对称加氢步骤，有效的克服了氨基保护基不同情况下的位阻效应。该催化剂参与下，N‑Boc氨基醇合成路径中的不对称加氢步骤克服了现有技术中使用到危险品的技术缺陷，提高了生产安全系数，且在该催化剂参与下，不对称的产率和选择性均满足工业化生产要求。

Description

一种富电子双膦配体、制备及其应用
技术领域
本发明涉及化学催化剂领域，具体涉及一种富电子手性双膦配体、制备及其应用。
背景技术
哺乳动物内源性心钠肽(ANP)也称为心纳素(ANF)，具有利尿、排钠和血管舒张功能。天然ANF肽经代谢引起失活，特别是通过被认为相当于NEP的降解酶失活，该酶还会引起脑啡肽的代谢失活。
沙库必曲(AHU-377)是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物LCZ696(CAS:936623-90-4)的主要成分之一。该抗心衰药物由缬沙坦和沙库必曲(AHU-377)通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，降低心血管疾病的危险，主要用于治疗心脏衰竭，也可以用于高血压。
沙库必曲(AHU-377)通常经过关键中间体N-Boc氨基醇[式(10-a)]进行制备，该中间体化学名称为：N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1426129-50-1)；其结构式为：
现有技术中关于沙库必曲中间体N-Boc氨基醇合成方法的专利文献有很多，如专利WO 2013/026773和CN 103764624公开了一种通过对苯基苯甲醛为原料制备沙库必曲中间体氨基醇的方法，其关键合成步骤如下：
该路线在合成化合物6a相对于目前已报道路径具有收率高的优点，但该工艺中在化合物3a合成化合物4a步骤中，不对称催化剂使用量较大，导致工艺成本高，并且在工艺中使用四氢铝锂还原酯基和保护基Bz时，增加了操作的危险性，故沙库必曲关键手性中间体N-Boc氨基醇(10-a)的制备，一方面受到原料、反应试剂、后处理工艺等方面的限制，另外一方面合成路线长、非对映异构体比例低、环境不友好等问题，导致了生产成本高，操作繁琐，不利于工业化。因此，开发出关键手性中间体N-Boc氨基醇(10-a)更简便、经济和便于工业化的生产路线，具有重要意义。
发明内容
针对于现有技术中N-Boc氨基醇的合成路径中，存在不对称加氢的存在空间位阻、非对映异构体比例低、环境不友好、使用到不稳定危化品，增加操作的危险性，带来相关生产人员安全风险，从而导致了生产成本高，操作繁琐，不利于工业化，本发明提出一种富电子手性双膦配体，该配体可与多种金属过渡金属前体络合形成金属络合催化剂，用于不对称加氢步骤中；
第一方面提出具有式(Ⅰ)结构的富电子手性双膦配体，
所述*表示手性中心；
所述多个碳手性中心各自独立的为R构型或S构型；
所述-X1-为-(CH2)n-，所述n选自1～5，优选1～3，尤其优选1，或，可选的-(CH2)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR5-、-O-、-S-和-C(O)-替代，所述R5选自H、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
所述R2和R3以及它们连接的原子一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或位取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基；
所述R4选自取代或未取代的烷基；
所述多个R1各自独立的选自，取代或未取代的直链烷烃、取代或未取代的支链烷烃、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳硫基，
或，
所述多个R1与以及它们连接的原子一起形成取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或位取代的杂芳基；
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自直链烷烃，所述直链烷烃包含1～10个碳原子，优选1～6个碳原子，更优选1、2或4个碳原子。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自支链烷烃，所述支链烷烃包含3～10个碳原子，优选3～7个碳原子，更优选3、4、5个碳原子。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自环烷基，所述环烷基包括1～10个碳原子。优选5～7个碳原子，更优选6个碳原子。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自芳基，所述芳基包括单环芳基或稠环芳基。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自仲丁基、叔丁基。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自烷基芳基，所述烷基芳基含有单环芳基，所述单环芳基上任意的氢被包含3～5个碳原子的烷基取代。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述R1选自直链烷烃、支链烷烃、环烷基、芳基、烷基芳基的具体实施例中，R1的氢可选的任意被R6取代，所述R6在每次出现时独立地选自选烷氧基、芳氧基、正丁基、仲丁基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、烷酰基。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述配体上的氢可选的被D取代，直至完全氘代。
在一些富电子手性双膦配体的具体实施例中，所述式(Ⅰ)结构的配体具体如L1～L5，所述配体L1～L5具体如下：
本发明第二方面提出一种配体的制备方法，该方法用于制备第一方面式(Ⅰ)所示，或L1～L5所示配体，包括步骤S1～S4：
其中，M1中，所述X2选自M1具体为
M2中，所述X2选自M2具体为
M3中，所述X2选自M3具体为
M4中，所述X2选自M4具体为
M5中，所述X2选自M5具体为
其中S1：NaBH4分批加入化合物2的醇溶液中，得到化合物3；
S2：容器先后加入Br2和PPh3后使用有机溶剂溶解，搅拌，化合物3的有机溶剂滴加入该溶解液中，搅拌，得到化合物4；
S3：相应的LiP(Ad)2、LiP(Ph)2、LiP(tBu)2、LiP(Cy)2或LiP(DTBM)2分别与化合物4混合，随后加入DMF加入到反应中，搅拌，得到相应的M1～M5；
S4：M1～M3分别独立的与P(NMe2)3混合，加热得到对应的L1～L3，具体的M1单独的和P(NMe2)3混合加热得到L1，M2单独的和P(NMe2)3混合加热得到L2，M3单独的和P(NMe2)3混合加热得到L3，
或者，M4～M5分别独立的与Si2Cl6混合，加热得到对应的L4～L5，具体的M4单独的和Si2Cl6混合加热得到L4，M5单独的和Si2Cl6混合加热得到L5；
本发明第三方面提出一种催化剂的制备方法，该方法为，由第一方面所述式(Ⅰ)结构配体与过渡金属前体参与了在有机溶剂中发生的络合反应，第一方面所述式(Ⅰ)结构配体与过渡金属前体均作为该络合反应底物，该络合反应得到了催化剂；
或，由第一方面所述L1～L5任一配体与过渡金属前体参与了发生在有机溶剂中的络合反应，第一方面所述L1～L5任一配体与过渡金属前体均作为该络合反应底物，该络合反应得到了催化剂；
或，由L6～L7任一结构配体与过渡金属前体参与了发生在有机溶剂中的络合反应，L6～L7任一配体与与过渡金属前体作为该络合反应底物，该络合反应得到了催化剂。
在一些第三方面提出催化剂制备方法具体实施例中，所述有机溶剂选自DCM与THF混合溶剂。
在一些第三方面提出催化剂制备方法具体实施例中，所述过渡金属前体选自[Rh(COD)2]BArF 4、
[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(NBD)2]X；[Rh(NBD)Cl]2；Rh(acac)(CO)2；[Rh(COD)Cl]2；Rh(ethylene)2(acac)；
[Rh(ethylene)2Cl]2；[Rh(COD)2]X；
所述X为负阴离子，选自Cl-、Br-、I-、BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、TfO-、RCOO-或B(Ar)4-任一。
本发明第四方面提出一种由第三方面制备方法得到的金属络合催化剂。
本发明第五方面提出一种第四方面所述金属络合催化剂在不对称氢化中的应用。
本发明第六方面沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，包括：
所述*表示手性中心，所述手性碳原子为R构型或S构型；
所述R7选自任一氨基保护基团。
在一些沙库必曲中间体的制备方法的具体实施例中，所述R7选自Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Pht、Tfa、Trt、Dmb、Bn。
在一些沙库必曲中间体的制备方法的具体实施例中，所述R7选自烷酰基。
在一些沙库必曲中间体的制备方法的具体实施例中，所述R7选自芳基酰基。
在一些沙库必曲中间体的制备方法的具体实施例中，所述R7选自任一。
本发明第七方面提出一种中间体或其氘代化合物，所述中间体具有式(Ⅲ)所述结构：
所述*代表手性中心，所述多个碳手性中心各自独立的为R构型或S构型；
所述-X1-为-(CH2)n-，所述n选自1～5，优选1～3，尤其优选1，或，-(CH2)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR5-、-O-、-S-和-C(O)-替代，所述R5选自H、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
所述R2和R3以及它们连接的原子一起形成取代或未取代的C5～C7碳环基、3～7元杂环基；
所述X2选自羟基、卤素、中任一，所述a，b各自独立的选自1,2,3任一；
所述多个R1各自独立的选自氢、C1～C10直链烷烃、C3～C10支链烷烃、单环芳基、稠环芳基，环烷基、金刚烷基，所述R1上的氢任意的被R8取代，所述R8每次出现时独立的选自烷氧基、仲丁基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、烷酰基；
缩写/化学名称/结构对照表：
化学式/代号/缩写 化学名/CAS号
TMEDA N,N,N',N'-四甲基乙二胺；CAS：110-18-9
DMF N,N-二甲基甲酰胺；CAS：68-12-2
THF 四氢呋喃；CAS：109-99-9
LiPAd2 CAS：1073511-77-9
LiPPh2 CAS：55087-99-5
LiPtBu2 CAS：2634722-52-2
LiPCy2 CAS：198079-96-8
HPAr2/HP(DTBM)2 CAS:1173023-24-9
Si2Cl6 六氯乙硅烷；CAS：13465-77-5
P(NMe2)3 三(二甲胺基)膦；CAS：1608-26-0
Cbz 苄氧羰基保护基
Boc 叔丁氧羰基保护基
Alloc 烯丙氧基羰基保护基
Trt 三苯甲基保护基
Bn 苄基保护基
HPPh2 CAS：829-85-6
HPCy2 CAS：829-84-5
HPtBu2 CAS：819-19-2
HPAd2 CAS：131211-27-3
L1结构式写为其中Ad表示金刚烷基团；
L2结构式写为其中Ph表示苯基；
L3结构式写为其中tBu表示叔丁基；
L4结构式写为其中Cy表示环己烷基团；
L5结构式写为其中DTBM为
L6结构式为表示为ZhangPhos；
L7结构式为表示为MeO-POP；
术语解释：
本发明“度”在无特殊说明情况下，为摄氏度。
在未指定温度和压力下，本发明的称取均在标准大气压下进行；
“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等；
“环烷基”指饱和的单环烃基，碳环可以包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子，所述环烷基不包括碳原子排布连接如金刚烷基的情况；
“芳基”为任何C5～C26碳基芳族基团、杂芳族基团、稠合的杂芳族基团或稠合的杂芳族基团。例如，“芳基”可包括5元、6元、7元、8元、9元、10元、14元、18元和24元单环芳族基团，包括但不限于苯。“芳基”还涵盖具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有(即，“稠芳环”)，其中至少一个环为芳族的，例如，另一个环或另外多个环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。
“烷氧基”、“芳氧基(aroxy或aryloxy)”指式-ORx所示的化合物，其中Rx包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、多芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷基、羰基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
“烷基芳基”指环上任意氢被Rc取代的芳基，其中Rc仅在此处解释为饱和或不饱和的烷基，饱和或不饱和的烯烃，饱和或不饱和的炔烃，Rc为烷烃时的碳数可以包含1～10个碳原子，Rc为烯烃或炔烃时的碳数可以包含3～6个碳原子，更优选的包含4个碳原子，示例性的包括m个Rc出现时，各自独立的取代苯环上的氢，m为苯环上氢被Rc取代的个数，m选自1～5，进一步的为2，更进一步的示例为Rc为叔丁基，m为2，叔丁基的数量为2；
“芳基烷基”指任一氢被Rd取代的烷基，其中Rd选自单环芳基，或稠环芳基，示例性的为
“芳基酰基”指式-COReRf或式-CORf所示的化合物，其中Re为-(CH2)p-，其中p选自1～10正整数，Rf可选的为单环芳基，单环芳基包括5元、6元、7元、8元、9元、10元、14元、18元和24元单环芳族基团，包括但不限于苯，Rf也可以为稠合芳基，所述稠合芳基包括两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，其中至少一个环为芳族的，例如，另一个环或另外多个环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。所述芳基酰基示例性的为
本发明试剂采购自sigma试剂、阿拉丁试剂、国药试剂、西陇试剂，纯度可为AR、GR或HPLC任一纯度，且未经过进一步纯化。
“ee”为对映体超量，在本发明中，即在手性合成中，生成(a)的百分含量减去(b)的百分含量。
催化剂循环次数为循环使用至产率(％)低于首次催化反应产率的95％时催化剂的使用次数，或，对映体超量ee％低于首次催化反应对映体超量95％时催化剂的使用次数。
“S/C”为反应底物与催化剂的投料摩尔比。
本发明的优点在于：
本发明制备得到的多种富电子手性双膦配体能构与多种过渡金属前体进行络合，络合后所得催化剂可用于N-Boc氨基醇合成路径中，不对称加氢步骤的催化，该配体与过渡金属络合稳定性强，催化剂收率高，且在多种过渡金属前体原料和多种配体可供选择情况下，可以使用廉价原料，降低了生产成本。
本发明采用的催化剂还应用于多种不同氨基保护基构建的反应底物，均得到较高的收率和选择性，在不同的氨基保护基团下，均具有较高的产率和选择性，对反应底物的结构适应性佳，避免了位阻效应，且多次循环使用下，活性衰退程度低，减轻生产人员工作负担，减少生产中重新活化频率。
在该配体制备的催化剂参与下，N-Boc氨基醇路径中不对称加氢的选择性和产率均满足工业化生产要求，克服了现有技术中环境不友好、使用到不稳定危化品，从而增加操作的危险性，带来相关生产人员安全风险，导致生产操作繁琐、成本高、不利于工业化的弊端。
具体实施方式
通过下面具体实施方式对本发明的实施例的进一步详细说明，本领域技术人员将更加清楚和透彻地了解本发明的进一步的特点、优点和效果。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物2的合成
在250ml的schlenk反应瓶中放入磁力搅拌子，反应瓶用电枪吹热后在真空下抽冷，随后补入干燥的氮气，重复抽换3次气。在氮气保护下，加入3.9ml TMEDA和45ml乙醚的混合溶液体系，体系在-78℃下搅拌10-15分钟。22.4ml的仲丁基锂(1.16M,26mmol)随后滴加入反应体系，在-78℃下搅拌30分钟。5g反应物1(21.7mmol)溶解在32.5ml干燥甲苯中,用注射器滴加入反应体系，随后保持该温度搅拌5小时，8.4ml的DMF加入反应体系，搅拌5分钟后，升至室温搅拌过夜。反应体系由饱和NH4Cl水溶液萃灭，醚或者乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，真空下除去溶剂，白色固体产物化合物2通过硅胶柱层析分离，4.936g,88％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(d,J＝3.7Hz,1H),2.70(ddd,J＝12.6,9.2,3.7Hz,1H),2.60(ddd,J＝14.9,6.9,1.6Hz,1H),2.32(qdd,J＝11.6,3.5,1.7Hz,1H),2.03-1.89(m,2H),1.89-1.74(m,3H),1.65(s,1H),1.40-1.24(m,12H),1.05(qd,J＝12.5,3.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.21,54.91(d,J＝37.3Hz),44.89(d,J＝6.6Hz),44.42,38.75(d,J＝46.2Hz),34.73(d,J＝42.7Hz),33.26(d,J＝14.5Hz),31.44(d,J＝12.4Hz),25.69,25.51,24.49(d,J＝2.5Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ77.56.
实施例2：化合物3的合成
化合物2(18.57mmol)和一个磁力搅拌子加入到一个250ml的圆底瓶中，加入100ml乙醇，随后反应体系温度降至0℃搅拌10～15分钟，1.5gNaBH4分三次逐渐加入到反应体系中，反应温度升至室温，由TLC监测反应结束(通常1-2小时)。反应结束后在0度条件下逐渐滴加水萃灭过量的NaBH4，随后体系在真空条件下浓缩，除去大部分的乙醇，水相由乙酸乙酯萃取，然后有机相中加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余的固体通过一个短的硅胶柱过滤，得到干净的白色固体产物化合物3，(18.03mmol)，97％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98(dt,J＝20.8,6.0Hz,2H),2.50(ddd,J＝14.9,6.4,3.2Hz,1H),2.06-1.88(m,3H),1.78(s,2H),1.72-1.51(m,4H),1.25(m,11H),1.19-1.09(m,1H),1.09-0.96(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ59.97(d,J＝2.7Hz),44.68(d,J＝7.5Hz),44.21(d,J＝3.1Hz),37.53,37.07,33.94,33.46(d,J＝14.0Hz),31.17(d,J＝13.4Hz),25.93(d,J＝2.0Hz),25.61,24.91(d,J＝2.0Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ77.68.HRMS(ESI-MS):calc.260.1364[M]+,found261.1439[M+H]+.实施例3：化合物4的合成
在50ml干燥的反应瓶中先后加入Br2和PPh3化合物(5.54mmol)，溶于16ml干燥乙腈。反应体系在-30℃下搅拌10分钟，化合物3(3.96mmol)溶解在8ml干燥乙腈中，随后滴加入反应体系，反应体系搅拌5分钟后升至室温搅拌过夜十二小时。反应中加入饱和硫代硫酸钠水溶液萃灭，待液溴完全萃灭后，加入乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，随后通过硅胶柱层析(TLC PE:EA＝10:1)分离得到3.71mmol干净的白色固体产物化合物4,93.7％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(ddd,J＝13.2,11.0,5.2Hz,1H),3.42(ddd,J＝14.0,11.0,5.9Hz,1H),2.56(ddd,J＝14.8,6.6,2.9Hz,1H),2.35(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),2.18(ddt,J＝11.6,7.6,5.6Hz,1H),1.97-1.89(m,1H),1.87-1.72(m,2H),1.61(ddd,J＝16.5,14.8,12.1Hz,1H),1.49-1.38(m,1H),1.28-1.06(m,14H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ50.43(d,J＝7.7Hz),44.38(d,J＝42.2Hz),43.48(d,J＝1.8Hz),37.60(d,J＝47.4Hz),33.92(d,J＝42.5Hz),33.47(d,J＝14.1Hz),31.99(d,J＝12.6Hz),30.12(d,J＝4.5Hz),25.82(d,J＝2.1Hz),25.68,25.11(d,J＝2.0Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ81.69.HRMS(ESI-MS):calc.322.0520[M]+,found323.0595[M+H]+.
实施例4：化合物5的合成
在50ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中。加入5mmol HPAd2，10mL THF，随后加入8mL的nBuLi的正己烷溶液(1.3M)，封好，反应体系带出手套箱80℃加热回流2小时，冷却，溶剂在真空下除去，剩余的固体物质用冰的正己烷洗三次，过滤得到LiPAd2(白色固体产物，产率>79％)。
在10ml反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中，分别称量预先制备的LiPAd2(2.33mmol)和化合物4(1.55mmol)加入到反应管中，用橡胶塞密封后带出手套箱，冷却到-78℃，10-15分钟，随后4ml干燥的DMF加入到反应中的同时缓慢升温，开启搅拌，反应体系升至室温搅拌过夜十二小时。反应体系加水萃灭，随后用正己烷萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析分离得到干净的白色固体产物化合物5(1.14mmol)，化合物5定义为化合物M1，73.5％产率。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.63-2.52(m,2H),2.12(td,J＝17.0,7.9Hz,1H),2.02-1.96(m,3H),1.94-1.85(m,17H),1.85-1.80(m,1H),1.71(d,J＝9.8Hz,14H),1.47-1.38(m,1H),1.30(d,J＝15.9Hz,9H),1.26-1.17(m,4H),1.14-0.98(m,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ51.60(dd,J＝8.0,4.0Hz),43.74(d,J＝2.6Hz),41.37(dd,J＝41.4,20.6Hz),40.86(dd,J＝10.6,8.0Hz),38.19(d,J＝47.1Hz),37.06,37.01(d,J＝4.0Hz),36.87(d,J＝2.8Hz),33.94,33.84(d,J＝4.1Hz),33.55,33.28(dd,J＝13.6,8.7Hz),28.63(dd,J＝7.8,5.6Hz),26.29-25.74(m),16.39(d,J＝25.7Hz).
31P NMR(243MHz,CDCl3)δ85.65(d,J＝14.7Hz),16.83(d,J＝15.8Hz).
HRMS(ESI-MS):calc.544.3421[M]+,found 545.3497[M+H]+.
实施例5：配体L1的合成
在10ml Schlenk密封反应管中，加入化合物5(1.10mmol)，4ml P(NMe2)3，通过freeze-pump-thaw除去体系中的空气，密封管随后加热到130℃，反应通过31P NMR监测，反应结束后，体系冷却到室温，在高真空条件下除去过量的P(NMe2)3，剩余的油状混合物通过一个硅胶短柱plug过滤，干燥后在乙醇中结晶得到干净的白色固体产物化合物L1(0.99mol)，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.97-1.81(m,15H),1.81-1.75(m,1H),1.74-1.61(m,12H),1.61-1.50(m,1H),1.50-1.20(m,6H),1.10(d,J＝11.4Hz,9H),1.02-0.76(m,10H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ55.16(d,J＝6.7Hz),47.34,43.53(dd,J＝20.1,15.5Hz),40.90(dd,J＝17.9,11.0Hz),37.12(d,J＝4.2Hz),36.75(d,J＝24.0Hz),36.10(d,J＝22.1Hz),34.82(d,J＝2.7Hz),32.96(t,J＝4.6Hz),30.09(t,J＝6.8Hz),29.85-29.55(m),29.50(d,J＝4.7Hz),28.62(dd),26.26(d,J＝25.8Hz),11.94.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.34(d,J＝17.4Hz),17.22(d,J＝16.2Hz).m/z(ESI-MS):calc.512.3701[M]+,found 513.3773[M+H]+.
实施例6：化合物6的合成
在50ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中。加入5mmol HPPh2，10mL THF，随后加入8mL的nBuLi的正己烷溶液(1.3M)，封好，反应体系带出手套箱80℃加热回流1小时，冷却，溶剂在真空下除去，剩余的固体物质用冰的正己烷洗三次，过滤得到LiPPh2(白色固体产物，产率>82％)。
在10ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中，分别称量LiPPh2(0.8mmol)和化合物4(0.4mmol)加入到反应管中，用橡胶塞密封后带出手套箱，冷却到-78℃，10-15分钟，随后3ml干燥的DMF加入到反应中缓慢升温，开启搅拌，反应体系升至室温搅拌过夜。反应体系加水萃灭，随后用正己烷萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析分离得到干净的白色固体产物化合物6(0.273mmol)，化合物6定义为M2，68％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(ddd,J＝8.7,5.5,1.9Hz,2H),7.41(dq,J＝7.2,3.0Hz,2H),7.37-7.31(m,3H),7.28(td,J＝3.5,1.8Hz,3H),2.75(ddd,J＝16.9,14.3,5.0Hz,1H),2.51(ddd,J＝14.9,6.6,3.3Hz,1H),2.35-2.23(m,1H),2.14(dddd,J＝14.7,12.3,6.8,2.6Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.80-1.50(m,4H),1.47-1.33(m,1H),1.19-1.11(m,3H),1.01(d,J＝15.9Hz,10H),0.92-0.76(m,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ139.14(d,J＝15.1Hz),138.18(d,J＝13.8Hz),133.32(d,J＝18.6Hz),132.96(d,J＝18.5Hz),128.75(d,J＝3.4Hz),128.54,128.48(d,J＝3.6Hz),128.43,51.52(dd,J＝7.7,3.2Hz),43.57(d,J＝2.3Hz),37.71(d,J＝15.3Hz),37.68(d,J＝47.3Hz),37.42(d,J＝15.6Hz),33.75(d,J＝27.9Hz),33.56,32.44(dd,J＝14.0,9.2Hz),28.08(d,J＝15.5Hz),26.24-25.75(m),25.22.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ83.53(d,J＝21.2Hz),-17.81(d,J＝21.3Hz).m/z(ESI-MS):calc.428.1856[M]+,found429.1935[M+H]+.
实施例7：化合物L2的合成
在10ml Schlenk密封反应管中，加入化合物6(1.63mmol)，4ml P(NMe2)3,通过freeze-pump-thaw除去体系中的空气，密封管随后加热到130℃，反应通过31P NMR监测，反应结束后，体系冷却到室温，在高真空条件下除去过量的P(NMe2)3，剩余的油状混合物通过一个硅胶短柱plug过滤，干燥后在乙醇中结晶得到干净的白色固体产物化合物L2(1.55mmol),95％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(ddd,J＝8.2,5.1,1.8Hz,2H),7.44-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,3H),7.31-7.26(m,3H),2.51(td,J＝15.4,5.9Hz,1H),2.39(dd,J＝15.0,7.0Hz,1H),2.16(d,J＝12.0Hz,1H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.76-1.58(m,4H),1.36-1.22(m,2H),1.07-0.73(m,14H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.20(d,J＝15.1Hz),138.99(d,J＝14.0Hz),133.28(d,J＝19.1Hz),132.72(d,J＝17.9Hz),128.40(d,J＝5.7Hz),128.31,128.27(d,J＝5.0Hz),53.75(d,J＝6.7Hz),47.04(d,J＝3.6Hz),39.68(dd,J＝14.9,12.4Hz),34.68(d,J＝2.5Hz),33.86(dd,J＝32.3,13.7Hz),32.53(t,J＝4.9Hz),28.75,28.60,28.58,28.35(dd,J＝13.5,2.2Hz),26.09(d,J＝11.3Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ20.15(d,J＝41.3Hz),-19.82(d,J＝41.1Hz).m/z(ESI-MS):calc.396.2136[M]+,found 397.2204[M+H]+.
实施例8：化合物7的合成
在50ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中。加入5mmol HPtBu2，10mL THF，随后加入8mL的nBuLi的正己烷溶液(1.3M)，封好，反应体系带出手套箱80℃加热回流1小时，冷却，溶剂在真空下除去，剩余的固体物质用冰的正己烷洗三次，过滤得到LiPtBu2(白色固体产物，产率>85％)。
在25ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中，分别称量LiPtBu2(6.2mmol)和化合物4(3.1mmol)加入到反应管中，用橡胶塞密封后带出手套箱，冷却到-78℃，10-15分钟，随后8ml干燥的DMF加入到反应中的同时缓慢升温，开启搅拌，反应体系升至室温搅拌过夜。500mg硫磺粉随后在惰性气体保护下加入到反应体系中，搅拌5小时，反应体系加水萃灭，随后用乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析分离得到干净的白色固体产物化合物7(1.97mmol)，化合物7定义为M3，63.5％产率。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.35(dddd,J＝25.1,16.7,8.9,5.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝21.8,10.7,5.1Hz,1H),2.64(ddd,1H),2.28(d,J＝8.6Hz,1H),1.97-1.91(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.79-1.67(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.44-1.27(m,28H),1.25-1.13(m,4H),1.04(qd，J＝12.6,3.6Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ54.02(dd,J＝8.5,5.0Hz),42.83(d,J＝2.7Hz),39.01,38.72,38.45,38.37,38.05,37.52(dd,J＝40.0,2.9Hz),35.20(d,J＝41.5Hz),34.04(d,J＝14.2Hz),32.68(d,J＝13.0Hz),28.04(d,J＝20.6Hz),26.27(d,J＝2.0Hz),25.74(d,J＝2.2Hz),21.50(dd,J＝39.2,2.8Hz).
31P NMR(243MHz,CDCl3)δ87.85(d,J＝18.1Hz),81.17(d,J＝16.7Hz).m/z(ESI-MS):calc.420.2203[M]+,found421.2278[M+H]+.
实施例9：化合物L3的合成
在10ml Schlenk密封反应管中，加入化合物7(1.90mmol)，4ml的P(NMe2)3,通过freeze-pump-thaw除去体系中的空气，密封管随后加热到130℃，反应通过31P NMR监测，反应结束后，体系冷却到室温，在高真空条件下除去过量的P(NMe2)3，剩余的油状混合物通过一个硅胶柱分离纯化，得到无色油状产物化合物L3(1.51mmol，80％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.02(m,27H),1.01-0.72(m,15H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ55.03(d,J＝7.6Hz),47.32(d,J＝3.6Hz),43.40(dd,J＝20.2,15.7Hz),37.10,34.84(d,J＝2.4Hz),31.93,30.08(d,J＝9.3Hz),29.90(d,J＝4.5Hz),29.79,29.72(d,J＝3.4Hz),29.53(d,J＝4.7Hz),29.39(d,J＝4.8Hz),28.89(d,J＝13.6Hz),28.55(d,J＝18.3Hz),26.24(d,J＝22.5Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.93(d,J＝17.7Hz),20.53(d,J＝18.2Hz).m/z(ESI-MS):calc.356.2762[M]+,found 357.2829[M+H]+.
实施例10：化合物8的合成
在50ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中。加入5mmol HPCy2，10mL THF，随后加入8mL的nBuLi的正己烷溶液(1.3M)，封好，反应体系带出手套箱80℃加热回流1小时，冷却，溶剂在真空下除去，剩余的固体物质用冰的正己烷洗三次，过滤得到LiPCy2(均为白色固体产物，产率>80％)。
在25ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中，分别称量预先制备的LiPCy2(6.2mmol)和化合物4(3.1mmol)加入到反应管中，用橡胶塞密封后带出手套箱，冷却到-78℃，10～15分钟，随后6ml干燥的DMF加入到反应中的同时缓慢升温，开启搅拌，反应体系升至室温搅拌过夜十二小时。500mg硫磺粉随后在惰性气体保护下加入到反应体系中，搅拌5小时，反应体系加水萃灭，随后用乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析分离得到干净的白色固体产物化合物8，化合物8定义为M4(2.16mmol)，69.5％产率。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.14-2.94(m,1H),2.89-2.71(m,1H),2.60(ddd,J＝14.8,6.4,3.2Hz,1H),2.10(d,J＝11.3Hz,2H),2.03-1.67(m,14H),1.59-1.53(m,2H),1.47(dq,J＝14.4,6.7Hz,2H),1.38-1.15(m,22H),1.03(qd,J＝12.4,3.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ52.45(dd,J＝8.0,6.4Hz),43.16(d,J＝2.0Hz),39.41(d,J＝22.2Hz),38.94(d,J＝22.4Hz),37.75(d,J＝47.9Hz),35.78(dd,J＝42.6,1.9Hz),34.83(d,J＝42.8Hz),33.53(d,J＝14.2Hz),31.36(d,J＝13.4Hz),27.00-26.69(m),26.69(d,J＝1.6Hz),26.56(d,J＝2.4Hz),26.43(d,J＝3.7Hz),26.13(d,J＝3.2Hz),26.00,25.89(d,J＝1.7Hz),25.80(dd,J＝4.8,1.9Hz),25.71(d,J＝2.0Hz),22.30(dd,J＝45.7,2.5Hz).
31P NMR(243MHz,CDCl3)δ84.83(d,J＝14.6Hz),61.63(d,J＝14.6Hz).m/z(ESI-MS):calc.472.2516[M]+,found473.2596[M+H]+.
实施例11：配体L4的合成
100ml的三口反应瓶中加入一个磁力搅拌子，连接一个回流冷凝管。反应装置用电枪吹热后在真空下抽冷干燥。随后称量化合物8(1.06mmol)加入到反应装置，抽换三次气，置换为惰性气体氛围，加入25ml新鲜蒸馏的干燥甲苯和3ml Si2Cl6(5g,10当量)。反应加热到130℃回流20小时，冷却，用31P NMR监测反应终点。随后反应体系冷却到0度，加入50ml质量分数30％NaOH水溶液,反应体系加热到50度直至水相变澄清，水相被30ml脱气的苯萃取三次后，有机相中加入无水硫酸钠干燥，真空下浓缩，剩余的无色油状混合物通过一个硅胶短柱过滤纯化，得到干净的无色油状产物化合物L4(0.72mol)，68.0％收率，干燥后第二天逐渐固化为固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.93-1.61(m,4H),1.39-1.10(m,26H),1.10-1.02(m,3H),0.99-0.71(m,13H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ53.84(d,J＝7.0Hz),47.11(d,J＝3.3Hz),42.57-41.31(m),39.45(d,J＝5.8Hz),34.72(d,J＝6.5Hz),34.49(d,J＝9.9Hz),33.83(d,J＝14.8Hz),30.33,30.11,29.99(d,J＝5.0Hz),29.54-29.31(m),28.95(d,J＝2.8Hz),28.81(d,J＝2.8Hz),28.57(d,J＝5.0Hz),28.01,27.53(d,J＝8.8Hz),27.16(d,J＝2.6Hz),26.74(d,J＝12.4Hz),26.22(d,J＝8.3Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ19.90(d,J＝34.3Hz),-9.57(d,J＝34.5Hz).m/z(ESI-MS):calc.408.3075[M]+,found409.3143[M+H]+.
实施例12：化合物9的合成
在50ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中。加入5mmol HPAr2(CAS:1173023-24-9),10mL的THF，随后加入4mL的nBuLi的正己烷溶液(1.3M)，封好，反应体系带出手套箱室温反应过夜，溶剂在真空下除去，剩余的固体物质用冰的正己烷洗三次，过滤得到LiPAr2(Ar＝DTBM，淡黄色固体，产率>95％)。
在25ml schlenk反应管中加入一个磁力搅拌子，电枪加热后在真空条件下干燥抽冷，随后反应管转移进干燥氩气保护的手套箱中，分别称量LiPAr2(10mmol)和化合物4(4mmol)加入到反应管中，用橡胶塞密封后带出手套箱，冷却到-78℃，10～15分钟，随后10ml干燥的DMF加入到反应中的同时缓慢升温，开启搅拌，反应体系升至室温搅拌过夜。500mg硫磺粉随后在惰性气体保护下加入到反应体系中，搅拌5小时，反应体系加水萃灭，随后用乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析分离得到干净的白色固体产物化合物9(3.12mmol)，化合物9定义为M5，78％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝13.5Hz,2H),7.69(d,J＝13.6Hz,2H),3.68(d,J＝1.8Hz,6H),3.62-3.44(m,1H),3.07-2.90(m,1H),2.58(ddd,J＝14.3,6.2,3.4Hz,2H),2.40-2.25(m,1H),1.96-1.81(m,1H),1.72-1.48(m,5H),1.40(d,J＝8.1Hz,37H),1.16(d,J＝16.1Hz,9H),1.11-0.96(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.52,144.28,144.19(d,J＝12.7Hz),144.02,130.55(d,J＝11.7Hz),130.31(d,J＝12.0Hz),129.60(d,J＝12.4Hz),64.64(d,J＝12.1Hz),64.51,51.41-51.60(m),43.19,36.25(d,J＝5.4Hz),36.21,34.79,34.37,32.14-31.79(m),26.02(d,J＝22.7Hz),25.06(d,J＝1.8Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ84.02(d,J＝32.7Hz),45.76(d,J＝32.5Hz).m/z(ESI-MS):calc.744.4292[M]+,found 767.4180[M+Na]+.
实施例13：配体L5的合成
25ml的Schlenk封管中加入一个磁力搅拌子，反应装置用电枪吹热后在真空下抽冷干燥。随后称量化合物9(1.4mmol)加入到反应装置，抽换三次气，置换为惰性气体氛围，加入7ml新鲜蒸馏的干燥苯和Si2Cl6(5.65mmol)。反应加热到80℃回流15小时，冷却，用31PNMR监测反应终点。随后反应体系冷却到0℃，加入50ml质量分数30％NaOH水溶液,反应体系加热到50℃直至水相变澄清，水相被30ml脱气的苯萃取三次后，有机相中加入无水硫酸钠干燥，真空下浓缩，剩余的无色油状混合物通过一个硅胶短柱过滤纯化，得到干净的白色固体产物配体化合物L5(1.26mmol)，90％产率。
1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),3.38(d,J＝12.0Hz,6H),2.89-2.58(m,2H),2.37(d,J＝7.3Hz,1H),1.94-1.73(m,2H),1.72-1.54(m,4H),1.45(d,J＝13.4Hz,36H)，1.40-1.31(m,3H),0.99(m,J＝11.2Hz,10H),0.94-0.78(m,2H).
13C NMR(101MHz,C6D6)δ160.51(d,J＝16.7Hz),143.80(d,J＝6.7Hz),143.64(d,J＝6.7Hz),134.76(d,J＝14.2Hz),133.08(d,J＝12.5Hz),132.24(d,J＝9.8Hz),132.03(d,J＝9.4Hz),128.07(d,J＝24.5Hz),64.15(d,J＝5.8Hz),54.19(m),47.56,40.43(m),36.10(d,J＝6.5Hz),35.05,33.34(m),32.33(d,J＝6.1Hz),29.07(d,J＝10.2Hz),28.89(d,J＝13.6Hz),28.70(d,J＝14.0Hz),26.58(d,J＝11.3Hz).
31P NMR(162MHz,C6D6)δ19.75(d,J＝36.6Hz),-19.39(d,J＝36.3Hz).
实施例14：
1eq的富电子手性双膦配体L1～L7与1.02eq的过渡金属前体在体积比为1:1的DCM/THF混合溶剂中原位络合，反应3小时后通过31P NMR检测反应，随后溶剂在真空下除去，剩余橙色固体物质用正己烷洗三次，橙色固体可通过二氯甲烷-正己烷混合溶剂重结晶，得到1eq的一系列催化剂。
实施例14-1：
化合物a氢化反应步骤：在氩气保护的手套箱中，称取0.05mmol化合物(A)加入到1ml安培瓶中，加入一个小磁力搅拌子，加入0.5ml的醇，最后加入催化剂。反应混合物加入到干燥的高压反应釜中，随后带出手套箱，高压釜连接氢气瓶后置换三次气，最后保持釜内压力为10bar。反应在室温下搅拌3小时，泄压后取出安培瓶，溶剂在真空下抽干后，剩余固体通过一个硅胶短柱过滤掉金属催化剂，有机相真空下干燥得到白色固体产物，核磁监测为氢化产物，化学反应式如:
检测氢化产物的产率(％)与对映体超量ee(％)，结果如表1：
表1式(A)不对称氢化表
以上所述实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种富电子手性双膦配体，其特征在于，具有式(Ⅰ)所述结构：
所述*表示手性中心；
所述多个碳手性中心各自独立的为R构型或S构型；
所述-X1-为-(CH2)n-，所述n选自1～5，优选1～3，尤其优选1，或，可选的-(CH2)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR5-、-O-、-S-和-C(O)-替代，所述R5选自H、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
所述R2和R3以及它们连接的原子一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或位取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基；
所述R4选自取代或未取代的烷基；
所述多个R1各自独立的选自，取代或未取代的直链烷烃、取代或未取代的支链烷烃、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂芳硫基，
或，
所述多个R1与以及它们连接的原子一起形成取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烯基、取代或位取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述配体，所述R1选自直链烷烃，所述直链烷烃包含1～10个碳原子，优选1～6个碳原子，更优选1、2或4个碳原子，或，所述R1选自支链烷烃，所述支链烷烃包含3～10个碳原子，优选3～7个碳原子，更优选3、4、5个碳原子，或，所述R1选自环烷基，所述环烷基包括1～10个碳原子，优选5～7个碳原子，更优选6个碳原子，或，所述R1选自芳基，所述芳基包括单环芳基或稠环芳基，或，所述R1选自仲丁基、叔丁基，或，所述R1选自烷基芳基，所述烷基芳基含有单环芳基，所述单环芳基上任意的氢被包含3～5个碳原子的烷基取代；
所述以上R1的氢可选任意的被R6取代，所述R6在每次出现时独立地选自选烷氧基、芳氧基、正丁基、仲丁基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、烷酰基；
所述配体上的氢可选的被D取代，直至完全氘代。
3.一种富电子手性双膦配体，所述配体L1～L5具体如下：
4.一种富电子手性双膦配体的制备方法，其特征在于，包括：
其中，M1中，所述X2选自M2中，所述X2选自
M3中，所述X2选自M4中，所述X2选自
M5中，所述X2选自
S1：NaBH4分批加入化合物2的醇溶液中，得到化合物3；
S2：使用有机溶剂溶解Br2和PPh3后得到溶解液，搅拌，将化合物3的有机溶液滴加入该溶解液中，得到化合物4；
S3：相应的LiP(Ad)2、LiP(Ph)2、LiP(tBu)2、LiP(Cy)2或LiP(DTBM)2分别与化合物4混合，随后加入DMF加入到反应中，搅拌，得到相应的M1～M5；
S4：M1～M3各自单独与P(NMe2)3混合，加热得到对应的L1～L3；
或者，
M4～M5各自单独与Si2Cl6混合，加热得到对应的L4～L5。
5.一种催化剂的制备方法，其特征在于，
权利要求1所述配体参与过渡金属前体在有机溶剂发生的络合反应，该络合反应形成催化剂；
或，
权利要求2所述L1～L5中至少一个配体参与了过渡金属前体在有机溶剂发生的络合反应，该络合反应形成催化剂。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DCM与THF混合溶剂，和/或，所述过渡金属前体选自[Rh(COD)2]BArF 4、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(NBD)2]X；[Rh(NBD)Cl]2；Rh(acac)(CO)2；
[Rh(COD)Cl]2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；[Rh(COD)2]X；
所述X为负阴离子，选自Cl-、Br-、I-、BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、TfO-、RCOO-或B(Ar)4-任一。
7.一种权利要求5或6任一所述方法制备得到的催化剂。
8.一种权利要求7所述催化剂在不对称氢化中的应用。
9.一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，包括：
所述*为手性中心，所述手性碳原子为R构型或S构型；
所述R7选自任一氨基保护基团，或，所述R7选自Cbz、Boc、甲氧羰基、乙氧羰基、Alloc、Trt、Bn，或，所述R7选自烷酰基，或，所述R7选自芳基酰基，或，所述R7选自任一；
在所述催化剂cata参与下，式(A)化合物经不对称加氢生成式(B)化合物；
所述催化剂cata由络合反应制备而得，权利要求1所述式(Ⅰ)结构的任一配体或其氘代化合物和权利要求6所述任一金属前体作为底物参与该络合反应；
或，
所述催化剂cata由络合反应制备得到，权利要求2所述L1～L5任一配体和权利要求6所述任一金属前体作为底物参与该络合反应；
或，
所述催化剂cata由络合反应制备得到，配体L6、L7任一与权利要求6所述任一金属前体作为底物参与该络合反应；
所述L6和L7如下：
10.一种中间体或其氘代化合物，所述中间体具有式(Ⅲ)所述结构：
所述*代表手性中心，所述多个碳手性中心各自独立的为R构型或S构型；
所述-X1-为-(CH2)n-，所述n选自1～5，优选1～3，尤其优选1，或，-(CH2)n-中的任意一个亚甲基单元任选且独立地被-NR5-、-O-、-S-和-C(O)-替代，所述R5选自H、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
所述R2和R3以及它们连接的原子一起形成取代或未取代的C5～C7碳环基、3～7元杂环基；
所述X2选自羟基、卤素、中任一，所述a，b各自独立的选自1,2,3任一；
所述多个R1各自独立的选自氢、C1～C10直链烷烃、C3～C10支链烷烃、单环芳基、稠环芳基，环烷基、金刚烷基，所述R1上的氢任意的被R8取代，所述R8每次出现时独立的选自烷氧基、仲丁基、叔丁基、卤素、硝基、氰基、烷酰基。
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