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CN118284606A - 作为GABAA α5受体调节剂的双环胺衍生物 - Google Patents

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CN118284606A
CN118284606A CN202280074314.9A CN202280074314A CN118284606A CN 118284606 A CN118284606 A CN 118284606A CN 202280074314 A CN202280074314 A CN 202280074314A CN 118284606 A CN118284606 A CN 118284606A
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methoxy
tetrahydro
naphthyridine
triazol
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CN202280074314.9A
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G·斯扎博
A·波托尔
P·艾尔德尔伊
I·巴塔
G·I·图罗斯
G·L·卡普斯
O·埃利拉斯
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Richter Gedeon Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
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Abstract

本发明提供对γ‑氨基丁酸A受体亚单元α5具有亲和力和选择性且作为GABAAα5正向别构调节剂的式(I)的化合物和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型物，从而可用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病、用于制备的方法及其制备方法的中间体、单独包含它们或包含它们与一种或多种其他活性成分的组合的药物组合物及其用作药物的用途。

Description

作为GABAA α5受体调节剂的双环胺衍生物
【技术领域】
本发明提供对γ-氨基丁酸A受体亚单元α5(GABAAα5)具有亲和力和选择性且作为GABAAα5正向别构调节剂(GABAAα5PAM)的式(I)的化合物，从而可用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病、用于制备的方法及其制备方法的中间体、包含它们的药物组合物及其用作药物的用途。
【背景技术】
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的主要抑制性神经传导物质。对GABA敏感的受体分为两个主要家族，配体门控GABAA受体和G蛋白偶联的GABAB受体。
配体门控GABAA受体介导成年哺乳动物大脑中的大部分抑制性神经传导。该受体是由多个形成配体门控氯信道的亚单元(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ、ρ1-3)的五聚体组装所组成(Olsen and Sieghart,Pharmacol Rev 2008,60:243-260)。亚单元分布在大脑中随着发育和区域而有所不同。此高可变性导致抑制性和某些条件下的兴奋性神经机制的广泛变化，并且为特定的治疗干预提供可能性(Fritschy andJ Comp Neurol 1995,359:154-194；Jacob,Front Mol Neurosci 2019,12:Art 179)。GABAA受体的生理角色和药理曲线(profile)强烈取决于亚单元构成。对基因改造的小鼠的研究已表明，受体亚单元组成，尤其是关于α亚型，在很大程度上决定了作用于苯并二氮杂卓敏感性别构调节位点(BDZ位点)的化合物的药理(Rudolph and Knflach,Nat Rev Drug Discov 2011,10:685-697)。广泛分布的含α1的受体介导镇静和健忘效果，而含α2和α3的受体则产生抗焦虑、抗癫痫症以及肌肉松弛作用(Sieghart and Sperk,Curr Top Med Chem2002,2:795-816；Whitinget al.,Drug Discov Today 2003,8:445-450)。含α5亚单元的受体(α5GABAAR)优先在海马区、前额叶皮层、杏仁核以及依核中表现(Olsen and Sieghart,Neuropharmacology 2009,56:141-148；Sur et al.,Brain Res 1999,822:265-270；Martin et al.,Biochem SocTrans 2009,37:1334-1337)，并被认为与多种CNS疾病有关。
含α5的受体主要是突触外的，并且介导持续性(tonic)抑制(Caraiscos et al.,Proc Natl Acad Sci USA 2004,101:3662-3667)。与其在成熟神经系统中的抑制角色相反，α5GABAAR可以在早期海马区回路发育中激发兴奋(Marchionni et al.,JPhysiol.2007,581:515-528)。其对海马区和皮质主神经元的兴奋性的调节效果可解释α5GABAAR在神经元发育、认知、学习以及记忆中的显著效果及其在包括中风、轻度认知缺损、精神分裂症、抑郁症、与痴呆症相关的病症或与社会认知缺损相关的疾病或神经发育障碍(诸如，唐氏症或自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD))(Jacob,Front MolNeurosci 2019,12:Art 179；Mohamad and Tarmizi Che Has,J Mol Neurosci 2019,67:343-351；Soh and Lynch,Curr Drug Targets 2015,16:735-746)的各种疾病中的潜在治疗作用。
通过增强的神经元可塑性(Martin et al.,J Neurosci 2010,30:5269-5282)和网络振荡活动(Towers et al,J Physiol 2004,559:721-728；Glykis and Mody,Neurophysiol 2008,95:2796-2807)，α5介导的持续性抑制的基因和药理降低可改善学习和记忆(and Rudolph,F1000Res 2017Feb 3；6.pii:F1000 Faculty Rev-101)。然而，由α5GABAAR功能降低引起的海马区和皮质高活性也可能导致运动过度和感觉运动门控受损(Hauser et al.,Mol Psychiatry 2005,10:201-207)，社交行为缺损(Zurek etal.,Ann Clin Transl Neurol 2016,3:392-398)以及啮齿动物的认知缺陷(Engin etal.,J Neurosci 2015,35:13698-13712；Martin et al.,J Neurosci 2010,30:5269-5282；Prut et al.,Genes Brain Behav 2010,9:478-488)，行为变化是各种CNS疾病的特征。在此类病理病症下，促进而不是阻断α5GABAAR功能可为治疗与此类疾病相关的正性、负性以及认知症状的有希望的方法。为了支持这一观点，腹侧海马区GABAA受体的α5亚单元的病毒诱发的过度表现使精神分裂症的大鼠模型的生理和行为缺陷正常化(Donegan etal.,Nature Communications 2019,10:2819)。
威斯康辛大学密尔瓦基分校将某些4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓衍生物(WO 2017/161370 A1)描述为偏好α5的PAM化合物，诸如，SH-053-2’F-R-CH3、MP-III-022或GL-II-73(et al.Eur J Pharmacol 2016,791:433-433；Savic et al.,Neuropsychopharmacology 2008,33:332-339；Prevot et al.,ACS Chem.Neurosci.2019,10:2088-2090)，其在小鼠压力模型和老年小鼠中显示促认知、抗焦虑以及抗抑郁效果(Prevot et al.,Mol Neuropsychiatry2019,5:84-97)。MP-III-022和6,7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮α5PAM化合物44(Chambers et al.,J Med Chem 2003,46:2227-2240)分别改善年轻和老年大鼠的认知表现(Poe,Michael M.,These and Dissertations.1301(2016)https://dc.uwm.edu/etd/1301；Koh et al.Neuropharmacology 2013,64:145:152)。用GL-II-73的急性治疗在抑郁症小鼠模型中挽救了化学基因诱发的行为缺陷(Fee et al.,Int JNeuropsychopharmacol 2021,24:505-518)，而用GL-II-73的长期治疗也逆转了与年龄相关的神经元萎缩以及成年小鼠的工作记忆的缺损(Sibille et al.,Biol Psychiatry2020,87:Suppl1,page S85)。此外，SH-053-2'F-R-CH3和MP-III-022减弱了精神分裂症的发育模型的大鼠的运动活动的病理变化(Gill et al.,Neuropsychopharmacology 2011,36:1903-1911；Batinic et al.Int J Dev Neurosci 2017,61:31-39)。
AgeneBio Inc.描述作为GABAAα5PAM的咪唑并[1,5-a][1,2,4]-三唑并[1,5-d][1,4]苯二氮杂卓衍生物(WO 2015/095783 A1)，并且在与年龄相关的认知缺损的生物学研究的临床前证据中发现，此类化合物在海马区过度活动的情形下占据海马区中的GABAAα5受体(Press release,AgeneBio,11Sep 2019；https://www.agenebio.com/agenebio-announces-additional-funding-to-advance-novel-gaba-a-therapeutic-program-to-address-alzheimers-and-other-cns-conditions/)，因为其先导系列具有在年龄受损的大鼠中有良好的活体内功效的有效和选择性的化合物(https://grantome.com/grant/NIH/R44-AG063607-01)。
根据本发明，最优选的适应症是自闭症谱系障碍(ASD)。ASD是一种复杂的异质性神经发育障碍，其特征是社会关系恶化、交流减少、典型的重复行为以及执行功能受损(Anagnostou et al.,CMAJ 2014,186:509-519；Diagnostic and statistical manual ofmental disorders.5th ed.Arlington,VA:American Psychiatric Association；2013-Diagnostic Criteria for 299.00Autism Spectrum Disorder)。没有核准用于治疗ASD核心症状的药物。目前的药理治疗限于非典型抗精神病药利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)，其被核准用于治疗与ASD相关的攻击性和易怒(Anagnostou et al.,CurrOpin Neurol2018,31:119-125)。抗抑郁剂仿单标示外用于缓解ASD中的强迫/强制症状；这些治疗的功效和耐受性是适度的(Carrasco et al.,Pediatrics2012,129:e1301-e1310)，因此对于上述病症的更具选择性、基于病理生理学的治疗存在未满足的需求。
ASD可能与和GABAAR亚单元偶联的基因组改变有关。业经报导ASD患者的染色体异常，即，15号染色体上的q11.2-13区域的拷贝数变异重复。在人类中，此区域含有编码GABAA受体的α5、β3以及γ3亚单元的基因(Coghlan et al.,Neurosci Biobehav Rev 2012,36:2044-2055)。自闭症患者外显体研究识别了Gabra5-/-和RDX的误义突变、α5GABAAR及其锚定蛋白radixin的基因，进一步支持ASD中的α5GABAAR缺乏(Zurek et al.,Ann Clin TranslNeurol 2016,3:392-398)。越来越多的证据表明ASD中GABA功能恶化引起的兴奋性/抑制性(excitatory/inhibitory，E/I)失衡。业经报导在屠后ASD脑中的GABA合成酶GAD65和GAD67的表现降低和GABAA受体密度减少(Fatemi et al.,Biol Psychiatry 2002 52:805-810；Oblak et al.,Autism Res2009,2:205-219)。在使用正子射线断层摄影术(positronemission tomography，PET)和磁共振谱术(magnetic resonance spectroscopy，MRS)的成像研究中，业经报导ASD患者的GABA浓度和GABAA受体可用性降低(Mori et al.,Brain Dev2011,34:648-654；Puts et al.,Autism Res 2016,10:608-619；Robertson et al.,CurrBiol 2016,26:80-85)。前导PET研究显示，α5GABAAR选择性示踪剂[11C]Ro154513在多个脑区的结合降低，暗示ASD中的α5GABAAR水平降低(Mendez et al.,Neuropharmacology2013,68:195-201)。另一项研究显示ASD患者的GABA敏感性知觉任务中的变化(Horder etal.,Sci Transl Med2018,pii：eaam8434)。根据这些观察，屠后分析揭露了α5GABAAR的表现降低(Blatt et al.,J Autism Dev Disord,2001,31:537-54；Fatemi etal.,J AutismDev Disord,2010,40:743-750)。可考虑ASD患者的GABA功能受损，因此通过α5PAM而促进皮质抑制和恢复E/I平衡可能是治疗该疾病的可行治疗策略。
皮质中的增加的神经元兴奋性可能导致啮齿动物的类似自闭症的行为缺陷(Yizhar et al.,Nature 2011,477:171-178)。支持α5GABAAR的基因减少在Gabra5-/-小鼠中展现降低的持续性电流和主要海马区神经元的增加的兴奋性的临床发现(Bonin etal.,JNeurophysiol 2007,98:2244-2254)。除了执行功能受损外，在Gabra5-/-小鼠中观察到强烈的类似自闭症的行为和病理(Zurek et al.,Ann Clin Transl Neurol 2016,3:392-398；Mesbah-Oskui et al.,Neurotoxicol Teratol 2017,61:115-122)。同样地，脆性X综合征模型(Fmr1-/-)小鼠显示α5GABAAR的下调和持续性抑制缺陷(Curia et al.,CerebCortex2009,19:1515-1520)，伴随着ASD的行为特征(Bakker and Oostra,CytogenetGenome Res 2003,100:111-123)。
产前丙戊酸盐模型具有优异的结构(construct)和面部效度，因此其为被广泛接受的ASD疾病模型(Christensen et al.,JAMA 2013,309:1696-1703；Roullet et al.,Neurotox Teratol.2013,36:45-56)。在此方法中，在妊娠第12.5天，向定时交配的雌性维斯塔尔(Wistar)大鼠投予单一剂量的丙戊酸。在研究性药物治疗后，在产后第59天，在社会偏好测定中对后代进行行为检查。社会偏好试验是一种评估啮齿动物的自闭症行为的高度接受的测定(Nadler et al.,Genes Brain Behav 2007,3:303-314；Bambini-Junior etal.,Brain Res 2011,1408:8-16)。简而言的，在此测定中，允许试验动物研究由分隔的穿孔壁或类似区域分隔的同种动物，然而，没有目标同种动物。自闭症动物(诸如，产前暴露于丙戊酸盐的大鼠)在试验期间很少花时间进行社会调查。咸信通过恢复α5GABAA受体介导的抑制性突触传导，而可将用VPA治疗的动物的减少社会行为逆转至正常水平(Wang et al.,Front Neurol2018,9:Article 1052)。因此，本发明的实施例在概括ASD的核心症状的此临床前疾病模型中可能具有很大的行为益处。因此，可以提出本发明的化合物(具体为GABAAα5PAM)可能对人类的自闭症谱系障碍的核心症状具有治疗潜力。
业经证明GABA-A受体正向调节剂，诸如，低剂量的非选择性氯硝西泮(clonazepam)，也可改善ASD的临床前模型的症状(Han et al.,Nature 2012，489:385-390；Okamoto et al.,J Neuroimmunol2018,321:92-96)，增加了对临床使用的苯并二氮杂卓类可以极低剂量用于治疗该疾病的预期。除了此策略亚单元选择性化合物，诸如，α2/3调节剂(AZD7325；https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03678129)或α5正向别构调节剂，可能为治疗ASD提供具有改进的治疗窗的替代方法。据此，α5选择性PAM化合物RG7816(RO7017773)正处于治疗ASD的第II期临床开发阶段(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04299464)。
因此，分别对α5GABAAR、GABAAα5PAM具有高亲和力和选择性的化合物可单独或与一种或多种其他活性成分的组合使用，以用于治疗或预防其中疾病的症状和/或综合征中的一者可能与GABAAα5受体有关的中枢神经系统疾病。这些包括但不限于神经发育障碍，诸如，自闭症谱系障碍(ASD)(Mendez et al.,Neuropharmacology 2013,68:195-201)、脆性X障碍(Curia et al.,Cereb.Cortex 2009,19:1515-1520)、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)(Bittel et al.,J Med Genet 2003,40:568-574)或唐氏症(Braudeauet al.,J Psychopharmacology 2011,25:1030-1042；Martinez-Cue et al.,J Neurosci2013,33:953-966)、神经认知障碍(Collinson etal.,J Neurosci 2002,22:5572-5580)，诸如，阿兹海默症(Alzheimer’sdisease，AD)(Kwakowsky et al.,J Neurochem 2018,145:374-392；Solas et al.,Curr Pharm Des 2015；21:4960-4971；Wu et al.,NatCommun2014,4159)、前驱期AD和轻度认知缺损(Maubach,Curr Drug Targets CNS NeurolDisord 2003,2:233-239)、血管性认知缺损和血管型痴呆症(Gacsályi et al.,Eur JPharmacol 2018,834:118-125)、额颞叶型退化，包括额颞叶型痴呆症、进行性上眼神经核麻痹症以及皮质基底核症侯群(Murley and Rowe,Brain 2018,5:1263-1285)、路易氏体痴呆症(Khundakar et al.,Acta Neuropathol Commun 2016,4:66)、与年龄相关的记忆缺损和认知衰退(Koh et al.,Neuropharmacology 2013,64:142-152)、与脑癌相关的认知缺损，包括但不限于髓质母细胞瘤(Sengupta et al.,CNS Oncol 2014,3:245-247)、术后痴呆症(Cheng et al.,J Neurosci2006,26:3713-3720)、发炎诱发的痴呆症(Wang et al.,Cell Rep 2012,2:488-496)、与HIV相关的神经认知障碍(Green and Thayer,Neuropharmacology 2019,149:161-168)、与疾病相关的认知缺损，包括但不限于偏头痛和紧张性头痛(Russo et al.,Am J Hum Genet 2005,76:327-333)、多发性硬化症(Kammelet al.,Neuroscience 2018,395:89-100)、帕金森氏病(Blaszczyk,Front Neurosci2016,10:269-277)、癫痫症(McGinnity et al.,Brain Commun 2021,3(1):fcaa190；Schipper et al.,Mol Neurobiol 2016,53:5252-5265)、注意力缺陷过动障碍和成人注意力缺陷(Bollmann et al.,Transl Psychiatry 2015,8:e589；Edden et al.,Arch GenPsychiatry 2014,69:750-753)或其他CNS疾病，包括但不限于创伤后应激障碍(Lu etal.,Neuronal Plast 2017,2017:5715816)、精神分裂症(Guidotti et al.,Psychopharmacology 2005,180:191-205)、与精神分裂症相关的正性、负性和/或认知症状(Asai et al.,Schizophrenia Res 2008,99:333-340；Donegan et al.,NatureCommunications 2019,10:Article number 2819；Gill et al.,Neuropsychopharmacology 2011,36:1903-1911；Hauser et al.,Mol Psychiatry 2005,10:201-207；Marques et al.,Mol Psychiatry 2021,26:2616-2625；Redrobe et al.,Psychopharmacology 2012,221:451-468)、双相障碍(Otani et al.,Neurosci Lett2005,381:108-113)、亨汀顿氏舞蹈症(Du et al.,Front Mol Neurosci.2017,10:198)、I型神经纤维瘤病(Ribeiro et al.,Cortex 2015,64:194-208)、睡眠障碍(Mesbah-Oskuiet al.,Neurotoxicol Teratol 2017,61:115-122)、与物质相关和成瘾的障碍，包括但不限于酒精使用障碍或嗜赌症(Mick et al.,Addict Biol 2017,22:1601-1609；Stephenset al.,Eur J Pharmacol 2005,526:240-250)、胎儿酒精类群障碍(Toso et al.,Am JObstet Gynecol 2006,195:522-527)、情绪障碍(Bugay et al.,Neuropsychopharmacology 2020,45:2289-2298；Carreno et al.,IntJNeuropsychopharmacology 2017,20:504-509；Choudary et al.,Proc Natl Acad SciUSA 2005,102:15653-15658；Fischell et al.,Neuropsychopharmacology 2015；40:2499-2509)、精神病障碍(Wearne et al.,Neuropharmacology 2016,111:107-118)、物质诱发的精神病障碍(Neugebauer et al.,Behav Brain Res 2018,342:11-18)，焦虑症(Behlke et al.,Neuropsychopharmacology 2016,41:2492-2501；Botta et al.,NatNeuroscience 2015,18:1493-1500)、与恐惧相关的障碍(Botta et al.,NatNeuroscience 2015,18:1493-1500；Crestani et al.,Proc Natl Acad Sci USA 2002,99:8980-8985)、压力障碍(Fischell et al.,Neuropsychopharmacology 2015；40:2499-2509)、与阿兹海默症相关的神经精神症状(Xu et al.,Psychopharmacology 2018,235:1151-1161)、中风(Clarkson et al.,Nature 2010,468:305-309；Lake et al.,J CerebBlood Flow Metab 2015,35:1601-1609)、创伤性脑损伤(Khodaei et al.,Crit Care Med2020,48:533-544)、神经病疼痛(Hérnandez-Reyes et al.,Pain2019,160:1448-1458)以及炎性疼痛(Bravo-Hernández et al.,Eur JPharmacol.2014,734:91-97；Munro et al.,Neuropharmacology 2011,61:121-132)。调节α5GABAAR也可能有益于治疗疾病和病症，包括但不限于支气管收缩性疾病，诸如，但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病以及支气管肺发育不良(Gallos et al.,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2015,308:L931-942；Mizutaet al.,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2008,294:L1206-1216)和肥胖症(Xia etal.,Mol Psychiatry 2021,doi:10.1038/s41380-021-01053-w)。特别期望能够调节α5GABAAR的化合物成为治疗神经发育障碍、神经认知障碍、情绪障碍以及精神分裂症的有用候选物。
对GABAA受体的α5亚单元有活性的许多结构不同的化合物是发明所属技术领域已知的(Guerrini et al.,Expert Opin Ther Patents 2013,23(7):843-866)，包括异噁唑(例如，WO 2009/071477 A1、WO 2018/104419A1、WO 2019/238633A1)和三唑衍生物(例如，WO 2012/062687A1、WO 2014/001278 A1、WO 2014/001279 A1、WO 2014/0010282A1、WO2020/016443 A1)。
尽管对GABAAα5受体的大量研究和调节剂，对提供可用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的化合物仍然存在未满足的需求。
【发明内容】
本发明涉及一种式(I)的化合物，
其中
A表示为
基或基；
R1为烷基、烷氧基或卤烷基；
R2为氢；任选地被-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；任选地被烷基取代的杂环基；或杂芳基；
X为CH或N；
和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物。
本发明提供用作药物的如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供如上定义的式(I)的化合物在制造用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明提供一种治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的方法，其包含向需要此类治疗或预防的受试者(包括人类)投予有效量的至少一种如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的如上定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合用途。
本发明提供含有如上定义的式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明提供包含如上定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合的药物(组合药物组合物)。
本发明提供用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的含有单独的如上定义的式(I)的化合物作为活性成分或其与一种或多种其他活性成分的组合的药物组合物。
本发明提供用于制备如上定义的式(I)的化合物的方法以及该制备方法的中间体。
本发明也提供含有单独的如上定义的式(I)的化合物或其与一种或多种其他活性成分的组合的药物组合物的制备。
【实施方式】
本发明提供对含α5亚单元的γ-氨基丁酸A受体(GABAAα5)具有亲和力和选择性且作为GABAAα5受体正向别构调节剂(GABAAα5PAM)的式(I)的化合物，从而可用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病、其制备方法、单独包含彼或包含彼与一种或多种其他活性成分的组合的药物组合物及其用作药物的用途。
本发明涉及一种式(I)的化合物
其中
A表示为
基或基；
R1为烷基、烷氧基或卤烷基；
R2为氢；任选地被-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；任选地被烷基取代的杂环基；或杂芳基；
X为CH或N；
和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与发明所属领域中具有通常知识者通常理解的相同含义。尽管与那些本文中所述的方法和材料相似或相等的方法和材料可用于本发明的实践或测试，下文描述了合适的方法和材料。
除非另有说明，否则所使用的命名法是基于IUPAC的系统命名法。
除非另有说明，否则在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价皆表明存在氢。
本文中使用的通用术语的定义，无论是单独呈现还是与其他群组的组合呈现，都将在下文进行描述。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能但不一定会发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情况和不发生的情况。
术语“取代基”表示取代母分子上的氢原子的一个原子或一群原子。
术语“被取代”表示指定的基团带有一个或多个取代基。
在任何基团可带有多个取代基并且提供多种可能的取代基处，取代基为经独立地选择的并且不必相同。
术语“未被取代”是指指定的基团不带有取代基。
术语“任选地被取代”是指指定的基团的任何原子未被取代或被一个或多个独立地选自可能取代基的群组的取代基取代。当表示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到可能的最高取代数量，即，一个氢被取代基取代至多所有氢被取代基取代。可能的取代基包括但不限于C1-4烷基、氧代基等。
术语“烷基”单独或与其他基团的组合是指直链或支链、单支链或多支链烃基，并且由1至6个碳原子所组成。优选地，烷基系由1至4个碳原子所组成。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基(i-propyl)(异丙基(isopropyl))、正丁基、2-丁基(二级丁基)或叔丁基基(t-butyl)(叔丁基基(tert-butyl))基团。更优选为C1-2烷基。最优选为甲基。
术语“烷氧基”单独或与其他基团的组合是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。优选地，烷氧基是-O-烷基，其中烷基系由1至4个碳原子所组成。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基或叔丁基氧基。更优选为C1-2烷氧基。最优选为甲氧基。
术语“卤素”、“卤基”或“卤化物”单独或与其他基团的组合是指氟基(fluoro)(氟(fluorine))、氯基(chloro)(氯(chlorine))、溴基(bromo)(溴(bromine))或碘基(iodo)(碘(iodine))。优选地，卤素是氟。
术语“卤烷基”单独或与其他基团的组合是指如上定义的烷基且在该烷基的任何碳原子上被一个或多个相同或不同的卤素取代，也包括邻接和/或孪(germinal)卤基取代，诸如，全卤烷基。术语“全卤烷基”是指其中所有氢原子已经相同或不同的卤原子取代的烷基。实例包括但不限于三卤烷基、二卤烷基或单卤烷基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。优选地，卤烷基是卤基-C1-2烷基，更优选为二氟甲基或三氟甲基，最优选为三氟甲基。
术语“环烷基”是指包含3至7个碳环原子的单价单环饱和碳环基。实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷。优选地，环烷基包含4至6个碳环原子。最优选地，环烷基是环丁烷或环戊烷。
术语“杂环”单独或与其他基团的组合是指具有包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至10个环原子且其余环原子为碳的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统。单环杂环的实例是氮丙啶、2H-吖丙因、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吖丁啶-2-酮、吡咯烷、吡咯烷酮、二氢吡咯、吡唑烷、咪唑啉、吡唑啉、四氢呋喃、二氢呋喃、二氧戊环、四氢噻吩、噁唑烷、二氢噁唑、异噁唑烷、氧杂硫杂环戊烷、环丁砜、四氢噻唑、四氢噻唑二酮、琥珀酰亚胺、噁唑烷酮、乙内酰脲、哌啶、吡啶酮、哌嗪、四氢吡喃、四氢噻喃、二氢吡喃、四氢吡啶、二氧杂环己烷、硫杂环己烷、二硫杂环己烷、1,1-二氧代基-硫杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、1,1-二氧代基-硫代吗啉、氮杂卓、二氮杂卓、高哌嗪、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)等。优选地，杂环单独或与其他基团的组合是指具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和单环。更优选地，杂环单独或与其他基团的组合是指具有包含一个独立地选自O和S的环杂原子的3至7个环原子的且其余环原子为碳的单价饱和单环。最优选地，杂环单独或与其他基团的组合是指具有包含一个独立地选自O和S的环杂原子的3至6个环原子且其余环原子为碳的单价饱和单环，诸如，氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃。
术语“杂芳基”单独或与其他基团的组合是指具有包含1、2以及3个独立地选自N、O以及S的环杂原子的5至10个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环或双环系统。杂芳基的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、嘧啶、三嗪、氮杂卓、二氮杂卓、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、异苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉、咔唑或吖啶。优选地，杂芳基单独或与其他基团的组合是指具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子的5至6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统。更优选地，杂芳基单独或与其他基团的组合是指具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子的6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统。最优选地，杂芳基单独或与其他基团的组合是指具有包含1和2个独立地选自N的杂原子的6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统，诸如，吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
术语“本(this)发明的(多种)化合物”、“本(present)发明的(多种)化合物”、“如上定义的式(I)的化合物”是指式(I)的化合物和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物。
术语“盐”是指药学上可接受的盐或药学上不可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指传统酸加成盐或碱加成盐，其保留式(I)的化合物的生物功效和性质，并且可以与合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，诸如，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及高氯酸，以及衍生自各种有机酸，诸如，但不限于，乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、扑酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、萘二磺酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸等。碱加成盐的实例是衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠以及季铵氢氧化物的盐(诸如，氢氧化四甲铵)。
“药学上不可接受的盐”可优选用于式(I)的化合物的纯化或单离，因此也在本发明的范畴内。
术语“前药”是指根据本发明的式(I)的化合物的衍生物，其本身没有治功效果，但含有在活体内化学或代谢降解(生物转化)后变成负责治疗功效果的“生物活性代谢物”的此类基团。
光学异构体可通过已知方法拆分外消旋混合物来制备，例如，通过使用光学活性酸或光学活性碱形成非对映异构体盐或通过形成共价非对映异构体。合适的酸包括例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。通过发明所属技术领域中的技术人员已知的方法，诸如，层析法或分段结晶，非对映异构体混合物可基于其物理和/或化学差异而分离成单独的非对映异构体。随后，光学活性碱或光学活性碱酸从分离的非对映异构体盐中释放出来。各种分离光学异构体的方法包括手性层析法(例如，手性HPLC柱)，其任选地由衍生化使用以最大化对映异构体的分离。可如所欲常规选择合适的手性HPLC柱。在适用处，也可以使用通过衍生化而进行的酶分离。通式(I)的光学活性化合物也可以使用光学活性起始材料，使用手性合成(但没有外消旋反应条件)来制备。
手性化合物的绝对构形可例如通过合成自手性化合物的化合物的非对映异构体对的旋光、VCD(振动圆二色光谱)和/或单晶X射线绕射分析、或1H NMR光谱测定。
式(I)的化合物可以多种多晶型形式存在。如发明所属技术领域中已知的，多形性是化合物以超过一种结晶形式(即，多晶型形式)结晶的能力。特定化合物的多晶型形式可由相同的化学式或组成所定义，并且其化学结构因作为两种不同化合物的晶体结构而不同。
式(I)的化合物及其盐也可以作为溶剂合物或水合物存在，其也在本发明的范畴内。术语“溶剂合物”是指溶剂和溶质的非共价化学计量或非化学计量组合。术语“水合物”是指水和溶质的非共价化学计量或非化学计量组合。
本发明提供包含至少一种如上定义的式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明提供包含如上定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合的药物组合物。药物组合物可以单一剂型包含或分别包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其他活性成分。组合性组合物可同时、分别或依次投予。
术语“药物组合物”(或“组合物”)是指欲向受试者(例如，有需要的人)投予包含治疗有效量的活性成分连同药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液。
本发明还涉及药物组合物的制备。
本发明的药物组合物可配制成各种药物剂型，诸如，但不限于，固体口服剂型，诸如，片剂(例如，口颊的、舌下的、泡腾的、咀嚼的、口腔分散的)、胶囊、丸剂、口腔分散膜、粒剂、粉剂；液体制剂，诸如，溶液、乳剂、悬浮液、糖浆、酏剂、滴剂；肠胃外剂型，诸如，静脉注射、肌肉注射、皮下注射；其他形式的药物，诸如，滴眼剂、半固体眼用制剂、半固体皮肤制剂(诸如，软膏、霜剂、糊剂)、透皮治疗系统、栓剂、直肠胶囊、直肠溶液、乳剂以及悬浮液等。
本发明的药物组合物可以多种方式投予，例如，但不限于，口服、直肠、粘液、透皮或肠道投药；肠胃外投药，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及关节内、鞘内、直接室内、腹膜内、鼻内或眼内注射和滴眼剂。
或者，化合物可以局部投予而不是全身投予，例如，通过将化合物直接注射到肾脏或心脏，通常以改良释放制剂的形式。此外，药物可以在靶向载体系统中投予，例如，在经组织特异性抗体囊封的脂质体中。
可以各种方式和以各种药物形式投予药物组合物。本发明的化合物可以单剂量或多剂量，单独或与药学上可接受的赋形剂组合投予。
对于简单投药，优选为药物组合物由含有欲投予一次、或少量多次、或一半、三分之一、四分之一的(多种)活性成分的量的剂量单位所组成。此类剂量单位为例如片剂，其可以设有一半或四分之一凹槽以促进片剂的一半或四分之一分裂，从而称重(多种)活性成分的所需量。
含有根据本发明的(多种)活性成分的药物组合物通常含有每剂量单位为0.001至500mg的(多种)活性成分。当然，各制剂中的(多种)活性成分的量也有可能超过上述限值的上限或下限。
本发明还涉及用于小儿科用途的药物组合物，例如但不限于溶液、糖浆、酏剂、悬浮液、用于制备悬浮液的粉剂、分散片或泡腾片、咀嚼片、口腔崩解片或粒剂、片剂或包衣片剂、起泡粉剂或粒剂、胶囊。
本发明的药物组合物可通过本身已知的方法制备，诸如，传统混合、溶解、乳化、悬浮、微囊化、冷冻干燥、挤压和球形化、层压、膜包衣、制粒、囊封、团粒化或压制。
本发明的药物组合物可使用一种或多种生理学或药学上可接受的赋形剂以常规方式配制，该赋形剂促进活性成分并入药学上可接受的药物形式。术语“生理学或药学上可接受的赋形剂”表示用于配制没有治疗活性和无毒的药物产品的任何成分。适当的配方取决于所选择的投药模型。可以使用发明所属技术领域中众所周知的任何技术和赋形剂。
适用于制剂的赋形剂可选自下列类别，例如，但不限于，片剂和胶囊的填料、片剂和胶囊的粘合剂、药物释放调节剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、味道遮掩剂、调味剂、包衣材料、表面活性剂、安定剂、防腐剂或抗氧化剂、缓冲剂、错合剂、润湿剂或乳化剂、调节渗透压的盐、冻干赋形剂、微囊化剂、软膏材料、渗透促进剂、增溶剂、溶剂、栓剂材料、悬浮剂。
上述赋形剂和各种制备方法仅是代表性实例。也可以使用发明所属技术领域中已知的其他材料和工艺技术。
术语“其他活性成分”是指治疗剂，包括但不限于5-HT1A拮抗剂或激动剂(诸如，雷寇佐坦(lecozotan)、NLX 101、沙立佐坦(sarizotan))；5-HT1B和5-HT1D激动剂(诸如，利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)以及舒马曲坦(sumatriptan))；5-HT2拮抗剂；5-HT4激动剂(诸如，PRX-03140)；5-HT6拮抗剂(诸如，GSK742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333以及扎利罗登(xaliproden))；A2a腺苷受体拮抗剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如，加兰他敏(galantamine)、卡巴拉(rivastigmine)、多奈哌(donepezil)、他克(tacrine)、芬丝林(phenserine)、拉多斯蒂吉尔(ladostigil)以及ABT-089)；ADAM-10配体；α肾上腺素受体激动剂；AMPA激动剂或调节剂(诸如，CX-717、LY451395、LY404187以及S-18986)；雄激素受体调节剂(诸如，SFX 01)；抗淀粉样蛋白抗体，包括抗淀粉样蛋白人源化单株抗体(诸如，巴匹珠单抗(bapineuzumab)、ACCOOl、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；抗胆碱能药(诸如，比哌立登(biperiden))；抗痉挛剂(诸如，乙酰唑胺、卡马西平(carbamazepine)、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、拉考沙胺(lacosamide)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、扑米酮(primidone)、卢非酰胺(rufinamide)、司替戊醇(stiripentol)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸盐)；消炎化合物(例如(R)-氟比洛芬(flurbiprofen)、硝基氟比洛芬、ND-1251、VP-025、HT-0712以及EHT-202)；ApoE4构形调节剂；非典型抗精神病药(诸如，阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、依匹哌唑(brexpiprazole)、布瑞拉沙秦(brilaroxazine)、卡利拉嗪(cariprazine)、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平(loxapine)、甲苯磺酸卢美哌隆(lumateperone tosylate)、盐酸鲁拉西酮(lurasidonehydrochloride)、吗啉吲酮(molindone)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮、舒必利(sulpiride)以及齐拉西酮(ziprasidone))；巴比妥类；β-分泌酶抑制剂(诸如，腓鲁毕思塔(verubecestat)和AZD3293)和γ-分泌酶抑制剂(诸如，LY450139和TAK070)或调节剂；Aβ寡聚体形成的阻断剂；缓激肽B1受体拮抗剂(诸如，SSR240612、NVPSAA164或那些WO 2007/072092A2、WO 2008/068540 A1、WO 2008/050167A1、WO 2008/050168A1中所述的化合物的任一者)；苯丁酮(诸如，氟哌啶醇(haloperidol))；钙通道阻断剂(诸如，齐康肽(ziconotide)和NMED160)；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂(诸如，屈那班(drinabant)、大麻二酚(cannabidiol))；CB-2激动剂(如GW-842166X和SAB378)或CB调节剂(次大麻二酚(cannabidivarin)、T1/C20、四氢大麻酚接合物、ZYN-002)；胆碱能激动剂；吩噻嗪类(诸如，氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、美索达嗪(mesoridazine)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine))；硫杂蒽类(诸如，氯普噻吨(chlorprothixene)和硫噻吨(thiothixene))；COMT抑制剂(诸如，恩他卡朋(entacapone))；环吡咯酮；镇神剂的二苯基丁基哌啶(诸如，匹莫齐特(pimozide))和吲哚酮(诸如，吗啉多龙(molindolone))类别；DNA引导的DNA聚合成酶抑制剂(诸如，苏拉明钠(suramin sodium))；多巴胺激动剂和部分激动剂(诸如，普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole))；多巴胺前驱物(诸如，卡比多巴(carbidopa)、左旋多巴)；多巴胺转运抑制剂；酶调节剂或替代物(诸如，CM-AT、CM-4612以及CM-182)；脂肪酸酰胺水解酶抑制剂(诸如，JNJ 42165279)；脂肪酸或三酸甘油酯替代品(诸如，三庚酸甘油酯)；芬那酸衍生物(fenamate)化合物(诸如，ASD-002)；GABAA阻断剂(诸如，S44819、NGD 97-1、α5IA、α5IA-II、MRK-016、巴米沙尼(basmisanil)或那些PCT/IB2019/058208中所述的化合物的任一者)；GABAA受体激动剂(诸如，阿坎酸(acamprosate))；GABAA讯号增强剂(诸如，AZD-7325、PF-06372865、L-838,417、TPA-023、布瑞诺龙(brexanolone)、珠兰诺龙(zuranolone)、阿法沙龙(alphaxalone)、加奈索酮(ganaxolone)、加波沙朵(gaboxadol)、替加宾(tiagabine)、胺己烯酸(vigabatrine)、布美他尼(bumetanide))；GABAB受体激动剂(诸如，阿巴氯芬(arbaclofen)或那些WO 2018/167629 A1或WO 2018/167630 A1中所述的化合物中的任一者)；加巴喷丁类(gabapentinoid)(诸如，普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin))；谷氨酸调节剂(诸如，AMO 04)；甘氨酸转运抑制剂；糖原合成酶激酶3β抑制剂(诸如，潮格鲁西布(tideglusib)、AZD1080、SAR502250以及CEP16805)；生长激素促分泌素(诸如，布塔莫仑(ibutamoren)、甲磺酸布塔莫仑以及卡普莫林(capromorelin))；HDAC抑制剂；杂环二苯并氮杂卓类(诸如，氯氮平(clozapine))；组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(诸如，S38093、ABT-834、ABT 829、GSK 189254、CEP16795或那些WO 2014/136075 A1中所述的化合物中的任一者)；HMG-CoA还原酶抑制剂；咪唑并吡啶类(诸如，唑吡坦(zolpidem))；免疫调节剂(诸如，IMM-124E)；KCNQ拮抗剂；锂；LRRK2抑制剂；LXRβ激动剂；赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂(诸如，伐德司他(vafidemstat))；M1或M4 mAChR激动剂或PAM；MARK配体；褪黑激素剂；褪黑激素激动剂和拮抗剂；甲基-CpG结合蛋白2(MECP2)基因置换疗法(诸如，AVXS201)；mGluR2拮抗剂或调节剂；mGluR4正向别构调节剂(诸如，ADX-88178、佛利录拉(foliglurax))；mGluR5拮抗剂(诸如，HTL-14242、AZD9272、马佛陆南(mavoglurant))；微生物群落调节剂(诸如，AB-2004、CP-101、SB-121)；轻镇静剂；MMP抑制剂；α7nAChR激动剂或正向别构调节剂(诸如，ABT-126、AZD0328、EVP-6124、AVL-3288、PNU-120596或那些WO 2020/012422 A1、WO 2020/012423 A1或WO 2020/012424A1中所述的化合物中的任一者)或拮抗剂(诸如，盐酸美卡拉明(mecamylamine hydrochloride))；神经肽受体调节剂(诸如，挫菲内提(trofinetide)、达孚内提(davunetide)、NNZ-2591)；嗜中性球抑制因子；NK1/NK3受体拮抗剂；NMDA受体激动剂或拮抗剂(诸如，美金刚(memantine)、奈拉美生(neramexane)、EVT101、AZD4282、BHV 5000)；正肾上腺素转运抑制剂；正肾上腺素调节剂；NOS抑制剂(诸如，SD6010和274150)；NQO1调节剂(诸如，法提奎能(vatiquinone))；NR2B拮抗剂(诸如，拉第鄱地(radiprodil))；NSAID(诸如，伊布洛芬(ibuprofen))；鸦片类镇痛药(诸如，可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡、羟考酮(oxycodone)、氧化吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、普帕西芬(propoxyphene))；食欲素拮抗剂和激动剂；催产素；p25/CDK5抑制剂；PDE10抑制剂；PDE4抑制剂(诸如，HT0712)；PDE9抑制剂(诸如，BI40936)；PI3KB抑制剂(诸如，BBP-472)；钾通道活化剂；PPARγ激动剂(诸如，吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))；促动力蛋白(prokineticin)激动剂和拮抗剂；吡唑并嘧啶；调节胆碱能/代谢型谷氨酸受体的吡咯酮化合物(诸如，法索拉西坦(fasoracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、布瓦西坦(bivaracetam)、拉西坦(piracetam))；σ-1受体激动剂(诸如，布拉卡梅辛(blarcamesine))；钠通道阻断剂和拮抗剂(诸如，拉莫三嗪(lamotrigine)、VX409以及SPI860)；磷酸神经鞘胺醇1受体调节剂(诸如，芬戈莫德(fingolimod)、奥扎尼莫德(ozanimod)、辛波尼莫德(siponimod)、波尼莫德(ponesimod))；SSRI或SNRI(诸如，氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)；或去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine))；磺胺剂(诸如，唑尼沙胺(zonisamide))；tau磷酸化抑制剂；血栓溶解剂；三唑并吡啶类；二苯并氮杂卓类；三环类抗抑郁剂；T型钙通道拮抗剂；酪氨酸羟化酶抑制剂(诸如，L1-79)；血管加压素；V1a受体拮抗剂(诸如，巴洛伐坦(balovaptan)、BTRX-323511或那些WO 2019/116324 A1或WO 2019/116325A1中所述的化合物中的任一者)；维生素E；VR-1拮抗剂(诸如，AMG517、705498、782443、PAC20030、VI 14380以及A425619)或影响增加功效、安全性、便利性或减少本发明的化合物的不希望的副作用或毒性的受体或酶的其他药物。
在一个实施方案中，其他活性成分是指5-HT1A拮抗剂或激动剂(诸如，雷寇佐坦、NLX 101、沙立佐坦)；非典型抗精神病药(诸如，阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、布瑞拉沙秦、卡利拉嗪、伊潘立酮、洛沙平、甲苯磺酸卢美哌隆、盐酸鲁拉西酮、吗啉吲酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、舒必利以及齐拉西酮)；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂(诸如，屈那班、大麻二酚)；CB-2激动剂(诸如，GW-842166X和SAB378)或CB调节剂(次大麻二酚、T1/C20、四氢大麻酚接合物、ZYN-002)；DNA引导的DNA聚合成酶抑制剂(诸如，苏拉明钠)；脂肪酸酰胺水解酶抑制剂(诸如，JNJ 42165279)；脂肪酸或三酸甘油酯替代品(诸如，三庚酸甘油酯)；GABAA受体激动剂(诸如，阿坎酸)；GABAA信号增强剂(诸如，AZD-7325、PF-06372865、L-838,417、TPA-023、布瑞诺龙、珠兰诺龙、阿法沙龙、加奈索酮、加波沙朵、替加宾、胺己烯酸、布美他尼)；GABAB受体激动剂(诸如，阿巴氯芬或那些WO 2018/167629 A1或WO 2018/167630 A1中所述的化合物中的任一者)；谷氨酸调节剂(诸如，AMO 04)；糖原合成酶激酶3β抑制剂(诸如，潮格鲁西布、AZD1080、SAR502250和CEP16805)；赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂(诸如，伐德司他)；甲基-CpG结合蛋白2(MECP2)基因置换疗法(诸如，AVXS201)；微生物群落调节剂(诸如，AB-2004、CP-101、SB-121)；神经肽受体调节剂(诸如，挫菲内提、达孚内提、NNZ-2591)；NMDA受体激动剂或拮抗剂(诸如，美金刚、奈拉美生、EVT101、AZD4282、BHV5000)；NQO1调节剂(诸如，法提奎能)；催产素；调节胆碱能/代谢型谷氨酸受体的吡咯酮化合物(诸如，法索拉西坦、左乙拉西坦、布瓦西坦、拉西坦)；σ-1受体激动剂(诸如，布拉卡梅辛)；磷酸神经鞘胺醇1受体调节剂(诸如，芬戈莫德、奥扎尼莫德、辛波尼莫德、波尼莫德)；SSRI或SNRI(诸如，氟西汀、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林；或去甲文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛)；酪氨酸羟化酶抑制剂(诸如，L1-79)；血管加压素；或V1a受体拮抗剂(诸如，巴洛伐坦、BTRX-323511或那些WO 2019/116324A1或WO 2019/116325A1中所述的化合物中任一者)。
术语“调节剂”是指与目标受体相互作用的分子，其中该相互作用可以是例如激动的、拮抗的或反向激动的。
术语“抑制剂”是指与特定配体竞争、减少或防止特定配体与特定受体结合或减少或防止特定蛋白质功能的抑制的分子。
术语“激动剂”是指对受体结合位点具有亲和力且增强受体介导的反应活性的化合物。“完全激动剂”致效完全反应，“部分激动剂”致效小于完全活化(甚至在占据总受体群体时也是如此)。
术语“反向激动剂”是指通过与相同的激动剂结合位点结合而产生与激动剂相反的效果的化合物，或通过在不同的别构结合位点结合而降低激动剂的效果的化合物。
术语“拮抗剂”是指减少或阻止另一种化合物或受体位点的作用或减弱激动剂作用的化合物。“竞争性拮抗剂”与激动剂结合到同一位点但将其不活化，因此阻断激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”与受体上的别构位点结合以防止受体活化。“可逆拮抗剂”与受体的结合是非共价的(可以被洗掉)，而“不可逆拮抗剂”的结合是共价的(不能被洗掉)。
术语“别构调节剂”是指与在不同于激动剂结合位点的位点(即，别构位点)的受体结合的化合物，其中通过诱发受体的构形变化，而改变受体对内源性配体或激动剂的亲和力和/或活性。“正向别构调节剂”或“PAM”增加亲和力和/或活性，而“负向别构调节剂”或“NAM”降低受体的亲和力和/或活性。如上定义的式(I)的化合物是正向别构调节剂。
术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和力。抑制常数是使用竞争结合测定法测量的，且若不存在竞争配体，则使用郑-普鲁萨福(Cheng Prusoff)关系式(Ki＝IC50/[1+([L]/KD)]，其中[L]是放射性配体浓度，而KD是经标记的配体对受体结合位点的亲和力)从特定抑制剂会占据一半受体的浓度(IC50)计算。Ki值可以对数方式转换为pKi值(-logKi)，其中较高的值表示指数增加的效力。
术语“次最大有效浓度”是指获得特定效果最大值的10％所需的特定化合物的浓度。
术语“病症”、“缺陷(defect)”、“缺陷(deficit)”、“残疾”、“病症”、“疾病”或“疾病状态”可互换使用，以表示任何疾病、病症、症状、综合征、病症或适应症。
术语“与GABAAα5受体相关的疾病”是指中枢神经系统的疾病、病症或病症，其中该疾病的症状和/或综合征之一可能与GABAAα5受体相关。此类疾病包括但不限于神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍或其他疾病。
与GABAAα5受体相关的疾病可能会相互显示共病。共病是指与患者的另一种病症同时但独立存在的医学病症，或患者的导致或由其导致同一患者的另一种病症或与同一患者的另一种病症相关的医学病症。然而，在精神病的、精神的或心理健康疾病中，共病并不一定意味着存在多种疾病，而是可以反映我们目前无法提供单一的诊断来解释所有症状。
术语“神经发育障碍”包括但不限于自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征(Angelman syndrome)、脆性X障碍、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、雷特综合征(Rett syndrome)或唐氏症。
术语“神经退行性障碍”包括但不限于阿兹海默症(AD)、亨汀顿氏舞蹈症(HD)、帕金森氏病(PD)或肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
术语“神经认知障碍”包括但不限于认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症(或其不同形式，诸如，阿兹海默症、尼曼匹克症(Niemann Pick-disease)、帕金森氏病或亨汀顿氏舞蹈症的痴呆症、具有路易氏体的痴呆症(dementiawith Lewy body，DLB)、额颞叶型痴呆症、血管型痴呆症(VaD)、皮层下痴呆症、混合的血管型和皮层下痴呆症、多发性梗塞性痴呆症、术后痴呆症或发炎诱发的痴呆症)、与阿兹海默症相关的神经精神症状、轻度认知缺损(mild cognitive impairment，MCI)、血管性认知缺损(vascular cognitive impairment，VCI)、中风后发生的CNS病症、与脑癌相关的认知缺损(包括但不限于髓质母细胞瘤)、唐氏症(DS)的认知退化、重度抑郁症(major depressivedisorder，MDD)的认知功能不全或与HIV相关的神经认知障碍。术语“精神分裂症”包括但不限于不同形式的精神分裂症、与精神分裂症相关的正性、负性和/或认知症状、分裂型和妄想型障碍。
术语“疼痛障碍”包括但不限于伤害感受性疼痛、神经性疼痛或炎性疼痛。
术语“情绪障碍”包括但不限于与抑郁症相关的障碍(诸如，重度抑郁症(MDD)、轻郁症、循环性情绪障碍、季节性情绪障碍/季节性抑郁症、创伤性脑损伤(traumatic braininjury，TBI)后的抑郁症、产后抑郁症、经前情绪低落症、与更年期相关的抑郁症状、药物滥用/戒断后的抑郁症、双相障碍(缓解的双相障碍或双相障碍的抑郁期)、物质(酒精或药物)诱发或未分类情绪障碍(MD-NOS)。
术语“其他疾病”包括但不限于注意力缺陷多动障碍和成人注意力缺陷、其他与压力相关的病症、中风、I型神经纤维瘤病、多发性硬化症、急性脑膜炎、酒精使用障碍、胎儿酒精类群障碍、支气管收缩疾病(诸如，哮喘、慢性阻塞性肺病以及支气管肺发育不良)或肥胖症。
在一个实施方案中，与GABAAα5受体相关的疾病是指自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、唐氏症、阿兹海默症(AD)、亨汀顿氏舞蹈症(HD)、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症(或其不同形式，诸如，阿兹海默症、尼曼匹克症、帕金森氏病或亨廷顿病的痴呆症)、具有路易氏体的痴呆症(DLB)、额颞叶型痴呆症、血管型痴呆症(VaD)、皮层下痴呆症、混合的血管型和皮层下痴呆症、多发性梗塞性痴呆症、术后痴呆症或发炎诱发的痴呆症)、与阿兹海默症相关的神经精神症状、轻度认知缺损(MCI)、血管性认知缺损(VCI)、中风后发生的CNS病症、与脑癌相关的认知缺损(包括但不限于髓质母细胞瘤)、唐氏症(DS)的认知功能不全、重度抑郁症(MDD)、与HIV相关知神经认知障碍、不同形式的精神分裂症、与精神分裂症相关的正性、负性和/或认知症状、分裂型和妄想型障碍；伤害感受性、神经性或炎性疼痛；与抑郁症相关的障碍(诸如，重度抑郁症(MDD)、轻郁症、循环性情绪障碍、季节性情绪障碍/季节性抑郁症、创伤性脑损伤(TBI)后的抑郁症、产后抑郁症、经前情绪低落症、与更年期相关的抑郁症状、药物滥用/戒断后的抑郁症、双相障碍(缓解的双相障碍或双相障碍的抑郁期)、物质(酒精或药物)诱发、未分类情绪障碍(MD-NOS)、注意力缺陷多动障碍和成人注意力缺陷、其他与压力相关的病症、中风、I型神经纤维瘤病、多发性硬化症、急性脑膜炎、酒精使用障碍、胎儿酒精类群障碍、支气管收缩疾病(诸如，哮喘、慢性阻塞性肺病以及支气管肺发育不良)或肥胖症。
在一个优选的实施方案中，与GABAAα5受体相关的疾病是指自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症。
本发明提供一种治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的方法，其包含向需要此类治疗或预防的受试者(优选为哺乳动物，更优选人类)投予以药物剂型形式的仅治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或其与至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明提供一种治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的方法，其包含向需要此类治疗或预防的受试者(优选为哺乳动物，更优选为人类)投予治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合。
本发明提供一种治疗或预防患有神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍或其他疾病或其症状和/或综合征中的至少一者的受试者(优选哺乳动物，更优选为人类)的方法，其中该疾病的症状和/或综合征中的一者可能与GABAAα5受体相关。此治疗方法包含向需要此类治疗或预防的受试者(优选为哺乳动物，更优选为人类)投予治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物。治疗方法可包括向需要此类治疗的受试者(优选为哺乳动物，更优选为人类)投予治疗有效量的包含如上定义的式(I)的化合物的药物组合物。
本发明提供一种治疗或预防自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症或其症状和/或综合征中的至少一者的受试者(优选哺乳动物，更优选为人类)的的方法，其包含给予治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的如上定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合。
本发明提供用于治疗或预防神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍或其他疾病或其症状和/或综合征中的至少一者的如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供用于治疗或预防自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症或其症状和/或综合征中的至少一者的如上定义的式(I)的化合物。
本发明提供如上定义的式(I)的化合物在制造用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明提供如上定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合在制造用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明提供如上定义的式(I)的化合物在制造用于治疗或预防神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍或其他疾病或其症状和/或综合征中的至少一者的药物中的用途。
本发明提供如上定义的式(I)的化合物在制造用于治疗或预防自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症或其症状和/或综合征中的至少一者的药物中的用途。
本发明还涉及包含用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的如上定义的式(I)的化合物的药物组合物。
本发明还涉及包含用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的如上定义的式(I)的化合物和一种或多种其他活性成分的药物组合物。
术语“治疗”是指特定病理病症的缓解、该病症的一种或多种症状的消除或减轻、疾病状态进展的减缓或消除以及已患有或经诊断患有该疾病的患者或受试者的病理病症的复发的预防或推迟。“预防”(或疾病作用的预防或延迟)系通常通过以与将药物给予患有已经发展的疾病或病症的患者一样相同或相似的方式投予药物而进行。
术语“治疗有效量”是指活性成分的量—与未接受此量的相应受试者相比—导致疾病或疾病状态或副作用的治疗、治愈、预防或改善，并且减少疾病或病理病症的进展。该术语还包括增强正常生理功能的有效量。用于疗程的如上定义的式(I)的化合物及其任何盐和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物可作为原始化学品以治疗有效量投予。此外，活性成分可作为药物组合物而获得。
术语“受试者”是指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括人类、非人类灵长类动物(诸如，黑猩猩和其他猿类和猴类)、农场动物(诸如，牛、马、绵羊、山羊以及猪)、家畜(诸如，兔子、狗以及猫)、实验室动物(包括啮齿动物，诸如，大鼠、小鼠以及天竺鼠)。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。术语受试者不表示特定的年龄或性别。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I’)的化合物
其中
A表示为
基或基；
其中对于式(I)的化合物和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物，任何环A的位点“a1”附接位点“a2”，以及其中任何环A的位点“b1”附接位点“b2”；R1、R2以及X为如上定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物
其中对于式(I)的化合物和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物，R1、R2以及X为如上定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物
其中对于式(I)的化合物和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物，R1、R2以及X为如上定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基-C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢；C1-6烷基，其任选地被-S(O)2-C1-6烷基、C3-7环烷基或具有包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至10个环原子且其余环原子为碳的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统取代；C3-7环烷基；具有包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至10个环原子且其余环原子为碳的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统，其任选地被C1-6烷基取代；或具有包含1、2或3个独立地选自N、O以及S的杂原子的5至10个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环或双环系统。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基-C1-6烷基；
R2为氢；C1-6烷基，其任选地被-S(O)2-C1-6烷基、C3-7环烷基或具有包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至10个环原子且其余环原子为碳的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统取代；C3-7环烷基；具有包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至10个环原子且其余环原子为碳的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统，其任选地被C1-6烷基取代；或具有包含1、2或3个独立地选自N、O以及S的杂原子的5至10个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环或双环系统。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤基-C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢；C1-4烷基，其任选地被-S(O)2-C1-4烷基、C4-6环烷基或具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环取代；C4-6环烷基；具有个包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至7环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环，其任选地被C1-4烷基取代；或具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子的5至6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤基-C1-4烷基；
R2为氢；C1-4烷基，其任选地被-S(O)2-C1-4烷基、C4-6环烷基或具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环取代；C4-6环烷基；具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环，其任选地被C1-4烷基取代；或具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子的5至6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤基-C1-2烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢；C1-4烷基，其任选地被-S(O)2-C1-2烷基、C4-6环烷基或具有包含一个选自O和S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环取代；C4-6环烷基；具有包含一个选自O和S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环，其任选地被C1-4烷基取代；或具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子的6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤基-C1-2烷基；
R2为氢；C1-4烷基，其任选地被-S(O)2-C1-2烷基、C4-6环烷基或具有包含一个选自O和S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和的单环取代；C4-6环烷基；具有包含一个选自O和S的环杂原子的3至7个环原子且其余环原子为碳的单价饱和或的单环，其任选地被C1-4烷基取代；或具有包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子的6个环原子且其余环原子为碳的单价杂环芳族的单环系统。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X为CH。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X为N。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为烷基、烷氧基或卤烷基；R2为氢；以及X为CH或N。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤基-C1-4烷基；R2为氢；以及X为CH或N。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物，其中R1为C1-2烷基或卤基-C1-2烷基；R2为氢；以及X为CH或N。
在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物，其选自由下列所组成的群组：
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-环丁基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-(环丁基甲基)-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-环戊基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-(1-甲磺酰基丙-2-基)-6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶，
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶，
2-甲基-5-{5-甲基-4-[({7-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基}氧基)甲基]-1,2-噁唑-3-基}吡啶，
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶，
5-[5-甲基-4-({[7-(氧杂环戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶，
3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-7-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
3-{[6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧杂环丁-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶，
5-[5-({[7-(环丁基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-甲基吡啶，以及
5-{5-[({7-环丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基}氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2-甲基吡啶
和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物。
在描述式(I)的化合物的一般合成、生物测定、中间体以及实施例中，已使用了下列缩写：
Cs2CO3＝碳酸铯 Na2SO4＝硫酸钠
DCM＝二氯甲烷 Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)
DIBAL-H＝二异丁基氢化 POCl3＝氧氯化磷铝 TBHP＝叔丁基基过氧化氢
DMSO＝二甲亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯 TFA＝三氟乙酸
K2CO3＝碳酸钾 THF＝四氢呋喃
MeOH＝甲醇 TLC＝薄层层析法
MgSO4＝硫酸镁 盐水＝盐(通常是氯化钠)的
Na2CO3＝碳酸钠 高浓度溶液
NaHCO3＝碳酸氢钠 rt＝室温，25℃
用于制备式(I)的化合物的方法
本发明的式(I)的化合物可以根据方案1、2、3、4以及5中描绘的反应次序合成。
式(I-a)的化合物(其中X＝CH，R1和R2为如上述实施方案中的任一者所定义)可以根据方案1和2制备。
方案1
根据方案1，式(II)的化合物与氯化剂(诸如，POCl3)的反应提供式(III)的中间体。式(II)的羟基衍生物是发明所属技术领域中已知的(WO 2018/104419 A1)或可通过传统方法合成。
方案2
根据方案2，式(IV)的醇和式(III)的中间体的间的醚化反应可在合适的碱(诸如，K2CO3)的存在下，在合适的溶剂(诸如，乙腈)中完成以形成式(Ⅴ)的化合物。在使用酸(诸如，用氯化氢或TFA于二氯甲烷饱和的乙酸乙酯)除去式(V)的保护基后，获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)。通过烷基化，而从那些通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝任选经-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；杂环)。通过芳基化，而从那些通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝杂芳基)。通过与苯并三唑和羰基化合物缩合，随后使用格氏试剂(Grignard reagent)进行亲核反应，而从那些通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝任选经烷基取代的杂环)。式(IV)的醇可经购买或可通过传统方法制备。
式(I-a)的化合物(其中X＝N，R1和R2为如上述实施方案中的任一者所定义)可以根据方案3制备。
方案3
根据方案3，式(VI)的氯衍生物和式(II)的羟基衍生物的间的醚化反应可在合适的碱(诸如，Cs2CO3)的存在下，通过钯介导的方法进行以提供式(VII)的化合物。在使用酸(诸如，用氯化氢或TFA于二氯甲烷饱和的乙酸乙酯)除去式(VII)的保护基后，获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)。通过烷基化，而从那些通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝任选经-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；杂环)。通过芳基化，从那些通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝杂芳基)。通过与苯并三唑和羰基化合物缩合，随后使用格氏试剂进行亲核反应，而从那些通式(I-a)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-a)的化合物(其中R2＝任选经烷基取代的杂环)。式(VI)的氯衍生物可经购买或可通过传统方法制备。
式(I-b)的化合物(其中X，R1和R2为如上述实施方案中的任一者所定义)可以根据方案4和5制备。
方案4
在第一步骤中，式(1)的化合物与乙酰乙酸乙酯在合适的溶剂(诸如，DMSO)中反应以得到式(2)的化合物，其在KI和TBHP的存在下与N-甲苯磺酰肼偶联以得到式(3)的化合物(Huang et al.Adv.Synth.Catal.2018,360:3117-3123)。在合适的溶剂(诸如，甲苯)中用还原剂(诸如，DIBAL-H)处理式(3)的化合物，以得到式(VIII)的化合物。或者，将式(1)的化合物转化为重氮盐，其进一步与叠氮化三甲基硅烷反应以得到式(4)的化合物。式(4)的化合物与2-丁炔-1-醇反应以得到式(VIII)的化合物。
方案5
根据方案5，式(VI)的氯衍生物和式(VIII)的羟基衍生物的间的醚化反应可在合适的碱(诸如，Cs2CO3)的存在下，通过钯介导的方法进行以提供式(IX)的化合物。在使用酸(诸如，用氯化氢或TFA于二氯甲烷饱和的乙酸乙酯)除去式(IX)的保护基后，获得通式(I-b)的化合物(其中R2＝H)。通过烷基化，而从那些通式(I-b)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-b)的化合物(其中R2＝任选经-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；杂环)。通过芳基化，从那些通式(I-b)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-b)的化合物(其中R2＝杂芳基)。通过与苯并三唑和羰基化合物缩合，随后使用格氏试剂进行亲核反应，而从那些通式(I-b)的化合物(其中R2＝H)获得通式(I-b)的化合物(其中R2＝任选经烷基取代的杂环)。式(VI)的醇可经购买或可通过传统方法制备。
以上反应所需的试剂和详细的程序步骤在中间体和实施例中阐述。
因此，本发明涉及用于制备如上定义的式(I)的化合物的方法，其包含
步骤(i)偶联反应，选自由下列所组成的群组：
(a-1)使式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物，其中X＝CH及R1和R2为如上所定义；
(a-2)使式(VI)的化合物与式(II)的化合物反应以得到式(VII)的化合物，其中X＝N及R1和R2为如上所定义；以及
(b)使式(VI)的化合物与式(VIII)的化合物反应以得到式(IX)的化合物，其中X、R1和R2为如上所定义
步骤(ii)式(V)、(VII)或(IX)的化合物的去保护以获得式(I)的化合物，其中A、X以及R1为如上所定义且R2为氢，以及
步骤(iii)任选地将式(I)的化合物(其中R2为氢)转化成式(I)的化合物(其中A、X以及R1为如上所定义且R2为任选地被-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；任选地被烷基取代的杂环基；或杂芳基)。
在一个方面中，本发明提供在用于制备通式(I)的化合物的方法中所合成的新颖式(I”)的中间体，其中A、X以及R1为如上所定义且R2为氨基保护基团(Peter G.M.Wuts:Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis:Fifth Edition,Chapter7.Protection for the Amino Group,pages 895-1193)，诸如，氨基甲酸酯(甲基、9-芴甲基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基基、2-(三甲基硅基)乙基、烯丙基、苯甲基)、三氟乙酰胺、苯甲胺、烯丙胺或三苯甲胺，优选为氨基甲酸酯，优选为叔丁基氧基羰基保护基。
在另一个方面中，本发明提供在用于制备通式(I)的化合物的方法中所合成的新颖式(V)的中间体(其中X为CH、R1和R2为如上所定义)，前提为所述化合物不为6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯或6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-5 3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯。
在另一方面中，本发明提供在用于制备通式(I)的化合物的方法中所合成的新颖式(VII)的中间体，其中X为N、R1和R2为如上所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的中间体，其选自由下列所组成的群组：
2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶-2-羧酸叔丁基酯，以及
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸叔丁基酯。
在又一个方面中，本发明提供在用于制备通式(I)的化合物的方法中所合成的新颖式(IX)的中间体，其中X、R1和R2为如上所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IX)的中间体，其选自由下列所组成的群组：
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯，
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯，以及
2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-2-羧酸叔丁基酯。
本发明的各式(I)的化合物的活性数据通过下述方法在体外测定。
生物学实施例1：结合测定
用于受体结合测定的GABAAα5β3γ2蛋白衍生自表达人类重组GABAAα5β3γ2受体的HEK细胞(Millipore CYL3073)所产生的膜。根据供货商(Millipore)提供的说明书，在室内储存和培养细胞。将细胞团粒在4℃下，于10倍改良的克雷布斯-亨塞利特(KrebsHenseleit)缓冲液(膜制备缓冲液)：20mM Tris、120mM NaCl、100mM KCl、25mM CaCl2以及25mM MgCl2 pH＝7.4中，使用Ultra Turrax(Janke&Kunkel)最大速度进行15秒以均质化。将均质物在4℃下以40,000g离心30分钟。舍弃上清液，并且将所得团粒在膜制备缓冲液中洗涤。将团粒再悬浮在膜制备缓冲液中，并且将1.4mL安瓿的等分试样储存在-70℃直至使用。
受体结合测定在深孔盘中以96孔形式进行。对于各96孔盘，将一安瓿的膜匀质物解冻，并且在结合缓冲液(50mM Tris pH＝7.4，100mM KCl)中稀释，以及将200μL分配到各孔中。在结合缓冲液中制备放射性配体[3H]Ro151788(Perkin Elmer:NET757250UC)，并且在各孔中添加50μL体积以得到0.5nM的最终浓度。再另外的50μL中添加(多种)合适浓度的测试化合物。最终测定体积为300μL。在4℃下培养60分钟。对于非特异性结合，使用了10μM未经标记的地西泮(diazepam)。培养后，使用Filtermate Harvester(Perkin Elmer)在GF/BTM上过滤样本，并且用5x1 mL结合缓冲液洗涤。在40℃下使盘干燥1小时，并且在各孔中添加40μL Microscint(Perkin Elmer)闪烁混合物(scintillationcocktail)。在Microbeta(Perkin Elmer)中读取盘。
特异性放射性配体结合(specific binding，SB)定义为总结合(Tot)和非特异性结合(non-specific binding，NSB)之间的差异。结果表示为在感兴趣的化合物的存在下获得的特异性结合的抑制百分比。
对于IC50和Ki测定，至少使用了六种药物浓度，以三重复进行。将IC50值(即，产生50％特异性结合抑制的化合物浓度)用Origin 7.5软件，以S形拟合由浓度-位移曲线计算。Ki值(即，抑制常数)是用郑-普鲁萨福方程式Ki＝IC50/[1+(L/KD)]计算，其中[L]是放射性配体浓度，而KD是经标记的配体对受体的亲和力。KD是由饱和度分析确定。
在上述测定中测试了本发明的化合物，并且发现所有化合物皆对GABAAα5受体具有高亲和力(Ki<150nM)。
表1显示了通过上述结合测定而获得的代表性hGABAAα5Ki测试结果：
生物学实施例2：功能测定
使用QPatch自动化膜片箝制系统，将表现GABAAα5β3γ2受体的人类HEK293细胞株用于功能测定。
在补充有10％FBS(Gibco)的DMEM中培养稳定表达人类重组GABAAα5β3γ2受体亚单元(Millipore，CYL3053)的HEK293细胞株，每周继代(passing)两次，并且平板接种在先前涂有聚-d-赖氨酸的培养皿上。
自动化全细胞膜片箝制纪录是在平板接种后2至4天从细胞获得。将胰蛋白酶/EDTA(Sigma)处理用以分离细胞(在37℃下于0.25％胰蛋白酶中2分钟)，接着在离心(125g，3min，2次)后，再悬浮在含有12.5mM HEPES、1×青霉素-链霉素-两性霉素(SigmaMix)以及大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma，0.04mg/ml)的无血清培养基(Gibco，CHO-S-SFM-II)。
在室温下，以单细胞模型，在QPatch-HTX自动化膜片箝制系统(Sophion)中添加细胞悬液以及细胞外溶液(130mM NaCl、5mM KCl、5.1mM HEPES、4.9mM HEPES-Na、10mMCaCl2、2mM MgCl2、10mM葡萄糖以及0.1％DMSO，pH＝7.35至7.4)和细胞内溶液(80mM KCl、50mM KF、36mM KOH、10mM EGTA、10mM HEPES、1.75mM MgCl2、0.5mM CaCl2、4mM Na2ATP、14mM磷酸肌酸、50U/ml肌酸-磷酸激酶、0.3mM GTP、pH＝7.25至7.3)。内向电流是通过下列者而在-80mV的保持电位下诱发：首先在浓度匹配的DMSO(0.1或0.3％)对照溶液中以2至4min的间隔进行1μM的对照激动剂GABA的3s长应用五次，接着在测试化合物的存在下进行四次，最终再度在对照溶液中进行三次(洗出)。在实验结束时，施加100μM GABA以使GABA反应饱和，并且评估对照GABA应用的功效。电流信号以100Hz进行低通滤波，并且以1kHz的采样率记录。
调节百分比是由比较在测试化合物的存在和不存在下，GABA诱发的峰值电流幅度来计算的。
在上述测定中以1μM测试本发明的化合物，并且发现所有化合物皆具有GABAAα5正向别构调节剂活性。
表2显示了通过上述测定而获得的代表性hGABAAα5Ki功能性功效测试结果：
实施例
本发明将通过下列中间体和实施例进一步说明，但不将本发明的范畴限制于它们。从以上描述以及中间体和实施例，发明所属技术领域中的技术人员可以确定本发明的必要特征，并且在不悖离其本质和范畴的情况下，可以做出某些改变和修饰以使本发明适应各种应用和条件。结果，本发明不限于下列阐释性实施例，而是由所附权利要求确定的范畴所限。
一般而言，式(I)的化合物可根据发明所属技术领域中的技术人员的常识和/或针对工作实施例描述的方法和/或中间体来制备。发明所属技术领域中的技术人员可轻易地选择溶剂、温度、压力以及其他反应条件。起始材料是市售的和/或可由发明所属技术领域中的技术人员根据文献程序轻易地制备。在化合物的制备期间，可在例如中间体适用于这些方法处使用组合技术。
中间体1
5-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-2-甲基吡啶
将1.00g(4.89mmol)的[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇(WO2018/104419 A1，Hoffmann-La Roche)溶于30mL的氧氯化磷。将反应混合物在115℃下搅拌2小时，接着蒸发至干。添加乙酸乙酯，并且用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，以及蒸发以获得0.95g(87％)的标题化合物。MS(ESI)m/z:223.1[M+H]+。
中间体2
5-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶
与中间体1类似，{5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲醇(WO2018/104419 A1，Hoffmann-La Roche)转化为标题化合物。MS(ESI)m/z:277.1[M+H]+。
中间体3
[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇
方法A
a:(2E)-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]丁-2-烯酸甲酯
在1.00g(9.20mmol)的市售的6-甲基吡啶-3-胺和1.40mL(1.11mmol)的乙酰乙酸乙酯于30mL的乙醇的混合物中，添加1.67g(13.9mmol)的无水硫酸镁和0.10mL(1.85mmol)的乙酸。将反应混合物回流10小时。冷却后，无机物的过滤和滤液于减压下的浓缩提供残留物，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z:207.1[M+H]+。
b:4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯
在8.31g(37.7mmol)的(2E)-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]丁-2-烯酸甲酯、8.43g(45.3mmol)的甲基苯磺酰肼(methylbenzenesulfonehydrazide)、6.26g(37.7mmol)的碘化钾于70mL的DMSO的混合物中，缓慢添加7.31mL(75.5mmol)的TBHP(70％于水的溶液)。接着，将混合物在70℃下搅拌24小时。反应完成(以TLC监测)后，在反应混合物中添加溶于300mL的水中的140g的连二亚硫酸钠，并且将所得混合物以乙酸乙酯萃取。接着，将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，接着真空浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM:MeOH，0至10％梯度)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：6.35g(68％),MS(ESI)m/z:247.1[M+H]+。
c:[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇
将6.35g(25.8mmol)的4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯溶于80mL的无水THF中，并且冷却至0℃。于氩气下滴加103mL的DIBAL-H(1M于甲苯的溶液)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却后，用71mL的水淬灭，并且用135mL的1MHCl酸化。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。将粗产物自异丙醇结晶以获得呈白色固体的标题化合物。产量：3.42g,(65％),MS(ESI)m/z:205.1[M+H]+。
方法B
a:5-叠氮基-2-甲基吡啶
将5.0g(46mmol)的市售的6-甲基吡啶-3-胺溶于14mL的浓HCl和14mL的水的混合物中，并且冷却至0℃。滴加溶于12mL的水中的3.19g(46.2mmol)的NaNO2。将反应混合物在0℃下搅拌20min，接着缓慢滴加10.6mL(80mmol)的叠氮化三甲基硅烷且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。完成后，添加70mL的乙酸乙酯，并且以30mL的饱和碳酸钠溶液和水洗涤三次，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
b:[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇
将5.81g(43.3mmol)的5-叠氮基-2-甲基吡啶溶于3.24mL(43.3mmol)的2-丁炔-1-醇中，并且将反应混合物在100℃下搅拌10h。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：EtOAc 40至80％梯度)而纯化残留物。产量：2.30g(26％)，白色固体。MS(ESI)m/z:205.1[M+H]+。
中间体4
{4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇
使用步骤a中的市售的6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，根据针对中间体3所述的程序合成化合物。MS(ESI)m/z:259.1[M+H]+。
中间体5
{1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇
使用步骤a中的市售的6-(二氟甲基)吡啶-3-胺，根据针对中间体3所述的程序合成化合物。MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
中间体6
[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇
使用步骤a中的市售的6-甲氧基吡啶-3-胺，根据针对中间体3所述的程序合成化合物。MS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
实施例1
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐
A:6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯
将1.96g(8.80mmol)的5-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-2-甲基吡啶(中间体1)和2.20mg(8.80mmol)的市售的6-羟基-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁基酯溶于120mL的无水乙腈中。接着，在溶液中添加3.65mg(26.40mmol)的无水碳酸钾，并且将悬浮液在回流下搅拌12h。转化后进行TLC(EtOAc：环己烷＝1：1作为洗脱剂，硅盘)。反应完成后，过滤混合物，并且将其蒸发以得到油状粗产物，其通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：EtOAc：环己烷＝1：1)而纯化。产量：640mg(16.6％)白色固体。MS(ESI)m/z:437.3[M+H]+。
B:6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐
将97.97mg(0.22mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯溶于10mL的DCM中。接着，在溶液中添加1489mg(13.06mmol)的三氟乙酸，并且将悬浮液在rt下搅拌6h。反应完成后，蒸发混合物以得到标题化合物。产率：90mg(91％)黄色固体。MS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):8.96-9.07(br m,2H),8.81(br d,J＝2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,1H),5.27(s,2H),4.25(br t,J＝4.5Hz,2H),3.31-3.39(m,2H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H),2.57(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例2
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐
使用步骤a中的5-[4-(氯甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(中间体2)，根据针对实施例1所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):9.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.82-9.03(br m,2H),8.48(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.1,1H),8.04(s,1H),6.73(s,1H),5.33(s,2H),4.24(br t,2H),3.31-3.38(br m,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.61(s,3H)。
实施例3
2-甲基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
在饱和NaHCO3溶液中添加450mg(1.0mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐(实施例1)，并且以EtOAc萃取。将有机层分离，并且以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。将所获得的碱溶于2mL的水中，并且添加240mg(4.0mmol)的乙酸、122mg(1.5mmol)的甲醛溶液(37％于水)以及131mg(2.0mmol)的锌粉。将反应混合物在30℃下搅拌48小时。反应完成(以TLC监测)后，将反应混合物以氨溶液中和，并且将所得混合物以DCM萃取。接着将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，接着在真空内浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：59.3mg(16.9％),MS(ESI)m/z:351.2[M+H]+。
实施例4
2-环丁基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
在200mg(0.44mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐(实施例1)于4mL的2,2,2-三氟乙醇(triluoroethanol)的溶液中添加112mg(1.33mmol)的NaHCO3且搅拌30分钟，接着添加一份32mg(0.44mmol)的环丁酮且将反应混合物加温至45℃。将如此获得的溶液搅拌5min，接着添加16.8mg(0.44mmol)的硼氢化钠。将反应混合物在45℃下搅拌3小时。完成后蒸发溶剂，将残留物溶于DCM中，并且用盐水洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：EtOAc：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：28.1mg(16.1％),MS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
实施例5
2-(环丁基甲基)-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的环丁烷甲醛，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:405.2[M+H]+。
实施例6
2-环戊基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的环戊酮，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:405.2[M+H]+。
实施例7
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐(实施例2)和市售的四氢吡喃-4-酮，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:475.2[M+H]+。
实施例8
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐(实施例2)和市售的3-氧代基四氢呋喃，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:461.2[M+H]+。
实施例9
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的3-氧代基四氢呋喃，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:407.2[M+H]+。
实施例10
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的3-丙内酯，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
实施例11
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的4-氧代基四氢吡喃，根据针对实施例4所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:421.2[M+H]+。
实施例12
2-(1-甲磺酰基丙-2-基)-6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
在饱和Na2CO3溶液中添加183.6mg(0.36mmol)的6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐(实施例2)，并且以DCM萃取。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。在室温下，在49mg(0.36mmol)的甲磺酰基丙酮于1mL甲醇和1mL的2,2,2-三氟乙醇(triluoroethanol)的搅拌溶液中添加所获得的碱。将混合物搅拌1h。通过注射器添加84mg(0.72mmol)的三乙基硅，随后添加57mg(0.26mmol)的氯化铟(III)(Lee et al.,J.Org.Chem.2008,73,22,8829-8837)。将反应在室温下搅拌，并且以TLC监测。当反应完成时，将混合物以1mL的饱和K2CO3溶液淬灭。将混合物以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，并且最终以Na2SO4干燥。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：EtAOc＝1：1)而纯化粗产物。产量：21mg(11％),MS(ESI)m/z:511.1[M+H]+。
实施例13
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
将283mg(0.63mmol)的6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶三氟乙酸盐(实施例1)溶于2mL的2-氟吡啶中，并且将反应混合物在120℃下搅拌3h。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物。产量：50mg(19.2％)。MS(ESI)m/z:414.2[M+H]+。
实施例14
2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶
A:2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶-2-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将660mg(2.45mmol)的市售的3-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯、500mg(2.45mmol)的{5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲醇(WO 2018/104419A1，Hoffmann-La Roche)、1595mg(4.89mmol)的Cs2CO3、98mg(0.25mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、55mg(0.24mmol)的Pd(OAc)2以及20mL的无水甲苯装入烧瓶。将混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC(环己烷：EtOAc＝1：1作为洗脱剂，硅盘)而检查转化。反应混合物过滤通过硅藻土垫，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：EtAOc＝1:1)而纯化残留物。产量：342mg(32％)，白色，无定形固体。MS(ESI)m/z:438.2[M+H]+。
B:2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶
将342mg(0.78mmol)的2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶-2-羧酸叔丁基酯溶于50mL的DCM中。接着，在溶液中添加1782mg(15.63mmol)的三氟乙酸，并且将悬浮液在rt下搅拌24h。完成后蒸发混合物，将残留物溶于DCM中，并且以饱和Na2CO3溶液和水洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：EtOAc：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：132mg(50％),MS(ESI)m/z:338.2[M+H]+。
实施例15
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶
A:5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将668mg(2.48mmol)的市售的3-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯、639mg(2.48mmol)的5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲醇(WO 2018/104419A1，Hoffmann-La Roche)、1614mg(4.95mmol)的Cs2CO3、99mg(0.25mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、56mg(0.25mmol)的Pd(OAc)2以及20mL的无水甲苯装入烧瓶。将混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC(环己烷：EtOAc＝1：1作为洗脱剂，硅盘)而检查转化。反应混合物过滤通过硅藻土垫，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：EtAOc＝1：1)而纯化残留物。产量：395mg(32.5％)。MS(ESI)m/z:492.2[M+H]+。
B:5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶
将395mg(0.80mmol)的5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸叔丁基酯溶于20mL的DCM中。接着，在溶液中添加916mg(8.03mmol)的三氟乙酸，并且将悬浮液在rt下搅拌24h。完成后蒸发混合物，将残留物溶于DCM中，并且以饱和Na2CO3溶液和水洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：EtOAc：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：175mg(56％),MS(ESI)m/z:392.1[M+H]+。
实施例16
2-甲基-5-{5-甲基-4-[({7-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基}氧基)甲基]-1,2-噁唑-3-基}吡啶
在74mg(0.22mmol)的2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶(实施例14)于5mL的甲醇的溶液中添加27mg(0.33mmol)的甲醛溶液(37％于水)，并将反应混合物加温至50℃，接着添加一份93mg(0.44mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。完成后蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc中，并且以饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：EtOAc：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：40mg(52％),MS(ESI)m/z:352.2[M+H]+。
实施例17
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶
使用5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(实施例15)，根据针对实施例16所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:406.1[M+H]+。
实施例18
5-[5-甲基-4-({[7-(氧杂环戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶半萘二磺酸盐
A:游离碱的合成
在130mg(0.33mmol)的5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(实施例15)于5mL的2,2,2-三氟乙醇的溶液添加29mg(0.34mmol)的3-氧代基四氢呋喃和13mg(0.34mmol)的硼氢化钠。将反应混合物在45℃下搅拌12小时。完成后蒸发溶剂，将残留物溶于DCM中以及以水洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供呈油的游离碱。产量：23mg(15％),MS(ESI)m/z:462.2[M+H]+
B:半萘二磺酸盐的合成
将23mg(0.05mmol)的5-[5-甲基-4-({[7-(氧杂环戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶溶于2mL的乙醇中，并且添加18mg(0.05mmol)的1,5-萘二磺酸四水合物以及在60℃下搅拌10分钟，接着使其冷却至室温。通过过滤而收集沉淀产物，将其以冷乙醇洗涤并且真空干燥以获得呈白色固体的标题化合物。产量：17mg(56％),MS(ESI)m/z:462.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):10.05-10.50(br m,1H),9.12(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.10(br d,J＝8.2Hz,1H),7.21(br s,1H),4.40-4.85(br m,2H),4.07-4.34(br m,2H),3.91-4.06(br m,1H),3.76-3.89(m,1H),3.30-3.74(br m,5H),3.00-3.18(br m,2H),2.64(s,3H),2.12-2.43(br m,2H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:2)信号:8.85(dd,J＝8.5,～1Hz,2H),7.91(dd,J＝7.0Hz,1.1Hz,2H),7.38(dd,J＝8.5,7.1Hz,2H)。
实施例19
3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-7-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮酒石酸盐
A:游离碱的合成
在微波管中，将100mg(0.256mmol)的5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶(实施例15)溶于3mL的乙腈中，接着添加66mg(0.51mmol)的N,N-二异丙基乙胺和54.6mg(0.256mmol)的3-溴甲基四氢噻吩1,1-二氧化物。将该管置于微波反应器中，并在搅拌下和100℃下加热3小时。反应完成后，蒸发混合物，并且通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化该混合物以获得34mg的呈油的产物。产量：38mg(28.4％),MS(ESI)m/z:524.1[M+H]+。
B:酒石酸盐的合成
将11.2mg(0.021mmol)的3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-7-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮溶于1mL的乙醇中，并且添加3.2mg(0.021mmol)的L-(+)-酒石酸以及在60℃下搅拌10分钟，接着使其冷却至室温。通过过滤而收集沉淀产物，将其以冷乙醇洗涤且真空干燥以获得呈白色固体的标题化合物。产量：12.5mg(86.7％),MS(ESI)m/z:524.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.40-13.60(br m,1H),9.12(d,J＝1.7Hz,1H),8.46(dd,J＝8.0Hz,1.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.48(s,2H),3.75(s,2H),3.14-3.26(m,2H),3.00-3.09(m,1H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.74-2.81(m,2H),2.54-2.73(m,4H),2.63(s,3H),2.20-2.29(m,1H),1.73-1.83(m,1H)；酒石酸盐(酸/碱比率1:1)信号：4.28(s,2H)。
实施例20
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
A:6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将504mg(1.88mmol)的市售的6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁基酯、383mg(1.88mmol)的[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(中间体3)、1220mg(3.75mmol)的Cs2CO3、74.7mg(0.18mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、42mg(0.18mmol)的Pd(OAc)2以及20mL的无水甲苯装入烧瓶。将混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC(环己烷：EtOAc＝1：1作为洗脱剂，硅盘)而检查转化。反应混合物过滤通过硅藻土垫，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：EtAOc＝30至70％梯度)而纯化残留物。产量：287mg(35％)。MS(ESI)m/z:437.2[M+H]+。
B:6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
将287mg(0.65mmol)的6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯溶于12mL的乙酸乙酯中。在溶液中滴加12mL的用氯化氢饱和的乙酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。滤出所形成的白色沉淀，将其以小份乙酸乙酯洗涤。在饱和NaHCO3溶液中添加盐酸盐，并且以EtOAc萃取。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及真空蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：78mg(35％),MS(ESI)m/z:337.2[M+H]+。
实施例21
2-甲基-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)，根据针对实施例16所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
实施例22
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)和市售的丙酮，根据针对实施例18步骤A所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:379.2[M+H]+。
实施例23
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
A:6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将91.3mg(0.34mmol)的市售的6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁基酯、81.6mg(0.34mmol)的{1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇(中间体5)、226mg(0.69mmol)的Cs2CO3、13.8mg(0.034mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、7.8mg(0.034mmol)的Pd(OAc)2以及10mL的无水甲苯装入烧瓶。将混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC(环己烷：EtOAc＝1：2作为洗脱剂，硅盘)而检查转化。反应混合物过滤通过硅藻土垫，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷:EtOAc＝1：2)而纯化残留物。产量：90mg(56％)。MS(ESI)m/z:473.2[M+H]+。
B:6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
将90mg(0.19mmol)的6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯溶于10mL的DCM中。接着，在溶液中添加652mg(5.71mmol)的三氟乙酸，并且将悬浮液在rt下搅拌3h。完成后蒸发混合物，将残留物溶于DCM中以及以饱和Na2CO3溶液和水洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：28.4mg(40％),MS(ESI)m/z:373.2[M+H]+。
实施例24
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例23)，根据针对实施例16所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:387.2[M+H]+。
实施例25
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
A:6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将521mg(1.94mmol)的市售的6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁基酯、500mg(1.94mmol)的4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲醇(中间体4)、1260mg(3.87mmol)的Cs2CO3、77.2mg(0.194mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、43.5mg(0.194mmol)的Pd(OAc)2以及30mL的无水甲苯装入烧瓶。将混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC(DCM：MeOH＝9：1作为洗脱剂，硅盘)而检查转化。反应混合物过滤通过硅藻土垫，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM:MeOH＝9：1)而纯化残留物。产量：710mg(74.8％)，无定形固体。MS(ESI)m/z:491.2[M+H]+。
B:6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
将710mg(1.45mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯溶于15mL的DCM中。接着，在溶液中添加3300mg(29mmol)的三氟乙酸，并且将悬浮液在rt下搅拌24h。完成后蒸发混合物，将残留物溶于DCM中以及以饱和Na2CO3溶液和水洗涤。将有机层分离，将其以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝9：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：320mg(56.6％),MS(ESI)m/z:391.2[M+H]+。
实施例26
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
在160mg(0.41mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例25)于5mL的2,2,2-三氟乙醇的溶液中添加23.8mg(0.41mmol)的丙酮和15.5mg(0.41mmol)的硼氢化钠。将反应混合物在45℃下搅拌12小时。完成后蒸发溶剂，将残留物溶于DCM中并且以水洗涤。将有机层分离，将其以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM:MeOH＝9：1)而纯化残留物以提供标题化合物。产量：61mg(34％),MS(ESI)m/z:433.2[M+H]+。
实施例27
2-甲基-6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例25，步骤B)，根据针对实施例16所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:405.1[M+H]+。
实施例28
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例23)和市售的丙酮，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:415.2[M+H]+。
实施例29
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)和市售的3-氧代基四氢呋喃，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:407.2[M+H]+。
实施例30
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例23)和市售的3-氧代基四氢呋喃，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:443.2[M+H]+。
实施例31
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)和市售的3-丙内酯，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
实施例32
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的3-氧代基四氢呋喃，根据针对实施例26所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:461.2[M+H]+。
实施例33
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)和市售的4-氧代基四氢吡喃，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:421.2[M+H]+。
实施例34
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
A:6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯
在氩气气氛下，将300mg(1.12mmol)的市售的6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁基酯、246mg(1.12mmol)的[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(中间体6)、727mg(2.23mmol)的Cs2CO3、44.5mg(0.11mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、25mg(0.11mmol)的Pd(OAc)2以及20mL的无水甲苯装入烧瓶。将混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC(环己烷：EtOAc＝1：1作为洗脱剂，硅盘)而检查转化。反应混合物过滤通过硅藻土垫，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：MeOH＝1：1)而纯化残留物。产量：200mg(39.5％)。MS(ESI)m/z:453.2[M+H]+。
B:6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
将200mg(0.44mmol)的6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯溶于7mL乙酸乙酯中。在溶液中滴加7mL的用氯化氢饱和的乙酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。滤出所形成的白色沉淀，将其以小份乙酸乙酯洗涤。在饱和NaHCO3溶液中添加盐酸盐，并且以EtOAc萃取。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：115mg(74％),MS(ESI)m/z:353.2[M+H]+。
实施例35
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
使用市售的4-氧代基四氢吡喃，根据针对实施例26所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:475.3[M+H]+。
实施例36
3-{[6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮半萘二磺酸盐
使用6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例25)，根据针对实施例19，步骤A所述的程序制备标题化合物的游离碱。根据针对实施例18，步骤B所述的程序制备半萘二磺酸盐。MS(ESI)m/z:523.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):9.45-9.70(br m,1H),9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(dd,J＝8.3Hz,2.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.93-7.99(br m,1H),6.72(br s,1H),5.51(s,2H),4.50-4.68(m,1H),4.14-4.29(br m,1H),3.60-3.76(br m,1H),3.21-3.54(brm,5H),3.00-3.12(m,3H),2.84-3.00(br m,2H),2.43(s,3H),2.29-2.40(br m,1H),1.77-1.91(br m,1H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:2)信号:8.85(dd,J＝8.5,～1Hz,2H),7.91(dd,J＝7.0Hz,1.1Hz,2H),7.39(dd,J＝8.5,7.1Hz,2H)。
实施例37
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶萘二磺酸盐
A:游离碱的合成
在微波管中，在氩气气氛下，添加239mg(0.612mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑)-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例25)、117mg(0.741mmol)的3-溴吡啶、141mg(1.26mmol)的叔丁基醇钾、38mg(0.061mmol)的2,2-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、13.7mg(0.061mmol)的Pd(OAc)2以及5mL的无水甲苯。将该管置于微波反应器中，并在搅拌和120℃下加热1小时。反应完成后，蒸发混合物，并且通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化该混合物以获得19mg呈油的产物。产量：19mg(6.6％),MS(ESI)m/z:468.2[M+H]+。
B:萘二磺酸盐的合成
将19mg(0.041mmol)的6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶溶于2mL的甲醇中，添加14.7mg(0.041mmol)的1,5-萘二磺酸四水合物，并且在60℃下搅拌10分钟，接着冷却至rt。通过过滤而收集所沉淀的产物，将其以冷甲醇洗涤，并且真空干燥以获得呈黄色固体的标题化合物。产量：11mg(36％),MS(ESI)m/z:468.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(dd,J＝8.4Hz,2.2Hz,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8Hz,2.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(dd,J＝8.9Hz,5.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.49(s,2H),4.55(s,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.43(s,3H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:1)信号：8.86(dd,J＝8.5Hz,～1Hz,2H),7.92(dd,J＝7.0Hz,1.1Hz,2H),7.40(dd,J＝8.5Hz,7.1Hz,2H)。
实施例38
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶或对映异构体，酒石酸盐
外消旋6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例29)通过手性HPLC(柱：Lux i-直链淀粉-1 5μm 150×21,2mm)的分离提供镜像纯的标题化合物。MS(ESI)m/z：407.2[M+H]+.根据针对实施例19，步骤B所述的程序制备酒石酸盐。MS(ESI)m/z:407.2[M+H]+。
实施例39
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶或对映异构体，酒石酸盐
外消旋6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例29)通过手性HPLC(柱：Lux i-直链淀粉-1 5μm 150×21,2mm)的分离提供镜像纯的标题化合物。MS(ESI)m/z：407.2[M+H]+.根据针对实施例19，步骤B所述的程序制备酒石酸盐。MS(ESI)m/z:407.2[M+H]+。
实施例40
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶半萘二磺酸盐
使用6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例34)和市售的4-氧代基四氢吡喃，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物的游离碱。MS(ESI)m/z：437.2[M+H]+。根据针对实施例18，步骤B中所述的程序制备半萘二磺酸盐。MS(ESI)m/z:437.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,800MHz)δ(ppm):9.70-9.77(br m,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.35-5.41(AB d,J＝13.5Hz,2H),4.52(d,J＝14.6,1H),4.31(dd,J＝15.0,8.3Hz,1H),3.98(br d,J＝11.1Hz,2H),3.94(s,3H),3.70-3.74(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.26-3.35(m,3H),3.01-3.10(m,2H),2.39(s,3H),2.04(brd,J＝12.0Hz,1H),1.99(br d,J＝12.2Hz,1H),1.63-1.73(m,2H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:2)信号：8.85(dd,J＝8.4,1.0Hz,2H),7.91(dd,J＝7.0,1.0Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H)。
实施例41
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶半萘二磺酸盐
使用6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)和市售的异丁醛，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物的游离碱。MS(ESI)m/z：393.3[M+H]+.根据针对实施例18，步骤B中所述的程序制备半萘二磺酸盐。MS(ESI)m/z:393.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):9.22-9.40(br m,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.98(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(s,1H),5.39(s,2H),4.56(br d,J＝14.43Hz,1H),4.19(dd,J＝15.1,7.7Hz,1H),3.62-3.71(m,1H),3.22-3.36(m,1H),2.97-3.15(m,4H),2.58(s,3H),2.39(s,3H),2.15(sep,J＝6.7,1H),0.98(t,J＝6.1Hz,6H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:2)信号：8.85(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.91(dd,J＝7.0,1.2Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H)。
实施例42
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧杂环丁-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶萘二磺酸盐
A:2-[3-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)氧杂环丁烷-3-基]-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
在1030mg(3.06mmol)的6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(实施例20)于30mL的DCM的溶液中添加243mg(3.37mmol)的3-丙内酯和383mg(3.21mmol)的1H-苯并三唑。将反应混合物在rt下搅拌12小时。完成后，蒸发溶剂至干，以获得呈白色固体的标题化合物。产量：1540mg(98.7％),MS(ESI)m/z:510.2[M+H]+。
B:6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧杂环丁-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
在氩气气氛下，在593mg(4.08mmol)的异丙基氯化镁氯化锂错合物溶液中添加一份520mg(1.02mmol)的2-[3-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)氧杂环丁-3-基]-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶于10mL的THF的溶液。将反应混合物在rt下搅拌10min。反应完成后，将混合物以水淬灭，并且以EtOAc萃取。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：己烷：EtOAc：2％Et3N，30至60％梯度)而纯化残留物以获得标题化合物。产量：177mg(40％),MS(ESI)m/z:435.2[M+H]+。
C:6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧杂环丁-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶萘二磺酸盐
根据针对实施例36，步骤B所述的程序制备半萘二磺酸盐。MS(ESI)m/z:435.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):9.60-10.50(br m,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.3Hz,2.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(s,1H),5.41(s,2H),4.69(AB d,J＝8.8Hz,2H),4.66(AB d,J＝8.8Hz,2H),4.35-4.61(br m,2H),3.44-3.83(brm,2H),3.04-3.17(br m,2H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),2.34-2.44(m,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,6H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:1)信号：8.85(br d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝7.0Hz,2H),7.40(dd,J＝8.4Hz,7.3Hz,2H)。
实施例43
2-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶萘二磺酸盐
使用乙基溴化镁溶液，根据针对实施例42，步骤B所述的程序制备标题化合物。MS(ESI)m/z:421.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):10.54-10.96(br m,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3Hz,2.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(s,1H),5.41(s,2H),4.80(br d,2H),4.57(d,J＝8.1Hz,2H),4.24-4.44(br m,2H),3.26-3.52(br m,2H),3.02-3.18(br m,2H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),1.78-1.96(br m,2H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)；萘二磺酸盐(酸/碱摩尔比1:1)信号:8.85(br d,J＝8.5Hz,2H),7.91(dd,J＝7.0Hz,0.9Hz,2H),7.39(dd,J＝8.5Hz,7.1Hz,2H)。
实施例44
2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶
A:2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-2-羧酸叔丁基酯
在微波管中，在氩气气氛下，添加135mg(0.50mmol)的市售的3-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(6H)-羧酸叔丁基酯、102mg(0.50mmol)的[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(中间体3)、112mg(1.00mmol)的叔丁基醇钾、20mg(0.05mmol)的rac-2-(二-叔丁基基膦基)-1,11-联萘、11.2mg(0.05mmol)的Pd(OAc)2以及10mL的无水甲苯。将该管置于微波反应器中，并且在搅拌和120℃下加热3小时。反应完成后，混合物通过硅藻土垫过滤，以丙酮洗涤，以无水硫酸钠干燥，以及蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：环己烷：EtAOc＝1：1)而纯化残留物。产量：57mg(26％)。MS(ESI)m/z:438.2[M+H]+。
B:2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶
将138mg(0.31mmol)的2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-2-羧酸叔丁基酯溶于10mL的DCM中。接着，在溶液中添加360mg(3.16mmol)的三氟乙酸，并且将悬浮液在rt下搅拌48h。完成后蒸发混合物，将残留物溶于DCM中并且以饱和Na2CO3溶液和水洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤以及在真空内蒸发。通过快速柱层析法(硅胶，洗脱液：DCM：MeOH＝10：1)而纯化残留物以提供所期望产物。产量：77mg(72％),MS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
实施例45
5-[5-({[7-(环丁基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-甲基吡啶酒石酸盐
使用2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶(实施例44)和市售的环丁烷甲醛，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物的游离碱。MS(ESI)m/z:406.3[M+H]+。根据针对实施例19，步骤B所述的程序制备酒石酸盐。MS(ESI)m/z:406.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):8.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3Hz,2.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),5.53(s,2H),3.68(s,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.55-2.62(m,1H),2.57(d,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),2.00-2.08(m,2H),1.75-1.93(m,2H),1.64-1.73(m,2H)；酒石酸盐(酸/碱比1:1)信号:4.28(s,2H)。
实施例46
5-{5-[({7-环丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基}氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2-甲基吡啶酒石酸盐
使用2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶(实施例44)和市售的环丁酮，根据针对实施例18，步骤A所述的程序制备标题化合物的游离碱。MS(ESI)m/z:392.2[M+H]+。根据针对实施例19，步骤B所述的程序制备酒石酸盐。MS(ESI)m/z:392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):8.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(dd,J＝8.3Hz,2.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),5.53(s,2H),3.58(s,2H),2.95(qui,J＝7.6Hz,1H),2.81(br t,J＝5.8Hz,2H),2.57(s,3H),2.52(br t,J＝5.8Hz,2H),2.41(s,3H),2.03-2.11(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.63-1.71(m,2H)；酒石酸盐(酸/碱比1:1)信号:4.28(s,2H)。
药物制剂实施例
下列制剂实施例阐释本发明的代表性药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。
A)固体口服剂型
I.,片剂
II.,口腔分散膜
B)液体口服剂型
III.,口服悬浮液
IV.,糖浆
C)肠胃外剂型
V.,静脉内注射剂
D)其他剂型
VI.,栓剂
VII.,滴眼剂
VIII.,鼻用喷液剂或喷雾剂

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物，
其中
A表示为
基或基；
R1为烷基、烷氧基或卤烷基；
R2为氢；任选地被-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；任选地被烷基取代的杂环基；或杂芳基；
X为CH或N；
和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物。
2.如权利要求1的化合物，
其中
R1为烷基、烷氧基或卤烷基；
R2为氢；任选地被-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；任选地被烷基取代的杂环基；或杂芳基；
X为CH或N。
3.如权利要求1的化合物，
其中
R1为烷基、烷氧基或卤烷基；
R2为氢；任选地被-S(O)2-烷基、环烷基或杂环取代的烷基；环烷基；任选地被烷基取代的杂环基；或杂芳基；
X为CH或N。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基-C1-6烷基；
R2为氢；C1-6烷基，其任选地被-S(O)2-C1-6烷基、C3-7环烷基或具有包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子且其余环原子为碳的3至10个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统取代；C3-7环烷基；包含1、2、3或4个独立地选自N、O以及S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至10个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环、双环、稠合、桥联或螺环系统，其任选地被C1-6烷基取代；或包含1、2或3个独立地选自N、O以及S的杂原子且其余环原子为碳的具有5至10个环原子的单价杂环芳族的单环或双环系统；
X为CH或N。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤基-C1-4烷基。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤基-C1-2烷基。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2为氢；C1-4烷基，其任选地被-S(O)2-C1-4烷基、C4-6环烷基或包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至7个环原子的单价饱和的单环取代；C4-6环烷基；包含1或2个独立地选自N、O以及S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至7个环原子的单价饱和的单环，其任选地被C1-4烷基取代；或包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子且其余环原子为碳的具有5至6个环原子的单价杂环芳族的单环系统。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2为氢；C1-4烷基，其任选地被-S(O)2-C1-2烷基、C4-6环烷基或包含一个选自O和S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至7个环原子的单价饱和的单环取代；C4-6环烷基；包含一个选自O和S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至7个环原子的单价饱和的单环，其任选地被C1-4烷基取代；或包含1或2个独立地选自N、O以及S的杂原子且其余环原子为碳的具有6个环原子的单价杂环芳族的单环系统。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R2为氢。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中X为CH。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中X为N。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其选自由下列所组成的群组：
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-环丁基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-(环丁基甲基)-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-环戊基-6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-(1-甲磺酰基丙-2-基)-6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]吡啶，
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶，
2-甲基-5-{5-甲基-4-[({7-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基}氧基)甲基]-1,2-噁唑-3-基}吡啶，
5-[5-甲基-4-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶，
5-[5-甲基-4-({[7-(氧杂环戊烷-3-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶，
3-{[3-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-7-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环戊烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
3-{[6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-基]甲基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮，
6-({4-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-5-基}甲氧基)-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(氧杂环己烷-4-基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-(2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-[3-(丙-2-基)氧杂环丁-3-基]-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-(3-乙基氧杂环丁-3-基)-6-{[4-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶，
2-甲基-5-[4-甲基-5-({5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶，
5-[5-({[7-(环丁基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基]氧基}甲基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-甲基吡啶，以及
5-{5-[({7-环丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-基}氧基)甲基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2-甲基吡啶
和/或其盐和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其外消旋体或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物或其前药或其溶剂合物或其水合物和/或其多晶型物。
13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其用作药物。
14.如权利要求1至12中任一项的化合物，其用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病。
15.如权利要求14的化合物，其用于其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍和其他疾病所组成的群组。
16.如权利要求15的化合物，其用于其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征(Prader-Willisyndrome)、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症所组成的群组。
17.如权利要求1至3中任一项的化合物，其与一种或多种其他活性成分组合以用于治疗或预防所述与GABAAα5受体相关的疾病。
18.一种如权利要求1至12中任一项的化合物在制造用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的药物中的用途。
19.如权利要求18的用途，其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍和其他疾病所组成的群组。
20.如权利要求19的用途，其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症所组成的群组。
21.如权利要求1至12中任一项的化合物与一种或多种其他活性成分的组合在制造用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的药物中的用途。
22.一种用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的方法，包括对该治疗或预防有需要的受试者投予有效量的如权利要求1至12中任一项的化合物。
23.如权利要求22的方法，其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍和其他疾病所组成的群组。
24.如权利要求23的方法，其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症所组成的群组。
25.一种用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的方法，包括对该治疗或预防有需要的受试者投予有效量的如权利要求1至12中任一项的化合物与一种或多种其他活性成分的组合。
26.一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如权利要求1至12中任一项的化合物和至少一种生理学或药学上可接受的赋形剂。
27.如权利要求26的药物组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种其他活性成分。
28.如权利要求26或27的药物组合物，其用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病。
29.如权利要求28的药物组合物，其用于其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由神经发育障碍、神经退行性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情绪障碍、疼痛障碍、与物质相关和成瘾的障碍和其他疾病所组成的群组。
30.如权利要求29的药物组合物，其用于其中所述与GABAAα5受体相关的疾病选自由自闭症谱系障碍(ASD)、安格尔曼综合征、脆性X障碍、普拉德-威利综合征、雷特综合征、阿兹海默症(AD)、认知缺陷障碍、记忆缺陷、与年龄相关的记忆缺损或认知衰退、痴呆症、轻度认知缺损(MCI)、双相障碍、与精神分裂症相关的负性和/或认知症状、癫痫症、创伤后应激障碍、肌萎缩侧索硬化症所组成的群组。
31.一种式(I”)的化合物，
其中
A表示为
基或基；
R1为烷基、烷氧基、或卤烷基；
R2为氨基保护基；
X为CH或N；
前提为所述化合物不是
6-{[5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯，或
6-({5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-5 3-基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羧酸叔丁基酯。
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