CN118598812A - 石杉碱甲关键中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种石杉碱甲关键中间体的合成方法，该方法以β‑酮酯为原料，与异丁烯醛发生不对称Micheal‑Aldol化学反应，生成三碳桥环产物，随后进行磺化反应、消去反应，最终得到目标产物石杉碱甲中间体A‑10；本发明方法避免使用高毒试剂，解决了石杉碱甲合成路线中桥环上消除反应收率低的问题，并减少反应过程中产生的杂质，操作方便，条件温和，产品易于分离纯化，为石杉碱甲的全合成提供了绿色、高效的途径；

Description

石杉碱甲关键中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及天然药物石杉碱甲全合成技术领域，具体涉及一种石杉碱甲中间体A-10的合成方法。

背景技术

1980年代末，石杉碱甲由中国科学院上海药物研究所从石杉属植物千层塔中提取得到，并随后进行了一系列药理学研究。石杉碱甲被证实具有显著的治疗阿尔茨海默症的效果，拥有抑制乙酰胆碱酯酶活性、抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用；能广泛应用于脑血管疾病、创伤性脑损伤、痴呆、重症肌无力等疾病相关的认知障碍，已成为神经相关疾病的广谱用药。石杉碱甲具有作用时间长、胃肠道吸收好、稳定性高、不良反应小、安全指数高等优点。1995年，我国批准了石杉碱甲作为治疗轻至中度阿尔茨海默症的药物上市，商品名为“双益平”。21世纪初，国际上的多个研究团队对石杉碱甲的生物活性、合成方法学以及潜在的新适应症进行了广泛研究，同时探讨了其在帕金森病等其他神经系统疾病中的应用前景。整体而言，石杉碱甲从一个天然产物提取物发展成为具有临床良好应用前景的药物，其研究和应用范围不断拓展，反映了其潜在的医疗价值。

石杉碱甲的化学名：(5R,9R,11E)-5-氨基-1l-亚乙基-5,6,9,10-四氢-7-甲基-5,9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，结构式如下：

目前市场上石杉碱甲原料药的制备面临多重挑战，主要是由于依赖于野生千层塔植物的提取，而这种植物生长周期长、资源有限，且无法实现人工种植。此外，石杉碱甲在千层塔中的含量低，提取过程复杂、周期长、得率低且成本高，同时还伴随着环境污染的问题。因此，绿色、成本低、收率高、适合工业化生产的石杉碱甲全合成工艺路线具有良好的市场应用前景，将带来巨大的经济效益、社会效益和生态效益。

对石杉碱甲的逆合成分析如下：

从石杉碱甲的逆合成分析可知，化合物A-10作为合成石杉碱甲的重要中间体，它的合成是合成石杉碱甲路径中的关键步骤。从石杉碱甲的独特的化学结构来看，其合成的难点主要在于A-B环组成的喹啉酮并环结构和A-C环组成的[3.3.1]壬烷桥环结构的构建。多数合成报道都是以β-酮酯为原料来合成石杉碱甲，基于A-B环来构建C桥环结构。尽管已经有一些经典的合成路线，但仍然存在一些挑战和未解决的问题，如合成石杉碱甲中间体A-10时，磺酰基的消除反应的产率过低等，不宜工业化生产等问题。因此，开发一条环境友好、成本低、适合工业化生产的石杉碱甲关键中间体A-10的工艺路线具有良好的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明提供了一种石杉碱甲中间体A-10的合成方法。该方法以β-酮酯为起始原料，与异丁烯醛发生不对称Mical-Aldol化学反应，生成了三碳桥环产物；随后进行了磺化反应、消去反应，最终得到目标产物石杉碱甲中间体A-10。

与现有方法相比，本发明合成方法避免使用高毒试剂，并显著提高路线中消去反应的收率，减少反应过程中产生的杂质，操作方便，可降低生产过程中的“三废”排放量，提高产能。

本发明的技术方案如下：

一种石杉碱甲中间体A-10的合成方法，包括以下步骤：

步骤1：室温氮气保护条件下，化合物A-7与异丁烯醛在有机溶剂中，有机碱作用下反应得到化合物A-8；

有机碱为四甲基胍(TMG)；

有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、甲醇中的一种或多种；

化合物A-7与异丁烯醛的摩尔比为1:7～1:12；

化合物A-7与有机碱的摩尔比为1:0.8～1:1.2；

步骤2：室温下，化合物A-8与磺酰化试剂、缚酸剂在有机溶剂中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下反应得到异构体混合物A-9a/A-9b；

磺酰化试剂选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；

缚酸剂选自吡啶、三乙胺、碳酸钾、N,N二异丙基乙胺中的一种或多种；

有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、甲醇中的一种或多种；

化合物A-8与磺酰化试剂的摩尔比为1:3～1:5；

化合物A-8与缚酸剂的摩尔比为1:2.5～1:4；

步骤3：将异构体混合物A-9a/A-9b进行柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯＝6:1为洗脱剂，分离获得化合物A-9a(顺式异构体)、化合物A-9b(反式异构体)；

步骤4：氮气保护下，将化合物A-9a、醋酸钠溶于冰醋酸中，升温至110～130℃发生消除反应得到化合物A-10；

化合物A-9a与醋酸钠的摩尔比为1:0.5～1:2；

并且：

氮气保护下，将化合物A-9b、NaI、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和二甲基甲酰胺(DMF)混合，在100～120℃下反应得到化合物A-10；

化合物A-9b与NaI的摩尔比为1:1.5～1:3.5；

化合物A-9b与DBU的摩尔比为1:0.9～1:1.5。

合成路线如下：

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：

第一方面，在构建桥环的关键步骤中，选择四氢呋喃作为反应溶剂代替此前文献报道的二氯甲烷，提高了反应的收率，同时减少了杂质的生成，简化了后处理过程。提高溶剂的极性可以加速反应物和产物的溶解与解离过程，进而促使稳定的异丁烯醛负离子生成，负离子作为亲核试剂进攻A-7上的羰基碳，即需要亲核试剂稳定存在。质子溶剂由于存在氢键供体，能够提供质子，这导致其活性显著下降，从而不利于反应的顺利进行，因此，使用极性非质子溶剂可能更有利于反应进行。这一改进使得该步骤的收率高达90.5％，为后续的合成步骤奠定了坚实的基础。

第二方面，在磺化反应合成阶段，为避免使用高毒性的甲磺酰氯，本发明采用了毒性较小且易于购买的乙基磺酰氯作为替代。

第三方面，在消去反应合成中，以往文献报道的方法为单纯以醋酸/醋酸钠作为消去试剂。这种方法的反应收率并不高。化合物A-9是异构体混合物，其分子结构中，与甲基和磺酰酯基相连的两个碳为手性碳，有四种绝对构型，分别为(R,R)，(R,S)，(S,R)，(S,S)。依据反应机理，磺酰酯基与甲基取顺式的异构体化合物A-9a能发生消除反应，而取反式取向的异构体化合物A-9b则不能发生消除反应。故能发生消去的构型为(R，R)，(S，S)这两种，其余两种构型则不能发生消去反应。

因此，本发明将化合物A-9的两类异构进行纯化分离，将能发生E2消除的异构体化合物A-9a与醋酸/醋酸钠反应，得到消除产物A-10。而不能发生E2消除的异构体化合物A-9b，先与碘化钠反应，将A-9b转变成顺式碘化物A-9c，化合物A-9c在DBU的催化下在溶剂DMF中进行消除反应，得到A-10(这一过程可一锅法完成)。

最终两种消除方法综合得到的反应收率提高到68.8％，远大于此前文献报道的收率(48.8％)，并且减少了反应过程中产生的杂质，提高化合物A-9至化合物A-10的转化率，有助于降低生产成本，提高经济效益。本发明为石杉碱甲的全合成提供了绿色、高效的途径，为今后的中试放大生产奠定了坚实的基础。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

以下实施例中，原料A-7参考文献制得：A Practical Synthesis of the Chinese“Nootropic”Agent Huperzine A:A Possible Lead in the Treatment of Alzheimer'sDisease[J].Journal of the American Chemical Society,1989,111(11):4116-4117.

实施例1

室温下，向1L的两口瓶中加入A-7(5g，0.02mol)、四氢呋喃(350mL)搅拌溶解，在氮气保护下，缓慢滴加TMG(2.5mL，0.02mol)，搅拌20min后，再缓慢滴加异丁烯醛(16.48mL，0.2moL)，控制反应温度不超过25℃。反应液逐渐由无色变为灰绿色。TLC监测反应进程，7h后反应结束，向其中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯即得白色固体化合物A-8(5.87g，收率：90.5％)。

化合物A-8的氢谱表征：¹H NMR(CDCl₃,400MHz):d 7.08(1H,d,J＝8.6Hz)，6.63(1H,d,J＝8.6Hz,)，3.91(3H,s)，3.74(3H,s)，3.52-3.31(2H,m)，3.19(1H,q)，2.79(1H,m)，1.78-1.72(2H,m)，1.65(1H,m)，0.98(3H,d).

实施例2

室温下，将A-8(5.87g，0.019mol)、催化量的DMAP、二氯甲烷(350mL)于1L的反应瓶中搅拌均匀。冰浴下，缓慢滴加三乙胺(6mL，0.063mmol)，反应10min后，再缓慢滴加乙基磺酰氯(15.56mL，0.112mol)，自然升至室温反应3h。TLC监测反应进程。反应完毕，所得残液用饱和氯化铵水溶液洗涤，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏即得到白色异构体混合物A-9(6.86g，收率：89.8％)，将异构体混合物A-9用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到化合物A-9a(4.8g)与A-9b(2g)。

化合物A-9a的氢谱表征：¹H NMR(CDCl₃，400MHz):d 7.08(1H,d,J＝8.5Hz)，6.66(1H,d,J＝8.4Hz,)，4.75(1H,dd,J₁＝8.5Hz,J₂＝3.2Hz)，3.92(3H,s)，3.76(3H,s)，3.62-3.53(2H,m)，3.45(1H,dd,J₁＝18.3Hz,J₂＝5.7Hz)，3.20(3H,m)，2.06(1H,p,J₁＝10.0,J₂＝8.4Hz)，1.79-1.69(1H,m)，1.45(3H,t,J＝7.3Hz)0.93(3H,d,J＝6.9Hz).

化合物A-9b的氢谱表征：¹H NMR(CDCl₃,400MHz):d 7.06(1H,d,J＝8.4Hz)，6.76(1H,d,J＝8.4Hz,)，4.63(1H,dd,J₁＝8.3Hz,J₂＝3.4Hz)，3.90(3H,s)，3.75(3H,s)，3.63-3.53(2H,m)，3.44(1H,dd,J₁＝18.1Hz,J₂＝5.5Hz)，3.21(3H,m)，2.04(1H,p,J₁＝10.0,J₂＝8.2Hz)，1.78-1.66(1H,m)，1.45(3H,t,J＝7.4Hz)，0.92(3H,d,J＝7.2Hz).

实施例3

室温下，将A-9a(4.8g，0.0119mol)、醋酸钠(0.67g，0.006mol)装于配有冷凝回流装置的500mL两口瓶中，在氮气保护下，加入冰醋酸(150mL)，随后迅速升温至120℃反应24h。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸出多余的醋酸溶剂，浓缩液用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除去乙酸乙酯即得白色固体化合物A-10(1.74g，收率：50.0％)。

化合物A-10的氢谱表征：¹H NMR(CDCl₃,400MHz):d 7.13(1H,d,J＝8.6Hz)，6.63(1H,d,J＝8.6Hz,)，5.46-5.40(2H,m)，3.92(3H,s)，3.76(3H,s)，3.45-3.34(3H,m)，3.20(1H,dd,J₁＝17.5Hz,J₂＝1.7Hz)，3.15(2H,t,J＝4.1Hz),2.53(1H,d,J＝17.5Hz)，1.61(3H,s).

实施例4

在氮气保护下，将A-9b(2g，0.0050mol)和经真空干燥的碘化钠(1.94g，0.0128mol)、干燥的二甲基甲酰胺(100mL)装于500mL的两口瓶中，再加入DBU(0.76ml，0.0050mol)，在110℃下搅拌反应24小时，减压蒸去大部分溶剂，向其中加水50mL，用乙醚(3×15mL)进行萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱，得白色固体化合物A-10(0.72g，收率：18.8％)。

Claims (8)

1.一种石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：室温氮气保护条件下，化合物A-7与异丁烯醛在有机溶剂中，有机碱作用下反应得到化合物A-8；

有机碱为四甲基胍；

步骤2：室温下，化合物A-8与磺酰化试剂、缚酸剂在有机溶剂中，4-二甲氨基吡啶催化下反应得到异构体混合物A-9a/A-9b；

磺酰化试剂选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；

A-9a表示顺式异构体化合物，A-9b表示反式异构体化合物；

步骤3：将异构体混合物A-9a/A-9b进行柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯＝6:1为洗脱剂，分离获得化合物A-9a、化合物A-9b；

步骤4：氮气保护下，将化合物A-9a、醋酸钠溶于冰醋酸中，升温至110～130℃发生消除反应得到化合物A-10；

并且：

氮气保护下，将化合物A-9b、NaI、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和二甲基甲酰胺混合，在100～120℃下反应得到化合物A-10；

化合物A-9a、化合物A-9b中，R为甲基、乙基、苯基或对甲基苯基。

2.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤1中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、甲醇中的一种或多种。

3.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤1中，化合物A-7与异丁烯醛的摩尔比为1:7～1:12；化合物A-7与有机碱的摩尔比为1:0.8～1:1.2。

4.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤2中，缚酸剂选自吡啶、三乙胺、碳酸钾、N,N二异丙基乙胺中的一种或多种。

5.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤2中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、甲醇中的一种或多种。

6.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤2中，化合物A-8与磺酰化试剂的摩尔比为1:3～1:5；化合物A-8与缚酸剂的摩尔比为1:2.5～1:4。

7.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤4中，化合物A-9a与醋酸钠的摩尔比为1:0.5～1:2。

8.如权利要求1所述石杉碱甲中间体A-10的合成方法，其特征在于，步骤4中，化合物A-9b与NaI的摩尔比为1:1.5～1:3.5；化合物A-9b与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:0.9～1:1.5。