CN118436605A - 一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用，涉及生物医药技术领域，其技术方案要点是：包括预治剂和用于递送预治剂的载体，预治剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分。本发明所提供的递送载体构建策略可以改变原有脂质纳米颗粒组合物在体内的肝脏趋向性，通过调控筛选脂质纳米颗粒组合物中脂质组成与配比，实现高效且特异性的肺靶向核酸递送。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体地说，它涉及一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用。
背景技术
基于核酸药物的治疗已在诸多临床试验和应用中展现出巨大的潜力。不同于传统的治疗方法，核酸疗法可以通过直接对基因进行抑制、替换、添加和编辑，从而达到良好的治疗效果。然而，核酸药物的发展仍然面临挑战，包括核酸分子由于带有负电难以自发地跨膜进入胞内、核酸分子在生理环境下易被核酸酶降解等。因此，仍然需要开发新型高效且安全的递送载体保护核酸分子免于降解，并将其递送至目标部位，以促进核酸药物的发展。脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticles,LNP)作为一种非病毒载体，以其独特的优势成为目前核酸药物研究应用最多的递送系统，能够安全且高效地递送核酸分子。LNP递送系统作为较为成熟的递送平台，具有较高的临床转化潜力。
常见的LNP核酸递送系统通常由可电离阳离子脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质四组分组成，且具有明显的肝脏趋向性。为了适应不同的临床需求，如将核酸分子递送至不同的器官、组织或细胞，需要开发不同的LNP递送系统。开发具有不同组成成分的脂质纳米颗粒组合物实现肺部靶向递送对发展针对肺部疾病的核酸疗法具有重要意义。
为满足不同核酸疗法的需求，LNP递送系统适用于多种核酸分子(mRNA,siRNA,sgRNA,microRNA等)的递送，展现出优异的体内核酸递送性能和临床转化潜力。目前，现有的LNP通过静脉注射通常容易被肝脏摄取表达，在一定程度上限制了核酸疗法在其他器官部位的应用。LNP在体内的分布与摄取受到其组成成分、化学结构、理化性质以及组分配比的影响，因此对LNP递送系统组分构成和配比进行创新，能够拓宽LNP在肺部疾病上的应用潜力。
因此，为了拓宽LNP递送系统在肺部疾病的应用范围，开发安全、精准、高效的肺靶向LNP递送系统，针对现有核酸药物递送载体肝外靶向的困难，本申请提供一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用，改变传统LNP的组成成分或成分数量，实现肺部安全、高效且特异性的核酸递送及应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用，针对现有核酸药物递送载体肝外靶向的困难，改变传统LNP的组成成分或成分数量，实现肺部安全、高效且特异性的核酸递送及应用。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种肺选择性脂质组合物，包括预治剂和用于递送所述预治剂的载体，所述预治剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分。
本发明进一步设置为：所述核酸分子包括RNA、DNA、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA；所述RNA包括mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA。
本发明进一步设置为：所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分，所述永久性阳离子脂质包括带季胺基团化合物中的一种或多种，所述辅助组分为可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质中的一种或多种的组合。
本发明进一步设置为：所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质。
本发明进一步设置为：所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、聚乙二醇化脂质。
本发明进一步设置为：所述永久性阳离子脂质为通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物，所述通式(I)如下：
其中，R1,R2,R3和R4各自独立地选自以下结构：C1-C22烷基或C1-C22烯基，所述烷基或烯基中的一个或多个C任选地经O或N置换，所述烷基或烯基结构取代基团是C1-C19烷基、酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种，所述C1-C19烷基未取代或任选地被一个或多个以下取代基取代：酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基；
X-为阴离子基团，包括F-、Cl-、Br-或I-；所述永久性阳离子脂质包括溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB)或二油酰丙基氯化三甲铵(DOTMA)中的一种或多种。
本发明还提供一种肺选择性脂质组合物的三组分构建方法，包括所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。
进一步本发明还提供按照所述的三组分构建方法构建的三组分肺选择性脂质组合物的应用，将所述三组分肺选择性脂质组合物作为靶向递送系统控制核酸药物同时在肺靶器官翻译表达和肺靶向聚集。
本发明还提供一种肺选择性脂质组合物的四组分构建方法，包括所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，胆固醇摩尔比占比10％～50％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。
本发明进一步设置为：所述可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质摩尔比为：20/10/10/0.1，40/20/20/0.2,40/30/30/0.4、40/40/40/0.8、40/50/50/1.2、50/20/30/0.8、50/30/20/1.2、50/40/50/0.2、50/50/40/0.4、60/20/40/1.2、60/30/50/0.8、60/40/20/0.4、60/60/40/1.2、60/50/30/0.2、70/20/50/0.4、70/30/40/0.2、70/40/30/1.2或70/50/20/0.8。
本发明还提供一种肺选择性脂质组合物在制备治疗肺部疾病药物和疫苗的应用。
综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明所述递送的载体不需磷脂，以可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质和聚乙二醇化脂质组合，能够在含有或不含胆固醇的情况下均可实现mRNA的高效肺部靶向递送。所述肺选择性脂质组合物的制备方法具有原料易得、操作简便易行等优点，可拓展应用于其它脂质纳米颗粒体系。本发明所提供的递送载体可以改变原有脂质纳米颗粒组合物在体内的肝脏趋向性，通过调控筛选脂质纳米颗粒组合物中脂质组成与配比，实现高效且特异性的肺靶向核酸递送。
附图说明
图1是本发明实施例中可电离阳离子脂质6Ac1-C12的结构与核磁谱图；
图2是本发明实施例中脂质纳米颗粒组合物组成成分(无胆固醇)对肺靶向mRNA递送的影响；
图3是本发明实施例中三组分脂质纳米颗粒组合物的体内肺靶向mRNA递送分布；
图4是本发明实施例中三组分策略应用到其它可电离阳离子脂质(SM-102、ALC-0315和DLin-MC3-DMA)的脂质纳米颗粒组合物中时的体内肺靶向mRNA表达；
图5是本发明实施例中脂质纳米颗粒组合物组成成分(含胆固醇)对肺靶向mRNA递送的影响；
图6是本发明实施例中利用正交方法多因素多水平的实验设计优化mRNA脂质纳米颗粒组合物中脂质配比((a)可电离阳离子脂质/永久性阳离子脂质/胆固醇/聚乙二醇化脂质四组分摩尔比设计；可电离阳离子脂质(b)、永久性阳离子脂质(c)、胆固醇(d)、聚乙二醇化脂质(e)含量对mRNA递送效率的影响)；
图7是本发明实施例中mRNA脂质纳米颗粒组合物中脂质配比和mRNA体内递送效率。
具体实施方式
以下结合附图1-7对本发明作进一步详细说明。
实施例一：一种肺选择性脂质组合物及其三组分构建方法和应用，该肺选择性脂质组合物包括预治剂(预治剂为预防剂或治疗剂中的一种)和用于递送所述预治剂的载体，预治剂包括核酸分子(RNA(mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA)、DNA、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA)、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分，辅助组分为可电离阳离子脂质、聚乙二醇化脂质中的一种或多种的组合。可电离阳离子脂质为含有仲胺或叔胺的化合物。
可电离阳离子脂质化合物6Ac1-C12的合成：向干燥的反应瓶中加入二季戊四醇六丙烯酸酯(6Ac1,0.2mmol,1.0eq)和N-十二烷基甲胺(C12,1.2mmol，6.0eq)，混合物于60℃条件下磁力搅拌反应72h，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到产物6Ac1-C12。阳离子脂质6Ac1-C12的结构和氢谱图见图1。
永久性阳离子脂质包括带季胺基团化合物中的一种或多种，所述永久性阳离子脂质为通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物，所述通式(I)如下：
其中，R1,R2,R3和R4各自独立地选自以下结构：C1-C22烷基或C1-C22烯基，所述烷基或烯基中的一个或多个C任选地经O或N置换，所述烷基或烯基结构取代基团是C1-C19烷基、酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种，所述C1-C19烷基未取代或任选地被一个或多个以下取代基取代：酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基；
X-为阴离子基团，包括F-、Cl-、Br-或I-；所述永久性阳离子脂质包括溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB)或二油酰丙基氯化三甲铵(DOTMA)中的一种或多种。
(1)将可电离阳离子脂质化合物6Ac1-C12、永久性阳离子脂质DOTAP(购自阿拉丁，溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵)、DMG-PEG2000(购自Avanti，1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000)以60/60/1.2的摩尔比或其它指定摩尔比溶于乙醇中制备乙醇脂质溶液，并将萤光素酶mRNA(Fluc mRNA)在10mM的柠檬酸盐缓冲液(pH＝4)中稀释得到mRNA的水相溶液。乙醇相与水相溶液以1:3的体积比快速混合均匀，静置10-30min制得LNP(制得的为三组分脂质纳米颗粒组合物)。最后添加1×PBS至所需体积。动物实验所用LNP，需提前在1×PBS中透析处理，再进行注射。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，按照0.25mg/kg的Fluc mRNA用量，尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。6Ac1-C12/DOTAP/DMG-PEG2000摩尔比为60/60/1.2；6Ac1-C12/mRNA质量比为20/1。6h后，向小鼠体内腹腔注射100μL浓度为30mg/mL的D-萤光素钾盐。5分钟后，将小鼠放置于活体成像系统下，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的化学发光强度。如图2所示为代表性脂质纳米颗粒组合物体内Fluc mRNA的递送效率，本发明载体可将mRNA特异性递送至肺部表达。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，研究LNP在体内的靶向分布。使用LNP包载Cy5-mRNA(Cy5荧光标记的mRNA)，接着尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。6Ac1-C12/DOTAP/DMG-PEG2000摩尔比为60/60/1.2；6Ac1-C12/Cy5-mRNA质量比为20/1。2h后，使用小动物活体成像系统，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的Cy5荧光强度，揭示mRNA分布在体内何种器官。如图3所示为代表性脂质纳米颗粒组合物体内Cy5-mRNA的分布情况，本发明载体可将mRNA特异性递送至肺部分布。
(2)将可电离阳离子脂质化合物6Ac1-C12、永久性阳离子脂质DDAB(购自ThermoFisher，双十八烷基二甲基溴化铵)、DMG-PEG2000(购自Avanti，1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000)以50/40/0.2的摩尔比或其它指定摩尔比溶于乙醇中制备乙醇脂质溶液，并将萤光素酶mRNA(Fluc mRNA)在10mM的柠檬酸盐缓冲液(pH＝4)中稀释得到mRNA的水相溶液。乙醇相与水相溶液以1:3的体积比快速混合均匀，静置10-30min制得LNP(制得的为三组分脂质纳米颗粒组合物)。最后添加1×PBS至所需体积。动物实验所用LNP，需提前在1×PBS中透析处理，再进行注射。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，按照0.25mg/kg的Fluc mRNA用量，尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。6Ac1-C12/DDAB/DMG-PEG2000摩尔比为50/40/0.2；6Ac1-C12/mRNA质量比为20/1。6h后，向小鼠体内腹腔注射100μL浓度为30mg/mL的D-萤光素钾盐。5分钟后，将小鼠放置于活体成像系统下，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的化学发光强度。如图2所示为代表性脂质纳米颗粒组合物体内Fluc mRNA的递送效率，本发明载体可将mRNA特异性递送至肺部表达。
图2.脂质纳米颗粒组合物组成成分对肺靶向mRNA递送的影响。LNP由可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质(DDAB或DOTAP)和聚乙二醇化脂质三组分构成。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，按照0.25mg/kg的Fluc mRNA用量，尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。可电离阳离子脂质/DOTAP/DMG-PEG2000摩尔比为60/60/1.2；可电离阳离子脂质此时为商业化mRNA肺炎疫苗以及siRNA药物的核心组分，包括DLin-MC3-DMA(Onpattro核心组分)、ALC-0315(BNT162b2核心组分)、SM-102(mRNA-1273核心组分)。可电离阳离子脂质/mRNA氮磷比为6。6h后，向小鼠体内腹腔注射100μL浓度为30mg/mL的D-萤光素钾盐。5分钟后，将小鼠放置于活体成像系统下，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的化学发光强度。如图4所示为不同的已商业化的三种脂质纳米颗粒组合物体内Fluc mRNA的递送效率，本发明递送载体构建策略可应用于目前已商业化的可电离阳离子脂质，并改变其肝脏特异性表达的特性，实现mRNA在肺部的特异性表达。图4.三组分LNP肺靶向载体可拓展到其它脂质分子。基于商业化可电离阳离子脂质(FDA批准的SM-102、ALC-0315和DLin-MC3-DMA)的脂质纳米颗粒组合物的体内肺靶向mRNA递送。商业化可电离阳离子脂质纳米颗粒组合物采用本发明三组分递送载体可以实现由肝脏靶向至肺部靶向的转变。
实施例二：一种肺选择性脂质组合物及其四组分构建方法和应用，与实施例一不同在于，该肺选择性脂质组合物包括预治剂(预治剂为预防剂或治疗剂中的一种)和用于递送所述预治剂的载体，预治剂包括核酸分子(RNA(mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA)、DNA、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA)、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分，辅助组分为可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质中的一种或多种的组合。永久性阳离子脂质为含有季胺的化合物，永久性阳离子脂质包括溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB)或二油酰丙基氯化三甲铵(DOTMA)。可电离阳离子脂质为含有仲胺或叔胺的化合物。
(1)将可电离阳离子脂质化合物、永久性阳离子脂质DOTAP(购自阿拉丁，溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵)、胆固醇(购自Sigma)、DMG-PEG2000(购自Avanti，1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000)以60/60/40/1.2的摩尔比或其它指定摩尔比溶于乙醇中制备乙醇脂质溶液，并将萤光素酶mRNA(Fluc mRNA)在10mM的柠檬酸盐缓冲液(pH＝4)中稀释得到mRNA的水相溶液。乙醇相与水相溶液以1:3的体积比快速混合均匀，静置10-30min制得LNP(制得的为四组分脂质纳米颗粒组合物)。最后添加1×PBS至所需体积。动物实验所用LNP，需提前在1×PBS中透析处理，再进行注射。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，按照0.25mg/kg的Fluc mRNA用量，尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。6Ac1-C12/DOTAP/胆固醇/DMG-PEG2000摩尔比为60/60/40/1.2；6Ac1-C12/mRNA质量比为20/1。6h后，向小鼠体内腹腔注射100μL浓度为30mg/mL的D-萤光素钾盐。5分钟后，将小鼠放置于活体成像系统下，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的化学发光强度。如图5所示为代表性四组份脂质纳米颗粒组合物体内Fluc mRNA的递送效率，本发明载体可将mRNA特异性递送至肺部表达。
(2)将可电离阳离子脂质化合物、永久性阳离子脂质DDAB(购自Thermo Fisher，双十八烷基二甲基溴化铵)、胆固醇(购自Sigma)、DMG-PEG2000(购自Avanti，1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000)以50/40/50/0.2的摩尔比或其它指定摩尔比溶于乙醇中制备乙醇脂质溶液，并将萤光素酶mRNA(Fluc mRNA)在10mM的柠檬酸盐缓冲液(pH＝4)中稀释得到mRNA的水相溶液。乙醇相与水相溶液以1:3的体积比快速混合均匀，静置10-30min制得LNP(制得的为四组分脂质纳米颗粒组合物)。最后添加1×PBS至所需体积。动物实验所用LNP，需提前在1×PBS中透析处理，再进行注射。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，按照0.25mg/kg的Fluc mRNA用量，尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。6Ac1-C12/DDAB/胆固醇/DMG-PEG2000摩尔比为50/40/50/0.2；6Ac1-C12/mRNA质量比为20/1。6h后，向小鼠体内腹腔注射100μL浓度为30mg/mL的D-萤光素钾盐。5分钟后，将小鼠放置于活体成像系统下，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的化学发光强度。如图5所示为代表性四组份脂质纳米颗粒组合物体内Fluc mRNA的递送效率，本发明载体可将mRNA特异性递送至肺部表达。
选取年龄6周左右的雌性C57BL/6小鼠，按照0.25mg/kg的Fluc mRNA用量，尾静脉注射所制备的脂质纳米颗粒组合物LNP。可电离阳离子脂质/DDAB/胆固醇/DMG-PEG2000摩尔比以正交方法多因素多水平的实验设计(图6)，6Ac1-C12/DDAB/胆固醇/DMG-PEG2000摩尔比包括20/10/10/0.1，40/20/20/0.2,40/30/30/0.4、40/40/40/0.8、40/50/50/1.2、50/20/30/0.8、50/30/20/1.2、50/40/50/0.2、50/50/40/0.4、60/20/40/1.2、60/30/50/0.8、60/40/20/0.4、60/60/40/1.2、60/50/30/0.2、70/20/50/0.4、70/30/40/0.2、70/40/30/1.2或70/50/20/0.8。6Ac1-C12/mRNA质量比为20/1。6h后，向小鼠体内腹腔注射100μL浓度为30mg/mL的D-萤光素钾盐。5分钟后，将小鼠放置于活体成像系统下，观察并拍照记录小鼠身体以及离体器官的化学发光强度。如图7所示为不同配比的脂质纳米颗粒组合物在体内Fluc mRNA的递送效率。图6.利用正交方法多因素多水平的实验设计优化mRNA脂质纳米颗粒组合物中脂质配比。(a)可电离阳离子脂质/永久性阳离子脂质/胆固醇/聚乙二醇化脂质四组分摩尔比设计；可电离阳离子脂质(b)、永久性阳离子脂质(c)、胆固醇(d)、聚乙二醇化脂质(e)含量对mRNA递送效率的影响。
图5.脂质纳米颗粒组合物组成成分对肺靶向mRNA递送的影响。LNP由可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质(DDAB或DOTAP)、胆固醇和聚乙二醇化脂质四组分构成。
一种肺选择性脂质组合物在制备治疗肺部疾病药物的应用，通过将肺选择性脂质组合物用于制备治疗肺部疾病的颗粒、胶囊等药物，通过制备的药物达到治疗肺部疾病的效果。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种肺选择性脂质组合物，其特征是：包括预治剂和用于递送所述预治剂的载体，所述预治剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分。
2.根据权利要求1所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述核酸分子包括RNA、DNA、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA；所述RNA包括mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA。
3.根据权利要求1所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分，所述永久性阳离子脂质包括带季胺基团化合物中的一种或多种，所述辅助组分为可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求3所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质；或者所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、聚乙二醇化脂质。
5.根据权利要求1所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述永久性阳离子脂质为通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物，所述通式(I)如下：
其中，R1,R2,R3和R4各自独立地选自以下结构：C1-C22烷基或C1-C22烯基，所述烷基或烯基中的一个或多个C任选地经O或N置换，所述烷基或烯基结构取代基团是C1-C19烷基、酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种，所述C1-C19烷基未取代或任选地被一个或多个以下取代基取代：酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基；
X-为阴离子基团，包括F-、Cl-、Br-或I-；所述永久性阳离子脂质包括溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、双十八烷基二甲基溴化铵(DDAB)或二油酰丙基氯化三甲铵(DOTMA)中的一种或多种。
6.一种肺选择性脂质组合物的三组分构建方法，其特征是：所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。
7.根据权利要求6所述的构建方法构建的三组分肺选择性脂质组合物的应用，将所述三组分肺选择性脂质组合物作为靶向递送系统控制核酸药物同时在肺靶器官翻译表达和肺靶向聚集。
8.一种肺选择性脂质组合物的四组分构建方法，其特征是：所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，胆固醇摩尔比占比10％～50％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。
9.根据权利要求7所述的一种肺选择性脂质组合物的四组分构建方法，其特征是：所述可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质摩尔比为：20/10/10/0.1，40/20/20/0.2,40/30/30/0.4、40/40/40/0.8、40/50/50/1.2、50/20/30/0.8、50/30/20/1.2、50/40/50/0.2、50/50/40/0.4、60/20/40/1.2、60/30/50/0.8、60/40/20/0.4、60/60/40/1.2、60/50/30/0.2、70/20/50/0.4、70/30/40/0.2、70/40/30/1.2或70/50/20/0.8。
10.根据权利要求1-8任意所述的一种肺选择性脂质组合物的应用，其特征是：所述肺选择性脂质组合物在制备治疗肺部疾病药物和疫苗的应用。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202410547130.0A CN118436605A (zh) | 2024-05-06 | 2024-05-06 | 一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410547130.0A CN118436605A (zh) | 2024-05-06 | 2024-05-06 | 一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118436605A true CN118436605A (zh) | 2024-08-06 |
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|---|---|
| CN (1) | CN118436605A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119735533A (zh) * | 2025-02-28 | 2025-04-01 | 浙江工业大学 | 一种阳离子化合物及其复合物的制备和应用 |
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2024
- 2024-05-06 CN CN202410547130.0A patent/CN118436605A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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