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CN118574616A - 使用ptpn11抑制剂和egfr抑制剂的组合疗法 - Google Patents

使用ptpn11抑制剂和egfr抑制剂的组合疗法 Download PDF

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CN118574616A
CN118574616A CN202280079054.4A CN202280079054A CN118574616A CN 118574616 A CN118574616 A CN 118574616A CN 202280079054 A CN202280079054 A CN 202280079054A CN 118574616 A CN118574616 A CN 118574616A
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inhibitor
formula
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alkyl
compound
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P·贝尔特兰
C·丹布科夫斯基
J·林
A·韦德
E·华莱士
孙玉婷
N·科尔
B·迈耶斯
K·辛克维修斯
J·斯泰斯
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American Bridge Biological Services Co
American Co Navier Pharmaceuticals Co ltd
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American Bridge Biological Services Co
American Co Navier Pharmaceuticals Co ltd
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Abstract

本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和b)治疗有效量的EGFR抑制剂，其中PTPN11抑制剂由式(I)表示：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，其中下标a和b、Y1、Y2以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13是如本文所提供的。特别地，本公开提供了一种使用治疗有效量的式(10b)化合物(即，6‑((3S,4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基)‑3‑(Ra)‑(2,3‑二氯苯基)‑2,5‑二甲基嘧啶‑4(3H)‑酮)与EGFR抑制剂如奥希替尼的组合治疗实体瘤(例如，晚期非小细胞肺癌)的方法。

Description

使用PTPN11抑制剂和EGFR抑制剂的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求在2021年09月30日提交的美国临时专利申请号63/250,869的优先权，其出于所有目的的全部内容通过引用并入本文。
关于联邦政府资助的研发工作所获得的发明权利的声明
不适用。
针对在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体家族成员，该家族是四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族：EGFR(ErbB-1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。其具有相似的激酶结构域结构和同源性，但是其胞外域和羧基末端尾部不同。EGFR在发育过程中发挥重要作用，且是细胞增殖、存活和迁移的重要调节物。导致EGFR过表达(称为上调或扩增)的突变与很多癌症相关，包括肺腺癌(40％的病例)、肛门癌、神经胶质母细胞瘤(50％)和头颈部上皮肿瘤(80-100％)。将EGFR鉴定为致癌基因引起了针对EGFR的抗癌疗法与EGFR抑制剂的开发，包括用于肺癌的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和埃克替尼，以及用于结肠癌的西妥昔单抗和帕尼单抗。最近，AstraZeneca开发了第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼。其他EGFR抑制剂包括凡德他尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。
非受体型蛋白-酪氨酸磷酸酶11(PTPN11，也称为Src同源性-2磷酸酶(SHP2))是由PTPN11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2在RTK介导的MAPK信号转导途径中起关键作用。该PTP含有两个串联的Src同源性-2(SH2)结构域，其充当磷酸酪氨酸结合结构域、催化结构域和C末端尾部。在基础状态下，蛋白通常以无活性、自我抑制的构象存在，其中N末端SH2结构域阻断活性位点。当受到由细胞因子介导的信号转导和磷酸化蛋白与SH2结构域的生长因子结合的刺激时，自动抑制得到缓解，这使得活性位点可以用于PTPN11底物的去磷酸化(MG Mohl，BG Neel，Curr.Opin.Genetics Dev.2007，17，23-30.KSGrossmann，Adv.Cancer Res.2010，106，53-89.W.Q.Huang等，Curr.Cancer Drug Targets2014，14，567-588.C.Gordon等，Cancer Metastasis Rev.2008，27，179-192.)。
已在几种人类疾病中报道了PTPN11中的种系和体细胞突变，导致催化活性的功能获得，包括Noonan综合征和Leopard综合征；以及多种癌症，如青少年骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合症、B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(MG Mohl，BG Neel，Curr.Opin.GeneticsDev.2007，17，23-30)。最近的研究表明，单PTPN11突变能够诱发小鼠的Noonan综合征、JMML样骨髓增生性疾病和急性白血病。这些突变破坏了N-SH2结构域和催化位点之间的自抑制作用，使底物可组成性地进入酶的催化位点(E.Darian等，Proteins，2011，79，1573-1588.Z-H Yu等，JBC，2013，288，10472，W Qiu等，BMC Struct.Biol.2014，14，10)。
PTPN11在大多数组织中广泛表达，并在各种细胞信号事件中起调节作用，这些事件对于通过多种信号途径(包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT途径)的多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持、上皮-间质转化(EMT)、促有丝分裂活化、代谢控制、转录调节和细胞迁移)至关重要(Tajan，M.等，Eur.J.Medical Genetics，2015，58，509-525.Prahallad，A.等，Cell Reports，2015，12，1978-1985)。
此外，越来越多的证据表明，PTPN11/SHP2可能与肿瘤发生过程中的免疫逃逸有关，因此，SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应(Cancer Res.2015Feb 1；75(3)：508-18.T Yokosuka T，J Exp Med.2012，209(6)，1201.S Amarnath Sci Transl Med.2011，3，111ra120.T Okazaki，PNAS 2001，98：24，13866-71)。
由于癌症可能对EGFR抑制剂具有或产生抗性，因此仍然需要有效和安全的治疗剂，包括可组合使用的药剂，以治疗癌症。
发明内容
本公开提供了通过施用PTPN11抑制剂(例如，如本文所描述的由式(I)表示的化合物，如式(10b))和EGFR抑制剂治疗疾病和病症(例如，癌症)的方法。
在第一个方面中，本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
其中PTPN11抑制剂由式(I)表示：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，其中下标a和b、Y1、Y2和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13是如本文所提供的。
在第二个方面中，本公开提供了一种在受试者中治疗实体瘤(例如，晚期非小细胞肺癌)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用：
a)治疗有效量的由式(10b)表示的化合物：
或者药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂。
在第三个方面中，本公开提供了一种用于在受试者中治疗癌症的药物组合物，该组合物包括：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
以及药学上可接受的载体或赋形剂，
其中所述PTPN11抑制剂由如本文定义和描述的式(I)表示。
在第四个方面中，本公开提供了一种用于在受试者中治疗癌症的试剂盒，该试剂盒包括：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
以及用于有效施用的说明书，
其中所述PTPN11抑制剂由如本文定义和描述的式(I)表示。
附图说明
图IA-1B显示了使用奥希替尼和式(10b)的组合治疗在体外协同抑制HCC4006人肿瘤细胞系的增殖。图1A显示了在实验结束时的代表性结晶紫染色板；图1B显示了在所示浓度的奥希替尼和式(10b)下的平均Bliss评分。在热图中的颜色和数字表示是否组合作用是协同的(Bliss评分＞0)、相加的(Bliss评分＝0)或拮抗的(Bliss评分＜0)。
图2A-2B显示了奥希替尼在体外HCC4006亲本和HCC4006-OsiR肿瘤细胞系中的单药剂活性。图2A显示使用了体外3天增殖测定。图2B显示使用了体外14天克隆形成测定。虚线表示相对细胞数的50％抑制。
图3A-3B显示了使用奥希替尼和式(10b)的组合治疗在体外协同抑制HCC4006-OsiR人肿瘤细胞系的增殖。图3A显示了在实验结束时的代表性结晶紫染色板。图3B显示了在所示浓度的奥希替尼和式(10b)下的平均B1iss评分。在热图中的颜色和数字表示是否组合作用是协同的(B1iss评分＞0)、相加的(B1iss评分＝0)或拮抗的(B1iss评分＜0)。
图4显示了使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼联用进行治疗在体外降低HCC4006-OsiR细胞中MAPK通路标签基因DUSP6的转录水平。
图5A-5B显示了使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼联用进行治疗在体内以耐受剂量抑制HCC827皮下肿瘤的生长。图5A显示了通过卡尺测量每两周一次监测肿瘤体积；和图5B显示了每日记录的体重。
图6A-6B显示了在使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼联合进行治疗以耐受剂量抑制HCC827-ER1肿瘤(图6A)和NCI-H1875(C797S+)肿瘤(图6B)的生长后，通过卡尺测量每两周一次监测的肿瘤体积。
图7显示了使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼联合进行治疗抑制HCC827-ER1肿瘤中的DUSP6 mRNA水平。**代表p＜0.01。水平虚线表示DUSP6 mRNA水平的50％抑制。
图8显示了使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼联合进行治疗抑制HCC827-ER1肿瘤中的MPAS+标签。
图9显示了使用BOIN设计进行的试验的流程图。缩写：BOIN＝Bayesian最佳区间设计；DLT＝剂量限制性毒性；MTD＝最大耐受剂量。注释：λe＝19.7％和λd＝29.8％。在实践中，每个队列6名患者，如果DLT率≤1/6，则递增剂量，如果DLT率≥2/6，则递减剂量。
具体实施方式
I.总述
本公开提供了一种在受试者中治疗疾病或病症(例如，癌症，如实体瘤)的组合疗法方法。该方法包括向受试者施用a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和b)治疗有效量的EGFR抑制剂，其中PTPN11抑制剂如本文所定义和所述的由式(I)表示(例如，由式(10b)表示的化合物)。EGFR抑制剂可以至少部分地抑制EGFR激酶。EGFR抑制剂可以是选择性EGFR抑制剂。还提供了用于在受试者中治疗疾病或病症(例如，癌症)的其药物组合物和其试剂盒。
II.定义
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
“包含”、“包括”和“具有”及其衍生物在本文中可作为全面的、开放式术语可互换使用。例如，“包含”、“包括”和“具有”的使用意指无论包含、具有或包括任何要素都不是包含动词的从句主语所涵盖的唯一要素。
当公开数值的范围，并且使用表达“从n1...到n2”或“在n1...和n2之间”时，其中n1和n2是数字，那么除非另有说明，否则该表达旨在包括数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是整数或在端点值之间是连续的(包括端点值)。举例来说，范围“2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位出现。与之比较的实例，范围“1至3μM(微摩尔)”旨在包括1μM、3μM以及介于两者之间的所有有效数字(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文中所使用的，术语“大约”旨在限定其修饰的数值，从而将该值表示为误差范围内的变量。当没有列出特定的误差范围(例如，图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“大约”应理解为表示涵盖所述值的范围和考虑到重要数字时，通过向上或向下舍入到该数字所包含的范围。
本文单独或组合使用的术语“酰基”是指羰基与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或连接至羰基的原子为碳的任何其他部分相连接。“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷基。这种基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基，烷酰基和芳酰基。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方式中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指连接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，例如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C：：C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。除非另有说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键并且具有所示碳原子数(即，C2-6表示2至6个碳)的直链或支链烃。炔基可包含任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基和1，3，5-己三炔基。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基如下所定义。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方式中，所述烷基将包含1至10个碳原子。在进一步的实施方式中，所述烷基将包含1至8个碳原子。烷基如本文所定义任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自在两个或更多个位置连接的直链或支链饱和烃的饱和脂族基团，例如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，否则术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基连接至母体分子部分的烷基。合适的烷基氨基可以是单烷基化的或二烷基化的，其形成的基团，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上所定义，并且其中硫可以被单或双氧化。合适的烷基硫醚基的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，甲磺酰基，乙亚磺酰基等。
本文单独或组合使用的术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的如下所述的氨基，反之亦然。如本文所用，“酰胺基”基团包括“C-酰胺基”和“N-酰胺基”基团。本文单独或组合使用的术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)，其R和R’如本文所定义或由指定的具体列举的“R”基团所定义。在一些实施方式中，“酰胺基”基团包括-C(O)NH2，C1-4烷基酰胺基和二(C1-4烷基)酰胺基。如本文所用，术语“C1-4烷基酰胺基”是指-C(O)NH(C1-4烷基)，其中C1-4烷基如本文所定义。本文单独或组合使用的术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’如本文所定义或由指定的具体列举的“R”基团所定义。本文单独或组合使用的术语“酰基氨基”包括通过氨基与母体部分连接的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
本文单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任何一个本身都可以任选地被取代。另外，R和R’可以结合形成杂环烷基，它们中的任一个是任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中此类多环系统稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳氧基”是指通过氧基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮或酸端连接至母体分子部分，并且可以如本文所定义任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(O)NR’，其中R和R’如本文所定义。
如本文所用，术语“羰基”单独包括甲酰基[-C(O)H]，并且在组合中为-C(O)-基团。
本文所用的术语“羧基”是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，例如在羧酸盐中。“O-羧基”是指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，它们中的任何一个环部分均包含3至12个碳原子环成员并且可以任选地为苯并稠合的环系统，其如本文所定义的任选被取代。术语“环烯基”是指具有一个或两个双键的环烷基。在某些实施方式中，所述环烷基(或环烯基)将包含5至7个碳原子。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文所用的“双环”和“三环”旨在包括稠环系统，例如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。其后一种类型的异构体通常以双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷为例。
本文单独或组合使用的术语“酯”是指桥接在碳原子上连接的两个部分的羧基。
本文单独或组合使用的术语“醚”是指桥接在碳原子上连接的两个部分的氧基。
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟(代)、氯(代)、溴(代)或碘(代)。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有如上定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素取代。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如，单卤代烷基基团在基团内可具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链，或其组合，其完全饱和或含有1-3个不饱和度，由其所述碳原子数和一至三个选自N、O和S的杂原子组成，其中所述N和S原子可以任选地被氧化并且所述N杂原子可以任选地被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，例如，诸如-CH2-NH-OCH3。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元的不饱和杂单环或稠合的单环、双环或三环系统，其中至少一个稠合环是芳族，其含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施方式中，所述杂芳基将包含1-4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方式中，所述杂芳基将包含1-2个杂原子作为环成员。在某些实施方式中，所述杂芳基将包含5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色烯基(chromonyl)、香豆基(coumarinyl)、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并吡嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基(xanthenyl)等。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换使用的“杂环”分别是指包含至少一个杂原子作为环成员的饱和，部分不饱和或完全不饱和(但非芳族)单环、双环或三环杂环基团，其中各所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方式中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方式中，所述杂环烷基将包含1-2个杂原子作为环成员。在某些实施方式中，所述杂环烷基在每个环中将包含3至8个环成员。在进一步的实施方式中，所述杂环烷基在每个环中将包含3至7个环成员。在另外的实施方式中，所述杂环烷基在每个环中将包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、三级氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合和苯并稠合环系统；另外，两个术语还包括其中杂环与本文定义的芳基或另外的杂环基稠合的系统。杂环基的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢肉桂啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、异吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非特别禁止，否则杂环基是任选被取代。
本文单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基，即-N-N-。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“羟烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的羟基。
本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
本文单独或组合使用的术语“低级氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢和低级烷基，它们中的任一个任选被取代。
本文单独或组合使用的术语“巯基”是指RS-基团，其中R如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文单独或组合使用的术语“氧”或“氧杂”是指-O-。
本文单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子均被卤素原子取代的烷氧基。
本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子均被卤素原子取代的烷基。
如本文所用，术语“环”，针对化学结构或其部分，是指它们中的任何一个原子均为共同环状结构的成员的基团。除非另外提供，否则环可以是饱和的或不饱和的，包括芳族，并且可以具有3至9个成员。如果该环是杂环，则它可以包含1-4个杂原子或选自B、N、O、S、C(O)、S(O)m的含杂原子的基团。除非特别禁止，否则环是任选被取代。
本文单独或组合使用的术语“磺酸盐”、“磺酸(sulfonic acid)”和“磺酸(sulfonic)”是指-SO3H基团及其阴离子磺酸用于成盐。
本文单独或组合使用的术语“硫烷基”是指-S-。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’-基，其R和R’如本文所定义。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR’基，其R和R’如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或其中氧被硫取代的醚。硫杂和硫代的定义中包括硫基的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基。
本文单独或组合使用的术语“硫醇”是指-SH基团。
如本文所用，术语“硫代羰基”单独包括硫代甲酰基-C(S)H，并且在组合中为-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中的R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团，其中的R和R’如本文所定义。
术语“硫氰酸酯”是指-CNS基团。
本文中的任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是与母体部分连接的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基连接至母体分子的烷基，术语烷氧基烷基表示通过烷基连接至母体分子的烷氧基。
术语“键”是指两个原子或两个部分(当通过键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时)之间的共价键。除非另有说明，否则键可以是单键、双键或三键。分子图中两个原子之间的虚线表示该位置可能存在或不存在其他键。
“盐”是指本公开的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的酸加成盐的说明性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐和有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基、或镁盐或类似的盐。应当理解的是，药学上可接受的盐是无毒的。关于适宜的药学上可接受的盐的其他信息可以参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，其通过引用并入本文。
“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。
“水合物”是指与水分子络合的化合物。本公开的化合物可以与1/2个水分子或1至10个水分子络合。
本文公开的化合物中存在不对称中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些中心由符号“R”或“S”表示。应当理解，本公开涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及d-异构体和1-异构体及其混合物。化合物的各个立体异构体可以由含有手性中心的市售起始原料合成，也可以通过制备对映异构体产物的混合物，然后将其分离(例如转化为非对映异构体的混合物，然后进行分离)或重结晶、色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映异构体或本领域已知的任何其他合适的方法来制备。具有特定立体化学的起始化合物可以商购获得，或者可以通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本文公开的化合物可以几何异构体的形式存在。本公开包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、E式(entgegen)和Z式(zusammen)异构体，及其适当的混合物。另外，化合物可以互变异构体的形式存在；本公开提供所有的互变异构体。另外，本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以非溶剂化和溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本文中单独或组合使用的“互变异构体”是指两种或更多种快速相互转化的异构体之一。通常，这种相互转化足够快，因此在没有另一个互变异构体的情况下，单个互变异构体不会被分离。互变异构体的量的比率可以取决于溶剂组成、离子强度和pH以及其他溶液参数。在特定溶液和所述溶液中生物分子结合位点的微环境中，互变异构体的量的比率可能是不同的。互变异构体的实例包括酮/烯醇、烯胺/亚胺和内酰胺/内酰亚胺互变异构体。互变异构体的其他实例还包括2-羟基吡啶/2(1H)-吡啶酮和2-氨基吡啶/2(1H)-亚氨基吡啶酮互变异构体。
构象异构体存在于本文公开的化合物中。式中，当R1为芳基或杂芳基时：
相对于嘧啶酮部分，芳基或杂芳基以不同的构象，如下所示：
这些形式由符号“Sa”或“Ra”表示，取决于芳基或杂芳基相对于嘧啶酮部分的构象。在国际专利申请号PCT/US2019/045903的实例1-20中可以找到“Sa”和“Ra”形式的实例，其出于所有目的的全部内容并入本文。式(10b)化合物基本上是“Ra”形式。
“药学上可接受的”是指适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体等)，与合理的获益/风险比相称，并且对其预期用途有效。如本文所定义和描述的，本文所公开的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的病况或病症。此类施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中或在多个每种活性成分的单独的胶囊中。另外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，上述治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病况或病症中的有益作用。
本文所使用的“PTPN11抑制剂”是指相对于PTPN11活性表现出如国际专利申请号PCT/US2019/045903(例如，实例21的重组人PTPN11蛋白的酶活性)中一般描述的PTPN11测定所测量的IC50不大于约100微摩(μM)，更通常不大于约50μM的化合物。“IC50”是将酶(例如，PTPN11)活性降低至半数最大水平的抑制剂的浓度。在某些实施方式中，在PCT/US2019/045903中公开显示的化合物针对PTPN11抑制显示出不超过约10μM的IC50；在进一步的实施方式中，化合物针对PTPN11抑制显示出不超过约1μM的IC50；在另外进一步的实施方式中，化合物针对PTPN11抑制显示出不超过约200nM的IC50；在另外进一步的实施方式中，化合物针对PTPN11抑制显示出不超过约100nM的IC50；以及在另外进一步的实施方式中，化合物针对PTPN11抑制显示出不超过约50nM的IC50，如在本文所述的PTPN11测定中所测量的。在某些实施方式中，针对PTPN11(例如，PTPN11-E76K突变体酶)抑制，式(2b)化合物显示出不超过150nM的IC50。在某些实施方式中，针对PTPN11(例如，PTPN11-E76K突变体酶)抑制，式(10b)化合物显示出不超过50nM的IC50。
“治疗有效量”是指化合物或药物组合物的量，该量可以用于治疗或改善已鉴定的疾病或病况，或者可用于显示可检测的治疗或抑制作用。确切的量将取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人源使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman，PharmaceuticalDosage Forms(vols.1-3，1992)；Lloyd，The Art，Science and Technology ofPharmaceutical Compounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations (1999)；以及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003，Gennaro，Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins)。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指在治疗或改善损伤、病理或病况方面的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，如减轻、缓解、减少症状或使患者更易于损伤、病理或病况耐受；减慢退化或衰退速率；使退化的最后最后终点减少恶化；和/或改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。
“施用”是指向受试者治疗性提供化合物或其一种形式，如通过口服施用或静脉内施用。
“患者”或“受试者”是指患有或易于患有可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、非人灵长类(例如，猴)、山羊、猪、绵羊、牛、鹿、马、牛、大鼠、小鼠、家兔、仓鼠、豚鼠、猫、狗以及其他非哺乳动物。在一些实施方式中，所述受试者是人。在一些实施方式中，受试者是成年人(例如，至少18岁)。
如本文所用，“组合物”旨在涵盖指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”旨在意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并对其受体无害。
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性剂向受试者施用并有助于受试者吸收的物质。可以用于本公开的药物赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂。其他药物赋形剂也可以用于本公开。
“片剂”是指具有和不具有包衣的固体药物制剂。术语“片剂”还是指具有一层、两层、三层甚至更多层的片剂，其中各种前述类型的片剂可以没有或具有一层或多层包衣。在一些实施方式中，本公开的片剂可以通过辊压或本领域已知的其他适宜手段制备。术语“片剂”还包括微型片剂、融化片剂、咀嚼片剂、泡腾片剂和口腔崩解片剂。片剂包含式(I)或(10b)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等)。任选地，还可以包含包衣剂。为了计算片剂制剂的重量百分比，包衣剂的量不包括在计算中。也就是说，本文报道的重量百分比是未包衣的片剂。
除非另有特别说明，否则式(I)或(10b)化合物在例如片剂制剂中的含量基于式(I)或(10b)的化合物的标准化重量在无盐和无水的基础上计算。也就是说，式(I)或(10b)的化合物中的盐和/或水含量不包括在计算中。
如本文所用，“EGFR”抑制剂是指靶向、降低或抑制表皮生长因子受体(EGFR)的合成或生物活性的化合物。EGFR抑制剂可以至少部分地抑制EGFR。EGFR抑制剂可以是选择性EGFR抑制剂。在那些情况下，选择性EGFR抑制剂可能对EGFR具有高效力，而对其他相关激酶的亲和力较低。EGFR抑制剂的实例包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、奥希替尼、凡德他尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。
“EGFR阳性癌症”是指具有EGFR基因重排、突变或扩增的癌症。
“对EGFR抑制剂具有抗性的癌症”和“对EGFR抑制剂具有抗性的是EGFR阳性癌症的癌症”是指对此前的EGFR抑制剂治疗没有良好应答或在对EGFR抑制剂应答良好之后重现或复发的癌症或肿瘤。
如本文所用，“联合治疗有效量”意指当单独(以时间顺序交错的方式，特别是顺序特定方式)给予待治疗的温血动物，尤其人时，治疗剂显示出(累加性，但优选地协同性)相互作用(联合治疗作用)的量。是否是这种情况可以通过跟踪血液水平来确定，表明至少在某些时间间隔内，两种化合物都存在于待治疗的人的血液中。
如本文所用，“协同作用”是指至少两种治疗剂：如本文所定义的PTPN11抑制剂；和如本文所定义的EGFR抑制剂的作用大于各种药物单独施用的作用的简单相加。该作用可以是例如减缓增殖性疾病(如癌症，特别是肺癌)或其症状的症状进展。类似地，“协同有效量”指获得协同作用所需的量。
“一个(a)”、“一个(an)”或“一个(a(n))”在本文中用于提及一组取代基或“取代基”时，意指至少一个。例如，当化合物被“一个”烷基或芳基取代时，该化合物被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代，其中各烷基和/或芳基任选地是不同的。在另一个实例中，当化合物被“一个”取代基取代时，该化合物被至少一个取代基取代，其中各取代基任选地是不同的。
III.组合疗法
在第一个方面中，本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂
其中PTPN11抑制剂由式(I)表示：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，
其中：
下标a是0或1；
下标b是0或1；
Y1是直接键或CR17R18；
Y2选自以下：C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R1选自以下：C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基；R1的所述芳基或杂芳基是未取代的或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14；
R2、R3、R10和R11各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R4、R5、R8和R9各自独立地选自以下：氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基；
R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自以下：氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基，或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基，其中的任一个未被取代或被1至5个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
或者R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环；下标m是0、1或2；并且所述由R6和R7形成的饱和或不饱和环未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环；
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键，或者1或2个原子的碳桥；
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基和具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基；下标q是0至6的整数；且R13的芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代；
R14、R15和R16各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的任一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R17和R18各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和CF3；
R19和R20各自独立地选自以下：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；和
各R21独立地选自以下：氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
III-1：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂
由式(I)表示的PTPN11抑制剂根据第IV部分.化合物进一步描述。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是如第IV部分.化合物中所述的实施方式的任一个。
在一些实施方式中，所述PTPN11抑制剂由式(2b)表示：
名称是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra)-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
在一些实施方式中，所述PTPN11抑制剂由式(10b)表示：
名称是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra)-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮。
式(I)、式(2b)和式(10b)的任一个的化合物可以是药学上可接受的盐形式或呈中性形式，其各自任选地是溶剂化物或水合物形式。
在一些实施方式中，式(I)、式(2b)和式(10b)的任一个的化合物是药学上可接受的盐形式。式(10b)化合物的药学上可接受的酸加成盐由式(10b-HX)表示：
其中HX是药学上可接受的酸加成物。
可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、亚油酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。
在一些实施方式中，式(I)、式(2b)和式(10b)的任一个的化合物呈天然形式。在一些实施方式中，式(10b)化合物呈天然形式。
在一些实施方式中，式(10b)化合物基本上具有立体化合物如式(10b)中所示的6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)的部分：
在一些实施方式中，式(10b)化合物基本上呈如式(10b)所示的Ra构型：
在一些实施方式中，式(10b)化合物由下式表示：
名称是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra)-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮。
在一些实施方式中，式(10b)化合物包括一种或多种相应的对映异构体、非对映异构体和/或构象异构体，分别由下式表示：
在一些实施方式中，式(10b)化合物具有通过手性高效液相色谱法(HPLC)测定的至少约95面积％的纯度。在一些实施方式中，式(10b)化合物具有通过手性高效液相色谱法(HPLC)测定的从约95面积％至约99面积％、从约96面积％至约99面积％、从约97面积％至约99面积％或从约98面积％至约99面积％的纯度。在一些实施方式中，式(10b)化合物具有约98面积％至约99面积％的纯度。
在一些实施方式中，式(10b)化合物包括一个或多个相应的对映异构体、非对映异构体和/或构象异构体，如上式所示；并且通过手性高效液相色谱法(HPLC)所测定，一个或多个异构体的总和不超过约5面积％。
在一些实施方式中，式(10b)化合物的相应对映异构体、非对映异构体和/或构象异构体存在于式(10b)化合物中符合以下合格标准：对映异构体(3R，4R，Sa)≤0.5面积％；非对映异构体(3R，4S，Ra)≤1.2面积％；非对映异构体(3S，4R，Sa)≤0.5面积％；非对映异构体(3R，4R，Ra)≤0.5面积％；非对映异构体(3 S，4S，Sa)≤0.5面积％；非对映异构体(3S，4R，Ra)≤0.5面积％；和非对映异构体(3R，4S，Sa)≤0.5面积％，其每一个是通过手性高效液相色谱法(HPLC)确定的。在一些实施方式中，式(10b)化合物具有至少约95面积％的纯度，其中对映异构体(3R，4R，Sa)＜0.5面积％；非对映异构体(3R，4S，Ra)＜1.2面积％；非对映异构体(3S，4R，Sa)＜0.5面积％；非对映异构体(3R，4R，Ra)＜0.5面积％；非对映异构体(3S，4S，Sa)＜0.5面积％；非对映异构体(3S，4R，Ra)＜0.5面积％；和非对映异构体(3R，4S，Sa)＜0.5面积％，其每一个是通过手性高效液相色谱法(HPLC)确定的。在一些实施方式中，式(10b)化合物具有从约95面积％至约99面积％、从约96面积％至约99面积％、从约97面积％至约99面积％或从约98面积％至约99面积％的纯度，其中对映异构体(3R，4R，Sa)＜0.5面积％；非对映异构体(3R，4S，Ra)＜1.2面积％；非对映异构体(3S，4R，Sa)＜0.5面积％；非对映异构体(3R，4R，Ra)＜0.5面积％；非对映异构体(3S，4S，Sa)＜0.5面积％；非对映异构体(3S，4R，Ra)＜0.5面积％；和非对映异构体(3R，4S，Sa)＜0.5面积％，其每一个是通过手性高效液相色谱法(HPLC)确定的。在一些实施方式中，式(10b)化合物具有从约98面积％至约99面积％的纯度，其中对映异构体(3R，4R，Sa)未检测；非对映异构体(3R，4S，Ra)是约0.86面积％；非对映异构体(3S，4R，Sa)未检测；非对映异构体(3R，4R，Ra)是约0.07面积％；非对映异构体(3S，4S，Sa)未检测；非对映异构体(3S，4R，Ra)未检测；和非对映异构体(3R，4S，Sa)未检测，其每一个是通过手性高效液相色谱法(HPLC)确定的。
在一些实施方式中，式(I)、式(2b)、式(10b)和式(10b-HX)的任一个的化合物是溶剂化物和/或水合物形式。
EGFR抑制剂可以是描述用于治疗癌症的抑制剂。在一些实施方式中，EGFR抑制剂至少部分地抑制EGFR激酶。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是EGFR/HER2双重抑制剂。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是选择性EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼或拉帕替尼。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是奥希替尼。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是厄洛替尼。
在一些实施方式中，PTPN11抑制剂由式(2b)表示；并且EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼或拉帕替尼。在一些实施方式中，PTPN11抑制剂由式(2b)表示；并且所述EGFR抑制剂是奥希替尼。在一些实施方式中，PTPN11抑制剂由式(2b)表示；并且EGFR抑制剂是厄洛替尼。
在一些实施方式中，PTPN11抑制剂由式(10b)表示；并且EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼或拉帕替尼。在一些实施方式中，PTPN11抑制剂由式(10b)表示；并且EGFR抑制剂是奥希替尼。在一些实施方式中，PTPN11抑制剂由式(10b.)表示；并且EGFR抑制剂是厄洛替尼。
III-2：癌症/实体瘤
癌症可以是对PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂的治疗具有应答的任何癌症。在一些实施方式中，癌症是EGFR阳性癌症(例如，以EGFR中的突变为特征的癌症)。
在一些实施方式中，癌症的特征在于EGFR中的突变，如本文所述的。在一些实施方式中，癌症的特征在于EGFR中的突变，包括EGFR外显子19缺失、外显子20插入、L858X突变、T790X突变、C797X突变、G719X突变、L861X突变、S768X突变、E709X突变或其任何组合。在一些实施方式中，癌症的特征在于EGFR中的突变，包括EGFR外显子19缺失和/或外显子20插入。在一些实施方式中，癌症的特征在于EGFR外显子19缺失。在一些实施方式中，癌症的特征在于EGFR外显子20插入。
癌症可以是以实体瘤或液体瘤为特征。在一些实施方式中，癌症包括实体瘤。在一些实施方式中，癌症包括液体瘤。
在一些实施方式中，癌症是胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌或其组合。在一些实施方式中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，癌症是以EGFR突变为特征的NSCLC，如EGFR外显子19缺失和/或外显子20插入。在一些实施方式中，EGFR突变包括EGFR外显子19缺失、外显子20插入、L858X突变、T790X突变、C797X突变、G719X突变、L861X突变、S768X突变、E709X突变或其任何组合。在一些实施方式中，癌症是以EGFR外显子19缺失为特征的NSCLC。在一些实施方式中，癌症是以EGFR外显子20插入为特征的NSCLC。在一些实施方式中，癌症是不以KRAS或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变为特征的NSCLC。
在一些实施方式中，癌症是EGFR阳性癌症(例如，以EGFR中的突变为特征的癌症)。在一些实施方式中，癌症是晚期或转移性EGFR阳性实体瘤(例如，胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌或其组合)。在一些实施方式中，癌症是晚期或转移性EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，癌症是晚期或转移性EGFR阳性实体瘤，其条件是实体瘤不是非小细胞肺癌(NSCLC)。
癌症还可以是对EGFR抑制剂(例如，选择性EGFR抑制剂或EGFR/HER2双重抑制剂)的治疗具有抗性的任何癌症。在一些实施方式中，癌症对EGFR抑制剂具有抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对EGFR抑制剂的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症是对EGFR抑制剂具有抗性的EGFR阳性癌症。在一些实施方式中，癌症是EGFR阳性癌症，其特征在于对EGFR抑制剂的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对EGFR抑制剂的EGFR依赖性和/或EGFR非依赖性的抗性。
在一些实施方式中，癌症对选自以下的EGFR抑制剂具有抗性：厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。在一些实施方式中，癌症对奥希替尼具有抗性。在一些实施方式中，癌症对厄洛替尼具有抗性。在一些实施方式中，癌症是对选自以下的EGFR抑制剂具有抗性的EGFR阳性癌症：厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。在一些实施方式中，癌症是对奥希替尼具有抗性的EGFR阳性癌症。在一些实施方式中，癌症是对厄洛替尼具有抗性的EGFR阳性癌症。
在一些实施方式中，癌症的特征在于对另一种疗法，如KRAS调节剂、基于铂的疗法或紫杉烷疗法的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对KRAS抑制剂，如KRAS G12C抑制剂(例如，索托拉西布(sotorasib)和阿达拉西布(adagrasib))的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对基于铂的疗法的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对紫杉烷疗法的固有和/或获得性抗性。
在一些实施方式中，癌症的特征在于对EGFR抑制剂的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对选自以下的EGFR抑制剂的固有和/或获得性抗性：厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。在一些实施方式中，癌症的特征在于对奥希替尼的固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，癌症的特征在于对厄洛替尼的固有和/或获得性抗性。
实体瘤可以是对PTPN1抑制剂和EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或厄洛替尼)的治疗具有应答的任何实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是在EGFR中的一个或多个基因重排、突变或扩增的肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是在EGFR中的一个或多个基因重排、突变或扩增的肿瘤，条件是肿瘤不以BRAF V600X、PTPN11(SHP2)或KRAS Q61X中的一个或多个其他活化突变为特征。
在一些实施方式中，实体瘤是由在EGFR中的突变引起的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，实体瘤是在EGFR中的突变引起的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，条件是肿瘤不以BRAF V600X、PTPN11(SHP2)或KRAS Q61X中的一个或多个其他活化突变为特征。在一些实施方式中，实体瘤是EGFR阳性实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是晚期或转移性EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。
实体瘤还可以是对EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼或拉帕替尼)的治疗具有抗性的任何肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤对EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)具有抗性。在一些实施方式中，实体瘤的特征在于对EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)具有固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，实体瘤是对EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)具有抗性的EGFR实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是EGFR阳性实体瘤，其特征在于对EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)具有固有和/或获得性抗性。在一些实施方式中，实体瘤对选自以下的EGFR抑制剂的治疗具有抗性：厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。在一些实施方式中，实体瘤对奥希替尼具有抗性。在一些实施方式中，实体瘤对厄洛替尼具有抗性。在一些实施方式中，实体瘤是EGFR阳性实体瘤，其对于选自以下的EGFR抑制剂的治疗具有抗性：厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。在一些实施方式中，实体瘤是对奥希替尼具有抗性的EGFR阳性实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是对厄洛替尼具有抗性的EGFR阳性实体瘤。
在任何一个实施方式中，如本文所述，用于治疗癌症或实体瘤的标准护理或治愈疗法不适用。
III-3：受试者
在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，受试者在执业医师，如医师的照顾下。在一些实施方式中，受试者已被诊断患有癌症。在一些实施方式中，受试者已复发。在一些实施方式中，受试者此前已经进入缓解期。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历单药疗法过程。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历放射疗法。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历免疫疗法。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历化学疗法。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历基于铂的化学疗法。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历包含施用KRAS调节剂(例如，KRAS抑制剂，如KRAS G12C抑制剂)的治疗方案。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历包含施用EGFR抑制剂的治疗方案。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历包含施用PTPN11抑制剂的治疗方案。在一些实施方式中，受试者此前已经历、正在经历或将经历包含施用抗PD-1/PD-L1抑制剂(例如，检查点抑制剂)的治疗方案。
受试者可能患有晚期(例如，原发性、转移性或复发性)实体瘤，具有RAS突变，如在KRAS、NRAS和/或HRAS中的突变。在一些实施方式中，受试者在KRAS、NRAS和/或HRAS中具有突变。在一些实施方式中，受试者具有KRAS突变，如KRAS G12C、G12D、G12V、G12R、G12A、G12S、G13C、G13D、G13V、G13R、G13A、G13S或Q61X突变。在一些实施方式中，受试者具有除Q61X突变以外的KRAS、NRAS和/或HRAS突变。在一些实施方式中，受试者具有KRAS、NRAS和/或HRAS突变，以使用适当的经临床验证和/或经FDA批准的测试通过分子诊断所评估，并且没有可用的护理标准或治愈性疗法。在一些实施方式中，受试者具有KRAS、NRAS和/或HRAS突变，以在进入如本文所述的治疗前至少两(2)年内使用适当的经临床验证和/或经FDA批准的测试通过分子诊断所评估。在一些实施方式中，受试者具有除Q61X突变外的KRAS、NRAS和/或HRAS突变，以使用适当的经临床验证和/或经FDA批准的测试通过分子诊断所评估，并且没有可用的护理标准或治愈性疗法。
在一些实施方式中，如本文所述，受试者具有以在EGFR中的一个或多个突变为特征的癌症。在一些实施方式中，受试者具有以EGFR突变为特征的癌症，包括EGFR外显子19缺失、外显子20插入、L858X突变、T790X突变、C797X突变、G719X突变、L861X突变、S768X突变、E709X突变或其任何组合。在一些实施方式中，受试者具有以EGFR突变为特征的癌症，包括EGFR外显子19缺失和/或外显子20插入。在一些实施方式中，受试者具有以EGFR外显子19缺失为特征的癌症。在一些实施方式中，受试者具有以EGFR外显子20插入为特征的癌症。
在一些实施方式中，如本文所述，受试者具有在EGFR中的突变(例如，受试者具有以EGFR中的突变为特征的癌症)。在一些实施方式中，受试者具有EGFR突变，包括EGFR外显子19缺失、外显子20插入、L858X突变、T790X突变、C797X突变、G719X突变、L861X突变、S768X突变、E709X突变或其任何组合。在一些实施方式中，受试者具有EGFR突变，包括EGFR外显子19缺失和/或外显子20插入。在一些实施方式中，受试者具有EGFR外显子19缺失。在一些实施方式中，受试者具有EGFR外显子20插入。
在一些实施方式中，受试者具有在PTPN11中的突变。在一些实施方式中，受试者具有在PTPN11中的突变，包括E76K突变。在一些实施方式中，受试者不具有在PTPN11中的突变，如E76K突变。
在一些实施方式中，受试者具有在至少一种此前的全身疗法线(包括基于铂的双药化学疗法和/或抗PD-1/PD-L1疗法，其中各种以单药疗法给予或两者在组合疗法中给予)进行时或之后进展或复发的实体瘤。
在一些实施方式中，根据实体瘤应答评价标准(RECIST)，受试者患有可测量的疾病。在一些实施方式中，根据RECIST，用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂治疗受试者引起疾病状态的可测量变化。
在一些实施方式中，在施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)之前，受试者未经历任何化学疗法或其他研究性疗法，如激素(包括皮质类固醇)、生物制剂或靶向药剂的治疗≥3周；或者受试者在治疗开始时距激素(包括皮质类固醇)、生物制剂或靶向药剂至少有5个半衰期，以治疗开始时时间较长者为准。
在一些实施方式中，在施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)之前，受试者此前未使用癌症疗法治疗，癌症疗法包括化学疗法、激素疗法、免疫疗法或生物疗法、靶向疗法或其组合。
在一些实施方式中，如果已经或正在接受包括化学疗法、激素疗法、免疫疗法或生物疗法、靶向疗法或其组合的癌症疗法的受试者在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)治疗之前停止此类癌症疗法(例如，化学疗法、激素疗法、免疫疗法或生物疗法、靶向疗法或其组合)，持续至少约三周或该癌症疗法中施用的药剂的五(5)个半衰期的时间段，以治疗开始时时间较长者为准，则该受试者用式(I)或(10b)化合物治疗和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)治疗。
在一些实施方式中，受试者在PTPN11(SHP2)、MEK或RAS(例如，NRAS、HRAS、KRAS)中不具有一个或多个其他活化突变(如Q61突变)。在一些实施方式中，受试者在BRAF V600X、PTPN11(SHP2)和/或KRAS中不具有一个或多个其他活化突变(例如，KRAS Q61X突变)。在一些实施方式中，受试者不具有携带BRAF V600X、PTPN11(SHP2)和/或KRAS中的一个或多个其他活化突变(例如，KRAS Q61X突变)的肿瘤。
在一些实施方式中，在施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)之前，受试者此前没有服用过或没有正在服用一种或多种强或中度CYP3A4诱导剂或抑制剂和/或P-gp诱导剂或抑制剂(包括草药补充剂)。
在一些实施方式中，受试者已服用或正在服用一种或多种强或中度的CYP3A4诱导剂或抑制剂和/或P-gp诱导剂或抑制剂(包括草药补充剂)，用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)治疗，其限制条件是该受试者在开始用(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)治疗之前以及在(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)的治疗期过程中停止此类治疗，持续至少约五(5)个半衰期的时间段。
在一些实施方式中，在施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)之前，受试者此前没有服用过或没有正在服用作为P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和/或MATE2-K转运蛋白的已知底物的药物。
在一些实施方式中，受试者已服用或正在服用作为P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和/或MATE2-K转运蛋白的已知底物的药物，用式(I)或(10b.)化合物治疗，其限制条件是该受试者在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)治疗之前以及在式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)的治疗期过程中停止此类治疗。
在一些实施方式中，受试者此前在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合进行治疗之前，在至少约四(4)周或介入性临床研究中使用的药剂的五(5)个半衰期的时间段(以治疗开始时时间较短者为准)，此前未曾参与介入性临床研究。
在一些实施方式中，受试者在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合治疗之前此前未接受过放射疗法或质子疗法，包括i)在约一(1)周的时间段内进行有限范围的缓解用放射，或者ii)在约四(4)周的时间段内，对超过约30％的骨髓进行放射或大范围放射。
在一些实施方式中，受试者a)在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合治疗之前的约14天或五(5)个半衰期的时间段内(以治疗开始时时间较短者为准)，没有服用或没有正在服用CYP3A4的强或中度诱导剂或抑制剂和/或P-gp诱导剂或抑制剂(包括草药补充剂或含有葡萄柚汁、杨桃或酸橙的食品)中的一种或多种；b)在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合治疗之前的约14天或五(5)个半衰期的时间段内(以治疗开始时时间较长者为准)，没有服用或没有正在服用作为CYP3A4、P-gp、多药和毒素排出蛋白(MATE)1和/或MATE2-K转运蛋白的已知底物的药物；和/或在开始用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合治疗之前的约14天或五(5)个半衰期的时间段内(以治疗开始时时间较长者为准)，没有服用或没有正在服用一种或多种减酸剂，如质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂。
在一些实施方式中，受试者没有不足的器官功能，包括足够的血液功能、肾功能、肝功能和凝血功能，如下定义：
血液学
a.绝对中性粒细胞计数＜1,500/μL；
b.血小板＜100,000/μL；和
c.血红蛋白＜9g/dL且不输血持续≤2周，或者红细胞生成刺激剂(例如，Epo、Procrit)≤6周。
肾
d.血清肌酐＞1.5×ULN，除非肌酐清除率≥40mL/min(使用Cockcrofi-Gault公式测量或计算)
肝
e.血清总胆红素≥1.5×机构正常上限(ULN)或在患者经研究者诊断具有Gilbert综合征或溶血性贫血的诊断时≥3.0×机构ULN；和
f.天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT)和/或丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT/SGPT)＞2.5×ULN。
凝血
g.国际标准化比率(INT)或凝血酶原时间(PT)＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝疗法，并且只要PT或活化部分凝血活酶时间(aPTT)在预期使用抗凝剂的治疗范围内；和
h.活化部分凝血活酶时间＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝疗法，并且只要PT或aPTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内。
在一些实施方式中，受试者没有活动性乙型肝炎感染、丙型肝炎感染或人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及可检测的病毒载量。
在一些实施方式中，受试者没有威胁生命的疾病、医学病况、活动性不受控制的感染或器官系统性功能障碍(例如，腹水、凝血病变或脑病变)。
在一些实施方式中，受试者没有一种或多种心脏相关疾病或发现：
a)开始治疗前最近6个月内，显著的心血管疾病史(例如，脑血管意外、心肌梗死或不稳定型心绞痛)；
b)临床上显著的心脏病，包括纽约心脏协会II级或更高级别的心脏衰竭；
c)开始治疗前12个月内，左心室射血分数(LVEF)＜50％的病史；
d)静息校正QT间期(QTc)＞470msec，使用提供的ECG机器从三个心电图(ECG)中得出的平均值；和/或
e)静息ECG的节律、传导或形态的任何临床上显著的异常(例如，三度房室传导阻滞、Mobitz II型心脏传导阻滞、室性心律失常，不受控制的心房颤动)。
在一些实施方式中，受试者不具有正在恶化或需要积极治疗的其他恶性肿瘤，其中其他恶性肿瘤包括皮肤基底细胞癌、已经接受潜在治愈性疗法的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
在一些实施方式中，受试者在过去3年内未被诊断出患有其他侵袭性恶性肿瘤，其限制条件是其他侵袭性恶性肿瘤并非经治愈性治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、浅表性尿道上皮癌、原位宫颈癌或任何其他经治愈性治疗的恶性肿瘤，预计在用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合治疗的过程期间没有预期需要治疗该恶性肿瘤的复发。
在一些实施方式中，受试者没有一个或多个来自非脑肿瘤的未经治疗的脑转移。
在一些实施方式中，受试者不具有原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤、活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。在一些实施方式中，受试者不具有原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤。在一些实施方式中，受试者不具有活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。
在一些实施方式中，受试者具有脑转移，并且如果受试者i)脑转移是稳定的(在施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)之前至少四周，根据成像，没有恶化的证据，并且任何神经症状已经恢复到基线)；ii)受试者没有新的或扩大的脑转移的证据；和iii)受试者在施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)之前至少7天没有使用类固醇和/或抗癫痫药(其限制条件是受试者并未患有癌性脑膜炎)，则受试者用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)治疗。
在一些实施方式中，在开始使用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂组合治疗(例如，第1个周期，第1天)之前，已经切除脑转移或接受放射疗法结束至少4周的受试者是合格的，其限制条件是受试者在开始治疗前符合以下所有标准：a)与CNS治疗相关的残留神经症状≤2级；b)在第1周期第1天前至少2周，服用稳定或递减剂量的每日≤10mg泼尼松(或等效物)，如果适用；和c)在第1周期第1天前4周内的随访磁共振成像(MRI)显示未出现新病变。
在一些实施方式中，受试者在入组进行式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂组合治疗之前4周内未经历过大手术，其限制条件是手术或处置并非周边插入的中央导管线放置、胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、组织活检或脓肿引流。
在一些实施方式中，受试者对EGFR抑制剂或式(I)或(10b)化合物、EGFR抑制剂或式(I)或(10b)化合物的活性或非活性赋形剂或与EGFR抑制剂或式(I)或(10b)化合物具有相似的化学结构或类别的药物没有过敏史，取决于受试者可以接受何种组合。
在一些实施方式中，受试者此前未使用PTPN11抑制剂(例如，SHP2抑制剂)治疗，其限制条件是PTPN11抑制剂并非式(I)或(10b)的化合物。在一些实施方式中，受试者此前未使用选自以下的PTPN11抑制剂治疗：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892和ERAS601。在一些实施方式中，受试者此前未使用式(I)或(10b)化合物治疗。在一些实施方式中，受试者此前已使用SHP2抑制剂治疗，包括TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892、ERAS601以及式(I)或(10b)化合物的任一个。在一些实施方式中，受试者此前已使用式(I)或(10b)化合物治疗。
在一些实施方式中，受试者此前未使用EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或厄洛替尼)治疗。在一些实施方式中，受试者此前未使用奥希替尼或厄洛替尼治疗。在一些实施方式中，受试者此前未使用奥希替尼治疗。在一些实施方式中，受试者此前未使用厄洛替尼治疗。在一些实施方式中，受试者此前已使用EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或厄洛替尼)治疗。在一些实施方式中，受试者此前已使用奥希替尼或厄洛替尼治疗。在一些实施方式中，受试者此前已使用奥希替尼治疗。在一些实施方式中，受试者此前已使用厄洛替尼治疗。
在一些实施方式中，受试者未患有可能妨碍式(I)或(10b)化合物吸收的胃肠道疾病(例如，胃切除术后、断肠综合征、不受控制的克隆氏病、伴有绒毛萎缩的乳糜泻或慢性胃炎)。
在一些实施方式中，受试者未进行透析。
在一些实施方式中，受试者没有同种异体骨髓移植史。
实例4中描述了可能获益于式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂组合治疗的受试者的进一步的纳入和排除标准，如入组SHP2抑制剂化合物(10b)和EGFR抑制剂组合的临床研究的受试者。
在一些实施方式中，受试者符合如实例4中所述的1)至7)的所有纳入标准。在一些实施方式中，受试者符合如实例4中所述的1)至7)的所有纳入标准，其限制条件是受试者不符合实施例4中所述的1)至19)中的任一排除标准。
III-4：治疗周期和剂量调整
式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂组合的治疗可以包括一个或多个治疗周期(例如，至少1、2、3个或多个治疗周期)。在一些实施方式中，治疗包括一个或多个治疗周期(例如，至少1、2、3个或多个治疗周期)。在一些实施方式中，治疗包括至少2、3个或多个治疗周期。在一些实施方式中，治疗包括2至3个治疗周期。在一些实施方式中，治疗包括3个治疗周期。在一些实施方式中，治疗包括超过3个治疗周期。
在一些实施方式中，一个或多个治疗周期的每一个具有约28天的持续时间；并且式(I)或(10b)化合物每日施用。在一些实施方式中，一个或多个治疗周期的每一个具有约28天的持续时间；并且EGFR抑制剂每日施用。在一些实施方式中，一个或多个治疗周期的每一个具有约28天的持续时间；式(I)或(10b)化合物每日施用；以及EGFR抑制剂每日施用。
治疗包括剂量递增期，在此期间，在前一个治疗周期之后，式(I)或(10b)化合物或EGFR抑制剂的剂量可以调整(例如，剂量递增或递减)或保持。剂量调整可能至少部分基于安全性评价(例如，剂量限制性毒性(DLT)评估)。
在一些实施方式中，受试者开始以第一化合物剂量水平和第一EGFR抑制剂剂量水平用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂治疗，并且随后以第二化合物剂量水平和第二EGFR抑制剂剂量水平治疗，其中第二化合物剂量水平不同于第一化合物剂量水平和/或第二EGFR抑制剂剂量水平不同于第一EGFR抑制剂剂量水平。在一些实施方式中，第二EGFR抑制剂剂量水平低于第一EGFR抑制剂剂量水平。在一些实施方式中，第二EGFR抑制剂剂量水平高于第一EGFR抑制剂剂量水平。在一些实施方式中，第二化合物剂量水平低于第一化合物剂量水平。在一些实施方式中，第二化合物剂量水平高于第一化合物剂量水平。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括EGFR抑制剂和/或式(I)或(10b)化合物的一次或多次剂量递增(例如，剂量增加)、剂量保持或剂量递减(例如，剂量减少)。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括EGFR抑制剂的一次或多次剂量递增、剂量保持或剂量递减。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括EGFR抑制剂的一次或多次剂量递减。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括EGFR抑制剂的一次或多次剂量递增。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括式(I)或(10b)化合物的一次或多次剂量递增、剂量保持或剂量递减。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括式(I)或(10b)化合物的一次或多次剂量递减(例如，剂量减少)。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括式(I)或(10b)化合物的一次或多次剂量递增(例如，剂量增加)。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括EGFR抑制剂和/或式(I)或(10b)化合物的一次或多次剂量递增(例如，剂量增加)、剂量保持或剂量递减(例如，剂量减少)，其中的每一个由安全性或剂量限制性毒性(DLT)评估确定(例如，与受试者队列相关)。在一些实施方式中，EGFR抑制剂和式(I)或(10b)化合物组合的施用包括式(I)或(10b)化合物的一次或多次剂量递增、剂量保持或剂量递减，其中的每一个由剂量限制性毒性(DLT)评估确定，如实例4和图9中所描述的。
在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率小于例如约19.7％时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在前一个治疗周期之后的剂量递增。在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率小于例如约19.7％时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在第一个治疗周期之后的第二个治疗周期中的剂量递增。在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率小于例如约19.7％时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在第二个治疗周期之后的第三个治疗周期中的剂量递增。
在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率大于例如约29.8％时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在前一个治疗周期之后的剂量递减。在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率大于例如约29.8％时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在第一个治疗周期之后的第二个治疗周期中的剂量保持。在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率大于例如约29.8％时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在在第二个治疗周期之后的第三个治疗周期中的剂量保持。
在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率在约21.9％至约29.8％的范围内时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在前一个治疗周期之后的剂量保持。在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率在约21.9％至约29.8％的范围内时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在第一个治疗周期之后的第二个治疗周期中的剂量保持。在一些实施方式中，当以通过DLT评估(例如，与受试者队列相关)所确定，剂量限制性毒性(DLT)率在约21.9％至约29.8％的范围内时，式(I)或(10b)化合物的施用包括在第二个治疗周期之后的第三个治疗周期中的剂量保持。
治疗包括剂量递增期、在此期间，在前一个治疗周期之后，EGFR抑制剂的剂量可以调整(例如，剂量递增或递减)或保持。剂量调整可以至少部分基于安全性评价(例如，剂量限制性毒性(DLT)评估)。在一些实施方式中，EGFR抑制剂的施用包括一次或多次剂量递增、剂量保持或剂量递减，其中的每一个由剂量限制性毒性(DLT)评估确定。在一些实施方式中，EGFR抑制剂的施用包括一次或多次剂量递增、剂量保持或剂量递减，其中的每一个由剂量限制性毒性(DLT)评估确定，如本文所述。
在剂量递增期之后，治疗还包括剂量扩展/优化期。在剂量扩展/优化期的一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物以在剂量递增期中确定的剂量方案(例如，剂量方案1或剂量方案2)施用。
在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物的施用包括一次或多次剂量调整。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物的施用包括在剂量扩展/优化期中的一次或多次剂量调整。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物的施用包括在剂量扩展/优化期中的一次或多次剂量调整；并且一次或多次剂量调整是根据安全性审查委员会(SRC)的安全性评价确定的。
在如本文所述的任何实施方式中，不调整总每日剂量中的EGFR抑制剂(例如，在治疗期间不允许任何剂量递增和/或递减)。
在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和/或EGFR抑制剂的剂量调整、延迟和中断进一步基于实例4的标准。
III-5：治疗有效量/施用
式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂可以以联合治疗有效量或协同有效量提供，或者其中的每一个可以以不同于各自单独使用时的剂量使用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂以联合治疗有效量提供。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂以协同有效量提供。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和/或EGFR抑制剂以不同于其单独使用时的剂量使用(例如，如在单一疗法治疗中)。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR各自以不同于各自单独使用时的剂量使用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR各自以低于各自单独使用时的剂量使用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物以低于其单独使用时的剂量使用。在一些实施方式中，EGFR抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物以高于其单独使用时的剂量使用。在一些实施方式中，EGFR抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
如本文所定义和描述的式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂可以伴随或顺序施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂伴随施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂在药物组合物中施用，其包含式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂顺序施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物在EGFR抑制剂施用之前施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物在EGFR抑制剂施用之后施用。
式(I)或(10b)化合物的治疗有效量可以是不超过约2000mg的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物的治疗有效量是不超过约2000mg的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约200mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约300mg至约1000mg、从约350mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约450mg至约1000mg、从约500mg至约1000mg、从约550mg至约1000mg、从约600mg至约1000mg、从约650mg至约1000mg、从约700mg至约1000mg、从约100mg至约700mg、从约150mg至约700mg、从约200mg至约700mg、从约250mg至约700mg、从约300mg至约700mg、从约350mg至约700mg、从约400mg至约700mg、从约450mg至约700mg、从约500mg至约700mg、从约550mg至约700mg、从约100mg至约550mg、从约150mg至约550mg、从约200mg至约550mg、从约250mg至约550mg、从约300mg至约550mg、从约350mg至约550mg、从约400mg至约550mg、从约450mg至约550mg、从约100mg至约400mg、从约150mg至约400mg、从约200mg至约400mg、从约250mg至约400mg或从约300mg至约400mg的式(I)或(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg的式(I)或(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约80mg至约700mg、从约80mg至约550mg、从约80mg至约400mg、从约80mg至约250mg或从约80mg至约150mg的式(I)或(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。
在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约250mg至约700mg、从约250mg至约550mg、从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg的式(I)或(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。
式(10b)化合物的治疗有效量可以是不超过约2000mg的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是不超过约2000mg的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约10mg至约2000mg、从约50mg至约2000mg、从约80mg至约2000mg、从约80mg至约1000mg、从约80mg至约700mg、从约80mg至约550mg、从约80mg至约400mg、从约80mg至约250mg或从约80mg至约150mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约80mg至约700mg、从约80mg至约550mg、从约80mg至约400mg、从约80mg至约250mg或从约80mg至约150mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。
在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约250mg至约700mg、从约250mg至约550mg、从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg、以无盐和无水计，或者其中任何有用的范围。
在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是以下总每日剂量：约80mg、约150mg、约250mg、约400mg、约550mg或约700mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约250mg、约400mg或约550mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是约80mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是约150mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是约250mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是约400mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是约550mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，治疗有效量是约700mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。
EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)的治疗有效量可以是不超过约2000mg的EGFR抑制剂的总每日剂量。在一些实施方式中，EGFR抑制剂的治疗有效量是不超过约2000mg的总每日剂量。在一些实施方式中，EGFR抑制剂的治疗有效量是以下总每日剂量：从约10mg至约2000mg、从约10mg至约1500mg、从约10mg至约1200mg、从约10mg至约1000mg、从约10mg至约960mg、从约10mg至约840mg、从约10mg至约800mg、从约10mg至约720mg、从约10mg至约600mg、从约10mg至约480mg、从约10mg至约360mg、从约10mg至约300mg、从约10mg至约240mg、从约10mg至约150mg、从约100mg至约2000mg、从约100mg至约1500mg、从约100mg至约1200mg、从约100mg至约1000mg、从约100mg至约960mg、从约100mg至约840mg、从约100mg至约800mg、从约100mg至约720mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约480mg、从约100mg至约360mg、从约100mg至约300mg、从约100mg至约240mg、从约100mg至约150mg、从约200mg至约2000mg、从约200mg至约1500mg、从约200mg至约1200mg、从约200mg至约1000mg、从约200mg至约960mg、从约200mg至约840mg、从约200mg至约800mg、从约200mg至约720mg、从约200mg至约600mg、从约200mg至约480mg、从约200mg至约360mg、从约200mg至约300mg、从约200mg至约240mg、从约300mg至约2000mg、从约300mg至约1500mg、从约300mg至约1200mg、从约300mg至约960mg、从约300mg至约840mg、从约300mg至约720mg、从约300mg至约600mg、从约300mg至约480mg、从约300mg至约360mg、从约400mg至约2000mg、从约400mg至约1500mg、从约400mg至约1200mg、从约400mg至约960mg、从约400mg至约840mg、从约400mg至约720mg、从约400mg至约600mg、从约400mg至约480mg、从约500mg至约2000mg、从约500mg至约1500mg、从约500mg至约1200mg、从约500mg至约960mg、从约500mg至约840mg、从约500mg至约720mg、从约500mg至约600mg、从约600mg至约2000mg、从约600mg至约1500mg、从约600mg至约1200mg、从约600mg至约960mg、从约600mg至约840mg、从约600mg至约720mg或从约600mg至约1200mg，或者其中任何有用的范围。在一些实施方式中，EGFR抑制剂的治疗有效量是以下总每日剂量：约100mg、120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约360mg、约400mg、约450mg、约480mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约720mg、约750mg、约800mg、约840mg、约850mg、约900mg、约950mg、约960mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg或约1200mg。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂(例如，奥希替尼)的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。在一些实施方式中，EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼)的治疗有效量是约100mg或约150mg的总每日剂量。在一些实施方式中，EGFR抑制剂(例如，吉非替尼)的治疗有效量是约250mg的总每日剂量。在一些实施方式中，EGFR抑制剂(例如，来那替尼)的治疗有效量是约240mg的总每日剂量。
在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是不超过约2000mg的总每日剂量，以无盐和无水计；且EGFR抑制剂的治疗有效量是约10mg至约2000mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约250mg至约700mg、从约250mg至约550mg、从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg、从约550mg至约700mg，或者其中任何有用的范围，以无盐和无水计；且EGFR抑制剂的治疗有效量是约10mg至约2000mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b.)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约250mg至约700mg、从约250mg至约550mg、从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg、从约550mg至约700mg，或者其中任何有用的范围，以无盐和无水计算；且奥希替尼的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg、从约550mg至约700mg，或者其中任何有用的范围，以无盐和无水计算；且奥希替尼的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。
在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是以下总每日剂量：约250mg、约400mg或约550mg的总每日剂量，以无盐和无水计；且奥希替尼的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是约250mg的总每日剂量，以无盐和无水计算；且奥希替尼的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是约400mg的总每日剂量，以无盐和无水计算；且奥希替尼的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物的治疗有效量是约550mg的总每日剂量，以无盐和无水计算；且奥希替尼的治疗有效量是约80mg的总每日剂量。
在通常情况下，式(I)或(10b)化合物可以口服施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物口服施用。在一些实施方式中，式(10b)化合物口服施用。在一些实施方式中，在片剂制剂中的式(10b)化合物口服施用。
在通常情况下，如本文定义和描述的EGFR抑制剂可以口服施用。在一些实施方式中，EGFR抑制剂口服施用。在一些实施方式中，奥希替尼口服施用。
在通常情况下，式(I)或(10b)化合物可以每日施用一次或多次(例如，2、3、4次或更多次)。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物每日施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用两次。在一些实施方式中，式(10b)化合物每隔一天施用。在一些实施方式中，式(10b)化合物以服用四天停三天后施用(例如，化合物连续四天施用，接着连续三天不施用)、服用五天停两天、服用两天停五天、服用一周停一周、服用两周停一周、服用三周停一周或类似的时间表施用。
在通常情况下，EGFR抑制剂可以每日施用一次、两次或多次(例如，2、3、4次或更多次)。在一些实施方式中，EGFR抑制剂每日施用一次。在一些实施方式中，奥希替尼每日施用一次。
在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂各自口服施用。在一些实施方式中，式(10b)化合物和EGFR抑制剂各自口服施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物每日施用一次；和EGFR抑制剂每日施用一次。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次；和EGFR抑制剂每日施用一次。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次；和奥希替尼每日施用一次。
式(I)或(10b)化合物可以是一种或多种剂量强度的口服剂型，其中式(I)或(10b)化合物以至少约1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、50mg、90mg、100mg、120mg、180mg、200mg、300mg、400mg或500mg的量存在，以无盐和无水计。在一些实施方式中，口服剂型是一种或多种剂量强度的片剂剂型。在片剂剂型的一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物按以下量存在于各片剂中：从1至1000mg、从1至750mg、从1至500mg、从1至250mg、从30至1000mg、从30至750mg、从30至500mg、从30至200mg、从30至180mg、从30至120mg、从30至90mg、从50至1000mg、从50至750mg、从50至500mg、从50至250mg、从100至1000mg、从100至750mg、从100至500mg、从100至250mg、从200至1000mg、从200至750mg、从200至500mg、从300至1000mg、从300至750mg、从300至500mg、从400至1000mg、从400至750mg、从500至1000mg、从500至750mg、从600至1000mg、从5至250mg或者从5至100mg，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物按以下量存在于各片剂中：约5mg、10mg、30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(I)或(10b)化合物以约30mg、50mg、or100mg的量存在于各片剂中，以无盐和无水计。
式(10b)化合物可以是一种或多种剂量强度的口服剂型，其中式(10b)化合物以至少约1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、50mg、90mg、100mg、120mg、180mg、200mg、300mg、400mg或500mg的量存在，以无盐和无水计。在一些实施方式中，口服剂型是一种或多种剂量强度的片剂制剂。在片剂制剂的一些实施方式中，式(10b)化合物按以下量存在于各片剂中：从1至1000mg、从1至750mg、从1至500mg、从1至250mg、从30至1000mg、从30至750mg、从30至500mg、从30至200mg、从30至180mg、从30至120mg、从30至90mg、从50至1000mg、从50至750mg、从50至500mg、从50至250mg、从100至1000mg、从100至750mg、从100至500mg、从100至250mg、从200至1000mg、从200至750mg、从200至500mg、从300至1000mg、从300至750mg、从300至500mg、从400至1000mg、从400至750mg、从500至1000mg、从500至750mg、从600至1000mg、从5至250mg或从5至100mg，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(10b)化合物按以下量存在于各片剂中：约5mg、10mg、30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(10b)化合物以约30mg、50mg或100mg的量存在于各片剂中，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(10b)化合物以约30mg的量存在于各片剂中，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(10b)化合物以约50mg的量存在于各片剂中，以无盐和无水计。在片剂制剂的一些实施方式中，式(10b)化合物以约100mg的量存在于各片剂中，以无盐和无水计。
EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)可以是例如40或80mg的剂量强度的口服剂型。在一些实施方式中，EGFR抑制剂(例如，如本文所述的)是例如40或80mg的剂量强度的口服剂型。在一些实施方式中，奥希替尼是约80mg的剂量强度的口服剂型。
在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供不超过约2000mg的式(10b)化合物的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以从约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约200mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约300mg至约1000mg、从约350mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约450mg至约1000mg、从约500mg至约1000mg、从约550mg至约1000mg、从约600mg至约1000mg、从约650mg至约1000mg、从约700mg至约1000mg、从约100mg至约700mg、从约150mg至约700mg、从约200mg至约700mg、从约250mg至约700mg、从约300mg至约700mg、从约350mg至约700mg、从约400mg至约700mg、从约450mg至约700mg、从约500mg至约700mg、从约550mg至约700mg、从约100mg至约550mg、从约150mg至约550mg、从约200mg至约550mg、从约250mg至约550mg、从约300mg至约550mg、从约350mg至约550mg、从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg、从约450mg至约550mg、从约100mg至约400mg、从约150mg至约400mg、从约200mg至约400mg、从约250mg至约400mg、从约300mg至约400mg或从约550mg至约700mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供约250mg、约400mg、约550mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计。
在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供不超过约2000mg的式(10b)化合物的总每日剂量；且EGFR抑制剂每日施用一次以提供约10mg至约2000mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供以下总每日剂量：从约100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约250mg至约700mg、从约250mg至约550mg、从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg的式(10b)化合物，以无盐和无水计；且EGFR抑制剂每日施用一次以提供约10mg至约2000mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或从约550mg至约700mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计；且奥希替尼每日施用一次以提供约80mg的总每日剂量。在一些实施方式中，式(10b)化合物每日施用一次以提供约250mg、约400mg、约550mg的式(10b)化合物的总每日剂量，以无盐和无水计；且奥希替尼每日施用一次以提供约80mg的总每日剂量。
在一些实施方式中，如本文所述，式(10b)化合物在一个或多个治疗周期中的每一个期间每日施用一次。在一些实施方式中，如本文所述，EGFR抑制剂在一个或多个治疗周期中的每一个期间每日施用一次。在一些实施方式中，如本文所述，式(10b)化合物和EGFR抑制剂各自在一个或多个治疗周期中的每一个期间每日施用一次。在一些实施方式中，如本文所述，式(10b)化合物和奥希替尼各自在一个或多个治疗周期中的每一个期间每日施用一次。
在通常情况下，建议将式(10b)化合物在没有食物的情况下向受试者施用(例如，在隔夜禁食后(最少8小时)，接着在服用剂量后禁食2小时)。除了施用前后一(1)小时以外，受试者可以喝水，并且在施用时给予受试者水(例如，240mL)。在一些实施方式中，式(10b)化合物在施用前至少约8小时和施用后至少约2小时在没有食物的情况下向受试者施用。
可以推荐将EGFR抑制剂在有或没有食物的情况下向受试者施用。在一些实施方式中，EGFR抑制剂在有食物的情况下向受试者施用。在一些实施方式中，EGFR抑制剂在施用前至少约8小时和施用后至少约2小时在没有食物的情况下向受试者施用。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂在施用式(10b)化合物后约5至约60分钟内每日施用一次。
III-6：有效性
可以进行PTPN抑制剂(例如，由式(10b)表示的化合物)和EGFR抑制剂组合的临床研究，以评价该组合在受试者中减少或稳定癌症(例如，包括实体瘤的癌症)的安全性、耐受性和有效性。在一些实施方式中，受试者患有实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，受试者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，受试者患有以EGFR突变为特征的NSCLC。
在各种实施方式中，向受试者施用疗法持续至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月或至少23个月，例如，持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月。在各种实施方式中，向受试者施用疗法持续至少1个月。在各种实施方式中，向受试者施用疗法持续至少3个月。在各种实施方式中，向受试者施用疗法持续至少6个月。在各种实施方式中，向受试者施用疗法持续至少8个月。
受试者可以通过至少一种疾病稳定(SD)来衡量对疗法产生应答，如通过实体瘤应答评估标准(RECIST)1.1方案所确定的(Eisenhauer等，Eur J Cancer；2009；45(2)：228-247)。RECIST v1.1将在以下实例中详细讨论。至少疾病稳定是指稳定的疾病，已显示部分缓解(PR)或已显示完全缓解(CR)(即，“至少SD”＝SD+PR+CR，通常指疾病控制)。在各种实施方式中，疾病稳定既没有足够的缩小以符合部分缓解(PR)的资格，也没有足够的增加以符合进展性疾病(PD)的资格。在各种实施方式中，受试者显示出至少部分应答(即，“至少PR”＝PR+CR，通常是指客观应答)。
应答可以通过以下一种或多种来测量：肿瘤尺寸减小、肿瘤生长抑制或减少、目标或肿瘤病变减少、至进展时间延迟、没有新肿瘤或病变、新肿瘤形成减少、生存期或无进展生存期(PFS)延长并且没有转移。在各种实施方式中，可以通过测量肿瘤尺寸、肿瘤病变或新肿瘤或病变的形成，通过使用计算机断层扫描(CT)扫描、正电子发射断层扫描(PET)扫描、磁共振成像(MRI)扫描、X射线、超声或其一些组合评估受试者，对受试者疾病的进展进行评估。
可以按照RECIST 1.1方案中的描述评估无疾病进展生存期(PFS)。在各种实施方式中，受试者显示出至少1个月的PFS。在各种实施方式中，受试者显示出至少3个月的PFS。在一些实施方式中，受试者显示出至少6个月的PFS。
治疗有效量的式(I)或(10b)化合物和治疗有效量的EGFR抑制剂组合施用可以减少或基本上消除受试者中的癌症或实体瘤。在一些实施方式中，治疗有效量的式(I)或(10b)与EGFR抑制剂的组合基本上消除了实体瘤。在一些实施方式中，治疗有效量的式(I)或(10b)与EGFR抑制剂的组合使实体瘤的体积减小至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多。在一些实施方式中，治疗有效量的式(I)或(10b)与EGFR抑制剂的组合使实体瘤的体积减小从约10％至约90％、从约10％至约80％、从约10％至约70％、从约10％至约60％、从约10％至约50％、从约10％至约40％、从约10％至约30％、从约10％至约20％、从约20％至约90％、从约20％至约80％、从约20％至约70％、从约20％至约60％、从约20％至约50％、从约20％至约40％、从约20％至约30％、从约30％至约90％、从约30％至约80％、从约30％至约70％、从约30％至约60％、从约30％至约50％、从约30％至约40％、从约40％至约90％、从约40％至约80％、从约40％至约70％、从约40％至约60％、从约40％至约50％、从约50％至约90％、从约50％至约80％、从约50％至约70％、从约50％至约60％、从约60％至约90％、从约60％至约80％、从约60％至约70％、从约70％至约90％、从约70％至约80％、从约80％至约90％或者其中任何范围的大小。在一些实施方式中，治疗有效量的式(I)或(10b)与EGFR抑制剂的组合使实体瘤的体积减小约1O％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
治疗有效量的式(I)或(10b)化合物和治疗有效量的EGFR抑制剂组合施用可以稳定受试者的癌症或实体瘤。在一些实施方式中，治疗有效量的式(I)或(10b)和EGFR抑制剂的组合稳定实体瘤。
治疗有效量的式(I)或(10b)化合物和治疗有效量的EGFR抑制剂组合施用可以在一段时间(例如，1至12个月)内维持癌症或实体瘤的减小或稳定。在一些实施方式中，使用治疗有效量的式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合，实体瘤减小或稳定至少约一个月的时间。在一些实施方式中，使用治疗有效量的式(10b)化合物和EGFR抑制剂的组合，实体瘤减小或稳定至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间。在一些实施方式中，实体瘤减小或稳定从约1至约12个约、从约1至约6个月、从约1至约3个月或从约1至约2个月。
在一些实施方式中，通过一种或多种测试进一步评价受试者以提供包括血浆药代动力学和/或药效学性质的总体评估。
在一些实施方式中，进一步评价受试者的一种或多种生物标志物以确定该一种或多种生物标志物与抗肿瘤应答的相关性。
IV.化合物
本公开提供了一种由式(I)表示的PTPN11抑制剂，其用于治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，如第III部分：组合疗法中所描述的；一种用于治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的药物组合物，如第V部分：组合物中所描述的；以及一种用于治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的试剂盒，如第VI部分：试剂盒中所描述的。PTPN11抑制剂是如WO 2020/033828中所定义和描述的，其全部内容出于所有目的并入本文。
PTPN11抑制剂由式(I)表示：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，
其中：
下标a是0或1；
下标b是0或1；
Y1是直接键或CR17R18；
Y2选自以下：C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R1选自以下：C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基；R1的所述芳基或杂芳基未被取代或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14；
R2、R3、R10和R11各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R4、R5、R8和R9各自独立地选自以下：氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基；
R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自以下：氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基，或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基，其中的任一个未被取代或被1至5个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
或者R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3元至7元饱和或不饱和环；下标m是0、1、或2；且由R6和R7形成的所述饱和或不饱和环未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环；
R2、R4、R6、R8和R10的任何两个基团可以形成直接键，或者1或2个原子的碳桥；
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O.)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基以及具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基；下标q是0至6的整数；且R13的芳基、杂芳基、杂环基和环烷基中的每一个未被取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代；
R14、R15和R16各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的任一个未被取代或被独立地选自以下的基团取代：酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R17和R18各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和CF3；
R19和R20各自独立地选自以下：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；和
各R21独立地选自以下：氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
在式(I)的一些实施方式中，Y1是直接键。在一些实施方式中，Y1是CR17R18。在一些实施方式中，R17和R18各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和CF3。在一些实施方式中，R17和R18各自独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施方式中，Y1是-CH2。
在式(I)的一些实施方式中，Y2是C1-4烷基。在一些实施方式中，Y2是甲基。
在一些实施方式中，化合物由式(Ia)表示：
其中下标a和b、Y1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13是如本文所定义和描述的。
在一些实施方式中，化合物由式(Ib)表示：
其中下标a和b、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13是如本文所定义和描述的。
在一些实施方式中，化合物由式(Ic)表示：
其中下标a和b、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13是如本文所定义和描述的。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，下标a和b各自是1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C3-8环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的3元或6元杂环基；其中杂环基和环烷基被0至3个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，R13选自以下：-CH2OH、CF2OH和-CHFOH。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、Cl、Br、甲基和CF3。在一些实施方式中，R13是氢。在一些实施方式中，R13是Cl。在一些实施方式中，R13是Br。在一些实施方式中，R13是甲基。在一些实施方式中，R13是CF3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5元至9元杂芳基；并且未被取代或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为顶点的5元至9元杂芳基；并且未被取代或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14；并且R14、R15和R16各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5元至9元杂芳基；并且未被取代的或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14；并且R14、R15和R16各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14选自以下：C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14选自以下：C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；并且R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R2、R3、R10和R11独立地是氢或C1-4烷基。在某些实施方式中，R2、R3、R10和R11分别是氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R4、R5、R8和R9独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基。在某些实施方式中，R4、R5、R8和R9独立地是氢或C1-4烷基。在某些实施方式中，R4、R5、R8和R9分别是氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；并且R4、R5、R8和R9独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-6环烷基和C1-4烷基氨基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的任一个的一些实施方式中，R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11分别是氢。
在一些实施方式中，化合物由式(II)表示：
其中R1、R6、R7和R13是如本文所定义和描述的。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；并且R7选自以下：氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基，或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一至三个选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；并且R7选自以下：氢、酰胺基、卤素和羟基或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和甲基氨基。在一些实施方式中，R6是氨基或C1-4氨基烷基。在某些实施方式中，R6是氨基、氨基甲基或者甲基氨基。在某些实施方式中，R6是氨基或者氨基甲基。在某些实施方式中，R6是氨基。在某些实施方式中，R6是氨基甲基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R7选自以下：羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R7选自以下：羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基。在一些实施方式中，R7是羟基、C1-4烷基或C1-4羟基烷基。在某些实施方式中，R7是C1-4烷基。在某些实施方式中，R7是甲基。在某些实施方式中，R7是乙基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6是C1-4氨基烷基；并且R7选自以下：羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一至三个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6是氨基甲基；并且R7选自以下：羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6是氨基；并且R7选自以下：羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一至三个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6是氨基；并且R7选自以下：羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6是氨基；并且R7是C1-4羟基烷基。在一些实施方式中，R6是氨基；并且R7是羟基甲基。在一些实施方式中，R6是氨基；并且R7是C1-4烷基。在某些实施方式中，R6是氨基；并且R7是甲基。在一些实施方式中，R6是氨基；并且R7是乙基。在一些实施方式中，R6是氨基甲基；并且R7是C1-4烷基。在某些实施方式中，R6是氨基甲基；并且R7是甲基。在一些实施方式中，R6是氨基甲基；并且R7是乙基。
在任何上述实施方式中，R7的酰胺基可以特别地是-C(O)NH2。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3元至7元饱和或不饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4元至6元饱和或不饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3元至7元饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4元至6元饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N和O的杂原子或基团作为环顶点的4元至6元饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成3元至7元环烷基环，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成4元至6元环烷基环，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、0和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；并且R7选自以下：氢、卤素和羟基或者选自以下：酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；R6是氨基或氨基甲基；并且R7选自以下：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；并且R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3元至7元饱和或不饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；并且R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4元至6元饱和或不饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14；R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；并且R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成3元至7元环烷基环，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；并且R7选自以下：氢、卤素和羟基或者选自以下：酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；R6是氨基或者氨基甲基；并且R7选自以下：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；并且R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3元至7元饱和或不饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；并且R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4元至6元饱和或不饱和环，并且其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5元至6元杂芳基；并且未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；并且R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成3元至7元环烷基环，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基和1，2，4-三嗪基；并且未被取代或被1、2或3个R12取代，其中每个R12是如本文所定义和描述的，在一些实施方式中，R1选自以下：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1，2，4-三嗪基；并且未被取代或被1、2或3个R12取代，其中每个R12是如本文所定义和描述的。在一些实施方式中，R1是苯基或吡啶基；并且未被取代或被1、2或3个R12取代，其中每个R12是本文所定义和所述的。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1，2，4-三嗪基；并且是未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1，2，4-三嗪基；并且是未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的R12取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或吡啶基，其中每一个是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的R12取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或吡啶基，其中每一个是未被取代的或被1、2或3个独立地选自以下的R12取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基并且是未被取代的或被1-3个R12取代，其中每一个独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。在一些实施方式中，R1是苯基并且是未被取代的或被1-3个R12取代，其中每一个独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R1是苯基并且是未被取代的或被1-3个R12取代，其中每一个独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1是吡啶基并且是未被取代的或被1-3个R12取代，其中每一个独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。在一些实施方式中，R1是吡啶基并且是未被取代的或被1-3个R12取代，其中每一个独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R1是吡啶基并且是未被取代的或被1-3个R12取代，其中每一个独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：
其中每个R12是如本文所定义和描述的。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下： 和
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14，其中R14是本文所定义和所述的。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：
和
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下： 和
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：
和
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：
和
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3、
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1选自以下：
和
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14，其中R14是如本文所定义和描述的。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3和OR14；并且R14选自以下：
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1由以下表示：
和
每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。在一些实施方式中，每个R12是Cl。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1由以下表示：
和
每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。在一些实施方式中，每个R12独立地是Cl或Br。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R14独立地选自以下：C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。在一些实施方式中，R14独立地选自以下：C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14独立地选自以下：C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R14独立地是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。在一些实施方式中，R14独立地是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14独立地是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14是苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14是被C1-4烷基酰胺基取代的苯基。在一些实施方式中，R14是被-C(O)NHMe取代的苯基。在一些实施方式中，R14是苯基。在一些实施方式中，R14是吡唑基，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14是被C1-4烷基取代的吡唑基。在一些实施方式中，R14是被甲基取代的吡唑基。在一些实施方式中，R14是N-甲基吡唑基。在一些实施方式中，R14是吡唑基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1由以下表示：
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；并且R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1由以下表示：
每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；并且R14是苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1由以下表示：
每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；并且R14选自以下：苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)和(II)的任一个的一些实施方式中，R1由以下表示：
每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；并且R14选自以下：苯基、被C1-4烷基酰胺基取代的苯基、吡唑基和被C1-4烷基取代的吡唑基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3；并且R14选自以下：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基和N-甲基吡唑基。在一些实施方式中，每个R12是Cl；并且R14选自以下：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基和N-甲基吡唑基。
在某些实施方式中，化合物由式(II)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；
R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自以下：氢、氰基、酰胺基、卤素和羟基或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；和
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在某些实施方式中，化合物由式(III)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；
R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自以下：氢、氰基、酰胺基、卤素和羟基或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5元或6元杂芳基，其中每一个未被取代或被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；和
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在某些实施方式中，化合物由式(IV)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在某些实施方式中，化合物由式(V)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
Ra选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，化合物由式(VI)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，化合物由式(VII)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，化合物由式(VIII)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R1独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，化合物由式(IX)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
Ra选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，化合物由式(X)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在某些实施方式中，化合物由式(XI)表示：
或者其盐、酯或前药，其中：
R1是苯基或吡啶基，其每一个被0至3个R12取代；
每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14；和
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基；
R14是苯基或吡唑基、其中每一个未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基；和
每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，R1、R6、R7、R12、R13和R14可以具有在任何一个或多个上述选定实施方式中阐述的含义。
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，R13选自以下：氢、C1、Br、甲基和CF3。在一些实施方式中，R13是氢。在一些实施方式中，R13是Cl。在一些实施方式中，R13是Br。在一些实施方式中，R13是甲基。在一些实施方式中，R13是CF3。
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，R1是苯基或吡啶基，其每一个被1至3个R12取代。在一些实施方式中，R1是苯基或吡啶基，其每一个被2或3个R12取代。在一些实施方式中，R1是被2或3个R12取代的苯基。在一些实施方式中，R1是被2个R12取代的苯基。在一些实施方式中，R1是被3个R12取代的苯基。在一些实施方式中，R1是被2个R12取代的吡啶基。
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3、
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，R1是被2个R12取代的苯基；并且每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。在一些实施方式中，R1是被2个R12取代的苯基；并且每个R12是Cl。
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，R1是被3个R12取代的苯基，并且每个R12独立地选自以下：F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3、
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，R1是被3个R12取代的苯基；第一和第二R12分别是Cl；并且第三个R12是Br。在一些实施方式中，R1是被3个R12取代的苯基；第一和第二R12分别是Cl；并且第三R12选自以下：
在式(II)-(XI)的任一个的一些实施方式中，在一些实施方式中，R14是苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14是被C1-4烷基酰胺基取代的苯基。在一些实施方式中，R14是被-C(O)NHMe取代的苯基。在一些实施方式中，R14是苯基。在一些实施方式中，R14是吡唑基，其未被取代或被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在一些实施方式中，R14是被C1-4烷基取代的吡唑基。在一些实施方式中，R14是被甲基取代的吡唑基。在一些实施方式中，R14是N-甲基吡唑基。在一些实施方式中，R14是吡唑基。
在式(II)或(III)的一些实施方式中，R6是氨基或C1-4氨基烷基。在某些实施方式中，R6是氨基或氨基甲基。在某些实施方式中，R6是氨基。在某些实施方式中，R6是氨基甲基。
在式(II)或(III)的一些实施方式中，R7是羟基、C1-4烷基或C1-4羟基烷基。在某些实施方式中，R7是C1-4烷基。在某些实施方式中，R7是甲基。在某些实施方式中，R7是乙基。
在式(II)或(III)的一些实施方式中，R6是氨基；并且R7是C1-4烷基。在某些实施方式中，R6是氨基；并且R7是甲基。在一些实施方式中，R6是氨基；并且R7是乙基。在一些实施方式中，R6是氨基甲基；并且R7是C1-4烷基。在某些实施方式中，R6是氨基甲基；并且R7是甲基。
在式(IV)-(XI)的任一个的实施方式中，每个Ra独立地选自以下：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方式中，每个Ra独立地是氨基或C1-4烷基。在一些实施方式中，每个Ra独立地是氨基或甲基。
在一些实施方式中，化合物由选自以下的式表示：
还提供了实施方式，其中上述任何实施方式可以与这些实施方式的任何一个或多个组合，其限制条件是该组合不是互相排斥的。
如本文所使用的，当一个实施方式被定义为与另一个实施方式不同的事物时，两个实施方式是“互斥的”。例如，其中两个基团组合形成环烷基的实施方式与其中一个基团是乙基而另一个基团是氢的实施方式是互相排斥的。类似地，其中一个基团是CH2的实施方式与其中相同基团是NH的实施方式是互相排斥的。
本文公开的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。本公开包括上述盐形式的化合物，包括酸加成盐。适宜的盐包括使用有机酸和无机酸形成的那些。此类酸加成盐将通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以用于制备和纯化所讨论的化合物。碱加成盐也可以形成并且是药学上可接受的。
术语“药学上可接受的”是指适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、互变异构体、两性离子形式等)，与合理的获益/风险比相称，并且对其预期用途有效。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性或油溶性或可分散性和药学上可接受的，如本文所定义的。盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使游离碱形式的化合物与适宜的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫氰酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸酯、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酰酯)和十一碳酸盐。同样，本文公开的化合物中的碱性基团可以被以下基团季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；苄基和苯乙基溴化物。可以用来形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位而形成。因此，本公开涵盖本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或氨或有机伯、仲或叔胺)反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-苯乙胺和N，N′-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐可以通过使用游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备。
V.组合物
包含式(I)或(10b)化合物的口服剂型可以是任何口服剂型，其包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。口服制剂包括片剂、丸剂、粉剂、糖衣锭、胶囊、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆剂、混悬剂等，其适于患者摄入。
为制备包含式(I)或(10b)化合物的口服剂型，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在科学和专利文献中详细描述了制剂和施用技术的细节，参见，例如，最新版本的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。
在粉剂中，载体是细粉状固体，其在与细粉状活性成分的混合物中。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以适宜比例混合，并制备成所需的形状和大小。
粉剂、胶囊和片剂优选含有从5％至70％的式(I)或(10b)化合物，或约10％至约70％的式(I)或(10b)化合物。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”旨在包括活性化合物和作为载体的包封材料的制剂，提供胶囊，其中活性组分与或不与其他赋形剂一起被载体包围，从而与其结合。类似地，包括扁囊剂和口含锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和口含锭剂可以用作适于口服施用的固体剂型。
适宜的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；西黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；以及树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白，包括但不限于明胶和胶原。如有需要，可以添加崩解剂或助熔剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
糖衣锭芯具有适宜的包衣，如浓缩糖溶液，其还可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加至片剂或糖衣锭包衣中以用于产品识别或表征活性化合物的量(即，剂量)。剂型的药物制剂还可以口服使用，例如使用由明胶制成的推合胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和甘油或山梨醇等包衣制成的柔软密封胶囊。推合胶囊可以含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地选用的稳定剂混合的式(I)或(10b)化合物。在软胶囊中，式(I)或(10b)化合物可以溶解或混悬在适宜的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇，使用或不使用稳定剂。
为制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且通过搅拌将式(I)或(10b)化合物均匀分散在其中。接着将熔融的均匀混合物倒入尺寸适宜的模具中，使其冷却，并且从而固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。
适于口服使用的水溶液可以通过将式(I)或(10b)化合物溶解在水中并根据需要添加适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性混悬液可以通过将细粉状活性组分与以下各者分散在水中来制备：粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鯨蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。制剂可以根据渗透压进行调整。
还包括固体形式制剂，其旨在在使用前不久转化为液体形式制剂以用于口服施用。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分以外，这些制剂还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
油性混悬液可以通过将式(I)或(10b)化合物混悬在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或者这些油的混合物中来配制。油性混悬液可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供适口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。作为可注射油性载剂的一个实例，参见Minto，J.Pharmacol.E.xp.Ther.281：93-102，1997。包含式(I)或(10b)化合物的药物制剂还可以水包油乳液形式。油相可以是植物油或矿物油，如上所述，或者这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制剂中。此类制剂还可以含有镇痛剂、防腐剂或着色剂。
在另一个方面中，本公开提供了一种用于在受试者中治疗疾病或病症(例如，癌症)的药物组合物，该组合物包括：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂
以及药学上可接受的载体或赋形剂，
其中PTPN11抑制剂由如本文定义和描述的式(I)表示。
癌症和/或实体瘤根据第III-2部分：癌症/实体瘤进行描述。在一些实施方式中，癌症和/或实体瘤是第III-2部分：癌症/实体瘤中描述的任何实施方式。
受试者根据第III-3部分：受试者进行描述。在一些实施方式中，受试者是第III-3部分：受试者中描述的任何实施方式。
由式(I)表示的PTPN11抑制剂根据第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂进行描述。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂中描述的任何实施方式。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是式(10b)的化合物。
式(I)的PTPN11抑制剂根据第IV部分.化合物进行进一步描述。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是第IV部分.化合物中描述的任何实施方式。
EGFR抑制剂根据第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂进行描述。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂中描述的任何实施方式。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼或拉帕替尼。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是奥希替尼。在一些实施方式中，所述EGFR抑制剂是厄洛替尼。
本公开的组合物(包括式(I)化合物和EGFR抑制剂)可以制备成多种口服、胃肠外和局部剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、粉剂、糖衣锭、胶囊、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆剂、混悬液等，适合患者摄入。本公开的组合物也可以通过注射，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。此外，本文所述的组合物可以通过吸入，例如鼻内施用。此外，本公开的组合物可以透皮施用。本公开的组合物还可以通过眼内、阴道内和直肠内途径施用，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂制剂(例如，类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。
为了制备本公开的药物组合物(包括式(I)化合物和EGFR抑制剂)，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在科学和专利文献中详细描述了制剂和施用技术的细节，参见例如最新版本的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。
在粉剂中，载体是细粉状固体，其在与细粉状活性组分的混合物中。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以适宜的比例混合，并压制成特定的形状和大小。
粉剂、胶囊和片剂优选地含有约5％至约70％的活性化合物，如从约10％至约70％的活性化合物(例如，式(I)化合物和EGFR抑制剂)。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供胶囊，其中活性组分与或不与其他赋形剂一起被载体包围，因此，从而与其结合。类似地，包括扁囊剂和口含锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和口含锭可以用作适合口服施用的固体剂型。
适宜的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；西黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；以及树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白，包括但不限于明胶和胶原。可以添加崩解剂或助溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
糖衣锭芯具有适宜的包衣，如浓缩糖溶液，其还可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加至片剂或糖衣锭包衣中以用于产品识别或表征活性化合物的量(即，剂量)。剂型的药物制剂还可以口服使用，例如使用由明胶制成的推合胶囊，以及由明胶和甘油或山梨醇等包衣制成的柔软密封胶囊。推合胶囊可以含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地选用的稳定剂混合的活性化合物(例如，式(I)化合物和EGFR抑制剂)。在软胶囊中，活性化合物(例如，式(I)化合物和EGFR抑制剂)可以溶解或混悬在适宜的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇，使用或不使用稳定剂。
为制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且通过搅拌将活性化合物(例如，式(I)化合物和EGFR抑制剂)均匀分散在其中。接着将熔融的均匀混合物倒入尺寸适宜的模具中，使其冷却，并且从而固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。
适合口服使用的水溶液可以通过将如本文定义和描述的活性化合物(例如，式(I)化合物和EGFR抑制剂)溶解在水中并添加任选的适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合口服使用的水性混悬液可以通过将细粉状活性组分与以下各者分散在水中来制备：粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鯨蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。制剂可以根据渗透压进行调整。
还包括固体形式制剂，其旨在在使用前不久转化为液体形式制剂以用于口服施用。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分以外，这些制剂还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
油性混悬液可以通过将活性化合物(例如，式(I)化合物和EGFR抑制剂)混悬在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或者这些油的混合物中来配制。油性混悬液可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供适口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。作为可注射油性载剂的一个实例，参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Thea.281：93-102，1997。本公开的药物制剂还可以水包油乳液形式。油相可以是植物油或矿物油，如上所述，或者这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制剂中。此类制剂还可以含有镇痛剂、防腐剂或着色剂。
本公开的组合物(包括式(I)的化合物和EGFR抑制剂)可以通过任何适宜的手段递送，包括口服、胃肠外和局部方法。通过局部途径的经皮施用方法可以配制成涂药棒、溶液、混悬液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂料、粉剂和气雾剂。
本公开的组合物(包括式(I)的化合物和EGFR抑制剂)还可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可以配制成经皮内注射的含药微球施用，其在皮下缓慢释放(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为生物可降解的和可注射的凝胶制剂(参见，例如，Gao Pharm.Res.12：857-863，1995)；或者，作为用于口服施用的微球(参见，例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和皮内途径可提供数周或数月的持续施用。
在另一个实施方式中，本公开的组合物可以被配制以用于胃肠外施用，如静脉内(IV)施用或施用至体腔或器官内腔中。用于施用的制剂通常包含本公开的组合物溶解在药学上可接受的载体中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有水和林格氏溶液(一种等张氯化钠)。此外，无菌不挥发油可以用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，如油酸，同样可以用于制备注射剂。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些制剂可以通过各种灭菌技术进行灭菌。根据需要，制剂可以含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本公开的组合物在这些制剂中的浓度可以广泛变化，并且将主要基于流体体积、粘度、体重等，根据所选择的特定施用模式和患者的需要进行选择。对于IV施用，制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油性混悬液。该混悬液可以施用那些适宜的分散剂或润湿剂和混悬液来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一个实施方式中，本公开的组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或经内吞的脂质体递送，即，通过使用与脂质体连接或直接与寡核苷酸连接的配体，这样的脂质体结合至细胞的表面膜蛋白受体，导致内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对目标细胞具有特异性的配体或以其他方式优先针对特定器官的情况下，可以将本公开的组合物在体内集中递送至目标细胞中。(参见，例如，A1-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
基于脂质的药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳液、脂质分散液、自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。特别地，SEDDS和SMEDDS是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，其可以在水性介质中自发分散并形成细乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可以用于本公开的制剂的脂质包括任何天然或合成脂质，包括但不限于芝麻油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、 和
本公开的药物制剂可以盐形式提供并且可以用很多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐往往更易溶于水性溶剂或作为相应游离碱形式的其他质子溶剂中。在其他情况下，制剂可以是在例如1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中在4.5至5.5的pH范围内的冻干粉末，其在使用之前与缓冲液组合。
本公开的药物制剂可以盐形式提供并且可以用碱形成，即阳离子盐，如碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐以及铵盐，如铵盐、三甲基-铵盐、二乙基铵盐和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。
VI.试剂盒
在另一个方面中，本公开提供了一种用于在受试者中治疗疾病或病症(例如，癌症)的试剂盒，该试剂盒包括：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
以及用于有效施用的说明书，
其中PTPN11抑制剂由如本文定义和描述的式(I)表示。
癌症和/或实体瘤根据第III-2部分：癌症/实体瘤进行描述。在一些实施方式中，癌症和/或实体瘤是如第III-2部分：癌症/实体瘤中描述的任何实施方式。
受试者根据第III-3部分：受试者进行描述。在一些实施方式中，受试者是如第III-3部分：受试者中描述的任何实施方式。
由式(I)表示的PTPN11抑制剂根据第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂进行描述。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是如第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂中描述的任何实施方式。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是式(10b)的化合物。
式(I)的PTPN11抑制剂根据第IV部分.化合物进一步进行描述。在一些实施方式中，式(I)的PTPN11抑制剂是如根据第IV部分.化合物中描述的任何实施方式。
EGFR抑制剂根据第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂进行描述。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是如第III-1部分：PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂中描述的任何实施方式。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼或拉帕替尼。在一些实施方式中，EGFR抑制剂是奥希替尼。在一些实施方式中，所述EGFR抑制剂是厄洛替尼。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的说明书。在一些实施方式中，试剂盒包括用于施用式(10b)化合物和EGFR抑制剂的说明书。在一些实施方式中，此类说明书包括与安全性规定以及施用式(I)或(10b)化合物和EGFR抑制剂的时间和量有关的指示。在一些实施方式中，此类说明书包括与安全性规定以及施用式(10b)化合物和EGFR抑制剂的时间和量有关的指示。
如本文所述的由式(I)或(10b)表示的PTPN11抑制剂和如本文所述的EGFR抑制剂可以经配制以用于伴随施用或顺序施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制剂和EGFR抑制剂经配制以用于伴随施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制剂和EGFR抑制剂经配制以用于顺序施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制剂在EGFR抑制剂施用之前施用。在一些实施方式中，式(I)或(10b)的PTPN11抑制剂在EGFR抑制剂施用之后施用。
I.缩略语表
VII.实施例
实施例1：HCC4006细胞系中的表型和药效学应答
A.材料
测试物#1-式(10b)：
化学名称：6-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-3-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基-3，4-二氢嘧啶-4-酮
分子式：C21H26Cl2N4O2
分子量：437.37
测试物#2-奥希替尼(Selleck Chem#S7297)：
CAS#：1421373-65-0
分子量：499.61
细胞系：HCC4006细胞系购自ATCC。其是携带EGFR活化突变(EGFR外显子19缺失)的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系，并且已在体外显示出对第三代EGFR抑制剂奥希替尼敏感。将细胞在具有5％CO2的37℃组织培养箱(NUAIRE，NU-5510)中在含有4mM glutamax(ThermoFisher#72400-120)+10％胎牛血清(FBS，Sigma#F2442)的RPMI-1640中培养。HCC4006-OsiR(奥希替尼抗性)细胞系通过在1μM奥希替尼(Selleck Chem#S7279)存在下培养而衍生自HCC4006细胞。将细胞维持在含有4mM glutamax(Thermo Fisher#72400-120)+10％胎牛血清((FBS，Sigma#F2442)+1μM奥希替尼的RPMI-1640中。与HCC4006亲代细胞相比，HCC4006-OsiR细胞在体外3天增殖测定中显示出40倍的奥希替尼IC50变化(图2A)。基因组表征表明，HCC4006-OsiR模型维持与亲本模型相同的EGFR活化突变(即，外显子19缺失)，不具有EGFRT790M突变，并且具有多种RTK的表达增加，包括AXL、FGFR1、PDGFR和IGF-1Rβ。HCC4006-OsiR细胞还显示出增加的间质特征和减少的上皮特征。
B.实验程序
体外3天增殖测定：将HCC4006或HCC4006-OsiR细胞以1，500个细胞/孔接种在96孔板(Corning#3603)中的100μL培养基(RPMI-1640+10％FBS)中，并使其附着过夜。次日，将细胞更换至含有DMSO或系列稀释的奥希替尼(9点滴定：0.15nM～1,000nM最终浓度)的100μL培养基。最终DMSO浓度是0.1％。处理3天后，使用CellTiter-Glo 2.0细胞活力测定(Promega#G9241)测定活细胞数。
CellTiter-Glo 2.0细胞活力测定：根据生产厂商的方案，使用CellTiter-Glo2.0细胞活力测定(Promega#G9241)测定相对活细胞数。简言之，将100μL CellTiter-Glo试剂添加至96孔板的各孔中。将板置于VWR advanced 3500轨道振荡器(VWR#89032-096)上，在室温下以100rpm振荡5min，接着在室温下避光孵育15min。之后，使用PheraStar酶标仪(BMG Labtech)对发光进行定量。使用Microsoft Excel将发光读数相对于各个细胞系的DMSO处理样品的平均值标准化。将数据在GraphPad Prism 8.0中绘图。将非线性拟合用于生成剂量应答曲线。IC50是指经定量细胞数为经DMSO治疗的细胞的50％时的化合物浓度。IC50使用GraphPad Prism 8.0进行插值。
体外克隆形成测定：HCC4006或HCC4006-OsiR细胞在0.5mL培养基(RPMI-1640+10％FBS)中以每孔800个细胞(HCC4006)或1000个细胞(HCC4006-OsiR)接种在24孔板(Corning#353047)中并使其附着过夜。次日，将含有DMSO或系列稀释的式(10b)(3点滴定：0.37μM、1.1μM或3.3μM最终浓度)的0.25mL培养基添加至各孔中。紧接着，将含有DMSO或系列稀释的奥希替尼(5点滴定：HCC4006细胞：0.46nM～37nM，以及HCC4006-OsiR细胞4.1nM～333nM)的0.25mL培养基添加至各孔中。化合物在培养基中以最终浓度的4倍预稀释，并且最终DMSO浓度为每24孔1mL培养基中的0.2％。处理12～14天后，将板用结晶紫溶液染色。
结晶紫染色、定量和Bliss评分计算：0.1％结晶紫染色溶液通过混合100mL 1％结晶紫溶液(Sigma#V5265)、100mL 100％的乙醇和800mL ddH2O进行制备。从细胞培养孔中除去培养基，并将1mL无菌Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS，Life technologies#14190-144)轻轻添加至各孔中。除去DPBS后，向各24孔中加入0.5mL 0.1％结晶紫染色溶液。将板在室温下孵育30min。从孔中除去染色溶液并丢弃。接着用1mL ddH2O洗涤各孔。之后，将板在装满自来水的大桶中浸泡2至4次，直至上清液变为无色。将剩余液体振荡出来，并将板倒置，不加盖，干燥过夜。一旦完全干燥，在影像扫描仪(EPSON Perfection V700)上以300dpi扫描板。
为了定量信号，将0.5mL 10％乙酸(Fisher#BP2401-212)添加至经干燥板的各孔中。将板置于VWR advanced 3500轨道振荡器(VWR#89032-096)上，在室温下以100rpm振荡30min，以溶解结晶紫。之后，将各孔的100μL溶液转移至透明96孔板(Spectra Plate 96MB，PerkinElmer#6005640)，并在PheraStar酶标仪(BMG Labtech)上读取590nm处的吸光度。如果信号饱和，则用等体积的10％乙酸进一步稀释溶液，直至OD590低于3.5。
使用Microsoft Excel将OD590读取(乘以稀释因子)相对于经DMSO处理样品的平均值标准化。B1iss期望值用方程(A+B)-A×B/100计算，其中A和B是在给定剂量下由试剂A和B诱导的生长抑制百分比。Bliss评分是检测到的由两种药剂组合引起的生长抑制(％)与bliss期望值之间的差异。正Bliss评分表示效果是协同作用的组合。Bliss评分的热图是使用Prism GraphPad 8.0产生的。
体外药效学测定-Taqman qRT-PCR测定：将HCC4006-OsiR细胞接种在6孔板(Corning#353046)中的2mL培养基中，并使其附着过夜。根据实验的处置和时长调整接种密度(表1)。接种后的第二天(1天)，通过向各孔中添加1mL含有DMSO或12μM式(10b)的培养基和1mL含有DMSO或400nM奥希替尼的培养基来处理细胞。四小时后，通过去除培养基并在各孔中用具有1％2-巯基乙醇的350μL RLT裂解缓冲液(Qiagen#79216)裂解细胞来采集4小时的样品。样品以正确方式处理或储存在-20℃下直至进行进一步分析。第3天和第8天，以相同方式采集48小时和7天样品。在这两个时间点采集的细胞在样品采集前24小时更换成含有化合物的新鲜培养基。
表1：接种密度与实验的处置和时长
使用RNeasy mini RNA分离试剂盒(Qiagen#74106)从裂解产物中提取RNA。使用Nanodrop 8000(Thermo Fisher)对分离的RNA进行定量。在BioRad Tetrad2热循环仪上(25℃持续10min，37℃持续120min，85℃持续5min，然后在4℃下保持)使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Thermo Fisher#4368813)合成cDNA，每次反应1μg总RNA。cDNA使用ddH2O水进一步1∶10稀释。根据生产厂商的方案，在QuantStudio 6上以384孔形式(Thermo Fisher)使用以下Taqman探针和不带UNG的Taqman通用预混液II(Thermo Fisher#4440040)进行定量实时PCR。各孔含有与FAM染料(DUSP6，Thermo Fisher Assay ID Hs01044001_m1)结合的所关注的目标探针，以及与VIC染料(人类RPLPO，Thermo Fisher#4326314E)结合的内源性对照。各cDNA以三个技术重复运行。
将ΔΔCt方法用于分析qRT-PCR数据。使用以下公式计算相对mRNA含量。为计算倍数变化，将各样品的相对mRNA含量相对于经DMSO处理的样品(经DMSO处理的样品的倍数变化设定为“1”)标准化。计算在Microsoft Excel中进行，在GraphPad Prism 8.0中绘图。
相对mRNA水平＝2^(Ct对照基因-Ct目标基因)
C.结果
EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼目前在美国被批准用于一线治疗患有转移性NSCLC的患者，这些患者的肿瘤具有在EGFR中的活化突变。接受奥希替尼治疗的患者最终会经历疾病进展，并且获得性抗性是主要的临床挑战。活化替代RTK(“RTK旁路”)以维持RTK下游的MAPK通路信号转导是临床观察到的对第一代和第三代EGFR抑制剂的抗性机制。由于SHP2抑制会影响多个RTK下游的MAPK通路，因此假设SHP2抑制剂，如式(10b)可能会增强奥希替尼的活性，并且还可能在奥希替尼抗性肿瘤中具有活性。设计以下实验以评价SHP2抑制剂式(10b)和奥希替尼的组合在奥希替尼敏感性模型以及具有“RTK旁路”抗性机制的奥希替尼抗性模型中的体外活性。
使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗在体外协同抑制奥希替尼敏感性HCC4006细胞的增殖。在体外克隆形成测定中，奥希替尼和式(10b)的组合以剂量依赖性方式抑制奥希替尼敏感性HCC4006人肿瘤细胞系的增殖(图1A)。对于大多数测试浓度，使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗比用相同浓度的各种单一药剂进行治疗更强力地抑制细胞增殖。Bliss评分计算表明大多数所测试浓度的bliss评分＞0，表明奥希替尼和式(10b)在体外抑制HCC4006细胞增殖方面具有协同作用(图1B)。
HCC4006-OsiR模型证明了在体外对奥希替尼的获得性抗性。
为了评估式(10b)在对奥希替尼具有获得性抗性的细胞系模型中的活性，HCC4006-OsiR细胞系通过以下方式产生：在1μM奥希替尼存在下培养EGFRmut HCC4006细胞约3个月，直至HCC4006-OsiR细胞以与亲本细胞相似的速度增殖。在3天增殖测定(图2A)中，正如所预期的，HCC4006亲本细胞对奥希替尼敏感，IC50是27.0±7.9nM。而相比之下，HCC4006-OsiR细胞对奥希替尼具有抗性，1,000nM(所测试的最高浓度)在该测定中没有抗增殖作用。因此，在3天的体外增殖测定中，HCC4006-OsiR细胞中的奥希替尼IC50高于1,000nM，与HCC4006亲本细胞相比高出大约至少40倍。此外，在14天的克隆形成测试中，HCC4006-OsiR细胞也显示出对奥希替尼的显著抗性，与HCC4006亲本细胞相比，IC50变化了20倍(IC50在HCC4006中是12.2±2.5nM，而在HCC4006-OsiR中是257±241nM)(图2B)。
基因组表征表明，HCC4006-OsiR模型维持与亲本模型相同的EGFR活化突变(即，外显子19缺失)，不具有EGFR T790M突变，并且多种RTK的表达增加，包括AXL、FGFR1、PDGFR和IGF-1Rb。HCC4006-OsiR细胞还显示出增加的间质特性和减少的上皮特性。
使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗在体外协同抑制奥希替尼抗性HCC4006-OsiR细胞的增殖。在体外克隆形成测定中，奥希替尼和式(10b)的组合以剂量依赖性方式抑制奥希替尼抗性HCC4006-OsiR人肿瘤细胞系的增殖(图3A)。对于大多数所测试的浓度，使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗比用相同浓度的各种单一药剂进行治疗更强力地抑制细胞增殖。Bliss评分计算表示大多数所测试浓度的bliss评分＞0，表明奥希替尼和式(10b)在体外抑制HCC4006-OsiR细胞增殖方面具有协同作用(图3B)。
式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合在体外抑制奥希替尼抗性HCC4006-OsiR细胞中的MAPK通路信号转导。MAPK标记基因(如DUSP6)的转录物水平可以用作MAPK通路活性的读取。在奥希替尼抗性HCC4006-OsiR模型中，奥希替尼100nM(在HCC4006亲本系中14天克隆形成测定中奥希替尼的体外IC50的约8倍)在4小时、48小时或7天治疗下不抑制DUSP6 mRNA水平，与该模型是奥希替尼抗性一致(图4)。相比之下，式(10b)在所有三个测试时间点均强力抑制DUSP6 mRNA水平，其中4小时治疗后抑制是最稳健的；DUSP6转录物水平在用式(10b)长期治疗(即，48小时或7天治疗)后部分恢复，可能是由于释放了pERK/pMEK对上游信号转导因子的负反馈。使用式(10b)3μM和奥希替尼100nM的组合进行治疗对DUSP6mRNA水平的影响与使用3μM的式(10b)单一药剂进行治疗相似(图4)。还测试了使用较低浓度(1μM和0.5μM)的式(10b)作为单一药剂或与100nM奥希替尼的组合进行的治疗，并且数据还表明组合治疗对DUSP6 mRNA水平的影响与式(10b)单一药剂相似。这与增殖测定中的观察结果不同，在增殖测定中组合治疗与式(10b)单一药剂更强力地抑制细胞增殖(图3A)。因此，式(10b)和奥希替尼之间对HCC4006-OsiR细胞在体外增殖的组合作用可能存在其他机制。总之，这些数据表明式(10b)作为单一药剂和奥希替尼的组合在体外抑制奥希替尼抗性HCC4006-OsiR细胞中MAPK通路信号转导。
D.结论
式(10b)和奥希替尼治疗的组合在体外系统抑制奥希替尼敏感性HCC4006和奥希替尼抗性HCC4006-OsiR人肿瘤细胞系的增殖。此外，式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合在体外强力抑制HCC4006-OsiR细胞中的MAPK通路信号转导(如通过DUSP6转录物水平所测量的)。
实施例2：式(10b)与奥希替尼的组合的体内抗肿瘤有效性
A.材料
测试物#1-式(10b)：
化学名称：6-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-3-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基-3，4-二氢嘧啶-4-酮
分子式：C21H26Cl2N4O2
分子量：437.37
测试物#2-奥希替尼(ChemieTek#CT-A9291)：
CAS#：1421373-65-0
分子量：499.61
细胞系：HCC827细胞系购自ATCC。其是携带EGFR活化突变(EGFR外显子19缺失)的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系，并且已在体外和体内表明其对第三代EGFR抑制剂奥希替尼敏感。在具有5％CO2的37℃组织培养箱中，将细胞在RPMI-1640培养基(Sigma#RO883)+10％FBS(Sigma#F7524)+2mM L-谷氨酰胺(Sigma#59202C)中培养。HCC827-ER1(厄洛替尼抗性)细胞系衍生自CrownBioscience UK Ltd的HCC827细胞。抗性细胞是通过在递增浓度的厄洛替尼存在下培养而产生的。将细胞维持在RPMI-1640培养基(Sigma#RO883)+10％FBS(Sigma#F7524)+2mM L-谷氨酰胺(Sigma#59202C)+42μM厄洛替尼(LC Laboratories#E-4007)中。与HCC827亲本细胞(来自Crown Bioscience UK Ltd的未发表数据)相比，HCC827-ER1细胞在体外显示厄洛替尼IC50的10,000倍变化。基因组表征表明，HCC827-ER1模型维持与亲本模型相同的EGFR活化突变(即，外显子19缺失)，不具有EGFR T790M突变，并且具有c-MET扩增作为抗性机制。
测试动物：本实验使用雌性无胸腺裸小鼠(Envigo UK，Hsd：Athymic Nude-Foxnlnu)。在异种植入物植入时，动物在5至6周龄之间。动物福利符合英国动物科学程序法案1986(ASPA)以及欧洲议会和理事会2010年9月22日关于保护用于科学目的的动物的指令2010/63/EU。所有实验数据管理和报告程序均严格按照适用的Crown Bioscience UK指南和标准操作程序进行。
所有小鼠均饲养在位于Hillcrest，Dodgeford Lane，Loughborough，UK的CrownBioscience UK Ltd的ISO 9001：2015认证的动物研究设施中。所有动物均维持在动物设施的NVS(指定兽医师)和NACWO(指定动物照顾和福利官员)的监督和照顾下饲养，其监督全面和执行良好的健康监测计划。兽医医疗服务是全职提供的，并且兽医和临床工作职员每周7天、每天24小时待命应对紧急情况和/或特殊情况。小鼠被饲养在最多五只动物的笼子里，并且可以自由摄食和饮水，12小时明暗循环。所有动物均接受Teklad 2919饮食且随意饮水。每天监测小鼠，每两周更换一次笼子。
B.实验程序
制剂：式(10b.)在0.5％甲基纤维素中制备。为了制备0.5％甲基纤维素溶液，将甲基纤维素粉末(400cP，Sigma#M0262)添加至加热的80℃无菌水中。将溶液在80℃下搅拌孵育3～4小时，接着在4℃继续搅拌孵育18小时。用无菌H2O调整最终体积后，将溶液在4℃下再搅拌30分钟，接着使用0.45μM无菌过滤器过滤。将制备的0.5％甲基纤维素溶液在4℃下储存以供将来使用。
为了在0.5％甲基纤维素中制备式(10b)给药混悬液，将称重的化合物置于玻璃小瓶中，并且用注射器将0.5％甲基纤维素溶液加入小瓶中。涡旋30秒后，将小瓶在水浴超声波仪(Fisher Scientific Ultrasonic Bath 5.7L Model 3800，#15337418)中在室温下以“高”设置超声处理约20min，直至获得没有主要白色固体的灰白色混悬液。将制备的给药混悬液储存在4℃下，同时持续温和搅拌。每周制备一次新鲜的给药混悬液。
在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中制备奥希替尼。为了制备0.5％HPMC溶液，将0.5g HPMC粉末(Sigma#H9262)添加至玻璃烧杯中约80mL的无菌水中，并在磁力搅拌板上混合约1小时。一旦所有粉末溶解，将溶液转移至100mL容量瓶中。用无菌水冲洗烧杯并使用冲洗液将最终体积调整至100mL。将制备的0.5％HPMC溶液在4℃下储存以供将来使用。
为了在0.5％HPMC中制备奥希替尼给药混悬液，将称重的化合物置于玻璃小瓶中，并加入制备的0.5％HPMC中。将混合物在室温下静置在磁力搅拌板上过夜以确保所有粒子均很好地混悬。将制备的给药混悬液储存在4℃下，同时持续温和地搅拌。每周制备一次新鲜的给药混悬液。
体内建模、治疗和数据分析。对于使用HCC827和HCC827-ER1细胞的异种移植物研究，将200μL Matrigel(Coming#354234)中的500万个细胞皮下注射至5～6周龄雌性无胸腺裸小鼠(Envigo UK)的左侧肋腹部。用卡尺测量肿瘤尺寸并使用标准公式计算：长度x宽度2/2，其中长度和宽度分别是肿瘤的长径和短径。当平均体积达到400mm3时，根据肿瘤体积和体重将小鼠随机分配至各组，每组5只小鼠，并用载剂(上午0.5％甲基纤维素，QD+下午0.5％HPMC，QD)、奥希替尼(上午0.5％甲基纤维素，QD+下午奥希替尼5mg/kg，QD)、式(10b)(上午式(10b)：100mg/kg，QD+下午0.5％HPMC，QD)或组合(上午式(10b)：100mg/kg，QD+下午奥希替尼5mg/kg)，通过口服灌胃(PO)进行治疗。在肿瘤细胞皮下植入后约3周开始给药。各种化合物的给药体积为5mL/kg，并根据每目测量的单个小鼠重量进行调整。每周两次测量肿瘤体积。
使用Microsoft Excel和GraphPad Prism 8.0分析数据。第0天是治疗开始的第一天。基于以下公式计算体重变化。
体重变化％＝(BWi-BW0)/BW0*100％
BWi和BW0分别是测量第I天和第0天单个小鼠的体重。
血液收集以用于药代动力学分析。用于药代动力学(PK)分析的来自活动物的血液通过侧隐静脉获得。将小鼠置于约束管中，并将后腿固定在伸展位置。将动物的脚放在坚实表面上，将无菌25g针头(BD Microlance 3)插入脚面的隐静脉中。除去针头并使用EDTA涂布的毛细管血液管(Microvette CB 300K2E)通过毛细管作用将血液收集至100μL体积。将管倒置数次以使EDTA分布均匀，接着以13,000rpm、4℃(VWR Micro Star 17R)离心5分钟以产生血浆。将上清液(血浆)小心转移至1.5mL管中，并且储存在-80℃下。
在小鼠血浆中式(10b)和奥希替尼的LC-MS/MS定量。使用经验证的LC-MS/MS方法对小鼠血浆中的式(10b)或奥希替尼浓度进行定量。对于各次分析，用200μL含有丙咪嗪(70ng/mL)的乙腈作为内标，沉淀25μL血浆样品。将该混悬液涡旋10min并在台式离心机(Eppendorf 5424R)上以4,000rpm离心10min，此后将175μL上清液转移至新管中并在LC-MS/MS分析之前用125μL水稀释。
式(10b)或奥希替尼的LC-MS/MS分析在与以正模式(ESI+)操作的Waters XevoTQ-S三重四极杆质谱仪(MS/MS)联用的Waters Acquity UPLC系统上进行。质谱仪的检测条件如下：毛细管电压，3kv；锥电压，50ev；碰撞能量，25ev；源温度，150℃；去溶剂温度，400℃；去溶剂化气体流量，1000L/hr；锥形气体辉光，0.15mL/min。使用SUPELCO Ascentisfused-core C18柱(2.7μm，2.1x20mm)分离式(10b)或奥希替尼，并通过多重反应检测转换进行检测(式(10b)的m/z 437.3＞186.0；奥希替尼的m/z 500.0＞385.1；丙咪嗪的m/z281.1＞208.1)。进样体积为5μL。LC流动相A是0.1％乙酸水，而B是0.1％乙酸-乙腈。梯度是5％B(0-0.3min)、5-95％B(0.3-1.3min)、95％B(1.3至1.7min)、95-5％B(1.7-1.71min)、5％B(1.71至2min)，且流速是0.75mL/min。柱温是40℃。在这些条件下，式(10b)的保留时间是1.29min，奥希替尼的保留时间是1.27min和内标的保留时间是1.37min。该方法在未经治疗的CD-1小鼠血浆中使用1-1000ng/mL式(10b)或奥希替尼的分析范围进行了验证。所有数据均使用MAssLynx v.4.0版软件进行处理。
C.结果
奥希替尼目前是在美国被批准用于一线治疗患有转移性NSCLC的患者，这些患者的肿瘤具有EGFR中的活化突变。接受奥希替尼治疗的患者最终会经历疾病进展，并且获得性抗性是主要的临床挑战。活化替代RTK(“RTK旁路”)(如c-MET扩增)以维持RTK下游的MAPK通路信号转导是临床观察到的对第一代和第三代EGFR抑制剂的抗性机制。由于SHP2是RTK信号转导的关键介质，因此假设由“RTK旁路”介导的奥希替尼抗性可以被SHP2抑制剂靶向。设计以下实验以评价SHP2抑制剂式(10b)和奥希替尼的组合在奥希替尼敏感性模型和具有代表“RTK旁路”抗性机制的c-MET扩增的奥希替尼抗性模型中的体内活性。
用式(10b)单一药剂或与奥希替尼的组合治疗在EGFRmut奥希替尼敏感的NSCLC皮下模型中诱导肿瘤生长抑制。通过皮下植入HCC827细胞建立了奥希替尼敏感的小鼠肿瘤异种抑制模型，并用于测试式(10b)作为单一药剂治疗以及与奥希替尼的组合在体内的抗肿瘤应答。具有已建立的HCC827皮下肿瘤(平均肿瘤体积约400mm3)的小鼠用经口递送的载剂、奥希替尼5mg/kg、式(10b)100mg/kg或两种化合物的组合治疗；并且各种化合物QD施用21天。如图5A中所示，式(10b)100mg/kg QD作为单一药剂强力地抑制HCC827肿瘤的生长，导致肿瘤停滞。相比之下，奥希替尼作为单一药剂以5mg/kg QD给药会引起稳健的肿瘤消退。正如预期的那样，用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗产生了肿瘤消退，与在单独奥希替尼的情况下观察到的类似。在该实验中测试的所有给药条件均被良好耐受，以通过研究期间体重的维持所示(图5B)。
药代动力学分析(表2)表明，最后一剂奥希替尼之后24小时，其是最后一剂式(10b)之后约6～8小时，血浆中的奥希替尼浓度低于LC/MS-MS方法的定量限(2nM)，且式(10b)100mg/kg剂量在作为单一药剂(14.1μM)和奥希替尼(19.3μM)组合施用时显示出相似的血浆浓度。
表2：图5A-图5B中所示的来自HCC827异种移植物模型研究的奥希替尼的最终剂量后24小时(即，式(10b)的最终剂量后6-8小时)的血浆暴露量。
数据代表平均值±SD。N＝4-5只小鼠/组。从具有＜9％BWL的小鼠收集血浆。BQL，低于定量限。N/A，未进行LC-MS/MS分析。
使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合进行治疗在EGFRmut奥希替尼抗性皮下NSCLC模型中诱导肿瘤生长抑制。通过皮下植入奥希替尼抗性HCC827-ER1细胞来产生小鼠肿瘤异种移植物模型。在体外，与HCC827亲本细胞(来自Crown Bioscience UK Ltd的未发表数据)相比，HCC827-ER1细胞显示出厄洛替尼IC50的10,000倍变化。基因组表征表明，HCC827-ER1模型维持与亲本模型相同的EGFR活化突变(即，外显子19缺失)，不包含EGFRT790M突变，并且具有c-MET扩增作为抗性机制，因此预计对奥希替尼具有抗性。HCC827-ER1异种移植物模型用于测试式(10b)作为单一药剂治疗以及与奥希替尼的组合在体内的抗肿瘤应答。携带已建立的HCC827-ER1皮下肿瘤(平均肿瘤体积约400mm3)的小鼠用经口递送的载剂、奥希替尼5mg/kg、式(10b)100mg/kg或两种化合物的组合治疗，并且各种药物QD施用21天。如图6A所示，在奥希替尼抗性HCC827-ER1模型中，用式(10b)100mg/kg QD治疗的小鼠中的肿瘤显示出肿瘤停滞，与在HCC827亲本模型中用式(10b)观察到的情况类似(图5A)。然而，用5mg/kg奥希替尼治疗的小鼠中的肿瘤在治疗期过程中继续生长，表明与HCC827模型相比，HCC827-ER1模型中奥希替尼的敏感性降低。重要的是，使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗引起稳健的肿瘤消退，与在亲本HCC827模型中单独使用奥希替尼治疗所看到的情况类似。本实验中测试的所有给药条件均是被耐受，如研究期间体重维持(平均BWL)所证明的那样。此外，如图6B所示，在NCI-H1975(C797S+)模型中，用式(10b)单独或与奥希替尼的组合治疗的小鼠中的肿瘤引起稳健的肿瘤消退。
药代动力学分析表明，HCC827-ER1异种移植物模型(表3)中所有三个治疗臂的血浆水平与HCC827亲本模型(表1)中观察到的相似。该结果表明，将SHP2抑制剂式(10b)添加至使用奥希替尼的治疗中导致HCC827-ER1模型的重新敏感，并且HCC827-ER1模型中的组合治疗产生稳健的抗肿瘤应答，与在奥希替尼敏感性HCC827亲本模型中单独使用奥希替尼观察到的类似。
表3：在图6A所示的HCC827-ER1异种移植物模型中，在奥希替尼和式(10b)给药后的肿瘤消退和体重变化。
*载剂组3/5只小鼠，式(10b)组1/5只小鼠，以及奥希替尼组1/5只小鼠在第15天之前因肿瘤溃烂而实施安乐死。
D.结论
在奥希替尼敏感性EGFRmut HCC827和奥希替尼抗性HCC827-ER1异种移植物模型中，式(10b)100mg/kg QD PO稳健地抑制肿瘤生长，导致肿瘤停滞。在后一模型中，与奥希替尼敏感性HCC827亲本模型相比，将SHP2抑制剂式(10b)添加至使用奥希替尼的治疗中导致模型重新敏感，从而导致肿瘤消退。
实施例3：体内药代动力学和药效学作用
A.材料
测试物#1-式(10b)：
化学名称：6-[(3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-3-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基-3，4-二氢嘧啶-4-酮
分子式：C21H26Cl2N4Q2
分子量：437.37
测试物#2-奥希替尼(ChemieTek#CT-A9291)：
CAS#：1421373-65-0
分子量：499.61
细胞系：HCC827-ER1(厄洛替尼抗性)细胞系衍生自Crown Bioscience UK Ltd的HCC827细胞(ATCC)。抗性细胞是通过在递增浓度的厄洛替尼存在下培养而产生的。将细胞维持在RPMI-1640培养基(Sigma#RO883)+10％FBS(Sigma#F7524)+2mM L谷氨酰胺(Sigma#59202C)+42μM厄洛替尼(LC Laboratories#E-4007)中。与HCC827亲本细胞(来自CrownBioscience UK Ltd的未发表数据)相比，HCC827-ER1细胞在体外显示厄洛替尼IC50的10,000倍变化。基因组表征表明，HCC827-ER1模型维持与亲本模型相同的EGFR活化突变(即，外显子19缺失)，不具有EGFR T790M突变，并且具有c-MET扩增作为抗性机制。
测试动物：本实验使用雌性无胸腺裸小鼠(Envigo UK，Hsd：Athymic Nude-Foxnlnu)。在异种移植物植入时，动物为5至6周龄之间。动物福利符合英国动物科学程序法案1986(ASPA)以及欧洲议会和理事会2010年9月22日关于保护用于科学目的的动物的指令2010/63/EU。所有实验数据管理和报告程序均严格按照适用的Crown Bioscience UK指南和标准操作程序进行。
所有小鼠均饲养在位于Hillcrest，Dodgeford Lane，Loughborough，UK的CrownBioscience UK Ltd的ISO 9001：2015认证的动物研究设施中。所有动物均维持在动物设施的NVS(指定兽医师)和NACWO(指定动物照顾和福利职员)的监督和照顾下饲养，其监督全面和执行良好的健康监测计划。兽医医疗服务是全职提供的，并且兽医和临床工作人员每周7天、每天24小时待命应对紧急情况和/或特殊情况。小鼠被饲养在最多五只动物的笼子里，并且可以自由摄食和饮水，12小时明暗循环。所有动物均接受Teklad 2919饮食且随意饮水。每天监测小鼠，每两周更换一次笼子。
B.实验程序
制剂：式(10b)在0.5％甲基纤维素中制备。为了制备0.5％甲基纤维素溶液，将甲基纤维素粉末(400cP，Sigma#M0262)添加至加热的80℃无菌水中。将溶液在80℃下搅拌孵育3至4小时，接着在4℃继续搅拌孵育18小时。用无菌H2O调整最终体积后，将溶液在4℃下再搅拌30分钟，接着使用0.45μM无菌过滤器过滤。制备的0.5％甲基纤维素溶液在4℃下储存以供将来使用。
为了在0.5％甲基纤维素中制备式(10b)给药混悬液，将称重的化合物置于玻璃小瓶中，并用注射器将0.5％甲基纤维素溶液加入小瓶中。涡旋30秒后，将小瓶在水浴超声波仪(Fisher Scientific Ultrasonic Bath 5.7L Model 3800，#15337418)中在室温下以“高”设置超声处理约20min，直至获得没有主要白色固体的灰白色混悬液。将制备的给药混悬液储存在4℃下，同时持续温和搅拌。每周制备一次新鲜的给药混悬液。
在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中制备奥希替尼。为了制备0.5％HPMC溶液，将0.5g HPMC粉末(Sigma#H9262)添加至玻璃烧杯中约80mL的无菌水中，并在磁力搅拌板上混合约1小时。一旦所有粉末溶解，将溶液转移至100mL容量瓶中。用无菌水冲洗烧杯并使用冲洗液将最终体积调整至100mL。将制备的0.5％HPMC溶液在4℃下储存以供将来使用。
为了在0.5％HPMC中制备奥希替尼给药混悬液，将称重的化合物置于玻璃小瓶中，并加入制备的0.5％HPMC中。将混合物在室温下静置在磁力搅拌板上过夜以确保所有粒子均很好地混悬。将制备的给药混悬液储存在4℃下，同时持续温和地搅拌。每周制备一次新鲜的给药混悬液。
体内建模、治疗和数据分析：对于使用HCC827-ER1细胞的异种移植物研究，将200μL Matrigel(Corning#354234)中的500万个细胞皮下注射至5至6周龄雌性无胸腺裸小鼠(Envigo UK)的左侧肋腹部。用卡尺测量肿瘤尺寸并使用标准公式计算：长度x宽度2/2，其中长度和宽度分别是肿瘤的长直径和短直径。当平均肿瘤体积达到约400mm3时，根据肿瘤体积和体重将小鼠随机分配至各组，每组12只小鼠，并用载剂(上午0.5％甲基纤维素，QD+下午0.5％HPMC，QD)、奥希替尼(上午0.5％甲基纤维素，QD+下午奥希替尼5mg/kg，QD)、式(10b)(上午式(10b)100mg/kg，QD+下午0.5％HPMC，QD)或组合(上午式(10b)100mg/kg，QD+下午奥希替尼5mg/kg)，通过口服灌胃(PO)进行治疗。在肿瘤细胞皮下植入后约3周开始给药。各种化合物的给药体积为5mL/kg，并根据各只小鼠重量进行调整。给药和样品采集遵循以下时间表。上午剂量和下午剂量之间有6小时的间隔，并且在24小时给药周期过程中的三个时间点采集肿瘤/血浆样品。
血液收集以供药代动力学分析：用于药代动力学(PK)分析的来自活动物的血液通过侧隐静脉获得。将小鼠置于约束管中，并将后腿固定在伸展位置。将动物的脚放在坚实表面上，将无菌25g针头(BD Microlance 3)插入脚面的隐静脉中。除去针头并使用EDTA涂布的毛细管血液管(Microvette CB 300 K2E)通过毛细管作用将血液收集至100μL体积。
将管倒置数次以使EDTA分布均匀，接着以13,000rpm、4℃(VWR Micro Star 17R)离心5分钟以产生血浆。将上清液(血浆)小心转移至1.5mL管中，并且储存在-80℃下。
小鼠血浆中式(10b)和奥希替尼的LC-MS/MS定量：使用经验证的LC-MS/MS方法对小鼠血浆中的式(10b)或奥希替尼浓度进行定量。对于各次分析，用200μL含有丙咪嗪(70ng/mL)的乙腈作为内标，沉淀25μL血浆样品。将该混悬液涡旋10min并在台式离心机(Eppendorf 5424R)上以4,000rpm离心10min，此后将175μL上清液转移至新管中并在LC-MS/MS分析之前用125μL水稀释。
式(10b)或奥希替尼的LC-MS/MS分析在与以正模式(ESI+)操作的Waters XevoTQ-S三重四极杆质谱仪(MS/MS)联用的Waters Acquity UPLC系统上进行。质谱仪的检测条件如下：毛细管电压，3kv；锥电压，50ev；碰撞能量，25ev；源温度，150℃；去溶剂温度，400℃；去溶剂化气体流量，1000L/hr；锥形气体辉光，0.15mL/min。使用SUPELCO Ascentisfused-core C18柱(2.7μm，2.1x20mm)分离式(10b)或奥希替尼，并通过多重反应检测转换进行检测(式(10b)的m/z 437.3＞186.0；奥希替尼的m/z 500.0＞385.1；丙咪嗪的m/z281.1＞208.1)。进样体积为5μL。LC流动相A是0.1％乙酸水，而B是0.1％乙酸-乙腈。梯度是5％B(0-0.3min)、5-95％B(0.3-1.3min)、95％B(1.3至1.7min)、95-5％B(1.7-1.71min)、5％B(1.71至2min)，且流速是0.75mL/min。柱温是40℃。在这些条件下，式(10b)的保留时间是1.29min，奥希替尼的保留时间是1.27min和内标的保留时间是1.37min。该方法在未经治疗的CD-1小鼠血浆中使用1-1000ng/mL式(10b)或奥希替尼的分析范围进行了验证。所有数据均使用MAssLynx 4.0版软件进行处理。
体内药效学测定-转录物生物标志物分析：使用RNeasy mini RNA分离试剂盒(Qiagen#74106)分离来自HCC827-ER1异种移植物的总RNA。将大约5-10mg冰冻肿瘤组织转移至干冰上含有一勺无RNase不锈钢小珠(MedSupply Partners#NA-SSB16-RNA)的Eppendorf安全锁管(Eppendorf#022600028)中。将管转移至普通冰中，并且加入350μLRLT裂解缓冲液(Qiagen#79216)和1％2-巯基乙醇(Sigma#M6250)。然后，将管转移至BulletBlender均质机(NextAdvance#BBX24)以速度8持续3min。增加额外的运行直至看不到任何组织。然后，按照试剂盒中的标准总RNA分离方案进行RNA分离。使用50μL无核酸酶水洗脱RNA。使用Nanodrop 8000(Thermo Fisher)对分离的RNA进行定量。
Taqman qRT-PCR测定：在BioRad Tetrad2 Thermo循环仪上(25℃持续10min，37℃持续120min，85℃持续5min，然后在4℃下保持)使用高容量cDNA逆转录试剂盒(ThermoFisher#4368813)合成cDNA，每次反应1μg总RNA。cDNA使用ddH2O进一步1∶10稀释。按照生产厂商的方案，在QuantStudio 6上以384孔形式(Thermo Fisher)使用以下Taqman探针和不带UNG的Taqman通用预混液II(Thermo Fisher#4440040)进行定量实时PCR。各孔含有与FAM染料(DUSP6，Thermo Fisher Assay ID Hs01044001_m1)缀合的所关注的目标探针，以及与VIC染料(人RPLPO，Thermo Fisher#4326314E)缀合的内源性对照。每个cDNA以三个技术重复运行。
将ΔΔCt方法用于分析qRT-PCR数据。使用以下公式计算相对mRNA含量。为计算倍数变化，将每个样品的相对mRNA含量相对于在同一时间点采集的经载剂处理的肿瘤的平均值(经载剂处理的肿瘤的平均值设为“1”)标准化。计算在Microsoft Excel中完成，图形在GraphPad Prism 8.0中生成。
相对mRNA水平＝2^(Ct对照基因-Ct目标基因)
RNA测序测定(QuantSeq测定)：按照生产厂商的标准方案，使用QuantSeq 3’mRNA-Seq FWD试剂盒(Lexogen#015)制备RNA文库。简言之，文库是用500ng总RNA输入和cDNA的11个PCR扩增循环产生的。对多达40个样品的批次进行多路复用，并在NextSeq 500(Illumina)使用High Output Kit v2(75个循环)(Illumina#TG-160-2005)上运行每个批次。
使用R Bioconductor进行样品分析。转录物相容性计数是使用kallisto(v0.44.0)运行具有GENCODE 23转录物注释的假模式获得的。通过对唯一映射的所有读取求和来获得基因计数，并使用DESeq2的预设设置进行差异表达分析。热图是在GraphPadPrism 8.0中产生的。
C.结果
在HCC827-ER1皮下异种移植物，具有代表“RTK旁路”抗性机制的c-MET扩增的EGFRmut奥希替尼抗性模型中，使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗导致肿瘤消退(实施例2)。设计以下实验以表征式(10b)和奥希替尼的组合在同一模型中的药代动力学(PK)和药效学作用(PD)。
为了确定式(10b)和奥希替尼的组合在HCC827-ER1模型中的PK和PD，携带已建立的HCC827-ER1皮下肿瘤(平均肿瘤体积约400mm3)的小鼠用口服递送的载剂、奥希替尼5mg/kg QD、式(10b)100mg/kg QD或两种化合物的组合治疗一天。式(10b)上午施用，而奥希替尼下午施用，各剂量之间间隔6小时。在24小时给药周期期间，在三个时间点采集血浆和肿瘤样品，即式(10b)后6hr/奥希替尼后24hr(奥希替尼的给药谷)、式(10b)后8hr/奥希替尼后2hr(奥希替尼的近似给药最大值)和式(10b)后24hr/奥希替尼后18hr(式(10b)的给药谷)。
式(10b)当在小鼠中作为单一药剂或与奥希替尼的组合施用时在血浆中达到显著浓度。药代动力学分析(表3)表明，奥希替尼当作为单一药剂或与式(10b)组合施用时，在单剂量治疗后2小时，达到约700nM的血浆浓度(作为单药疗法681nM，以及与式(10b)组合792nM)，其与奥希替尼的人Cmax相当。奥希替尼血浆浓度在给药后18小时处于低纳摩尔范围内，且在给药后24小时低于定量限(定量限是2nM)。这些奥希替尼血浆浓度与相应有效性研究(实施例2)中同一时间点观察到的浓度相当。当作为单药疗法以及与奥希替尼的组合施用时，使用100mg/kg的式(10b)进行治疗会产生显著的血浆浓度，其中给药后6小时和8小时是约30-50μM，并且给药后24小时是约1μM(表4)。PK/PD研究中血浆中的式(10b)浓度总体上与来自有效性研究(实施例2)的结果相似(在实验变异性内)。当小鼠接受单药疗法或组合时，各种化合物的浓度相当，表明两种化合物在小鼠中没有药物间相互作用。
表4：在用式(10b)、奥希替尼或两种化合物的组合治疗后，在三个时间点负载有HCC827-ER1皮下肿瘤的小鼠中式(10b)和奥希替尼的血浆浓度。
将HCC827-ER1细胞皮下植入雌性无胸腺小鼠中，开如通过卡尺测量所监测的，允许生长至400mm3的平均体积。此时，将动物随机分组并用载剂、奥希替尼、式(10b)或两种化合物的组合QD POS治疗一天。给药方案的细节显示在实验程序中。在表中所示的三个时间点采集肿瘤和血浆样品。数据表示平均值±SD。N＝4只小鼠/组。N/A，未进行LC-MS/MS分析。BQL，低于定量限(2nM)。
使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合进行治疗抑制HCC827-ER1异种移植物中的DUSP6 mRNA水平。与在EGFRmut奥希替尼抗性模型(实施例1)中评估奥希替尼和式(10b)的组合的体外研究相似，将DUSP6 mRNA用作MAPK通路活性的读取。如图7所示，5mg/kg的奥希替尼治疗(在亲本HCC827异种移植物模型(实施例2)中引起肿瘤停滞的剂量)对DUSP6 mRNA水平几乎没有影响，观察到的最佳抑制小于50％，与HCC827-ER1模型对奥希替尼具有抗性一致。相比之下，在给药后6小时和8小时(图7中的第一个和第二个时间点)，用100mg/kg的式(10b)作为单一药剂进行治疗抑制DUSP6 mRNA水平超过90％。在这些时间点，使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗对DUSP6 mRNA的影响与单独使用式(10b)类似。在式(10b)给药后24小时(图7中的第三个时间点)，用式(10b)进行治疗中度抑制HCC827-ER1肿瘤中的DUSP6mRNA(＜50％抑制)，且用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗更强力地抑制DUSP6 mRNA水平(＞50％抑制)。在所有三个时间点上，与奥希替尼单药治疗组相比，组合组对DUSP6mRNA的抑制在统计学上更大。
总之，数据表明使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合进行治疗抑制HCC827-ER1异种移植物中的DUSP6mRNA水平。在奥希替尼治疗后18小时，在式(10b)的给药谷观察到组合治疗对DUSP6 mRNA的更大影响。
使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合进行治疗抑制HCC827-ER1异种抑制瘤中的MPAS+标记。除了DUSP6 mRNA水平，还检查了其他MAPK通路基因。MPAS(MAPK通路活性评分)标记是反映MAPK途径活性的10个基因的标记。该基因标记已在临床上用于评价ERK抑制剂GDC-0994的药效学作用。基于MPAS标记，开发了13个基因标记(“MPAS+”)，其中包括10个MPAS基因和三个其他MAPK靶向基因(ETV1、EGR1和FOSLl)，这些基因在多个细胞系模型中受SHP2抑制剂调节。与观察到的DUSP6mRNA水平相似，使用5mg/kg奥希替尼单一药剂进行治疗对跨时间点的MPAS+标记几乎没有影响(图8)。在式(10b)施用后6小时和8小时，使用式(10b)100mg/kg作为单一药剂或奥希替尼的组合进行治疗强力地抑制MPAS+基因的mRNA水平；式(10b)单独和与奥希替尼的组合的类似效果表明该效果主要是由式(10b)引起的。在式(10b)给药后24小时，使用式(10b)和奥希替尼的组合进行治疗比单独使用任何一种化合物更强力地抑制MAPS+基因的mRNA水平。总之，具有MAPK标记的转录物分析表明，使用式(10b)作为单一药剂或与奥希替尼的组合进行治疗抑制了奥希替尼抗性HCC827-ER1肿瘤中的MAPK通路信号转导。
实施例4：SHP2抑制剂化合物(10b)与EGFR抑制剂的组合用于实体瘤患者的临床研究
可以进行SHP2抑制剂化合物(10b)与EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或厄洛替尼)组合的临床研究。研究受试者患有实体瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)，如以EGFR突变为特征的NSCLC。受试者此前可能已经完成了护理标准治疗。
临床研究可以包括剂量递增期以评价化合物(10b)与EGFR抑制剂组合使用时的安全性、耐受性和最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。剂量递增研究的其他目标可以包括评估化合物(10b)与EGFR抑制剂组合的初步抗肿瘤活性(如由以下定义：客观应答率[ORR，完全应答(CR)+部分应答(PR)率])，应答持续时间[DOR]和无进展生存期[PFS]，根据实体瘤应答评价标准(RECIST)v1.1版和如由研究者所评估的，以及总生存期[OS])；组合给予化合物(10b)和EGFR抑制剂的药代动力学(PK)表征(例如，来自血浆或血清浓度-时间数据的化合物(10b)和EGFR抑制剂的曲线下面积[AUC]、最大药物浓度[Cmax]、至Cmax的时间[Tmax]、半衰期)；化合物(10b)和EGFR抑制剂组合的循环和肿瘤内靶点接合(药效学活性)的表征(例如，与EGFR抑制剂组合的化合物(10b)活性的循环和肿瘤内靶点接合生物标志物的原始、标准化和/或经基线调整的分析物信号)；以及当与化合物(10b)组合给予时EGFR抑制剂的免疫原性的表征。还可以评估外周和肿瘤内生物标志物。剂量递增期可以包括例如5-20名患者。
临床研究还可以包括剂量扩展/优化期，以在受试者(例如，患有具有EGFR突变的晚期NSCLC且标准护理治疗失败的受试者)中评价当与EGFR抑制剂组合使用时，化合物(10b)的抗肿瘤活性，以根据RECIST v1.1版由ORR(根据研究者)所定义。剂量扩展/优化研究的其他目标可以包括评估化合物(10b)与EGFR抑制剂组合的抗肿瘤活性的其他指标，包括ORR(根据盲法独立中心审核[BICR])以及DOR和PFS(根据研究者和BICR)，如由RECISTv1.1版所定义的，以及OS；评估RP2D的化合物(10b)和EGFR抑制剂组合的安全性和耐受性；组合给予的化合物(10b)和EGFR抑制剂的PK表征；化合物(10b)和EGFR抑制剂组合的循环和肿瘤内靶点接合(药效学活性)的表征；以及当与化合物(10b)组合给予时EGFR抑制剂的免疫原性的表征。还可以评估外周和肿瘤内生物标志物。剂量扩展/优化期可以包括例如20-50名患者。
或者，临床研究可以包括单个时段，包括一个或多个剂量队列。
在临床研究中使用的EGFR抑制剂可以是例如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、奥希替尼、凡德他尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。EGFR抑制剂可以口服施用。
化合物(10b)是如本文所述的。化合物(10b)可以以例如50和100mg的口服胶囊施用。
在研究中的受试者可能已经接受过至少一种此前的治疗，其中包括EGFR抑制剂，作为一种治疗给予，或者与另一种治疗剂组合给予。在研究中的受试者可能患有实体瘤，如以EGFR突变为特征的实体瘤(例如，如本文所述的)。例如，在研究中的受试者可能患有具有EGFR突变的NSCLC，如EGFR阳性的局部晚期或转移性NSCLC。在研究中的受试者可能是未接受过EGFR的(例如，未接受过EGFR TKI)。
纳入标准
参与临床研究的患者将符合以下纳入标准(如果适用)：
1.个体≥18岁，并且愿意并能够在筛选访视时提供签署的知情同意书，并遵守所有研究访视和要求，直至研究结束。
2.在筛选前1年内收集的肿瘤样品中，根据当地或中心实验室测试有EGFR突变的记录。
3.根据RECIST v1.1版，有可测量的疾病。
4.最低预期寿命＞12周。
5.如果女性有生育能力或曾接受过输卵管结扎术(筛选前≥1年)、全子宫切除术或已绝经(定义为连续12个月的闭经并通过随访激素水平评估)，则血清人绒毛促性腺激素测试必须为阴性。
6.具有生育能力的患者在研究期间必须使用2种避孕方法，并且在女性患者最后一剂研究治疗之后持续至少5个月，或者在男性患者最后一剂研究治疗之后持续105天，对个体患者以时间较长者为准。在该研究中，女性患者不应怀孕或哺乳。女性和男性患者还必须同意分别在最后一剂研究治疗之后至少5个月或105天内不捐献卵子(卵、卵母细胞)或精子用于生殖目的。
7.患有组织学上有记录的、局部晚期和不可切除的或转移性NSCLC。
排除标准
符合以下任何排除标准的患者将没有资格参与研究。
1.在C1D1访视之前的过去4周内参加过介入性临床研究，或者(如果适用)，处于研究中研究药物的5倍半衰期以内，以时间较短者为准。患者应始终遵守适用于指定伴随用药的其他合格标准，有关清洗期如下规定。
2.在研究治疗开始的1周内接受过放射疗法或质子疗法，放射范围有限以实现缓解，或在研究治疗开始后的4周内接受过对超过30％的骨髓进行放射或大范围放射。
3.已服用以下任一者：
a.在第1周期第1天的14天或5个半衰期内(以时间较长者为准)，细胞色素P450(CYP)3A4的强或中度诱导剂或抑制剂或P-糖蛋白(P-gp)诱导剂或抑制剂(包括草药补充剂或含有葡萄柚汁、杨桃或酸橙的食品)，和/或
b.作为P-gp、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、多药和毒性外排蛋白(MATE)1或MATE2-K的已知底物的药物，除非在第1周期第1天前7天停用以及在研究期间停用。
4.器官功能不足，定义如下：
血液学
a.白细胞计数＜2,000/μL
b.绝对中性粒细胞计数＜1,500/μL
c.血小板＜100,000/μL
d.血红蛋白＜9g/dL且不输血持续≤2周或红细胞生成刺激剂(例如，Epo、Procrit)持续≤6周
肾
e.血清肌酐＞1.5×ULN，除非肌酐清除率≥40mL/min(使用Cockcroft-Gault公式测量或计算)
肝
g.血清总胆红素≥1.5×机构正常上限(ULN)或在患者经研究者确认具有Gilbert综合征或溶血性贫血的诊断时≥3.0×机构ULN
h.天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT)和/或丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸转移酶(ALT/SGPT)＞2.5×ULN
凝血
i.国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间(PT)＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝疗法，并且只要PT或活化部分凝血活酶时间(aPTT)在预期使用抗凝剂的治疗范围内
j.活化部分凝血活酶时间＞1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝疗法，并且只要PT或aPTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
5.患有活动性乙型肝炎感染(定义为存在乙型肝炎表面抗原[HBsAg]或存在乙型肝炎病毒[HBV]DNA)、丙型肝炎感染(定义为存在丙型肝炎病毒[HCV]抗体和阳性HCV RNA)或人免疫缺陷病毒(HIV)感染，具有可测量的病毒载量。
6.患有危及生命的疾病、医学病况、活动性不受控制的感染或器官系统功能障碍(如腹水、凝血病变或脑病变)，或其他在研究者看来可能危及参与患者安全或干扰或损害研究结局完整性的原因。
7.有以下任何心脏相关问题或发现：
a.在开始研究治疗之前的最近6个月内，显著的心血管病史，如脑血管意外、心肌梗死或不稳定型心绞痛。
b.临床上显著的心脏病，包括纽约心脏协会II级或更高级别的心力衰竭。
c.开始研究治疗之前12个月内，左心室射血分数(LVEF)＜50％的病史。
d.静息校正QT间期(QTc)＞470msec，使用申办者为研究目的所提供的ECG机器从三个心电图(ECG)中得出的平均值。
e.静息ECG的节律、传导或形态的任何临床上显著的异常(例如，三度房室传导阻滞、Mobitz II型房室传导阻滞、室性心律失常，不受控制的心房颤动)。
8.在过去3年内诊断出患有其他侵袭性恶性肿瘤，并非经治愈性治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、浅表性尿道上皮癌、原位宫颈癌或任何其他经治愈性治疗的恶性肿瘤，预计在研究的过程期间不需要治疗该恶性肿瘤的复发。
9.患有未经治疗的非脑肿瘤的脑转移。在第一周期第1天之前，已经切除脑转移或接受放射疗法结束至少4周的患者，如果在第一剂量的研究药物之前符合以下所有标准，则是合格的：a)与CNS治疗相关的残留神经症状≤2；b)在第1周期第1天前至少2周，服用稳定或递减剂量的每日≤10mg泼尼松(或等效物)，如果适用；以及c)在C1D1前4周内的随访磁共振成像(MRI)显示未出现新病变。
10.在研究入组前4周内接受过大手术。
注意：这不包括接受过如外周插入的中心导管线放置、胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、组织活检或脓肿引流的程序。
11.对EGFR抑制剂或化合物(10b)、EGFR抑制剂或化合物(10b)的活性或非活性赋形剂或与EGFR抑制剂或化合物(10b)具有相似化学结构或类别的药物有过敏史，取决于患者可接受哪种组合。
12.此前接受过SHP2抑制剂(例如，TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312和PF-07284892)。
13.患有研究者认为会妨碍化合物(10b)和/或EGFR抑制剂吸收的胃肠道疾病(例如，胃切除术后、断肠综合征、不受控制的克隆氏病、伴有绒毛萎缩的乳糜泻或慢性胃炎)。
14.正在透析。
15.有同种异体骨髓移植史。
16.在不咀嚼、破碎、压碎、打开或以其他方式改变产品剂型的情况下无法吞咽口服药物(胶囊、片剂)。
17.已知或疑似患有自身免疫性疾病，但在I型糖尿病、仅需要激素替代疗法的甲状腺功能低下、不需要全身治疗的皮肤病症(例如，白癜风、银屑病或脱发)或在不存在外部触发下预计不会复发的病况的情况下，允许患者入组。
18.有需要在第1周期第1天后14天使用皮质类固醇(＞10mg泼尼松当量)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病况。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺素替代类固醇＞10mg泼尼松当量。
19.在首次研究治疗后30天内接受过任何活疫苗/减毒疫苗。
研究设计
研究可以包括初始筛选期(例如，30天筛选期)，随后是包括多个连续治疗周期的治疗期和随后的治疗后随访期。除非患者停止研究治疗或退出研究，否则给药可能会持续1年或更长时间。
临床研究的剂量递增期可以遵循Bayesian最佳区间(BOIN)设计。化合物(10b)的多个剂量水平可以用于剂量递增研究，如250mg、400mg和550mg中的两个或更多个。EGFR抑制剂将以适当的剂量与化合物(10b)组合施用，如由美国食品药品监督管理局批准的剂量。剂量递增期将用于确定将在研究的剂量递增期使用的RP2D。
在临床研究的剂量递增期，受试者将接受来自剂量递增期的RP2D的化合物(10b)和EGFR抑制剂的组合。取决于剂量递增期的结果，可以使用一个或多个其他队列，包括以不同的剂量水平给予化合物(10b)。
可以调整化合物(10b)或EGFR抑制剂的剂量，例如，在药物相关不良事件的情况下。
图9显示了使用BOIN设计进行的试验的流程图。缩写：BOIN＝Bayesian最佳区间设计；DLT＝剂量限制性毒性：MTD＝最大耐受剂量。注释：λe＝19.7％和λd＝29.8％。在实践中，每个队列6名患者，如果DLT率DLT≤1/6，则递增剂量，如果DLT率≥2/6，则递减剂量。
尽管为了清楚地理解，已经通过图示和实例对前述公开进行了一些详细描述，但本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些更改和修改。另外，本文提供的每个参考文献全部通过引用并入，其程度与每个参考文献单独通过引用并入的程度相同。如果本申请与此处提供的参考文献之间存在冲突，则以本申请为准。

Claims (64)

1.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用：
a)治疗有效量的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
其中所述PTPN11抑制剂由式(I)表示：
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，
其中：
下标a是0或1；
下标b是0或1；
Y1是直接键或CR17R18；
Y2选自以下：C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R1选自以下：C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基；R1的所述芳基或杂芳基是未取代的或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14；
R2、R3、R10和R11各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R4、R5、R8和R9各自独立地选自以下：氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基；
R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自以下：氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基，或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基，其中任一个未被取代或被1至5个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
或者R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环；下标m是0、1或2；并且由R6和R7形成的所述饱和或不饱和的环未取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环；
R2、R4、R6、R8和R10的任何两个基团可以形成直接键，或者1或2个原子的碳桥；
R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基和具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基；下标q是0至6的整数；并且R13的芳基、杂芳基、杂环基和环烷基的每一个未取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代；
R14、R15和R16各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的任一个未取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；
R17和R18各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和CF3；
R19和R20各自独立地选自以下：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；以及
各R21独立地选自以下：氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂选自以下：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂由式(2b)表示：
名称是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra)-(2，3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂由式(10b)表示：
名称是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra)-(2，3-二氯苯基)-2，5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有EGFR突变，其包含EGFR外显子19缺失、外显子20插入、L858X突变、T790X突变、C797X突变、G719X突变、L861X突变、S768X突变、E709X突变或其任何组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症是胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症是对EGFR抑制剂具有抗性的EGFR阳性癌症。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症是EGFR阳性癌症，其特征在于对EGFR抑制剂的固有和/或获得性抗性。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于对EGFR抑制剂的EGFR依赖性和/或EGFR非依赖性的抗性。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是选择性EGFR抑制剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是EGFR/HER2双重抑制剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是对奥希替尼具有抗性的EGFR阳性癌症。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是对厄洛替尼具有抗性的EGFR阳性癌症。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未使用PTPN抑制剂治疗。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用式(I.)化合物以外的PTPN11抑制剂治疗。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用式(I)的PTPN11抑制剂治疗。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未使用EGFR抑制剂治疗。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用EGFR抑制剂治疗。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂伴随施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂在药物组合物中施用，所述药物组合物包含所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂顺序施用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂在所述EGFR抑制剂施用前施用。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂在所述EGFR抑制剂施用后施用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和/或所述EGFR抑制剂口服施用。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂以联合治疗有效量提供。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂以协同有效量提供。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂各自以不同于各自单独使用时的剂量使用。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。
36.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述治疗包括一个或多个治疗周期，其中所述一个或多个治疗周期的每一个具有约28天的持续时间，以及所述PTPN11抑制剂和/或EGFR抑制剂每日施用。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式(I)或(10b)的化合物和所述EGFR抑制剂的所述施用包括所述式(I)或(10b)的化合物和/或所述EGFR抑制剂的一个或多个剂量递增、剂量保持或剂量递减。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述式(I)或(10b)的化合物和所述EGFR抑制剂的所述施用包括所述式(I)或(10b)的化合物的一个或多个剂量递增、剂量保持或剂量递减。
40.根据权利要求39所述的方法，其中如通过DLT评估所确定的，当剂量限制性毒性(DLT)率小于约19.7％时，所述式(I)或(10b)化合物的所述施用包括此前治疗周期之后的剂量递增。
41.根据权利要求39所述的方法，其中如通过DLT评估所确定的，当剂量限制性毒性率大于约29.8％时，所述式(I)或(10b)化合物的所述施用包括此前治疗周期之后的剂量递减。
42.根据权利要求39所述的方法，其中如通过DLT评估所确定的，当剂量限制性毒性率在约21.9％至约29.8％范围内时，所述式(I)或(10b)化合物的所述施用包括此前治疗周期之后的剂量保持。
43.根据权利要求38至42中任一项所述的方法，其中所述治疗包括剂量递增期，并且其中在所述剂量递增期之后，所述治疗进一步包括剂量扩展/优化期；并且所述式(I)或(10b)化合物以在所述剂量递增期中确定的剂量方案施用。
44.根据权利要求43所述的方法，其中在所述剂量扩展/优化期中，所述式(I)或(10b)化合物的所述施用包括一个或多个剂量调整。
45.根据权利要求4至44中任一项所述的方法，其中所述式(I)或(10b)化合物的所述治疗有效量是以下总每日剂量：从约10mg至约2000mg、从约50mg至约2000mg、从约80mg至约2000mg、从约80mg至约1000mg、从约80mg至约700mg、从约80mg至约550mg、从约80mg至约400mg、从约80mg至约250mg、从约80mg至约150mg、100mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约200mg至约1000mg、从约250mg至约1000mg、从约300mg至约1000mg、从约350mg至约1000mg、从约400mg至约1000mg、从约450mg至约1000mg、从约500mg至约1000mg、从约550mg至约1000mg、从约600mg至约1000mg、从约650mg至约1000mg、从约700mg至约1000mg、从约100mg至约700mg、从约150mg至约700mg、从约200mg至约700mg、从约250mg至约700mg、从约300mg至约700mg、从约3mg至约700mg、从约400mg至约700mg、从约450mg至约700mg、从约500mg至约700mg、从约550mg至约700mg、从约100mg至约550mg、从约150mg至约550mg、从约200mg至约550mg、从约250mg至约550mg、从约300mg至约550mg、从约350mg至约550mg、从约400mg至约550mg、从约450mg至约550mg、从约100mg至约400mg、从约150mg至约400mg、从约200mg至约400mg、从约250mg至约400mg或者从约300mg至约400mg，以无盐和无水计。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述治疗有效量是以下总每日剂量：从约250mg至约400mg、从约400mg至约550mg或者从约550mg至约700mg的所述式(I)或(10b)的化合物，以无盐和无水计。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述式(10b)化合物的所述治疗有效量是以下总每日剂量：约80mg、约150mg、约250mg、约400mg、约550mg或约700mg，以无盐和无水计。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼，并且奥希替尼的所述治疗有效量是总每日剂量约80mg。
49.根据权利要求4至48中任一项所述的方法，其中所述式(10b)化合物口服施用和/或每日一次施用。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中奥希替尼口服施用和/或每日一次施用。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中使用所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂的所述治疗使所述癌症或实体瘤的体积降低至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中使用所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂的所述治疗使所述癌症或实体瘤稳定。
53.一种用于在受试者中治疗癌症的药物组合物，其包括：
a)治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
以及药学上可接受的载体或赋形剂。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是选择性EGFR抑制剂。
55.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是EGFR/HER2双重抑制剂。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼。
58.一种用于在受试者中治疗癌症的试剂盒，其包括：
a)治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的PTPN11抑制剂；和
b)治疗有效量的EGFR抑制剂，
以及用于有效施用的说明书。
59.根据权利要求58所述的试剂盒，其中所述EGFR抑制剂是选择性EGFR抑制剂。
60.根据权利要求58所述的试剂盒，其中所述EGFR抑制剂是EGFR/HER2双重抑制剂。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的试剂盒，其中所述EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
62.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的试剂盒，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂经配制以用于伴随施用。
64.根据权利要求58至62中任一项所述的试剂盒，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂经配制以用于顺序施用。
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JP7586834B2 (ja) * 2019-04-08 2024-11-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119639750A (zh) * 2025-02-19 2025-03-18 山东省农业科学院畜牧兽医研究所 干扰PTPN21基因表达的shRNA及其应用

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