[go: up one dir, main page]

CN118356508A - 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答 - Google Patents

使用抗体-药物缀合物调节免疫应答 Download PDF

Info

Publication number
CN118356508A
CN118356508A CN202410254365.0A CN202410254365A CN118356508A CN 118356508 A CN118356508 A CN 118356508A CN 202410254365 A CN202410254365 A CN 202410254365A CN 118356508 A CN118356508 A CN 118356508A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
cells
subject
lymphoma
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202410254365.0A
Other languages
English (en)
Inventor
R·海泽
S·加尔道伊
D·塔夫脱
C·A·奥格登
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sijin Co ltd
Original Assignee
Sijin Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sijin Co ltd filed Critical Sijin Co ltd
Publication of CN118356508A publication Critical patent/CN118356508A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了通过给予与CD30结合的抗体‑药物缀合物来调节受试者中的免疫应答，如降低CD30+T调节细胞的活性和增加CD8+T细胞与CD30+T调节细胞的比率的方法和组合物。本发明还提供了用于调节免疫应答的包含与CD30结合的所述抗体‑药物缀合物的制品或试剂盒。

Description

使用抗体-药物缀合物调节免疫应答
本申请是申请日为2018年10月11日、申请号为2018800793743、发明名称为“使用抗体-药物缀合物调节免疫应答”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月13日提交的美国临时申请号62/572,345、2017年10月23日提交的美国临时申请号62/576,017和2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,511的优先权，将其每一个的内容通过引用以其整体并入本文。
ASCII文本文件序列表的提交
将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682000140SEQLIST.TXT，记录日期：2018年10月8日，大小：6KB)。
技术领域
本发明涉及抗CD30抗体-药物缀合物以及使用其调节免疫应答以治疗受试者的癌症的方法。
背景技术
CD30是120千道尔顿膜糖蛋白(Froese等人,1987,J.Immunol.139:2081-87)和TNF受体超家族成员，所述CD30已显示是霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的子集)中恶性细胞的标记物(Dürkop等，1992，Cell 88:421-427)。已发现CD30在所有霍奇金淋巴瘤和大多数ALCL的细胞表面上高表达(Josimovic-Alasevic等人,1989,Eur.J.Immunol.19:157-162)。
CD30最初由单克隆抗体Ki-1鉴定(Schwab等人,1982,Nature299:65-67)。该单克隆抗体针对霍奇金淋巴瘤的恶性细胞霍奇金和里德-斯泰伯格氏(H-RS)细胞(霍奇金淋巴瘤的恶性细胞)细胞而开发。随后描述了能够结合不同于Ki-1所识别的福尔马林抗性表位的第二种单克隆抗体(Schwarting等人,1989Blood 74:1678-1689)。在1986年第三届白细胞分型研讨会(McMichael,A.,编辑,1987,Leukocyte Typing III(牛津：牛津大学出版社))上，另外四种抗体的鉴定导致CD30簇的产生。已经在临床前模型和临床研究二者中，将对CD30抗原具有特异性的单克隆抗体作为将细胞抑制药物、植物毒素和放射性同位素递送至表达CD30的癌细胞的媒介物进行了探索(Engert等人,1990,Cancer Research 50:84-88；Barth等人,2000,Blood95:3909-3914)。在患有霍奇金淋巴瘤的患者中，可通过低剂量的抗CD30抗体BerH2实现CD30抗原的靶向(Falini等人,1992,British Journal ofHaematology 82:38-45)。然而，尽管在体内成功靶向恶性肿瘤细胞，但没有任何一名患者经历肿瘤消退。在随后的临床试验中，毒素皂草素与BerH2抗体化学缀合，并且所有四名患者均显示出肿瘤质量迅速且显著的降低(Falini等人,1992,Lancet 339:1195-1196)。然而，在1期临床试验中，使用将毒素dgA与Ki-1抗体缀合的抗体-药物缀合物(ADC)进行的体外研究在给予患有抗性HL的患者时仅显示中等功效(Schnell等人,2002,Clinical CancerResearch,8(6):1779-1786)。
T调节细胞(Treg)是T细胞免疫应答的重要调节剂，其限制慢性炎症并保护正常组织免于自身免疫。T调节细胞还涉及维持肿瘤微环境中的免疫抑制条件，从而消除细胞毒性抗肿瘤免疫监视。临床肿瘤样品的分析已显示在多种癌症类型中与不良临床结果相关的增加的肿瘤内Treg密度(Fridman,2012,Nature Reviews Cancer；Charoentong,2017,CellReports 18:248-262)。从乳腺癌、肺癌和结直肠癌组织分离的肿瘤内Treg的最新转录组学分析显示，与从相邻正常组织分离的和在血液中循环的Treg相比，TNFSFR8(CD30)是差异上调的转录物之一(Plitas,2016,Immunity,45:1122-1134；De Simone,2016,Immunity,45:1135-1147)。Treg中提高的CD30转录物表达的功能意义尚不清楚。鉴于Treg在促进正常组织中的免疫稳态方面的保护作用，人们对开发优先靶向肿瘤内Treg同时不靶向未患病组织中的那些Treg的癌症治疗剂有相当大的兴趣。因此，似乎存在对能够选择性地控制参与癌症发病机理的免疫细胞的活性(如T调节细胞的活性)的疗法的需要。
本文中引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开案和科学文献均通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指示通过引用并入。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞的数量减少。在一些实施方案中，所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。在一些实施方案中，一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1 CD30+细胞、Th2CD30+细胞或Th17 CD30+细胞。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。
在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述接头是蛋白酶可切割的接头。在一些实施方案中，所述蛋白酶可切割的接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。在一些实施方案中，所述蛋白酶可切割的接头包含硫醇反应性马来酰亚胺基己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基苄氧羰基间隔子。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂(platinol)、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺(decarbazine)、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌(thioTEPA)、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱(AVD)。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松(CHP)。在一些实施方案中，所述受试者患有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，并且先前已进行治疗。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在另一方面，本发明提供了一种增加患有癌症的受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述接头是蛋白酶可切割的接头。在一些实施方案中，所述蛋白酶可切割的接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。在一些实施方案中，所述蛋白酶可切割的接头包含硫醇反应性马来酰亚胺基己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基苄氧羰基间隔子。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在另一方面，本发明提供了一种调节患有癌症的受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中所述调节包括增加所述受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述接头是蛋白酶可切割的接头。在一些实施方案中，所述蛋白酶可切割的接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。在一些实施方案中，所述蛋白酶可切割的接头包含硫醇反应性马来酰亚胺基己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基苄氧羰基间隔子。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
应当理解，可以将本文描述的各个实施方案的一个、一些或所有特性进行组合以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得清楚。本发明的这些和其他实施方案通过随后的详细说明进行进一步描述。
附图说明
图1A和图1B是显示了维汀-本妥昔单抗(BV)在体外损害T调节细胞的一系列图。A)BV驱动来自五个单独供体的活iTreg总数量呈剂量依赖性减少。B)BV显示增强的CD30+iTreg耗尽。细胞计数显示为未治疗的对照的百分比。ADC指示抗体-药物缀合物。IgG MMAE指示对照ADC。
图2A至图2D是显示用BV治疗减少可诱导T调节细胞的数量，同时减轻体外CD8+T细胞增殖的抑制的一系列图。增加从供体A)供体1或B)供体2分离的细胞的iTreg与CD8+T细胞的比率(iTreg:CD8比率)消除T细胞扩增。对于C)供体1和D)供体2二者，渐增浓度的BV治疗选择性地减少iTreg并且增加CD8+T细胞积累。细胞计数显示为未治疗的对照的百分比。ADC指示抗体-药物缀合物。IgG MMAE指示对照ADC。
图3A和图3B是显示BV在体外耗尽天然存在的CD30+血液Treg但没有耗尽CD30+CD8+T细胞的一系列图。A)BV驱动来自四个单独供体的活的CD30+Treg数量呈剂量依赖性减少。B)BV没有耗尽CD30+CD8+T细胞。ADC指示抗体-药物缀合物。IgG MMAE指示对照ADC。
图4A至图4C是显示在xeno-GVHD小鼠模型中BV减少T调节细胞并增加CD8+T细胞与Treg比率的一系列图。A)与单独PBS(未治疗)相比，BV显著减少脾脏中的人T调节细胞。B)脾脏CD8+T细胞不受BV治疗的影响，呈数量增加的趋势。C)BV治疗增加体内CD8+T细胞/Treg比率。
图5是显示在患有经典霍奇金淋巴瘤的患者中用BV单一治疗导致T辅助细胞子集群体的减少的图。
图6是显示CD30在从人血分离的T细胞亚型中的表达的图。
图7是显示与不表达CD30(CD30-)的T调节细胞的数量相比，在患有经典霍奇金淋巴瘤的患者中用BV单一治疗减少表达CD30(CD30+)的T调节细胞的数量的图。BSLN指示基线测量。
图8A和图8B是显示在PBMC中的CD25hi CCR4hi FoxP3hi效应Treg上富集CD30表达的一系列图。A)与CD4+和CD8+记忆和幼稚T细胞子集相比，CD30最常由T调节细胞表达。B)CD30的表达与效应T调节子集(FoxP3hi CD25hi CCR4hi)高度相关。
图9A至图9D是显示激活的T调节细胞证明提高的CD30受体表达和有效负载递送以及受损的药物外排能力的一系列图。A)与激活后的CD4+和CD8+T细胞相比，更高比例的富集T调节细胞表达CD30。B)与激活后的CD4+和CD8+T细胞相比，富集的T调节细胞具有增加的以平均荧光强度(MFI)表示的CD30表达量值。C)在内化测定中，相对于CD4+和CD8+T细胞，T调节细胞显示出加速的和增加的来自条件荧光抗CD30 mAb的荧光有效负载的释放。D)在若丹明-123外排测定中，在T细胞子集中，T调节细胞显示出最慢的若丹明-123外排，而CD8+T细胞显示出细胞内若丹明-123的快速清除。
具体实施方式
I.定义
为了更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文所述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。
术语“和/或”在用于本文的情况下视为对两个指定特征或组分中的每一个与或不与另一者的具体公开。因此，如在本文短语如“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，如在短语如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
如本文所用术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知道的相应值的通常误差范围。本文提及“约”某一值或参数时包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。
应理解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括“包含方面和实施方案”、“由方面和实施方案组成”和“基本上由方面和实施方案组成”。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社；The Dictionary ofCell and Molecular Biology,第3版,1999,学术出版社；以及Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,牛津大学出版社，为技术人员提供本公开文本中所使用的许多术语的通用辞典解释。
单位、前缀和符号均以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数字范围包括限定所述范围的数字。本文提供的标题不是对本公开文本的各个方面的限制，所述各个方面可以通过参考说明书作为整体而获得。因此，通过从整体上参考说明书，可以更全面地定义下面紧接着定义的术语。
“给予”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入受试者。示例性的给予途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其他肠胃外给予途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外给予”意指除肠内和局部给予以外的给予方式，通常是通过注射给予，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。可以经由非肠胃外途径或口服给予治疗剂。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜给予途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。给予还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
如本文所用，“不良事件”(AE)是与使用药物治疗有关的任何不利且通常是无意或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。药物治疗可能具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可能具有相同或不同级别的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法意指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
术语“抗体”(Ab)应包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白(其特异性地结合抗原并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链)，或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含至少三个恒定结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区域可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。
免疫球蛋白可以源自任何公知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。举例来说，术语“抗体”包括天然存在的抗体和非天然存在的抗体二者；单克隆抗体和多克隆抗体；嵌合抗体和人源化抗体；人抗体或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有指示，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与CD30特异性结合的分离的抗体基本上不含与除CD30以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，与CD30特异性结合的分离的抗体可以与其他抗原(如来自不同物种的CD30分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。在一个实施方案中，抗体包括与另一种药剂(例如，小分子药物)附接的缀合物。在一些实施方案中，抗CD30抗体包括抗CD30抗体与小分子药物(例如，MMAE或MMAF)的缀合物。
术语“单克隆抗体”(mAb)是指具有单一分子组成的抗体分子(即其一级序列基本相同并且其展现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力的抗体分子)的非天然存在的制剂。单克隆抗体是分离的抗体的例子。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人抗体”(HuMAb)是指具有如下可变区的抗体，所述可变区中FR和CDR二者均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开文本的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括如下抗体，其中源自另一个哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上。术语“人抗体”和“完全人抗体”同义使用。
“人源化抗体”是指如下抗体，其中非人抗体的CDR外的一些、大部分或所有氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，CDR外的一些、大部分或所有氨基酸已经被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是被允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化抗体”保留与原始抗体相似的抗原特异性。在一些实施方案中，人源化抗体的CDR含有来自非人哺乳动物抗体的CDR。在其他实施方案中，人源化抗体的CDR含有来自工程化合成抗体的CDR。
“嵌合抗体”是指如下抗体，其中可变区源自一个物种并且恒定区源自另一物种，如其中可变区源自小鼠抗体并且恒定区源自人抗体的抗体。
“抗抗原抗体”是指与抗原特异性结合的抗体。例如，抗CD30抗体与CD30特异性地结合。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个片段，所述片段保留与完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。抗体片段的例子包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；和从抗体片段形成的多特异性抗体。抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个“Fab”片段都有单一抗原结合位点；和残留的“Fc”片段，这一名称反映了容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab')2片段，其具有两个抗原结合位点且仍能够交联抗原。
术语“可变的”是指以下事实：抗体之间可变结构域的某些区段的序列差异很大。V结构域介导抗原结合并限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性在可变结构域的整个跨度上不是均匀分布的。相反，变异性集中在轻链和重链可变结构域两者中的被称为互补决定区(CDR)的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，主要采用β-折叠构型，通过三个CDR连接，其形成连接β-折叠结构的环，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起促进形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人,Sequences of Immunological Interest,第五版,NationalInstitute of Health,贝塞斯达,马里兰州(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出各种效应子功能，如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。可以分别将重链和轻链的可变结构域称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中最可变的部分(相对于同一类别的其他抗体)并含有抗原结合位点。
当在本文中使用时，术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的区域，所述区域在序列上是高变的和/或形成结构上确定的环。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1、H2、H3)，三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，这六个HVR中H3和L3展示最大多样性，而且认为特别是H3在赋予抗体优良特异性中发挥独特作用。参见例如，Xu等人Immunity13:37-45(2000)；Johnson和Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编辑,HumanPress,托托瓦,新泽西州,2003))。事实上，仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在不存在轻链时是有功能的且稳定的。参见例如，Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993)和Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
本文使用并且涵盖许多HVR描绘。作为Kabat互补决定区(CDR)的HVR是基于序列变异性的，而且是最常用的(Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版Public Health Service,National Institute of Health,贝塞斯达,马里兰州(1991))。Chothia HVR替代地指结构环的位置(Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。“接触(contact)”HVR是基于对可用的复杂晶体结构的分析。下文示出了来自这些HVR中每一个的残基。
除非另有指示，否则可变结构域残基(HVR残基和框架区残基)是根据Kabat等人(同上)编号的。
“框架”或“FR”残基是如本文定义的除HVR残基之外的那些可变结构域残基。
表述“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变体是指Kabat等人(同上)中的用于抗体的编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用此编号系统，实际线性氨基酸序列可以含有较少或另外的氨基酸，其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可以包括在H2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和重链FR残基82之后插入的残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可以通过将抗体序列同源性区域与“标准”Kabat编号的序列比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
如本文所用，术语“与……特异性地结合”或“对……具有特异性”是指靶标与抗体之间的可测量且可再现的相互作用如结合，其确定在包括生物分子在内的分子的异质群体存在时所述靶标的存在。例如，与靶标(其可以是表位)特异性结合的抗体是以比结合其他靶标更大的亲和力、亲合力、更容易和/或更长的持续时间结合此靶标的抗体。在一个实施方案中，抗体与不相关靶标的结合程度小于抗体与靶标结合的约10％，如例如通过放射免疫测定法(RIA)测量的。在某些实施方案中，与靶标特异性结合的抗体具有<ΙμΜ、<100nM、<10nM、<1nM、或<0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗体与蛋白质上的表位特异性地结合，所述表位在来自不同物种的蛋白质中是保守的。在另一个实施方案中，特异性结合可包括但不需要专一结合。
缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自杀式间隔子：
缩写“MC”是指延伸子马来酰亚胺基己酰基：
术语“cAC10-MC-vc-PAB-MMAE”是指通过MC-vc-PAB接头与药物MMAE缀合的嵌合AC10抗体。
“抗CD30 vc-PAB-MMAE抗体-药物缀合物”是指经由包含二肽缬氨酸瓜氨酸和自杀式间隔子PAB的接头与药物MMAE缀合的抗CD30抗体，如美国专利号9,211,319的式(I)所示。
“癌症”是指广泛的一组疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。不受调节的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。转移后，远端肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。例如，“源自”非霍奇金淋巴瘤的肿瘤是指由转移性非霍奇金淋巴瘤引起的肿瘤。因为远端肿瘤源自转移前肿瘤，所以“源自”肿瘤也可以包括转移前肿瘤，例如，源自非霍奇金淋巴瘤的肿瘤可以包括非霍奇金淋巴瘤。
“CD30”或“TNFRSF8”是指作为肿瘤坏死因子受体超家族成员的受体。CD30是在激活的CD4+和CD8+T细胞和B细胞上以及病毒感染的淋巴细胞上表达的跨膜糖蛋白。CD30与TRAF2和TRAF3相互作用以介导导致NF-κB激活的信号转导。CD30充当细胞凋亡的正调节物，并且已经显示其限制自身反应性CD8效应T细胞的增殖潜能。CD30还由多种形式的淋巴瘤表达，所述淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(CD30由里德-斯泰伯格氏细胞表达)和非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
术语“Treg”或“调节T细胞”是指抑制CD4 CD25和CD8+T细胞增殖和/或效应子功能，或以其他方式下调免疫应答的CD4+T细胞。值得注意的是，Treg可能下调由自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞以及其他免疫细胞介导的免疫应答。
术语“调节T细胞功能”或“Treg的功能”可互换使用，是指Treg的导致CD4 CD25"或CD8+T细胞增殖的减少或效应T细胞介导的免疫应答的减少的任何生物学功能。Treg功能可以经由本领域建立的技术来测量。用于测量Treg功能的体外测定中的非限制性例子包括Transwell抑制测定以及体外测定，在所述体外测定中从人外周血或脐带血(或鼠脾脏或淋巴结)纯化的靶常规T细胞(Tconv)和Treg任选地通过抗CD3+抗CD28包被珠粒(或抗原呈递细胞(APC)，例如辐照的脾细胞或纯化的树突细胞(DC)或辐照的PBMC)激活，然后在体外检测常规T细胞增殖(例如，通过测量放射性核苷酸(例如，[H]-胸苷)或荧光核苷酸的掺入，或通过Cayman Chemical MTT细胞增殖测定试剂盒，或通过用流式细胞仪监测绿色荧光染料酯CFSE或半萘荧光素(SNARF-1)染料的稀释度)。其他常见测定测量T细胞细胞因子反应。Treg功能的可用体内测定包括Treg在其中发挥重要作用的动物疾病模型中的测定，所述动物疾病模型包括例如，(1)稳态模型(使用幼稚稳态扩增CD4+T作为主要受Treg抑制的靶细胞)、(2)炎性肠病(IBD)恢复模型(使用Thl T细胞(Thl7)作为主要受Treg抑制的靶细胞)、(3)实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型(使用Thl 7和Thl T细胞作为主要受Treg抑制的靶细胞)、(4)B16黑色素瘤模型(抗肿瘤免疫的抑制)(使用CD8+T细胞作为主要受Treg抑制的靶细胞)、(5)在过继转移结肠炎中抑制结肠炎症，其中幼稚CD4+CD45RBM Tconv细胞被转移到RagV小鼠中，以及(6)Foxp3挽救模型(使用淋巴细胞作为主要受Treg抑制的靶细胞)。根据一种方案，所有模型都需要小鼠以得到供体T细胞群体以及Ragl-/-或Foxp3小鼠以得到受体。有关各种可用测定的更多详细信息，参见例如Collison和Vignali,In Vitro TregSuppression Assays,Chapter 2in Regulatory T Cells:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Kassiotis和Liston编辑,Springer,2011,707:21-37；Workman等人,In Vivo Treg Suppression Assays,Chapter 9in Regulatory T Cells:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Kassiotis和Liston编辑,Springer,2011,119-156；Takahashi等人,Int.Immunol,1998,10:1969-1980；Thornton等人,J.Exp.Med.,1998,188:287-296；Collison等人,J.Immunol,2009,182:6121-6128；Thornton和Shevach,J.Exp.Med.,1998,188:287-296；Asseman等人,J.Exp.Med.,1999,190:995-1004；Dieckmann等人,J.Exp.Med.,2001,193:1303-1310；Belkaid,NatureReviews,2007,7:875-888；Tang和Bluestone,Nature Immunology,2008,9:239-244；Bettini和Vignali,Curr.Opin.Immunol,2009,21:612-618；Dannull等人,J Clin Invest,2005,115(12):3623-33；Tsaknaridis,等人,J Neurosci Res.,2003,74:296-308。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法治疗患有疾病、处于感染疾病或遭受疾病复发风险下的受试者。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或向受试者给予活性药剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或者生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物，如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物在单独地或与另一种治疗剂组合使用时，保护受试者免于疾病的发作或者促进疾病消退的任何量，所述疾病消退是通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加或对由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实。可以使用熟练从业人员已知的各种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间在人受试者中，在预测人体中功效的动物模型系统中，或通过在体外测定中测定药剂活性。
如本文所用，“亚治疗剂量”意指治疗性化合物(例如，抗体)的剂量，所述剂量低于所述治疗性化合物在单独给予以治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)时的通常或典型剂量。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指，单独地或与抗肿瘤剂组合给予有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加、或者对由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。另外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性二者。药理学有效性是指药物促进患者的癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的给予引起的在细胞、器官和/或生物体水平上的毒性或其他不良生理学影响的水平(不良效应)。
对于肿瘤治疗的例子，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％、至少约90％、至少约95％、或至少约100％。
在本公开文本的其他实施方案中，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天、或至少约60天的时间。不论治疗有效性的这些最终测量如何，免疫治疗药物的评价还必须考虑“免疫相关的反应模式”。
“免疫相关的反应模式”是指经常在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中观察到的临床反应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫应答或通过修饰天然免疫过程而产生抗肿瘤作用。该反应模式的特征在于在肿瘤负荷初始增加或新病变出现之后的有益治疗效果，所述肿瘤负荷初始增加或新病变出现在传统化学治疗剂的评价中会被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，对免疫治疗剂的适当评价可能需要长期监测这些药剂对靶标疾病的作用。
“持续反应”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与给予期开始时的大小相比，肿瘤大小可能保持相同或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间与治疗持续时间至少相同，是治疗持续时间长度的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
如本文所用，“完全反应”或“CR”是指所有靶病灶的消失；“部分反应”或“PR”是指以基线SLD为参考，靶病灶的最长直径(SLD)之和降低至少30％；并且“稳定疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来的最小SLD为参考，靶病灶既没有足够缩小以符合PR，也没有足够增加以符合PD。
如本文所用，“无进展生存期”(PFS)是指在治疗期间和之后，所治疗的疾病(例如，癌症)没有恶化的时间长度。无进展生存期可以包括患者经历完全反应或部分反应的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用，“总反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的总和。
如本文所用，“总存活率”是指组中在特定持续时间之后可能存活的个体的百分比。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，它是药物在单独或与抗癌剂组合给予至具有发展癌症(例如，患有癌变前病症的受试者)或遭受癌症复发的风险的受试者时抑制癌症的发展或复发的任何量。在一些实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意指减少癌症发展或复发的可能性，或者完全预防癌症的发展或复发。
如本文所提及，术语“基于体重的剂量”意指基于患者的体重来计算给予至患者的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的抗CD30抗体时，可以计算并使用适当量的抗CD30抗体(即180mg)进行给予。
关于本公开文本的方法和剂量的术语“平剂量”的使用意指在不考虑患者的体重或体表面积(BSA)的情况下给予至患者的剂量。因此，平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂(例如抗CD30抗体)的绝对量提供。例如，60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg的抗CD30抗体)。
短语“药学上可接受的”指示物质或组合物必须在化学上和/或在毒理学上与构成配制品的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐(“甲磺酸盐”)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐、碱土金属(例如，镁)盐、和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。如果多个带电荷原子是药学上可接受的盐的一部分，则可有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两者或它们的任何组合。如本文中所用，不定冠词“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”应被理解为是指“一个/一种或多个/多种”任何所述或列举的组分。
术语“约”或“基本上由……构成”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”或“基本上由……构成”可以意指在1个或超过1个标准差内。可替代地，“约”或“基本上由……构成”可以意指高达20％的范围。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指值的多达一个数量级或多达5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”或“基本上由……构成”的含义在该特定值或组成的可接受的误差范围内。
如本文所用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语意指近似数。“约每周一次”可以包括每七天±一天，即每六天至每八天。“约每两周一次”可以包括每十四天±三天，即每十一天至每十七天。类似的近似法适用于例如约每三周一次、约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意指可以在第一周的任何日期给予第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任何日期给予下一剂量。在其他实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意指在第一周的特定日期(例如，星期一)给予第一剂量，然后在第六周或第十二周的相同日期(即星期一)给予下一剂量。
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，以及在适当时包括它们的分数(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在以下小节中将进一步详细描述本公开文本的各个方面。
II.发明方法
在一方面，使用本文公开的方法代替护理标准疗法。本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物用于在患有癌症的受试者中降低CD30+T调节细胞的活性和/或增加CD8+T细胞与CD30+T调节细胞的比率，这可以导致与护理标准疗法相比改善的治疗。在某些实施方案中，护理标准疗法与本文公开的任何方法组合使用。用于不同类型癌症的护理标准疗法是本领域技术人员所熟知的。例如，国家综合癌症网络(NCCN，美国21个主要癌症中心的联盟)发布了NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCN)，其提供了有关针对多种癌症的护理标准治疗的详细最新信息(参见NCCN2014，可在以下网站获得：www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guide lines.asp，上次访问：2014年5月14日)。
在一些实施方案中，本公开文本的疗法可以用于治疗淋巴瘤(例如，源自淋巴瘤的肿瘤)。淋巴瘤是影响免疫系统的癌症形式。大多数淋巴瘤分为两类：霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL是淋巴瘤的最常见形式，占所有淋巴瘤病例的约90％，而HL仅占所有淋巴瘤病例的约10％。因此，在本文提供的方法的一些实施方案中，淋巴瘤是HL。在本文提供的方法的其他实施方案中，淋巴瘤是NHL。
2017年，NHL将在美国造成预计72,000例新病例(所有新癌症病例的4.3％)和20,000例死亡(所有与癌症相关的死亡的3.4％)。参见Howlader N等人,SEER CancerStatistics Review,1975-2014，基于2016年11月SEER数据提交。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)即最常见的NHL亚型具有每年(P-Y)每100,000人7.14的发病率，包括高达10％的原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)。参见Dunleavy K等人,Blood 2015；125:33-39。周围T细胞淋巴瘤(PTCL)和蕈样真菌病/Sézary综合征(MF/SS)的发病率为每年每100,000人0.60和0.52。参见Morton LM等人,Blood 2006；107:265-276。在淋巴瘤的两个主要类别(HL和NHL)中，有若干个特定的淋巴瘤亚组。霍奇金淋巴瘤可以包括但不限于经典HL(cHL；例如，结节硬化型HL、混合细胞型HL、富淋巴细胞型HL、和淋巴细胞耗尽型HL)和结节性淋巴细胞为主型HL。非霍奇金淋巴瘤可以包括但不限于B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、和套细胞淋巴瘤)和T细胞淋巴瘤(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、和前体T淋巴母细胞淋巴瘤)。
复发/难治性(R/R)NHL的治疗指南建议多药剂化疗(与B细胞淋巴瘤的靶向疗法组合)、维汀-本妥昔单抗(BV)、自体或异体造血干细胞移植(HSCT)和/或放疗，以及增加针对MF/SS的局部疗法。国家综合癌症网络，非霍奇金淋巴瘤(第3版.2016)。DLBCL、PTCL和MF/SS的5年相对存活率分别为48％、44％和86％。参见Han X等人,Cancer Causes Control2008；19:841-858。
A.抗CD30抗体-药物缀合物
在一方面，本公开文本的疗法利用抗CD30抗体或其抗原结合片段。CD30受体是参与限制自身反应性CD8效应T细胞的增殖潜力的肿瘤坏死因子受体超家族的成员。靶向CD30的抗体可以潜在地是这些CD30介导的活性的激动剂或拮抗剂。
已通过用霍奇金病(HD)细胞系或纯化的CD30抗原对小鼠进行免疫产生了本领域已知的鼠抗CD30 mAb。最初称为C10的AC10(Bowen等人,1993,J.Immunol.151:5896 5906)的独特之处在于，该抗CD30 mAb是针对人NK类细胞系YT制备的(Bowen等人,1993,J.Immunol.151:5896 5906)。最初，该mAb的信号传导活性是通过下调CD28和CD45分子的细胞表面表达、上调细胞表面CD25表达以及在C10与YT细胞结合后诱导同型粘附来证明。AC10抗体的序列显示于SEQ ID NO:1-16和下表A中。还参见美国专利号7,090,843，将其通过引用并入本文。
通常，本公开文本的抗体免疫特异性地结合CD30并对霍奇金病中的恶性细胞发挥细胞抑制和细胞毒性作用。本公开文本的抗体优选地是单克隆的，并且可以是多特异性抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表达文库产生的片段以及上述任一者的CD30结合片段。本公开文本的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类。
在本公开文本的某些实施方案中，抗体是本公开文本的人抗原结合抗体片段并且包括但不限于Fab、Fab'和F(ab')2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)和包含VL或VH结构域的片段。抗原结合抗体片段(包括单链抗体)可以包含单独的与以下的全部或一部分组合的一个或多个可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本公开文本还包括抗原结合片段，所述抗原结合片段还包含一个或多个可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域的任何组合。优选地，抗体是人、鼠(例如，小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、荷兰猪、骆驼、马或鸡的抗体。
本公开文本的抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或具有更大的多特异性。多特异性抗体可以对CD30的不同表位具有特异性，或者可以对CD30以及异源蛋白二者均具有特异性。参见例如PCT公开案WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt,等人,1991,J.Immunol.147:60 69；美国专利号4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；5,601,819；Kostelny等人,1992,J.Immunol.148:1547 1553。
本公开文本的抗体可以根据它们所包含的特定CDR来描述或详细说明。在某些实施方案中，本公开文本的抗体包含AC10的一个或多个CDR。本公开文本涵盖包含重链或轻链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包含(a)三个CDR的组，其中所述CDR组来自单克隆抗体AC10，和(b)四个框架区的组，其中所述框架区组不同于单克隆抗体AC10中的框架区组，并且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性地结合CD30。
在一方面，抗CD30抗体是AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。cAC10是特异性地结合CD30的嵌合IgG1单克隆抗体。cAC10在体外诱导CD30+细胞系的生长停滞，并且在霍奇金病的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠异种移植模型中具有明显的抗肿瘤活性。参见Francisco等人,Blood 102(4):1458-64(2003)。AC10抗体和cAC10抗体在美国专利号9,211,319和美国专利号7,090,843中描述。
在一方面，提供了与AC10抗体和/或cAC10抗体竞争结合CD30的抗CD30抗体。还提供了与AC10抗体和cAC10抗体结合相同表位的抗CD30抗体。
在一方面，本文提供了包含AC10抗体的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗CD30抗体。在一方面，本文提供了包含cAC10抗体的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗CD30抗体。在一些实施方案中，CDR是Kabat CDR或Chothia CDR。
在一方面，本文提供了抗CD30抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1，(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2，以及(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；和/或其中所述轻链可变区包含(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1，(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2，以及(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
本文所述的抗CD30抗体可以包含任何合适的框架可变结构域序列，前提是所述抗体保留结合CD30(例如，人CD30)的能力。如本文所用，重链框架区称为“HC-FR1-FR4”，而轻链框架区称为“LC-FR1-FR4”。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:9、10、11和12的重链可变结构域框架序列(分别为HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3和HC-FR4)。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:13、14、15和16的轻链可变结构域框架序列(分别为LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3和LC-FR4)。
在一个实施方案中，抗CD30抗体包含重链可变结构域，其包含框架序列和高变区，其中所述框架序列分别包含SEQ ID NO:9(HC-FR1)、SEQ ID NO:10(HC-FR2)、SEQ ID NO:11(HC-FR3)和SEQ ID NO:12(HC-FR4)的HC-FR1-HC-FR4氨基酸序列；CDR-H1包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；CDR-H2包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；并且CDR-H3包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗CD30抗体包含轻链可变结构域，其包含框架序列和高变区，其中所述框架序列分别包含SEQ ID NO:13(LC-FR1)、SEQ ID NO:14(LC-FR2)、SEQ ID NO:15(LC-FR3)和SEQ ID NO:16(LC-FR4)的LC-FR1-LC-FR4氨基酸序列；CDR-L1包含SEQ IDNO:4的氨基酸序列；CDR-L2包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；并且CDR-L3包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，重链可变结构域包含QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列并且轻链可变结构域包含DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，重链CDR序列包含以下各项：
a)CDR-H1(DYYIT(SEQ ID NO:1))；
b)CDR-H2(WIYPGSGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:2))；和
c)CDR-H3(YGNYWFAY(SEQ ID NO:3))。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，重链FR序列包含以下各项：
a)HC-FR1(QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT(SEQ ID NO:9))；
b)HC-FR2(WVKQKPGQGLEWIG(SEQ ID NO:10))；
c)HC-FR3(KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN(SEQ ID NO:11))；和
d)HC-FR4(WGQGTQVTVSA(SEQ ID NO:12))。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，轻链CDR序列包含以下各项：
a)CDR-L1(KASQSVDFDGDSYMN(SEQ ID NO:4))；
b)CDR-L2(AASNLES(SEQ ID NO:5))；和
c)CDR-L3(QQSNEDPWT(SEQ ID NO:6))。
在本文所述的抗CD30抗体的一些实施方案中，轻链FR序列包含以下各项：
a)LC-FR1(DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC(SEQ ID NO:13))；
b)LC-FR2(WYQQKPGQPPKVLIY(SEQ ID NO:14))；
c)LC-FR3(GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC(SEQ ID NO:15))；和
d)LC-FR4(FGGGTKLEIK(SEQ ID NO:16))。
在一些实施方案中，本文提供了与CD30(例如，人CD30)结合的抗CD30抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述抗体包含：
(a)重链可变结构域，其包含：
(1)含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HC-FR1；
(2)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(3)含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HC-FR2；
(4)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；
(5)含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HC-FR3；
(6)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；以及
(7)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HC-FR4，
和/或
(b)轻链可变结构域，其包含：
(1)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的LC-FR1；
(2)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(3)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的LC-FR2；
(4)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；
(5)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LC-FR3；
(6)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；以及
(7)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LC-FR4。
在一个方面，本文提供了抗CD30抗体，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变结构域和/或包含含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，本文提供了抗CD30抗体，其包含含有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性的氨基酸序列的重链可变结构域。在某些实施方案中，包含与SEQID NO:7的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性的氨基酸序列的重链可变结构域含有相对于参考序列的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，并保留与CD30(例如，人CD30)结合的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:7中总共1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域中(即在FR中)。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:7的重链可变结构域序列，其包括该序列的翻译后修饰。在特定的实施方案中，重链可变结构域包含选自以下的一个、两个或三个CDR：(a)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1，(b)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2，以及(c)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3。
在一些实施方案中，本文提供了包含轻链可变结构域的抗CD30抗体，所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域含有相对于参考序列的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，并保留与CD30(例如，人CD30)结合的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:8中总共1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域中(即在FR中)。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，其包括该序列的翻译后修饰。在特定的实施方案中，轻链可变结构域包含选自以下的一个、两个或三个CDR：(a)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-H1，(b)含有SEQID NO:5的氨基酸序列的CDR-H2，以及(c)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-H3。
在一些实施方案中，抗CD30抗体包含如上文提供的任何实施方案中的重链可变结构域和如上文提供的任何实施方案中的轻链可变结构域。在一个实施方案中，抗体包含SEQID NO:7的重链可变结构域序列和SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，其包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含：i)SEQ ID NO:1所示的重链CDR1、SEQ ID NO:2所示的重链CDR2、SEQ ID NO:3所示的重链CDR3链；和ii)SEQID NO:4所示的轻链CDR1、SEQ ID NO:5所示的轻链CDR2、和SEQ ID NO:6所示的轻链CDR3。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含：i)与SEQ ID NO:7所示的重链可变区至少85％相同的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:8所示的轻链可变区至少85％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体是单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的抗CD30抗体是嵌合AC10抗体。
本发明的抗体也可以根据它们与CD30的结合亲和力来描述或详细说明。优选的结合亲和力包括解离常数或Kd小于5x10 2M、10-2M、5x10-3 M、10-3M、5x10-4 M、10-4M、5x10-5 M、10-5M、5x10-6 M、10-6M、5x10-7 M、10-7M、5x10-8 M、10-8M、5x10-9 M、10-9M、5x10-10 M、10-10M、5x10-11 M、10-11M、5x10-12 M、10-12M、5x10-13 M、10-13M、5x10-14 M、10-14M、5x10-15M、或10-15M的那些。
存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，具有分别称为α、δ、ε、γ和μ的重链。所述γ和α类别被进一步分为亚类，例如，人表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。IgG1抗体可以以多种多态性变体存在，称作同种异型(综述见Jefferis和Lefranc2009.mAbs第1卷第4期1-7)，它们中的任一者适用于本文的一些实施方案中。人群中的常见同种异型变体是通过字母a、f、n、z或其组合命名的那些。在本文的任一实施方案中，抗体可包含重链Fc区域，所述重链Fc区域包含人IgG Fc区域。在其他实施方案中，人IgG Fc区域包含人IgG1。
在本发明的一个方面，提供了编码抗CD30抗体(如本文所述的那些抗CD30抗体)的多核苷酸。在某些实施方案中，提供了包含编码如本文所述的抗CD30抗体的多核苷酸的载体。在某些实施方案中，提供了包含此类载体的宿主细胞。在本发明的另一方面，提供了包含本文所述的抗CD30抗体或编码本文所述的抗CD30抗体的多核苷酸的组合物。
抗体还包括经修饰的衍生物，所述修饰即通过任何类型的分子与抗体共价附接，使得共价附接不会阻止抗体与CD30结合或对HD细胞发挥细胞抑制或细胞毒性作用。例如但非限制性地，抗体衍生物包括已经例如通过以下方式修饰的抗体：糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质连接等。可以通过已知技术进行多种化学修饰中的任何一种，所述已知技术包括但不限于特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，衍生物可以含有一种或多种非经典氨基酸。
在一些实施方案中，抗CD30抗体与治疗剂缀合(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)。在一些实施方案中，治疗剂包括抗肿瘤剂(例如，抗有丝分裂剂)。在某些实施方案中，治疗剂选自单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀药物类似物、类坎登素(cantansinoid)、类美登素(例如，美登素；DM)、尾海兔素、念珠藻素、倍癌霉素、倍癌霉素衍生物、埃斯培拉霉素、卡利奇霉素、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)及其任何组合。在一个特定的实施方案中，抗CD30抗体与MMAE缀合。抗体可以与至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个治疗剂(例如，MMAE)分子缀合。在一个实施方案中，抗CD30抗体与四个治疗剂分子，例如四个MMAE分子缀合。在一个特定的实施方案中，抗CD30抗体与MMAF缀合。抗体可以与至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个治疗剂(例如，MMAF)分子缀合。在一个实施方案中，抗CD30抗体与四个治疗剂分子，例如四个MMAF分子缀合。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物进一步包含治疗剂与抗体之间的接头。在一些实施方案中，接头包含一种或多种天然存在的氨基酸、一种或多种非天然存在的(例如，合成的)氨基酸、化学接头或其任何组合。在某些实施方案中，接头是可切割接头，例如蛋白酶可切割接头。在某些实施方案中，在由靶细胞摄取后，例如在由表达CD30的细胞摄取后，接头被特异性地切割。在某些实施方案中，接头是具有下式的可切割的肽接头：“-MC-vc-PAB-”或“-MC-val-cit-PAB-”，其中“MC”是指具有以下结构的延伸子马来酰亚胺基己酰基：
“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且PAB是指具有以下结构的自杀式间隔子：
在一些实施方案中，接头的切割激活治疗剂的细胞毒性活性。在某些实施方案中，接头是不可切割接头。在某些实施方案中，不可切割接头具有下式：“-MC-”，其中“MC”是指具有以下结构的延伸子马来酰亚胺基己酰基：
在一些实施方案中，抗体-药物缀合物包含通过vc-PAB接头与MMAE共价连接的抗CD30抗体。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物以药物组合物的形式递送至受试者。在一些实施方案中，本文设想的CD30抗体药物缀合物是如美国专利号9,211,319中所述，将所述专利通过引用并入本文。
在一个实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物包含维汀-本妥昔单抗。在一个特定的实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。维汀-本妥昔单抗(BV；也称为)是CD30定向的抗体-药物缀合物(ADC)，其包含嵌合抗CD30抗体(cAC10)、治疗剂(MMAE)和在cAC10与MMAE之间的蛋白酶可切割接头，如以下结构所示：
药物与抗体的比率或载药率在维汀-本妥昔单抗的结构中以“p”表示，并且范围为1至8的整数值。药物组合物中维汀-本妥昔单抗的平均载药率为约4。被FDA批准用于在自体干细胞移植(ASCT)失败后或在并非ASCT候选者的患者中的至少两种先前多药剂化疗方案失败后治疗患有霍奇金淋巴瘤的患者，以及用于在至少一种先前多药剂化疗方案失败后治疗患有系统性间变性大细胞淋巴瘤的患者。
在一个实施方案中，抗CD30抗体是与cAC10结合相同的表位(例如，与维汀-本妥昔单抗结合相同的表位)的抗CD30抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗CD30抗体是与cAC10具有相同的CDR(例如，与维汀-本妥昔单抗具有相同的CDR)的抗体。预期结合相同表位的抗体与cAC10具有非常相似的功能特性，因为它们结合至CD30的相同表位区域。这些抗体可以基于它们例如在标准CD30结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中与cAC10交叉竞争的能力而容易地鉴定出。
在某些实施方案中，与cAC10交叉竞争结合人CD30或与cAC10结合人CD30的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于向人受试者给予，这些交叉竞争抗体可以是嵌合抗体或者可以是人源化或人抗体。可通过本领域熟知的方法制备和分离此类嵌合、人源化或人单克隆抗体。可用于所公开的公开文本的方法中的抗CD30抗体也包括上述抗体的抗原结合部分。
在其他实施方案中，抗CD30抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在用于治疗人受试者的某些实施方案中，抗体是人源化抗体。在用于治疗人受试者的其他实施方案中，抗体是人抗体。可以使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的抗体。
B.调节免疫应答的方法
在一方面，本发明提供了一种降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞的数量减少。在一些实施方案中，所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。在一些实施方案中，一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1 CD30+细胞、Th2CD30+细胞或Th17 CD30+细胞。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。
在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的功能的降低是相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在另一方面，本发明提供了一种增加患有癌症的受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在另一方面，本发明提供了一种调节患有癌症的受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中所述调节包括增加所述受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
C.治疗方法
在一些实施方案中，本公开文本涉及用于治疗肿瘤或患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合片段(“抗CD30抗体-药物缀合物”)。在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括向受试者给予抗体-药物缀合物，其中在给予抗体-药物缀合物之后CD30+T调节(Treg)的活性降低。在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括向受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中在给予抗体药物缀合物后受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率增加。在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括向受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中在给予抗体-药物缀合物后免疫应答被调节，其中所述调节包括增加受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。
在一些实施方案中，肿瘤源自霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或其组合。在某些实施方案中，受试者已经接受一种、两种、三种、四种、五种或更多种先前的癌症治疗。在其他实施方案中，受试者是未经治疗的。在一些实施方案中，受试者已经在其他癌症治疗中进展。在一些实施方案中，受试者已经接受先前的癌症治疗，并且在先前的治疗之后没有反应或已复发。在一些实施方案中，受试者在先前的癌症治疗后复发并且不适合自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，肿瘤已经复发。在一些实施方案中，肿瘤是转移性的。在其他实施方案中，肿瘤是非转移性的。
在某些实施方案中，肿瘤源自HL(例如，包含HL的肿瘤)。在某些实施方案中，受试者先前未进行HL的治疗。在某些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在某些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在某些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在某些实施方案中，HL是经典HL(cHL；例如，结节硬化型HL、混合细胞型HL、富淋巴细胞型HL、或淋巴细胞耗尽型HL)。在其他实施方案中，HL是结节性淋巴细胞为主型HL。在某些实施方案中，受试者先前未进行cHL的治疗。在某些实施方案中，受试者先前未进行cHL的治疗。在某些实施方案中，cHL是晚期cHL。在某些实施方案中，受试者先前未进行晚期cHL的治疗。在某些实施方案中，受试者先前未进行晚期cHL的治疗。
在其他实施方案中，肿瘤源自NHL。在一些实施方案中，肿瘤包含NHL。在某些实施方案中，NHL是复发或难治性NHL。在某些实施方案中，先前未进行NHL的治疗。在某些实施方案中，受试者先前未进行NHL的治疗。在某些实施方案中，受试者先前已进行NHL的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，NHL是B细胞淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、或其任何组合。在一些实施方案中，NHL是T细胞淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤、前体T淋巴母细胞淋巴瘤、或其任何组合。在某些实施方案中，NHL选自DLBCL、PTCL、CTCL及其任何组合。在某些实施方案中，NHL是CTCL，其是复发或难治性CTCL。在某些实施方案中，T细胞淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，受试者先前未进行成熟T细胞淋巴瘤的治疗。
在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括向受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中在给予抗体-药物缀合物之后CD30+T调节(Treg)的活性降低。在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞减少。在一些实施方案中，所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。在一些实施方案中，一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1 CD30+细胞、Th2CD30+细胞或Th17 CD30+细胞。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的数量相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者减少。在一些实施方案中，降低CD30+Treg细胞的活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。在一些实施方案中，CD30+Treg细胞的功能的降低是相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括向受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中在给予抗体药物缀合物后受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率增加。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在一些实施方案中，治疗受试者中的癌症的方法包括向受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中在给予抗体-药物缀合物后免疫应答被调节，其中所述调节包括增加受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行非霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述蕈样真菌病是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。在一些实施方案中，所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的全身性治疗。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方案中，所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者在自体干细胞移植后复发。在一些实施方案中，所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。在一些实施方案中，所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。在一些实施方案中，所述受试者先前已进行cHL的治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行cHL的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述cHL是晚期cHL。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
在一些实施方案中，所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法是治疗受试者中的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的方法，所述方法包括向受试者给予抗体药物缀合物，其中所述抗体药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，在给予抗体药物缀合物之后，受试者中的CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)的比率增加。在一些实施方案中，在给予抗体药物缀合物之后，免疫应答被调节，其中所述调节包括增加CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)的比率。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。在一些实施方案中，CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率相对于未用抗体-药物缀合物治疗的受试者中的CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。在一些实施方案中，受试者对CTCL的治疗没有反应或在CTCL的一线治疗后复发。在一些实施方案中，受试者先前未进行CTCL的治疗。
在一些实施方案中，CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，所述抗CD30抗体是cAC10。在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方案中，所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方案中，所述接头选自可切割接头和不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割的肽接头。在一些实施方案中，所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。在一些实施方案中，所述接头是具有式：-MC-的不可切割接头。
在一些实施方案中，所述受试者先前已进行癌症的治疗。在一些实施方案中，所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行癌症的治疗。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括用辐照治疗所述受试者。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法是治疗受试者中的非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向受试者给予抗体药物缀合物，其中所述抗体药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，在给予抗体药物缀合物之后，受试者中的CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)的比率增加。在一些实施方案中，在给予抗体药物缀合物之后，免疫应答被调节，其中所述调节包括增加CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)的比率。在一些实施方案中，受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者先前未进行非霍奇金淋巴瘤的治疗。在一些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者先前未进行成熟T细胞淋巴瘤的治疗，并且所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括选自环磷酰胺、羟基道诺霉素、泼尼松和泼尼松龙的一种或多种药剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松组成的化疗方案。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙组成的化疗方案。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者先前未进行经典霍奇金淋巴瘤的治疗，并且方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由阿霉素、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案。在一些实施方案中所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由阿霉素、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案。
在一些实施方案中，本发明方法进一步包括给予能够调节免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，本发明方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
在其他实施方案中，本发明方法包括给予有效量的抗CD30抗体-药物缀合物。抗CD30抗体-药物缀合物的有效量可以是平剂量或基于体重的剂量。
在某些实施方案中，本公开文本的疗法(例如，给予抗CD30抗体-药物缀合物)有效地增加受试者的存活持续时间。例如，与用另一种疗法治疗的另一个受试者相比时，受试者的存活持续时间增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、或至少约1年或更长时间。
在某些实施方案中，本公开文本的疗法有效地增加受试者的无进展生存期的持续时间。例如，当与用另一种疗法治疗的另一个受试者相比时，受试者的无进展生存期增加至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、或至少约1年。
在某些实施方案中，本公开文本的疗法有效地增加受试者组中的反应率。例如，当与用另一种疗法治疗的另一组受试者相比时，受试者组中的反应率增加至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或至少约100％。
III.组合物
在一些方面，本文提供了包含本文所述的任何抗CD30抗体-药物缀合物(例如，与人CD30结合的抗CD30抗体药物缀合物)的组合物(例如，药物组合物)。本公开文本的抗CD30-药物缀合物可以构成为组合物，例如含有抗体药物缀合物和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。在一些实施方案中，用于含有抗体-药物缀合物的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮给予(例如，通过注射或输注)。本公开文本的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
通过将具有希望的纯度的活性成分与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备治疗配制品以供储存(Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,Lippincott Williams&Wiklins,Pub.,Gennaro编辑,费城,宾夕法尼亚州2000)。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，而且包括缓冲液、抗氧化剂(包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、偏亚硫酸氢钠)；防腐剂、等渗调节剂、稳定剂、金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；螯合剂(诸如EDTA)和/或非离子表面活性剂。
可以使用缓冲液来将pH控制在优化治疗有效性的范围内，尤其在稳定性依赖于pH的情况中。缓冲液可以以范围为约50mM至约250mM的浓度存在。用于本发明的合适缓冲剂包括有机酸和无机酸及其盐。例如，柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、乙酸盐。另外，缓冲液可以由组氨酸和三甲胺盐(如Tris)构成。
可以添加防腐剂来防止微生物生长，而且通常以约0.2％-1.0％(w/v)的范围存在。用于本发明的合适防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎卤铵(例如，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯扎碘铵)、苄索氯铵；硫柳汞、苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇、3-戊醇和间甲酚。
可以存在张力剂(有时称为“稳定剂”)以调节或维持组合物中液体的张力。当与大的带电生物分子(诸如蛋白质和抗体)一起使用时，它们通常被称为“稳定剂”，因为它们可以与氨基酸侧链的带电基团相互作用，从而减少分子间和分子内相互作用的可能性。张力剂可以以约0.1％至约25％之间(以重量计)或约1％至约5％之间(以重量计)的任何量存在，其中考虑了其他成分的相对量。在一些实施方案中，张力剂包括多元糖醇、三元或更高级糖醇，诸如甘油、赤藓糖醇、阿糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。
另外的赋形剂包括可以充当以下中一种或多种的药剂：(1)膨胀剂，(2)溶解度增强剂，(3)稳定剂以及(4)防止变性或粘附到容器壁上的药剂。此类赋形剂包括：多元糖醇(上面列举的)；氨基酸，诸如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇，诸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖、肌醇、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环醇(例如肌醇)、聚乙二醇；含硫还原剂，诸如脲、谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白质，诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如，木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖，诸如棉子糖；以及多糖，诸如糊精或葡聚糖。
可以存在非离子表面活性剂或洗涤剂(也称为“润湿剂”)以帮助溶解治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)以及保护治疗性蛋白(例如，抗CD30抗体)免于发生搅动诱导的聚集，这也允许配制品暴露于剪切表面应力而不引起活性治疗蛋白的变性。非离子表面活性剂以约0.05mg/ml至约1.0mg/ml，或约0.07mg/ml至约0.2mg/ml范围存在。在一些实施方案中，非离子型表面活性剂以约0.001％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.025％w/v的范围存在。
合适的非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)，泊洛沙姆(polyoxamer)(184、188等)，多元醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单醚(-20、-80等)，聚桂醇400，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60，甘油单硬脂酸酯，蔗糖脂肪酸酯，甲基纤维素和羧甲基纤维素。可以使用的阴离子洗涤剂包括十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。阳离子洗涤剂包括苯扎氯铵或苄索氯铵。
为了配制品用于体内给予，它们必须是无菌的。通过无菌滤膜过滤，可以使得配制品变成无菌的。通常将本文中的治疗性组合物置入具有无菌存取口的容器中，例如静脉内溶液袋或具有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶。
给予途径是根据已知且可接受的方法，如通过单次或多次推注或者以合适的方式长时间输注，例如通过皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、病灶内或关节内途径注射或输注，局部给予，吸入或通过持续释放或延长释放方式。
本文中的配制品还可以含有所治疗特定适应症所必需的超过一种活性化合物，优选那些活性互补且彼此没有不利影响的。可替代地或另外地，组合物可以包含烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。在一些实施方案中，组合物可以包含阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16或VM-26。在一些实施方案中，组合物可以包含环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(CHP)。在一些实施方案中，组合物可以包含环磷酰胺、多柔比星和泼尼松龙。在一些实施方案中，组合物可以包含多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(AVD)。此类分子适合地以对预期目的有效的量组合存在。
调整剂量方案以提供最佳的所希望反应，例如最大治疗反应和/或最小不良效应。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)以基于体重的剂量给予。对于给予抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)，剂量范围可以是约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.05mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约4mg/kg、约0.1mg/kg至约3mg/kg、约0.1至约2mg/kg、约1至约10mg/kg、约1至约10mg/kg、约1至约8mg/kg、约1至约5mg/kg、约1至约3mg/kg、约1至约2mg/kg受试者体重。例如，剂量可以是约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、或约20mg/kg受试者体重。
在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.1mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.2mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.3mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.4mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.6mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.7mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.8mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是0.9mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.0mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.1mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.2mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.3mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.4mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.6mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.7mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.8mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是1.9mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是2.0mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是2.1mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是2.2mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是2.3mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是2.4mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是2.5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是约5mg/kg体重。在其他实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的剂量是约10mg/kg体重。
在某些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)以平剂量给予。在一些实施方案中，抗CD30抗体的平剂量是如下剂量(例如，平剂量)：至少约1至约1500mg、至少约10至约1000mg，如至少约50至约800mg、至少约100至约600mg、至少约100至约400mg或至少约100至约200mg，如至少约1mg、至少约3mg、至少约5mg、至少约8mg、至少约10mg、至少约20mg、至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约70mg、至少约80mg、至少约90mg、至少约100mg、至少约110mg、至少约120mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约600mg、至少约700mg、至少约800mg、至少约900mg、至少约1000mg、至少约1100mg、至少约1200mg、至少约1300mg、至少约1400mg、或至少约1500mg。
在某些实施方案中，本文所述的抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)以平剂量给予。在一些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物的平剂量是如下剂量(例如，平剂量)：约1至约1500mg、约10至约1000mg，如约50至约800mg、约100至约600mg、约100至约400mg或约100至约200mg，如约1mg、约3mg、约5mg、约8mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、或约1500mg。
示例性剂量方案使得需要每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约一个月一次、约每3-6个月或更长时间一次来给予。在某些实施方案中，抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)约每3周一次给予。
在一些实施方案中，亚治疗剂量的抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)用于本文的方法中。本文方法中使用的抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的亚治疗剂量高于0.001mg/kg且低于10mg/kg。在一些实施方案中，亚治疗剂量是约0.001mg/kg-约10mg/kg、约0.01mg/kg-约10mg/kg、约0.01mg/kg-约1mg/kg、约0.1mg/kg-约1mg/kg、或约0.001mg/kg-约0.1mg/kg体重。在一些实施方案中，亚治疗剂量是至少约0.001mg/kg、至少约0.005mg/kg、至少约0.01mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1mg/kg、至少约0.2mg/kg、至少约0.3mg/kg、至少约0.4mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约0.6mg/kg、至少约0.7mg/kg、至少约0.8mg/kg、至少约0.9mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.1mg/kg、至少约1.2mg/kg、至少约1.3mg/kg、至少约1.4mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约1.6mg/kg、或至少约1.7mg/kg体重。
在一些实施方案中，只要观察到临床益处，或在出现不可接受的毒性或疾病进展之前，继续治疗。
剂量和频率根据治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)在受试者中的半衰期而变化。通常，人抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。给予的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常在长时间段期间以相对不频繁的间隔给予相对低的剂量。一些患者在余生持续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者给予预防性方案。
可以改变本公开文本的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得对于特定患者、组合物和给予方式有效实现所希望治疗反应，而不会对患者造成过度毒性的活性成分的量。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本公开文本的特定组合物的活性，给予途径，给予时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往病历，以及医学领域中熟知的类似因素。本公开文本的组合物可以使用本领域熟知的多种方法中的一种或多种通过一种或多种给予途径给予。如本领域技术人员所理解的，给予途径和/或方式将根据所希望的结果而变化。
IV.制品或试剂盒
在本公开文本的范围内，还提供了包含本文所述的治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)的制品或试剂盒。制品或试剂盒可以进一步包含在本发明的方法中使用治疗剂(例如，抗CD30抗体-药物缀合物)的说明书。制品或试剂盒通常包括标签，所述标签指示制品或试剂盒的内容物的预期用途以及使用说明。术语标签包括在制品或试剂盒上提供或与制品或试剂盒一起提供的任何书写或记录材料。因此，在某些实施方案中，制品或试剂盒包含在本文公开的任何方法中(如降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法中和/或增加患有癌症的受试者中的CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法中)使用抗CD30抗体-药物缀合物(例如，维汀-本妥昔单抗)的说明书。在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受癌症困扰(例如，患有癌症)的受试者的制品或试剂盒，所述试剂盒包含：(a)范围为约0.1mg至约500mg的剂量的抗CD30抗体-药物缀合物；和(b)在本文公开的任何方法中使用抗CD30抗体-药物缀合物的说明书。在用于治疗人患者的某些实施方案中，制品或试剂盒包含本文公开的抗人CD30抗体-药物缀合物，例如维汀-本妥昔单抗。
制品或试剂盒可以进一步包含容器。合适的容器包括例如瓶、小瓶(例如双室小瓶)、注射器(诸如单室或双室注射器)和试管。容器可以用各种材料(如玻璃或塑料)制成。容器装有配制品。
制品或试剂盒还可包含在容器上的或与所述容器相关联的标签或包装插页，其可指示关于重建和/或使用配制品的指导说明。标签或包装插页可进一步指示配制品可用于或旨在用于在个体中皮下、静脉内给予或其他给予方式。装有配制品的容器可以是单次使用的小瓶或多次使用的小瓶，其容许重建配制品的重复给予。制品或试剂盒可以进一步包含含有合适的稀释剂的第二容器。制品或试剂盒可以进一步包含从商业、治疗和用户角度来看希望的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射筒和印有使用说明书的包装插页。
在具体实施方案中，本发明提供用于单剂量给予单位的试剂盒。此类试剂盒包含治疗性抗体的水性配制品的容器，包括单室或多室预装填注射器。示例性预装填注射器可以自Vetter GmbH(雷根斯堡，德国)获得。
本发明还提供与一种或多种治疗剂(例如，第二治疗剂)组合的本文所述的与CD30(例如，人CD30)结合的抗CD30抗体-药物缀合物，其用于本文公开的任何方法中，如降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法中和/或增加患有癌症的受试者中的CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法中。在一些实施方案中，本文的制品或试剂盒任选地进一步包含含有第二治疗药物(例如，第二治疗剂)的容器，其中所述抗CD30抗体-药物缀合物是第一药物(例如，第一治疗剂)，并且所述制品或试剂盒进一步包含在标签或包装插页上的以有效量使用第二药物治疗个体的说明书。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂或长春花生物碱。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含第二治疗剂，其选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。在一些实施方案中，试剂盒包含环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(CHP)。在一些实施方案中，试剂盒包含环磷酰胺、多柔比星和泼尼松龙。在一些实施方案中，试剂盒包含多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(AVD)。
在另一个实施方案中，本文提供了制品或试剂盒，其包含用于在自动注射器装置中给予的本文中所述的配制品。自动注射器可以描述成在启动后无需患者或给予者另外的动作就会递送其内容物的注射装置。它们特别适于递送速率必须恒定且递送时间较长时治疗性配制品的自我用药。
应当理解，本文所述的方面和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或变化将为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求书的范围内。
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，这些实施例不应被解读为限制本发明的范围。应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变将为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1.抗CD30抗体-药物缀合物在体外损害增殖性可诱导T调节细胞。
从健康供体PBMC(Astarte Biologics，华盛顿州博赛尔)分离的CD4+T细胞用于产生可诱导T调节细胞(iTreg)。iTreg分化在6孔组织培养板中在37℃下进行1-2周。将细胞与CD3/CD28 MACS iBead颗粒(Miltenyi biotec)以1:32珠粒/细胞的比率在2-3ml含有IL-2(50ng/ml)、TGFβ(50ng/ml)和1:100稀释度的脂质混合物1(Sigma-Aldrich)的X-VIVO 15培养基(Lonza)中孵育。在Attune NXT流式细胞仪(Life Technologies)上通过FACS分析评价iTreg的FoxP3和CD30表达。分化后，单独供体iTreg群体的范围在20％-80％FoxP3+之间和40％-70％ CD30+之间。
为了评价维汀-本妥昔单抗(BV)和抗CD30抗体-药物缀合物对iTreg活力的影响，在体外在存在BV或对照抗体-药物缀合物(IgG-MMAE)的情况下驱使细胞增殖。简而言之，将iTreg与CD3/CD28珠粒(8:1)在RPMI 10％FCS中混合，并以约2.0x 104个细胞/孔分布在96孔圆底板中。将BV或对照IgG-MMAE的滴定液以所列的浓度添加至平行测定孔，最终体积为200μl，并将板在37℃下孵育4-5天。在测定的最后一天，将细胞用Zombie Aqua活力染料和非竞争性单克隆αCD30-PE抗体(Biolegend)染色以进行FACS分析。BV驱动来自五个单独供体的活iTreg总数量呈剂量依赖性减少(图1A)。由于分化的iTreg群体展示出异质性CD30表达，并且BV选择性地靶向CD30表达细胞，因此确定了CD30+iTreg的数量。与培养物中总iTreg的损失一致，BV显示增强的CD30+iTreg耗尽(图1B)。
实施例2.用抗CD30抗体-药物缀合物治疗减少iTreg数量，从而使体外CD8+T细胞 增殖去抑制。
在体外将T调节细胞添加至激活的CD8+T细胞在功能上抑制CD8+T细胞增殖。如上所述从两个单独的供体产生的iTreg在体外显示对增殖性自体CD8+T细胞的抑制活性。如图2A和图2B所示，对于每个供体，增加iTreg/CD8+T细胞的比率进一步消除T细胞扩增，从而确认抑制功能。为了评价BV在体外对iTreg抑制的影响，进行共培养抑制测定。将iTreg和CD8+T细胞以1:2的比率混合，并将其与CD3/CD28珠粒组合。将平行测定孔用BV或对照IgG-MMAE的滴定液处理。培养四天后，通过流式细胞术对活iTreg和CD8+T细胞进行定量。如图2C与图2D所示，渐增浓度的BV选择性地减少iTreg，导致对于两个单独供体增强的CD8+T细胞积累。
实施例3.抗CD30抗体-药物缀合物在体外耗尽天然存在的外周血Treg，但不耗尽 CD8+T细胞。
将从外周血来源的白细胞减少系统(LRS)室富集的CD25hiCD127loT调节细胞或CD8+T细胞与CD3/CD28珠粒+IL-2一起在圆底96孔组织培养板中铺板4-5天，其中采用BV或对照IgG-MMAE的滴定液。在测定的最后一天，如上所述(活力染料和αCD30-PE抗体)将细胞染色，并通过流式细胞术评价。对于每个供体，>50％的激活的外周血Treg和CD8+T细胞表达CD30，显示了用于BV靶向的大量抗原表达。与iTreg培养物一样，BV驱动来自四个单独供体的活的CD30+Treg数量呈剂量依赖性减少(图3A)。相比之下，高达10μg/ml的BV没有耗尽CD30+CD8+T细胞(图3B)。
实施例4.抗CD30抗体-药物缀合物在xeno-GVHD模型中减少人T调节细胞并增加 CD8/Treg比率
为了评价BV在体内对激活的人T细胞亚型的活性，采用急性异种移植物驱动的移植物抗宿主病(xeno-GVHD)模型。在该模型中，免疫缺陷的NSG小鼠在第0天进行轻微辐照(2Gy)，然后在第1天过继转移5x106个健康供体PBMC。疾病进程是由小鼠反应性人CD4+和CD8+T细胞的激活和增殖驱动的，并且疾病动力学通过添加人T调节细胞而减慢。
为了评价BV在体内对激活的CD8+T细胞和Treg的影响，Xeno-GVHD小鼠在第5天接受单次腹膜内注射的PBS或在PBS中的BV(3mg/kg)。在第12天，收获脾脏并将其通过70μm细胞过滤器手动解离。离心后，将脾脏重悬于3ml的ACK裂解缓冲液(Sigma)中3分钟，以去除红细胞。将细胞用RPMI+10％ FCS洗涤以终止RBC裂解反应。将脾细胞重悬于4ml培养基中，并将200μl细胞悬浮液用于染色和通过流式细胞术(FACS)的分析。将脾细胞悬浮液用ZombieAqua活力染料(Biolegend)染色，然后在4℃下用在染色缓冲液(PBS、2％ FCS、1％ NRS、0.05％ NaN3)中的靶向人CD3、CD8、CD4、FoxP3、CD25、CD45和鼠CD45.1的荧光标记抗体(1:50稀释度，Biolegend)染色30分钟。将细胞洗涤并将其重悬于120μl染色缓冲液中，以使用Attune NXT流式细胞仪进行基于板的FACS。从80μl样品收集所有事件，并使用FACS测量的细胞浓度来计算人免疫细胞的数量。CD8+T细胞被鉴定为活力染料neg、hCD45+、mCD45.1-、CD3+、CD8+细胞。Treg被鉴定为活力染料neg、hCD45+、mCD45.1-、CD3+、CD4+、FoxP3+、CD25+细胞。
如图4A所示，与单独PBS相比，BV显著减少脾脏中的人T调节细胞。相比之下，脾脏CD8+T细胞不受BV治疗的影响，呈数量增加的趋势(图4B)。总之，BV治疗增加体内CD8+T细胞/Treg比率，与提高的细胞毒性T细胞活性一致(图4C)。
实施例5.抗CD30抗体-药物缀合物减少患有经典霍奇金淋巴瘤的患者的CD30+T调 节细胞
先前尚未完全阐明BV对循环免疫细胞的作用。已复发或对于一线化疗是难治性的患有经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的六十二名成人患者被纳入研究中以评价采用BV的治疗。如果患者先前接受过针对难治性cHL的先前的挽救疗法(包括挽救放疗)；BV或影响PD-1、CTLA4或CD137途径的任何免疫肿瘤学疗法；和/或同种异体或自体干细胞移植(ASCT)，则排除所述患者。在第1天向患者以1.8mg/kg的剂量给予BV，并在第8天对患者进行评估。由Q2Solutions对肝素化的全血通过流式细胞术进行外周血的免疫表型分型。将从血浆库得到的细胞沉淀物送去进行适应性T细胞受体β(TCRβ)测序。将外周血单核细胞从CPT管分离，冷冻，然后在肽刺激后由Caprion使用他们的细胞内细胞因子染色平台进行分批分析。
BV治疗似乎导致包括调节T细胞的T辅助细胞子集群体的减少(图5)。由于BV是靶向CD30的治疗剂并且由于CD30在包括B细胞和T细胞的免疫细胞上瞬时表达，因此评价患者中的外周血细胞上的CD30表达。调节T细胞表达的CD30多于所检查的任何其他T细胞子集(图6)。用BV治疗后，这些表达CD30的调节T细胞在外周血中的数量显著减少(图7)。此外，与其他CD30+T辅助细胞的减少相比，BV治疗导致CD30+调节T细胞的减少更为显著。
实施例6.在PBMC中的CD25hiCCR4hiFOXP3hi效应Treg上富集CD30表达
将来自健康供体的冷冻保存的PBMC用活力染料、抗CD3、CD4、CD8、CD45RA、FoxP3、CCR4、CD127和CD25(1:50稀释物，Biolegend)进行染色，并通过流式细胞术进行评价。记忆和幼稚T细胞群体通过CD45RA表达来区分。通过CD4、CD25、FoxP3和/或CD127的适当表达鉴定T调节细胞。如图8A所示，与CD4+和CD8+记忆和幼稚T细胞子集相比，CD30最常由T调节细胞表达。此外，将表达FoxP3的Treg细分为CD25hi和CD25低/neg群体显示CD30的表达与效应T调节子集(FoxP3hiCD25hiCCR4hi)高度相关(图8B)。
实施例7.T细胞子集CD30表达和药物外排的差异可能是对BV的敏感性的基础
通过磁性选择从冷冻保存的PBMC分选T细胞子集(CD4+、CD8+、CD4+CD25+CD127-)，并在体外用CD3/CD28珠粒(1:4)激活7天。每天通过流式细胞术监测CD30表达。来自代表性供体的值显示为表达CD30的细胞的比例(图9A)和以平均荧光强度(MFI)表示的相对表达量值(图9B)。与激活后的CD4+和CD8+T细胞相比，富集的T调节细胞展示出提高的CD30表达动力学和总体CD30受体水平。
为了检查T调节细胞上提高的CD30表达是否转化为增强的有效负载递送，进行了内化测定。在体外刺激的第4天，在受体表达峰值处，将T细胞子集与条件荧光抗CD30 mAb一起孵育6小时。沿着孵育时间过程，针对经由激活猝灭的荧光报告物-CD30 mAb构建体的细胞内有效负载释放，通过流式细胞术分析细胞(图9C)。相对于CD4+和CD8+T细胞，T调节细胞显示加速和增加的荧光有效负载的释放，这与第4天升高的CD30表达一致。这些数据支持以下结论：CD30表达的差异可能促进增强的向T调节细胞(Treg)的药物递送。
细胞对许多化疗(包括MMAE)的敏感性受细胞固有的药物外排活性的影响。按照制造商的方案(Chemicon International，多药抗性直接染料外排测定)，使用若丹明123外排测定来评价T细胞子集的相对外排泵活性。用若丹明123加载富集的T细胞群体，在37℃水浴中孵育，并通过流式细胞术在5小时的时间过程中测量荧光损失。在T细胞子集中，T调节细胞显示出最慢的若丹明-123外排，而CD8+T细胞显示出细胞内若丹明-123的快速清除(图9D)。
总之，激活的T调节细胞显示出提高的CD30受体表达和有效负载递送，以及受损的药物外排能力，从而为相对于细胞毒性CD8+T细胞观察到的对BV的敏感性提供了机理原理。
更具体地，本申请提供下列各项：
1.一种降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
2.根据项1所述的方法，其中降低CD30+Treg细胞的所述活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。
3.根据项2所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞的数量减少。
4.根据项3所述的方法，其中所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。
5.根据项4所述的方法，其中所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1 CD30+细胞、Th2 CD30+细胞或Th17 CD30+细胞。
6.根据项2-5中任一项所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。
7.根据项1所述的方法，其中降低CD30+Treg细胞的所述活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。
8.根据项7所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。
9.一种增加患有癌症的受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
10.一种调节患有癌症的受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中所述调节包括增加所述受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。
11.根据项9或10所述的方法，其中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的所述比率相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中CD8+T细胞与CD30+Treg细胞的比率增加。
12.根据项1-11中任一项所述的方法，其中所述CD30+Treg细胞是CD30+可诱导T调节(iTreg)细胞或CD30+周围T调节(pTreg)细胞。
13.根据项1-12中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
14.根据项1-12中任一项所述的方法，其中所述单甲基澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)。
15.根据项1-14中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体是抗CD30抗体AC10。
16.根据项15所述的方法，其中所述抗CD30抗体是cAC10。
17.根据项1-16中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的抗CD30
抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(ii)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；和
(iii)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；并且
其中所述轻链可变区包含：
(i)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(ii)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；和
(iii)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
18.根据项1-17中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
19.根据项1-17中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物的抗CD30抗体包含含有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列的重链可变区和含有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列的轻链可变区。
20.根据项1-19中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗CD30抗体或其抗原结合部分与所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。
21.根据项20所述的方法，其中所述接头是可切割的肽接头。
22.根据项21所述的方法，其中所述可切割的肽接头具有式：-MC-vc-PAB-。
23.根据项1-22中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物缀合物是维汀-本妥昔单抗。
24.根据项1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已进行所述癌症的治疗。
25.根据项24所述的方法，其中所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。
26.根据项1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未进行所述癌症的治疗。
27.根据项1-26中任一项所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
28.根据项27所述的方法，其中所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。
29.根据项27所述的方法，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
30.根据项27所述的方法，其中所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
31.根据项30所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。
32.根据项30所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
33.根据项32所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
34.根据项32所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
35.根据项27所述的方法，其中所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。
36.根据项35所述的方法，其中所述受试者先前已进行霍奇金淋巴瘤的治疗，并且所述受试者对治疗没有反应或在一线治疗后复发。
37.根据项36所述的方法，其中所述受试者在自体干细胞移植后复发。
38.根据项36所述的方法，其中所述受试者在一线治疗后复发，并且所述受试者不适合进行自体干细胞移植。
39.根据项35所述的方法，其中所述受试者先前未进行霍奇金淋巴瘤的治疗。
40.根据项35-39所述的方法，其中所述霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。
41.根据项40所述的方法，其中所述经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是晚期cHL。
42.根据项40或41所述的方法，其中所述受试者先前已进行cHL的治疗。
43.根据项40或41所述的方法，其中所述受试者先前未进行cHL的治疗。
44.根据项1-43中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括给予能够调节所述免疫应答的一种或多种另外的治疗剂。
45.根据项44所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。
46.根据项44所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
47.根据项1-43中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。
48.根据项47所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由多柔比星、长春碱和达卡巴嗪组成的化疗方案(AVD)。
49.根据项47所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是基本上由环磷酰胺、多柔比星和泼尼松组成的化疗方案(CHP)。
50.根据项47所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是烷化剂、蒽环类、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、抗微管蛋白剂、澳瑞他汀、化疗增敏剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、倍癌霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、来红菌素、亚硝基脲、顺氯氨铂、嘌呤抗代谢物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂和/或长春花生物碱。
51.根据项47所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自阿霉素、雄性激素、氨茴霉素(AMC)、天冬酰胺酶、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、苯丁酸氮芥、顺铂、秋水仙碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞苷阿糖胞苷、细胞松弛素B、达卡巴嗪、更生霉素(以前的放线菌素)、道诺霉素、鸨烯咪胺、多西他赛、多柔比星、雌性激素、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短杆菌肽D、羟基道诺霉素、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、硝基咪唑、紫杉醇、普卡霉素、泼尼松、泼尼松龙、丙卡巴肼、链脲霉素、替尼泊苷、6-硫鸟嘌
呤、噻替哌、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VP-16和VM-26。
52.根据项47所述的方法，其中所述受试者患有先前未治疗的cHL，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是阿霉素、达卡巴嗪和长春碱。
53.根据项52所述的方法，其中所述cHL是晚期cHL。
54.根据项47所述的方法，其中所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松。
55.根据项47所述的方法，其中所述受试者患有先前未治疗的成熟T细胞淋巴瘤，并且其中所述一种或多种另外的治疗剂是环磷酰胺、羟基道诺霉素和泼尼松龙。
56.根据项47所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
57.根据项1-56中任一项所述的方法，其进一步包括用辐照治疗所述受试者。
58.根据项34所述的方法，其中所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。
59.根据项33所述的方法，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是蕈样真菌病(MF)。
60.根据项59所述的方法，其中所述蕈样真菌病(MF)是CD30阳性蕈样真菌病(MF)。
61.根据项33所述的方法，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。
62.根据项61所述的方法，其中所述受试者已接受先前的全身性疗法。

Claims (10)

1.一种降低患有癌症的受试者中的CD30+T调节(Treg)细胞的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中降低CD30+Treg细胞的所述活性包括减少CD30+Treg细胞的数量。
3.根据权利要求2所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述数量相对于一种或多种其他类型的CD4+T细胞的数量减少。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1细胞、Th2细胞或Th17细胞。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种其他类型的CD4+T细胞包括Th1CD30+细胞、Th2 CD30+细胞或Th17 CD30+细胞。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述数量相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中的CD30+Treg细胞的数量减少。
7.根据权利要求1所述的方法，其中降低CD30+Treg细胞的所述活性包括降低CD30+Treg细胞的功能。
8.根据权利要求7所述的方法，其中CD30+Treg细胞的所述功能的降低是相对于给予所述抗体-药物缀合物之前所述受试者中的CD30+Treg细胞的功能而言的。
9.一种增加患有癌症的受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分。
10.一种调节患有癌症的受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含与单甲基澳瑞他汀缀合的抗CD30抗体或其抗原结合部分，其中所述调节包括增加所述受试者中CD8+T细胞与CD30+T调节(Treg)细胞的比率。
CN202410254365.0A 2017-10-13 2018-10-11 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答 Pending CN118356508A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762572345P 2017-10-13 2017-10-13
US62/572,345 2017-10-13
US201762576017P 2017-10-23 2017-10-23
US62/576,017 2017-10-23
US201862657511P 2018-04-13 2018-04-13
US62/657,511 2018-04-13
PCT/US2018/055388 WO2019075188A1 (en) 2017-10-13 2018-10-11 MODULATION OF IMMUNE RESPONSE USING CONJUGATES ANTIBODY-MEDICINE
CN201880079374.3A CN111683677A (zh) 2017-10-13 2018-10-11 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880079374.3A Division CN111683677A (zh) 2017-10-13 2018-10-11 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118356508A true CN118356508A (zh) 2024-07-19

Family

ID=66101160

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880079374.3A Pending CN111683677A (zh) 2017-10-13 2018-10-11 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答
CN202410254365.0A Pending CN118356508A (zh) 2017-10-13 2018-10-11 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880079374.3A Pending CN111683677A (zh) 2017-10-13 2018-10-11 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20200239585A1 (zh)
EP (1) EP3694544A4 (zh)
JP (2) JP2020536932A (zh)
KR (1) KR20200070317A (zh)
CN (2) CN111683677A (zh)
AU (1) AU2018348198A1 (zh)
BR (1) BR112020007119A2 (zh)
CA (1) CA3077729A1 (zh)
IL (1) IL273720A (zh)
MA (1) MA50369A (zh)
MX (1) MX2020003460A (zh)
SG (1) SG11202002697WA (zh)
TW (1) TW201934142A (zh)
WO (1) WO2019075188A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202519270A (zh) 2018-06-07 2025-05-16 美商思進公司 喜樹鹼結合物
MX2022005240A (es) * 2019-11-04 2022-08-19 Seagen Inc Conjugados de farmaco-anticuerpo anti-cd30 y su uso para el tratamiento de infeccion por vih.
JP7258224B2 (ja) * 2020-03-16 2023-04-14 株式会社マンダム Ｔ細胞性リンパ腫の指標の検出方法、及びその利用
JP2023525053A (ja) * 2020-05-12 2023-06-14 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） 皮膚ｔ細胞リンパ腫及びｔｆｈ由来リンパ腫を処置する新しい方法
AU2021273256A1 (en) * 2020-05-13 2022-12-15 Seagen Inc. Methods of treating cancer using a combination of anti-CD30 antibody-drug conjugates
AU2021391779A1 (en) * 2020-12-03 2023-07-06 Seagen Inc. Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates
US12036286B2 (en) 2021-03-18 2024-07-16 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
CN118119644A (zh) * 2021-08-25 2024-05-31 R.P.谢勒技术有限责任公司 具有人源化框架区的抗体
MX2024005080A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Seagen Inc Metodos para tratar cancer con una combinacion de un anticuerpo anti-pd-1 y un conjugado de anticuerpo anti-cd30-farmaco.
JP2025507736A (ja) * 2022-02-28 2025-03-21 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 投薬レジメン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002363939A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
WO2008025020A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Seattle Genetics, Inc. Cd30 binding agents and uses thereof
AU2008310908B2 (en) * 2007-10-12 2014-01-09 Seagen Inc. Combination therapy with antibody-drug conjugates
CA2749115C (en) * 2009-01-09 2022-06-21 Seattle Genetics, Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
WO2015037000A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases
FI3464368T3 (fi) * 2016-06-02 2023-09-12 Bristol Myers Squibb Co Anti-pd-1-vasta-aineen käyttö yhdistelmänä anti-cd30-vasta-aineen kanssa lymfooman hoitamisessa
WO2018112033A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for targeting tumor-infiltrating tregs

Also Published As

Publication number Publication date
US20200239585A1 (en) 2020-07-30
JP2020536932A (ja) 2020-12-17
CA3077729A1 (en) 2019-04-18
BR112020007119A2 (pt) 2020-09-29
IL273720A (en) 2020-05-31
JP2024016220A (ja) 2024-02-06
CN111683677A (zh) 2020-09-18
EP3694544A1 (en) 2020-08-19
TW201934142A (zh) 2019-09-01
KR20200070317A (ko) 2020-06-17
AU2018348198A1 (en) 2020-04-23
MX2020003460A (es) 2020-08-03
SG11202002697WA (en) 2020-04-29
EP3694544A4 (en) 2021-08-11
MA50369A (fr) 2020-08-19
WO2019075188A1 (en) 2019-04-18
US20230279133A1 (en) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230279133A1 (en) Modulating the immune response using antibody-drug conjugates
CN109310885B (zh) NaPi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
US8119101B2 (en) Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
CN110352201A (zh) 用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用
CN110392570A (zh) 用沙妥珠单抗格维替康和rad51抑制剂治疗表达trop-2的三阴性乳腺癌
KR20200010497A (ko) 항-더블코르틴-유사 키나제 1 항체 및 사용 방법
CN110392580A (zh) 用靶向trop-2的拓扑异构酶-i抑制性抗体-药物缀合物(adc)治疗小细胞肺癌(sclc)
US20230190949A1 (en) Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
US20240076394A1 (en) Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates
JP2019525727A (ja) 新規の抗ｔｎｆｒｓｆ２１抗体及び使用方法
WO2022232488A1 (en) Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
AU2020379001A1 (en) Anti-CD30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of HIV infection
HK40036176A (zh) 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答
KR20240099363A (ko) 항-pd-1 항체와 항-cd30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2025216949A1 (en) Methods for treating a tumor with anti-cdh6 antibody drug conjugates
TW202530255A (zh) 抗ｉｌ－１ｒａｐ結合結構域及其抗體－藥物偶聯物
HK40009429A (zh) 用於癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination