CN118406058A - 一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物共晶技术领域，尤其涉及一种替莫唑胺‑阿魏酸的药物共晶体及其制备方法，其中替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶体的分子式为C18H19N7O6，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为 α＝90°，β＝105.216(5)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝8。本发明制备的替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶体能够有效的改善替莫唑胺和阿魏酸单一原料药物的溶解度，同时为联合用药提供了一个新的可能。本发明替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶体的制备方法简单，易于工业开发生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，尤其涉及一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体及其制备方法。
背景技术
替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)，是用于治疗恶性神经胶质瘤的口服烷基化剂，该药口服吸收完全，生物利用度近100％，在鼠系肿瘤模型中显现广谱活性并能透过人的血脑屏障。替莫唑胺的细胞毒效应源于它对DNA碱基的强甲基化作用。在碱性条件下，替莫唑胺可迅速断裂生成活性甲基重氮离子。由于脑瘤较周边组织具有更高的碱性，故该药的激活能相对集中发生于肿瘤部位，抗肿瘤作用强且呈一定的选择性，副作用谱也有改善，骨髓毒性较小，患者耐受性提高。然而它具有口服生物半衰期短，溶解度，稳定性和压片性差等缺点，限制了它在临床上的疗效。TMZ是一种前药，可在生理条件下自发水解成活性化合物5-(3-甲基-1-三嗪)咪唑-4-羟基胺(MTIC)。MTIC进一步分解为5-氨基咪唑4-羟基胺(AIC)和甲基重氮阳离子(CH3N2 +)，后者是一种活性烷基化物质，可通过DNA甲基化发挥抗肿瘤作用。目前，TMZ是一线化疗药物。然而，由于口服后消除迅速，限制了TMZ的临床应用。
阿魏酸(Ferulate acid，FEA)是一种在植物中天然存在的酚酸抗氧化剂，具有消炎，止痛，抗辐射，提高免疫力的功效，也具有抗哮喘的特性，对肝和神经具有保护作用。阿魏酸在蜂胶、当归、酸枣仁以及川芎等中药材中普遍存在，但是阿魏酸的溶解度差限制了其临床上的应用。
药物共晶是应用晶体工程学、药物科学、超分子化学原理和自组装原则，将活性药物成分和合适的共晶试剂在氨键或其它非共价键的作用结合而成的晶体。药物共晶作为一种新的药物晶型，可以在不影响药物内部结构的同时引入新的组分，大大改善药物的理化性质,提高临床药效。不但可以保证药物的溶解度而且在其他方面如熔点、稳定性、溶出速率等也有很大的改变。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体及其制备方法，其制备得到的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体与原料药相比，具有良好的溶解度，同时发挥发挥协同增效作用，延长口服生物半衰期，增强肠道吸收。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的分子式为C6H6N6O2·C10H10O4·CH3CN，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为α＝90°，β＝105.216(5)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝8，晶体密度为1.358g/cm3；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X-ray衍射图的2θ角在6.38°，11.06°，11.53°，12.96°，16.38°，17.81°，20.85°，21.33°，23.70°，26.93°处有特征衍射峰；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，使用Thermo Scientific红外光谱仪测量的红外吸收图谱在3644cm-1、3466cm-1、3429cm-1、3371cm-1、3214cm-1、3097cm-1、1739cm-1、1680cm-1、1592cm-1、1514cm-1处有特征吸收峰；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，使用差示扫描量热仪测量的DSC曲线，在110-190℃内分别有一个吸热峰和一个放热峰，吸热峰的峰值为128.6℃，放热峰的峰值为177.1℃；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体为结晶粉末。
优选地，所述结晶粉末的堆积密度为0.30～0.34g/cm3。
优选地，所述结晶粉末的振实密度为0.68～0.74g/cm3。
一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的制备方法，将替莫唑胺和阿魏酸的混合粉末与乙腈溶液混合，超声溶解，得到替莫唑胺-阿魏酸混合溶液；将替莫唑胺-阿魏酸混合溶液进行挥发结晶，即得替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体。
优选地，所述的替莫唑胺与阿魏酸的摩尔比为1：1；所述的替莫唑胺和阿魏酸混合粉末与乙腈的质量体积比为0.2-2mmol：10-50mL；此处替莫唑胺和阿魏酸混合粉末与乙腈的质量体积比优选为0.4mmol：15mL。
优选地，所述的超声溶解的超声时间为20-60min，超声温度为20-30℃，频率为30-50Hz；此处优选为：超声时间为40min，超声温度为25℃，超声功率为40Hz。
优选地，所述的挥发结晶的结晶温度为23-33℃，结晶时间为1-2周；此处优选为：结晶温度为28℃，结晶时间为1周。
其中，采用上述制备方法得到的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体为黄色透明块状晶体。
本发明还提供了上述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述的肿瘤为恶性神经胶质瘤或恶性黑色素瘤。
需要说明的是，上述的堆积密度和振实密度是与粉末特性相关的量。总体上，希望高的堆积密度和振实密度值。堆积密度指在预定条件下每体积单位粉末的重量，表示为通常以g/cm3计的每体积单位的重量。振实密度也表明了每体积单位粉末的重量，在该粉末的保持器中，经受在预定条件下的拍打或振动。因此，对于同一粉末，其振实密度高于堆积密度。
堆积密度与振实密度大的晶体，其比重往往较大，可以反映出晶体产品比较厚实，有质感，其稳定性也会相对较好；从另一个角度讲，堆积密度大的产品，颗粒的流动性一般较好，也便于储存和运输。
其中，晶体粉末堆积密度、振实密度的测量方法如下：
颗粒的堆积密度按USP方法II(第1914页)来测定；
颗粒的振实密度根据GB/T5162-2006，通过FZS4-4经济型振实密度仪进行测定。具体地，测试条件为：拍打装置地振动冲程为3±0.1MM，振动频率为每分钟250±15次。
另外，本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物包含上述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体及药学上可接受的常规药用辅料；以及上述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体或上述的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明制备的替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶能够有效的改善替莫唑胺和阿魏酸单一原料药物的溶解度。
2、本发明制备的替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶为联合用药提供了一个新的可能。
3、本发明制备的替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶的制备方法简单，易于工业开发生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体晶胞堆积图；
图2为本发明中替莫唑胺、阿魏酸和实施例1中替莫唑胺-阿魏酸共晶体的X-射线衍射图；
图3为本发明中替莫唑胺、阿魏酸和实施例1中替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的红外光谱图；
图4为本发明中替莫唑胺、阿魏酸和实施例1中替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的热重-差热扫描量热(TGA-DSC)分析图；
图5为本发明中替莫唑胺、阿魏酸和实施例1中替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的1HNMR；
图6为本发明实施例1中替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的光学显微镜图片；
图7为本发明实施例1中替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的溶解度测试图。
具体实施方式
下面结合附图将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
1、试剂
本发明实施例所用的替莫唑胺原料，购买于上海麦克林生化科技有限公司，纯度为99％，替莫唑胺原料的粉末X-射线衍射谱图如图2所示。
本发明实施例所用的阿魏酸原料，购买于南京草之源生物科技有限公司，纯度为98％，阿魏酸原料的粉末X-射线衍射谱图如图2所示。
2、实验方法
单晶X-ray衍射测定晶体结构：取培养出的单晶，切割成约0.10×0.20×0.30mm3大小的块状，经布鲁克APEX-IICCD衍射仪Mo/Kα放射源(石墨单色器，)对样品进行照射，并收集衍射数据，衍射数据经SAINT进行还原后用SHELXTL软件直接法进行结构解析，并基于F2的全矩阵最小二乘法精修，所有的非氢原子通过各向异性精修。
粉末X-ray衍射：研磨后的样品，取约0.1g，通过粉末X射线衍射仪(Bruker D8Advance)在室温下进行衍射数据收集，光源为Cu/Kα射线扫描步长为0.02°，设定扫描电压40kV，电流40mA，扫描速率0.2s/0.02°，扫描范围2θ为5～35°，数据通过Jade软件处理，使用Origin作图。
傅立叶红外光谱：取20mg结晶粉末，通过傅立叶红外光谱仪(Thermo Scientific，美国)在室温下进行红外吸收光谱数据收集，光谱范围：4000-400cm-1，分辨率：0.1，线性度：0.1％T。
热分析：使用同步热分析(德国耐驰仪器制造有限公司/南京新中惠科学器材有限公司)将每个样品被放置在氧化铝坩埚上，在氮气气氛中以10℃/min的加热速率从40℃加热到350℃，在同一次测量中利用同一样品同步得到热重与差热数据信息。
核磁测定：称取10-30mg样品，以二甲亚砜-d6为溶剂，TMS(0ppm)为内标，在AVANCEIII 400MHz Bruker数字谱仪上测定，即获得1H NMR谱。
溶解度测试：取200mg的替莫唑胺、阿魏酸和替莫唑胺-阿魏酸共晶样品粉末分别添加45mL盐酸缓冲液(pH1.2)和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的烧杯中。以37℃，150rpm(pH 6.8)搅拌所获得的悬浮液。在240分钟时取2mL的溶解介质。用0.22μm微孔滤膜处理后，用紫外光谱仪UV-3600进行色谱法测定替莫唑胺、阿魏酸和替莫唑胺-阿魏酸共晶的浓度。粉末溶解实验重复3次(n＝3)。
实施例1
共晶体的制备：将0.2mmol替莫唑胺和0.2mmol阿魏酸混合置于20ml玻璃小瓶中，加入15ml乙腈，在25℃、40Hz的环境下，超声40min后，直至溶液呈现透明状，得到替莫唑胺-阿魏酸混合溶液。将替莫唑胺-阿魏酸混合溶液经过0.22μm有机过滤头过滤至20mL小瓶，在28℃的恒温箱中，静置溶液挥发结晶，结晶时间为1周，得到黄色透明的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，产率为92％，堆积密度为0.34g/cm3，振实密度为0.74g/cm3。
将所得替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体进行X-射线单晶衍射，晶体的晶胞堆积图如图1所示。
将替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体研磨进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图2所示。
实施例2
共晶体的制备：将0.2mmol替莫唑胺和0.2mmol阿魏酸混合置于50ml烧杯中，加入30ml乙腈，在33℃、50Hz的环境下，超声60min后，直至溶液呈现透明状，得到替莫唑胺-阿魏酸混合溶液。将替莫唑胺-阿魏酸混合溶液经过0.22μm有机过滤头过滤至20mL小瓶，在28℃的恒温箱中，静置溶液挥发结晶，结晶时间为2周，得到黄色透明的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，产率为90％，堆积密度为0.30g/cm3，振实密度为0.68g/cm3。
将所得替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体进行X-射线单晶衍射，晶体的晶胞堆积图同图1一致。
将替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体研磨进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图2所示。
实施例3
共晶体的制备：将0.2mmol替莫唑胺和0.2mmol阿魏酸混合置于20ml玻璃小瓶中，加入10ml乙腈，在23℃、30Hz的环境下，超声20min后，直至溶液呈现透明状，得到替莫唑胺-阿魏酸混合溶液。将替莫唑胺-阿魏酸混合溶液经过0.22μm有机过滤头过滤至20mL小瓶，在28℃的恒温箱中，静置溶液挥发结晶，结晶时间为1周，得到黄色透明的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，产率为92％，堆积密度为0.31g/cm3，振实密度为0.70g/cm3。
将所得替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体进行X-射线单晶衍射，晶体的晶胞堆积图同图1一致。
将替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体研磨进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图2所示。
共晶体的表征
(1)将实施例1所得替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体进行X-射线单晶衍射，药物共晶体的晶胞堆积图如图1所示。具体的单晶X-衍射数据如表1所示。
由图1和表1可知替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体中包含8个替莫唑胺分子、8个阿魏酸酸分子和8个乙腈分子，替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的分子式为C6H6N6O2·C10H10O4·CH3CN，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为α＝90°，β＝105.216(5)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝8，晶体密度为1.358g/cm3。
表1替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的单晶X-衍射数据
(2)本实施例1中制备的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体经过研磨后，进行X-射线粉末衍射，粉末X-射线衍射谱图如图2所示，替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X-ray衍射图的2θ角在6.38°，11.06°，11.53°，12.96°，16.38°，17.81°，20.85°，21.33°，23.70°，26.93°处有特征衍射峰。其中，替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的衍射峰的位置与替莫唑胺原料、阿魏酸原料相比有明显差别。
(3)在4000-400cm-1范围内替莫唑胺原料、阿魏酸原料与替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的红外吸收波谱如图3所示，其中，替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的红外吸收图谱在3644cm-1、3466cm-1、3429cm-1、3371cm-1、3214cm-1、3097cm-1、1739cm-1、1680cm-1、1592cm-1、1514cm-1处有特征吸收峰。
(4)本实施例1制备的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的热重曲线如图4所示，从TGA曲线中可以看出，替莫唑胺原料和阿魏酸原料均未出现失重平台，说明样品均不含结晶水或其他溶剂，并分别在191.26℃和194.23℃时开始分解。从TGA曲线上还可以看出，替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体加热至128.6℃时开始出现失溶剂现象，失重约8.8％，说明样品中含有1个乙腈溶剂，对应单晶结构中的乙腈分子，与单晶结构一致。
(5)本实施例1中制备的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体使用差示扫描量热仪测量的DSC曲线如图4所示，通过差示扫描量热分析图可知：(i)替莫唑胺原料在升温过程有放热峰，峰值温度为205.3℃，降温过程未见有相变峰，显示出单一晶型的放热峰，说明晶体的熔点为205.3℃；(ii)阿魏酸原料在升温过程有吸热峰，峰值温度为175.7℃，降温过程未见有相变峰显示出单一晶型的吸热峰，说明晶体的熔点为175.7℃；(iii)替莫唑胺-阿魏酸共晶体在升温过程既有吸热峰也有放热峰，峰值温度为128.06℃和177.1℃，其中128.6℃可能为结构中的乙腈分子，因此晶体的熔点应该为177.1℃，远低于原料替莫唑胺的熔点，略高于阿魏酸的熔点。
替莫唑胺原料在熔点(205.3℃)前，发生升华作用导致一定程度上的失重，到达熔点后失重加速直至完全升华；阿魏酸原料在熔点(175.7)前，发生升华作用导致一定程度上的失重，到达熔点后失重加速直至完全升华；替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体在熔点(177.1℃)前，发生升华作用导致一定程度上的失重,并伴随着晶胞中乙腈溶剂的失去，到达熔点后失重加速直至完全升华。
(6)本实施例1中制备得到的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体和替莫唑胺原料、阿魏酸原料的1H NMR谱图分别如图5所示。
其中，采用1H NMR来测量来确定每个共晶形式的化学计量比和化学纯度。所得到共晶的1H NMR谱是替莫唑胺、阿魏酸和乙腈的特征峰的总和，这表明这两个成分在新相中存在。共晶产物的1H NMR化学位移分布如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，9.54(s，1H)，8.82(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49(d，J＝15.9Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36(d，J＝5.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，2.08(s，3H)。
共结晶产物中替莫唑胺、阿魏酸和乙腈的1HNMR化学位移分配如下：替莫唑胺(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(s，1H)，3.87(s，3H)；阿魏酸(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，9.54(s，1H)，7.49(d，J＝15.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，3.82(s，3H)；2.08(s，3H)为乙腈的1H NMR化学位移。根据单个特征质子信号的积分，计算出替莫唑胺、阿魏酸和乙腈的化学计量比为1:1:1。
(7)本实施例1中所制备得到的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的光学显微镜图如图6所示。
(8)本实施例1中所制备得到的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体在模拟胃液(pH1.2)和模拟肠液的环境下(pH6.8)的溶解度如图7所示。
结果表明，替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体在模拟肠液的环境下表现出更好的溶解度，而在胃液中替莫唑胺的溶解度有所降低，这缓解了替莫唑胺在胃液中分解的可能性，有利于药物在肠道的吸收。
综上所述，本发明制备的替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶体能够有效的改善替莫唑胺和阿魏酸单一原料药物的溶解度，同时为联合用药提供了一个新的可能。本发明替莫唑胺和阿魏酸的药物共晶体的制备方法简单，易于工业开发生产。
本发明中披露的说明和实践，对于本技术领域的普通技术人员来说，都是易于思考和理解的，且在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，其特征在于，所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的分子式为C6H6N6O2·C10H10O4·CH3CN，晶体结构属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶胞参数为 α＝90°，β＝105.216(5)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝8，晶体密度为1.358g/cm3；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X-ray衍射图的2θ角在6.38°，11.06°，11.53°，12.96°，16.38°，17.81°，20.85°，21.33°，23.70°，26.93°处有特征衍射峰；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，使用Thermo Scientific红外光谱仪测量的红外吸收图谱在3644cm-1、3466cm-1、3429cm-1、3371cm-1、3214cm-1、3097cm-1、1739cm-1、1680cm-1、1592cm-1、1514cm-1处有特征吸收峰；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，使用差示扫描量热仪测量的DSC曲线，在110-190℃内分别有一个吸热峰和一个放热峰，吸热峰的峰值为128.6℃，放热峰的峰值为177.1℃；
所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体为结晶粉末。
2.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，其特征在于，所述结晶粉末的堆积密度为0.30～0.34g/cm3。
3.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体，其特征在于，所述结晶粉末的振实密度为0.68～0.74g/cm3。
4.根据权利要求1所述的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的制备方法，其特征在于，将替莫唑胺和阿魏酸的混合粉末与乙腈溶液混合，超声溶解，得到替莫唑胺-阿魏酸混合溶液；将替莫唑胺-阿魏酸混合溶液进行挥发结晶，即得替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体。
5.根据权利要求4所述的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的制备方法，其特征在于，所述的替莫唑胺与阿魏酸的摩尔比为1：1；所述的替莫唑胺和阿魏酸混合粉末与乙腈的质量体积比为0.2-2mmol：10-50mL。
6.根据权利要求4所述的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的制备方法，其特征在于，所述的超声溶解的超声时间为20-60min，超声温度为20-30℃，频率为30-50Hz。
7.根据权利要求4所述的一种替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体的制备方法，其特征在于，所述的挥发结晶的结晶温度为23-33℃，结晶时间为1-2周。
8.根据权利要求1所述的替莫唑胺-阿魏酸的药物共晶体在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为恶性神经胶质瘤或恶性黑色素瘤。
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