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CN118359595A - 一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途 Download PDF

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CN118359595A
CN118359595A CN202410452858.5A CN202410452858A CN118359595A CN 118359595 A CN118359595 A CN 118359595A CN 202410452858 A CN202410452858 A CN 202410452858A CN 118359595 A CN118359595 A CN 118359595A
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CN
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atrasentan
nitrate
dibutylamino
oxoethyl
pyrrolidine
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Application number
CN202410452858.5A
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陈寅
周敬言
郝超
陈玲
王晴
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Jiangsu Ocean University
Original Assignee
Jiangsu Ocean University
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途，化合物如式I所示,本发明将阿曲生坦和一氧化氮供体结合的方式，通过阿曲生坦抑制血管收缩和该化合物在体内释放一氧化氮舒张平滑肌扩张血管的双重机制，发挥了两种药物协同作用效果，提高了药物的有效性和安全性。

Description

一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途。
背景技术
血管收缩疾病是一组影响血管正常功能的病理状态，主要涉及血管的异常收缩，导致血流受阻和血压升高。包括肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化等外周血管疾病、眼科疾病(如糖尿病眼底病变、青光眼等)、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病等多种血管收缩疾病。当血管收缩时，血流受限，导致血压升高，心脏需要更大的力量来将血液推送至全身，增加了心脏病发作的风险。此外，收缩的血管也限制了血液、氧气和营养物质到达器官和组织，这可能引发心绞痛、心肌梗塞、中风等严重并发症。在肾脏，血管狭窄会干扰废物的排泄，导致液体平衡紊乱，进而影响身体的正常功能。同时，四肢的血管收缩可能引发感觉异常和疼痛，影响患者的日常生活。
目前治疗血管收缩的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、一氧化氮供体、钙通道阻滞剂(CCA)和α、β受体阻滞剂等。其中一氧化氮供体一般是指在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它可作为一种NO体内运输形式，又可作为一种贮存形式，延长NO半衰期，克服吸入NO所引起的诸多不便及难以控制的缺点。一氧化氮(NO)是一种寿命很短的双原子信号分子，在血液和组织中被氧化形成亚硝酸盐，硝酸盐和其他生物活性氮，对肾脏、心血管和代谢功能具有多种作用，包括调节肾脏自动调节、肾小管液和电解质转运、血管张力、血压、血小板聚集、免疫细胞活化、胰岛素-葡萄糖稳态和线粒体功能。NO结合到还原的血红素位点(Fe2+)的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，激活这种酶，导致来自GTP的第二信使环状GMP(cGMP)的形成增加，从而激活cGMP依赖性蛋白激酶。这种NO-sGC-cGMP信号通路介导NO生物活性对心血管(松弛血管、增强内皮功能、血管新生和降低血小板聚集等)、肾脏(降低GFR、肾小管重吸收等)和代谢(胰岛素分泌、葡萄糖清除率和脂肪灰化升高及降低甘油三酯等)功能的许多影响。
内皮素是一类由内皮细胞合成、分泌并作用于血管和组织的生物活性多肽分子，其中内皮素-1(ET-1)是肾脏系统中最重要且功能最强大的内源性缩血管物质，ET-1与内皮素受体A(ETA)结合后会导致血管收缩、血压升高。阿曲生坦(Atrasentan)是Chinook公司研发的一种选择性内皮素A受体(ETA)小分子拮抗剂，可治疗免疫球蛋白A肾病(IgAN)和其它蛋白尿性肾小球疾病，是一种选择性ETA受体拮抗剂可阻断ETA功能，同时对ETB受体的影响最小，可以提供有益的肾脏作用，包括血管舒张和减经炎症，同时仍可清除ET-1，目前全球及中国针对IgA肾病适应症均进入Ⅲ期临床阶段，且疗效表现良好。
本发明涉及的药物结合了内皮素A受体拮抗剂阿曲生坦和一氧化氮供体的作用。阿曲生坦可抑制内皮素A对血管壁的收缩作用，而一氧化氮供体则能够增加一氧化氮释放，促进血管舒张。这种双重作用的药物有望协同扩张血管、降低血压、改善血液循环、成为IgA肾病治疗的选择，为患者提供更全面和有效的治疗方案，为此提供了一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种氧化氮供体型阿曲生坦衍生物及其药物组合物和用途，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物，化合物如式(I)所示：
X是-O-、-S-或-NH-；
Y是直链或支链的C0-C18烷基、环烷基或-C0-C18烷基-芳环-,Y被一个或多个取代基取代；取代基为：卤原子、羟基；
R是-T-ONO2、-OC(O)-T-ONO2、-O-T-ONO2、
其中T是直链或支链的烷基、环烷基或-C0-C18烷基-芳环-；其中C0-C18烷基、C5-7环烷基或芳环被卤素原子、羟基、羧基、氰基或-(C0-C18烷基)-ONO2中的任意一个或者多个取代基取代。
作为本发明的一种优选技术方案，所述环烷基为C5-7环烷基，芳环为C5-10芳环。
作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物包括：
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-2-(2-(硝氧基)乙氧基)乙酯；阿曲生坦—2-(2-羟基乙氧基)乙基硝酸酯；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-4-((硝基氧基)甲基)苯乙酯；阿曲生坦—4-(2-羟乙基)苄基硝酸酯；
3-((((2R，3R，4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-(2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基)氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；阿曲生坦—3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-3-((硝基氧基)甲基)苄酯；阿曲生坦—3-(羟甲基)苄基硝酸酯；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-4-((硝基氧基)甲基)苄酯；阿曲生坦—4-(羟甲基)苄基硝酸酯；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-3-氯-4-((硝基氧基)甲基)苄酯；阿曲生坦—2-氯-4-羟甲基苄基硝酸酯；
化合物结构式中n为1、2、3、4，8、9、10、11、13、14、15；
n＝1：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-2-(硝基氧基)乙酯；阿曲生坦—2-羟乙基硝酸酯；
n＝2：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-3-(硝基氧基)丙酯；阿曲生坦—3-羟丙基硝酸酯；
n＝3：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-4-(硝基氧基)丁酯；阿曲生坦—4-羟基丁基硝酸酯；
n＝4：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-5-(硝基氧基)戊酯；阿曲生坦—5-羟基戊基硝酸酯；
n＝8：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-9-(硝基氧基)壬酯；阿曲生坦—9-羟基壬基硝酸酯；
n＝9：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-10-(硝基氧基)癸基酯；阿曲生坦—10-羟基癸基硝酸酯；
n＝10：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-11-(硝基氧基)十一烷基酯；阿曲生坦—11-羟基十一烷基硝酸酯；
n＝11：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-12-(硝基氧基)十二烷基酯；阿曲生坦—12-羟基十二烷基硝酸酯；
n＝13：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-14-(硝基氧基)十四烷基酯；阿曲生坦—14-羟基十四烷基硝酸酯；
n＝14：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-15-(硝基氧基)十五烷基酯；阿曲生坦—15-羟基十五烷基硝酸酯；
n＝15：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-16-(硝基氧基)十六烷基酯；阿曲生坦—16-羟基十六烷基硝酸酯。
一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物在制备治疗血管收缩疾病的药物中的应用，血管收缩疾病包括外周血管疾病、眼科疾病、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病。
作为本发明的一种优选技术方案，所述外周血管疾病包括肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化；所述眼科疾病包括糖尿病眼底病变、青光眼。
一种药物组合物，包含一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物或其可药用盐和药物可接受的载体。
作为本发明的一种优选技术方案，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
作为本发明的一种优选技术方案，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂和片剂中的任意一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明将阿曲生坦和一氧化氮供体结合的方式，通过阿曲生坦抑制血管收缩和该化合物在体内释放一氧化氮舒张平滑肌扩张血管的双重机制，发挥了两种药物协同作用效果，提高了药物的有效性和安全性。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例化合物的结构是通过质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以ppm的单位给出。
MS的测定使用Agilent 1260HPLC-6520Accurate-Mass Q-Tof质谱仪，测试条件：电喷雾离子源(ESI)，正离子模式。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃；
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1：阿曲生坦—2-(2-羟基乙氧基)乙基硝酸酯(化合物1)的合成；
于100mL单口瓶中加入浓硫酸490mg(5.0mmol，5.0eq.)，降温至0℃，滴加浓硝酸147mg(2.33mmol，2.33eq.)，将2-(2-溴乙氧基)乙醇169mg(1.0mmol，1.0eq.)溶于1ml二氯甲烷中，滴加至反应瓶中，继续搅拌4小时后，点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，碘熏及紫外254nm检测)，反应完成后，加入冰水，用二氯甲烷萃取两次，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-(2-溴乙氧基)乙醇硝酸酯202mg。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦77.0mg(0.15mmol，1.0eq.)，2-(2-溴乙氧基)乙醇硝酸酯64mg(0.3mmol，2.0eq.)，碳酸钾63mg(0.45mmol，3.0eq.)，碘化钾22mg(0.13mmol，0.85eq.)，乙腈1mL，升温至60℃，搅拌2小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，紫外254nm检测)，反应完成后，硅胶拌样，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物67mg。(+)-HR-ESI-MS m/z 643.31049(calcd.644.30923for C33H46N3O10 +[M+H]+)
实施例2：阿曲生坦—4-(2-羟乙基)苄基硝酸酯(化合物2)的合成；
于100mL单口瓶中加入4-(溴甲基)苯乙酸916mg(4.0mmol，1.0eq.)、溶解在甲醇10ml中，然后向其中加入浓硫酸(1ml)。将溶液在回流下搅拌24小时，然后在室温下冷却，用NaOH水溶液中和，减压除去溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-溴甲基苯乙酸甲酯680mg。于100mL单口瓶中加入四氢铝锂114mg(3.0mmol，2.0eq.)，四氢呋喃10mL，降温至0℃，将4-溴甲基苯乙酸甲酯365mg(1.5mmol，1.0eq.)溶于四氢呋喃中，滴加至反应液中，滴完继续搅拌，4小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，碘熏及紫外254nm检测)，反应完成后向反应液中加入稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-溴甲基苯乙醇225mg。于100mL单口瓶中加入4-溴甲基苯乙醇215mg(1.0mmol，1.0eq.)，硝酸银340mg(2.0mmol，2.0eq.)，乙腈10mL，室温搅拌过夜，然后在60℃反应两小时后点板(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)，反应完成后抽滤，减压浓缩，二氯甲烷萃取两次，5％NaHCO3、3N HCl、盐水洗涤一次后，干燥浓缩，柱层析，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得4-(2-羟乙基)苄基硝酸酯150mg。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦77.0mg(0.15mmol，1.0eq.)，4-(2-羟乙基)苄基硝酸酯30mg(0.15mmol，1.0eq.)，HOBT 11mg(0.075mmol，0.5eq.)，二氯甲烷5mL，EDCI 44mg(0.225mmol，1.5eq.)，室温搅拌3小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)，反应完成后加水，用二氯甲烷萃取2次后，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物72mg。(+)-HR-ESI-MS m/z 689.33123(calcd.690.33052for C38H48N3O9 +[M+H]+)
实施例3：阿曲生坦—3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物3)的合成；
于100mL反应瓶中加入醋酸5g(0.1mmol，1.0eq.)，DMF 5g(0.1mmol，1.0eq.)，加入3-苯基丙-2-烯-1-醇1.34g(0.1mmol，1.0eq.)，搅拌溶清后降温至0℃，加入亚硝酸钠6.9g(0.1mmol，1.0eq.)，继续搅拌1小时，再升温至40℃，加入3.45g(0.1mmol，1.0eq.)亚硝酸钠，升温至80℃，反应生成很多泡沫，且有棕色气体冒出，2小时后取样(加水，乙酸乙酯萃取)点板(二氯甲烷：正己烷＝3:1，极性相差很小)，反应完后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取2次，再用水洗2次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物1.1g。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦77mg(0.15mmol，1.0eq.)，3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物57.6mg(0.3mmol，2.0eq.)，DMAP 2mg(0.015mmol，0.1eq.)，二氯甲烷2mL，EDCI 35mg(0.18mmol，1.2eq.)，室温搅拌2小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，碘熏及紫外254nm检测)，反应完成后加水，用二氯甲烷萃取2次后，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，硅胶拌样，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物71mg。(+)-HR-ESI-MS m/z 684.31591(calcd.685.31502forC38H45N4O8 +[M+H]+)
实施例4：阿曲生坦—3-(羟甲基)苄基硝酸酯(化合物4)的合成；
于100mL单口瓶中加入3-溴甲基苄基醇100mg(0.5mmol，1.0eq.)，硝酸银170mg(1.0mmol，2.0eq.)，乙腈1mL，室温搅拌过夜，然后在60℃反应两小时后点板(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)，反应完成后抽滤，减压浓缩，二氯甲烷萃取两次，5％NaHCO3、3N HCl、盐水洗涤一次后，干燥浓缩，柱层析，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得3-(羟甲基)苄基硝酸酯55mg。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦77mg(0.15mmol，1.0eq.)，3-(羟甲基)苄基硝酸酯28mg(0.15mmol，1.0eq.)，HOBT 10mg(0.075mmol，0.5eq.)，二氯甲烷5mL，EDCI 43mg(0.225mmol，1.5eq.)，室温搅拌3小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)，反应完成后加水，用二氯甲烷萃取2次后，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物70mg。(+)-HR-ESI-MS m/z 675.31558(calcd.676.31498for C37H46N3O9 +[M+H]+)
实施例5：阿曲生坦—4-(羟甲基)苄基硝酸酯(化合物5)的合成；
于100mL单口瓶中加入4-溴甲基苄基醇100mg(0.5mmol，1.0eq.)，硝酸银170mg(1.0mmol，2.0eq.)，乙腈1mL，室温搅拌过夜，再60℃反应两小时后点板(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)，反应完成后抽滤，减压浓缩，二氯甲烷萃取两次，5％NaHCO3、3N HCl、盐水洗涤一次后，干燥浓缩，柱层析，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得4-(羟甲基)苄基硝酸酯58mg。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦77mg(0.15mmol，1.0eq.)，4-(羟甲基)苄基硝酸酯28mg(0.15mmol，1.0eq.)，10mg(0.075mmol，0.5eq.)，二氯甲烷5mL，EDCI 43mg(0.225mmol，1.5eq.)，室温搅拌3小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)，反应完成后加水，用二氯甲烷萃取2次后，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物72mg。(+)-HR-ESI-MS m/z 691.34688(calcd.692.34591forC38H50N3O9 +[M+H]+)
实施例6：阿曲生坦—2-氯-4-羟甲基苄基硝酸酯(化合物6)的合成；
于100mL单口瓶中加入4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯131mg(0.5mmol，1.0eq.)，甲苯5mL，降温至0℃，搅拌中加入二异丁基氢化铝143mg(1.0mmol，2.0eq.)，继续在0℃搅拌2小时，取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1)，反应完成后向反应液中加入1N HCl淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-(溴甲基)-3-氯苯甲醇111mg。于100mL单口瓶中加入4-(溴甲基)-3-氯苯甲醇59mg(0.25mmol，1.0eq.)，硝酸银85mg(0.5mmol，2.0eq.)，乙腈10mL，室温搅拌过夜，然后在60℃反应两小时后点板(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)，反应完成后抽滤，减压浓缩，二氯甲烷萃取两次，5％NaHCO3、3N HCl、盐水洗涤一次后，干燥浓缩，柱层析，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得2-氯-4-羟甲基苄基硝酸酯45mg。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦77.0mg(0.15mmol，1.0eq.)，2-氯-4-羟甲基苄基硝酸酯33mg(0.15mmol，1.0eq.)，HOBT 11mg(0.075mmol，0.5eq.)，二氯甲烷5mL，EDCI 44mg(0.225mmol，1.5eq.)，室温搅拌3小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)，反应完成后加水，用二氯甲烷萃取2次后，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物74mg。
(+)-HR-ESI-MS m/z 709.27661(calcd.710.27583for C37H45N3O9 +[M+H]+)
实施例7-17：化合物7～17的合成(n＝1、2、3、4，8、9、10、11、13、14、15)；
于100mL单口瓶中加入浓硫酸(5.0eq.)，降温至0℃，滴加浓硝酸(2.33eq.)，将M0(1.0eq.)溶于二氯甲烷中，滴加至反应瓶中，继续搅拌4小时后，点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，碘熏及紫外254nm检测)，反应完成后，加入冰水，用二氯甲烷萃取两次，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得M1。于100mL单口瓶中加入阿曲生坦(1.0eq.)，M1(2.0eq.)，碳酸钾(3.0eq.)，碘化钾(0.85eq.)，乙腈，升温至60℃，搅拌2小时后取样点板(正己烷：乙酸乙酯＝3:1，紫外254nm检测)，反应完成后，硅胶拌样，减压浓缩，柱层析，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝3:1，得到产物。
n＝1：(+)-HR-ESI-MS m/z 615.31558(calcd.616.31468for C32H46N3O9 +[M+H]+)
n＝2：(+)-HR-ESI-MS m/z 629.33123(calcd.630.33119for C33H48N3O9 +[M+H]+)
n＝3：(+)-HR-ESI-MS m/z 643.34688(calcd.644.34679for C34H50N3O9 +[M+H]+)
n＝4：(+)-HR-ESI-MS m/z 657.36253(calcd.658.36195for C35H52N3O9 +[M+H]+)
n＝8：(+)-HR-ESI-MS m/z 713.42513(calcd.714.42482for C39H60N3O9 +[M+H]+)
n＝9：(+)-HR-ESI-MS m/z 727.44078(calcd.728.44956for C40H62N3O9 +[M+H]+)
n＝10：(+)-HR-ESI-MS m/z 741.45643(calcd.742.45526for C41H64N3O9 +
[M+H]+)
n＝11：(+)-HR-ESI-MS m/z 755.47208(calcd.756.47104for C42H66N3O9 +
[M+H]+)
n＝13：(+)-HR-ESI-MS m/z 783.50338(calcd.784.50242for C44H70N3O9 +[M+H]+)
n＝14：(+)-HR-ESI-MS m/z 797.51903(calcd.798.51883for C45H72N3O9 +[M+H]+)
n＝15：(+)-HR-ESI-MS m/z 811.53468(calcd.812.53559for C46H74N3O9 +[M+H]+)
试验例1：一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物的体外NO释放测试；
采用Griess法利用释放的NO在水溶液中被瞬间氧化成NO2 -，NO2 -和Griess试剂形成复合物，此复合物在548nm下有强的紫外吸收，从而确定化合物的NO释放量。
(1)溶液的配制：空白溶液：10mL DMSO和190mLPBS混合；Griess试剂：磺胺(4.0g)、N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐(0.2g)和10mL 85％的H3P04溶于90mL蒸馏水中，搅拌至澄清溶液；L-半胱氨酸溶液：L-半胱氨酸精确称量后，加入一定量的PBS，配制称200μM的溶液；受试化合物溶液：受试化合物精确称量，用DMSO溶解并稀释至浓度为1mM，然后用PBS稀释，使其浓度为200μM。
(2)标准曲线方程的制定：用空白溶液分别配制亚硝酸钠标准溶液浓度：0，0.78，1.56，3.13，6.25，12.5，25，50，100μmol/L，各个浓度每次取150μL，130μL去离子水，分别加入20μL的Griess试剂混匀，在37℃恒温摇床中孵化30min后，酶标仪于548nm处测定各管吸光度，分别减去空白溶液读数后回归得标准曲线方程。
(3)受试化合物的测试：将配好的受试化合物溶液和L-半胱氨酸溶液各取2.5mL混合，在37℃恒温摇床中孵化120min，每15min各取混合液150μL，分别加入130μL去离子水，20μL的Griess试剂混匀，在37℃恒温摇床中再孵化30min后，酶标仪于548nm处测定各管吸光度，分别减去空白溶液读数后将数值代入标准曲线方程,即求得NO释放量。
通过测试，本发明的部分化合物数据如下表所示，测试结果显示本发明所述一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物或其可药用盐具备良好的NO释放效果。
表1：实施例化合物NO释放效果
化合物 120minNO2 -(μM) 化合物 120minNO2 -(μM)
1 2.1 10 11.3
2 15.6 11 14.1
3 4.5 12 12.9
4 12.3 13 15.2
5 9.4 14 13.2
6 11.5 15 12.5
7 2.6
8 5.5
9 5.2
试验例2：急性肾衰的肾小管保护作用；
(1)试验材料：CCK-8试剂盒、AnnexinV-PE细胞调亡检测试剂盒、超氧化物歧化酶活性检测试剂盒、丙二醛检测试剂盒(碧云天生物科技公司)；一抗半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶、caspase3和9、B淋巴细胞瘤-2基因、Bcl-2相关X蛋白(BAX，抗兔)、TGF-β1、smad3(美国abcam)。蛋白凝胶成像仪、酶标仪和流式细胞仪(贝克曼库尔特公司，CytoFLEX型)。
(2)试验方法，采用建立大鼠后肢注射甘油急性肾衰模型，24h后导致大鼠血清中BUN、Cr水平升高，肾间质血管坏死、炎性细胞浸润，视为模型建立成功。取模型动物部分肾组织做体外培养，分离肾小管上皮细胞的分离及鉴定，并加入测试药物共培养(0-24小时)后，测定多种生化指标和凋亡情况的变化。所有数据采用统计分析。
(3)试验结果，与对照组相比，模型动物细胞在培养(3、6、12、24h)后OD450、BCL2蛋白水平降低，SOD活性、细胞调亡率，caspase3、caspase9、BAX、TGF-bl、Smad3蛋白水平升高；与模型组相比，测试化合物在细胞培养6h后能导致OD450升高，并减低细胞凋亡率、SOD活性、BCL2、TGF-β1、Smad3蛋白水平(P<0.05)，并升高MDA活性、caspase3、caspase9、BAX蛋白水平。结论测试化合物可促进急性肾衰大鼠的肾小管上皮细胞增殖、抑制调亡，抑制氧化应激，通过抑制促凋亡蛋白的表达从而减缓急性肾衰肾小管上皮细胞的损伤。
其中表2和表3化合物2治疗急性肾衰小鼠的肾小管细胞MDA、SOD和细胞凋亡率、细胞调亡蛋白和TGF-β1、Smad3的影响情况。
表2：化合物2对急性肾衰中肾小管上皮细胞MDA、SOD和细胞调亡率的影响
表3：化合物2对急性肾衰中肾小管上皮细胞调亡蛋白和TGF-β1、Smad3的影响
以上实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物，其特征在于：化合物如式(I)所示：
X是-O-、-S-或-NH-；
Y是直链或支链的C0-C18烷基、环烷基或-C0-C18烷基-芳环-,Y被一个或多个取代基取代；取代基为：卤原子、羟基；
R是-T-ONO2、-OC(O)-T-ONO2、-O-T-ONO2、其中T是直链或支链的烷基、环烷基或-C0-C18烷基-芳环-；其中C0-C18烷基、C5-7环烷基或芳环被卤素原子、羟基、羧基、氰基或-(C0-C18烷基)-ONO2中的任意一个或者多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物，其特征在于：所述环烷基为C5-7环烷基，芳环为C5-10芳环。
3.根据权利要求1所述的一种一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物，其特征在于：所述化合物包括：
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-2-(2-(硝氧基)乙氧基)乙酯；阿曲生坦—2-(2-羟基乙氧基)乙基硝酸酯；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-4-((硝基氧基)甲基)苯乙酯；阿曲生坦—4-(2-羟乙基)苄基硝酸酯；
3-((((2R，3R，4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-(2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基)氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；阿曲生坦—3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-3-((硝基氧基)甲基)苄酯；阿曲生坦—3-(羟甲基)苄基硝酸酯；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-4-((硝基氧基)甲基)苄酯；阿曲生坦—4-(羟甲基)苄基硝酸酯；
(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-3-氯-4-((硝基氧基)甲基)苄酯；阿曲生坦—2-氯-4-羟甲基苄基硝酸酯；
化合物结构式中n为1、2、3、4，8、9、10、11、13、14、15；
n＝1：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-2-(硝基氧基)乙酯；阿曲生坦—2-羟乙基硝酸酯；
n＝2：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-3-(硝基氧基)丙酯；阿曲生坦—3-羟丙基硝酸酯；
n＝3：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-4-(硝基氧基)丁酯；阿曲生坦—4-羟基丁基硝酸酯；
n＝4：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-5-(硝基氧基)戊酯；阿曲生坦—5-羟基戊基硝酸酯；
n＝8：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-9-(硝基氧基)壬酯；阿曲生坦—9-羟基壬基硝酸酯；
n＝9：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-10-(硝基氧基)癸基酯；阿曲生坦—10-羟基癸基硝酸酯；
n＝10：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-11-(硝基氧基)十一烷基酯；阿曲生坦—11-羟基十一烷基硝酸酯；
n＝11：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-12-(硝基氧基)十二烷基酯；阿曲生坦—12-羟基十二烷基硝酸酯；
n＝13：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-14-(硝基氧基)十四烷基酯；阿曲生坦—14-羟基十四烷基硝酸酯；
n＝14：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-15-(硝基氧基)十五烷基酯；阿曲生坦—15-羟基十五烷基硝酸酯；
n＝15：(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸-16-(硝基氧基)十六烷基酯；阿曲生坦—16-羟基十六烷基硝酸酯。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物在制备治疗血管收缩疾病的药物中的应用，其特征在于：血管收缩疾病包括外周血管疾病、眼科疾病、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病。
5.根据权利要求4所述的氧化氮供体型阿曲生坦衍生物在制备治疗多种血管收缩疾病的药物中的应用，其特征在于：所述外周血管疾病包括肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化；所述眼科疾病包括糖尿病眼底病变、青光眼。
6.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的一氧化氮供体型阿曲生坦衍生物或其可药用盐和药物可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于：所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求7所述一种的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂和片剂中的任意一种。
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