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CN118267384B - κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫药物中的应用 - Google Patents

κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫的药物中的应用，所述κ阿片受体激动剂为非含氮二萜类物质，所述非含氮二萜类物质为鼠尾草素A。本发明采用鼠尾草素A通过κ阿片受体发挥抑制脑内兴奋性机制的作用进而预防及治疗颞叶癫痫；相对于其他现有的抗癫痫药物，鼠尾草素A作用于一个全新的靶点，可以同时调节位于不同位置的多种离子通道，抗癫痫效果稳定，且不易产生耐药性。

Description

κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫药物中的 应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体地，涉及一种κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫药物中的应用。
背景技术
颞叶癫痫起源灶位于双侧大脑颞叶部，患者数量约占所有癫痫患者的70％。目前临床使用治疗颞叶癫痫的药物主要有两类，一类为以卡马西平为代表的离子通道阻滞剂，另一类为以丙戊酸钠为代表的增强GABA系统活性的增强剂。但是，现有技术中的上述药物具有诸多不足，例如起效较慢、对30％左右的癫痫患者无效、长期使用具有严重的神经及躯体不良反应等缺陷。
颞叶癫痫患者的发病与海马硬化密切相关。痫样放电时，海马神经元兴奋性急剧升高，需氧量大幅增加，海马组织缺血缺氧，局部炎症反应加剧，引起神经元坏死并伴发胶质细胞增多，进而引发海马硬化。而海马硬化过程中GABA能中间神经元的丢失使得对于谷氨酸能神经元的抑制减少，脑内兴奋性机制增强，从而加剧痫样放电。因此，海马硬化既是难治性或反复发作癫痫所致的后果，也是引发癫痫发作的原因。减少海马兴奋性机制及后续系列反应是预防海马硬化及癫痫病理进程的有效措施。
另一方面，现有技术已知的κ阿片受体(KOR)在海马区分布广泛，在颗粒细胞、椎体细胞等各型神经元及胶质细胞中均有表达。强啡肽是κ阿片受体的内源性配体，其在海马谷氨酸能突触传递中以与谷氨酸共释放的形式作用于突触前膜及突触后膜的κ阿片受体。前者通过抑制Ca2+通道的开放，减少Ca2+内流降低突触前神经元兴奋性，阻止谷氨酸的进一步释放；后者通过增加K+通道介导的外向K+电流稳定突触后膜，避免突触后神经元的过度兴奋。因此κ阿片受体可以作为治疗颞叶癫痫的潜在药物靶点。然而，现有技术中的κ阿片受体激动剂主要分为以强啡肽结构为基础的肽类物质、含氮类小分子化合物及以天然化合物鼠尾草素A分子骨架为基础的非含氮二萜类化合物。前两种激动剂多因不能透过血脑屏障、生物利用度低、副作用严重等不同的原因导致其无法在临床上使用。鼠尾草素A为墨西哥鼠尾草(Salviadivinorum)的活性组分，墨西哥鼠尾草是墨西哥本土的唇形(薄荷)科的多年生草本植物。鼠尾草素A为最高度有效的、天然产生的非肽，且为唯一的非含氮κ类阿片受体激动剂；尤其地，鼠尾草素A为非常疏水的分子且不可溶于水，已知可溶于有机溶剂(如乙醇、DMSO和丙酮)中，但是这些溶剂不适用于常规临床使用，尤其是不适用于静脉内(IV)递送。另一方面，现有技术中鼠尾草素A在临床上主要适用于神经病症，通常以口服或吸入形式达到有效血药浓度，并通过血脑屏障作用于目标脑区，但是，目前尚未有将非含氮二萜类κ阿片受体激动剂应用于颞叶癫痫预防和/或治疗的药物的报道。
发明内容
针对现有技术存在的技术问题，本发明公开了一种非含氮二萜类κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫的药物中的应用，所述κ阿片受体激动剂为非含氮二萜类物质。
优选地，所述非含氮二萜类物质为鼠尾草素A，鼠尾草素A是由鼠尾草中提取出的非含氮二萜类物质，它是一种天然的选择性κ阿片受体激动剂，其化学名称是2H-萘(2,1-C)吡喃-7-羧酸，9-(乙酰氧基)-2-(3-呋喃基)十二烷基-6A，10B-二甲基-4,10-二氧-甲酯-(2S，4AR，6AR，7R，9S，10AS，10BR)-二维鸟苷A，化学结构式如式(1)所示
优选地，鼠尾草素A在预防和/或治疗颞叶癫痫中，可以延长阵挛发作的潜伏期，减少癫痫发作的时间及发作强度，减少海马区神经元的丢失，降低海马区炎症介质的水平。
优选地，所述预防和/或治疗颞叶癫痫的药物以所述κ阿片受体激动剂作为靶点。
优选地，所述预防和/或治疗颞叶癫痫的药物包括口服剂、吸入剂及注射针剂中的至少一种。
优选地，所述注射针剂包括将鼠尾草素A溶解于含有5％二甲基亚砜的生理盐水中。
优选地，小鼠实验中，鼠尾草素A的摄入剂量为0.3～1.0mg/kg，可降低促炎因子IL-1β、TNF-a蛋白水平，降低提高iNOS蛋白水平，提高和Arg-1的蛋白水平。
优选地，鼠尾草素A的摄入剂量为1.0mg/kg时，可降低3h内癫痫发作的总时长。
本发明基于匹鲁卡品腹腔注射诱导的颞叶癫痫模型小鼠，采用脑电记录、免疫组织化学、分子生物学、行为学等多种现代神经科学技术，对非含氮二萜类κ阿片受体激动剂鼠尾草素A的抗癫痫效应及相关机制进行研究，使其能够成为预防和治疗颞叶癫痫的临床药物。
本发明的具体实施方式中，以注射方式为例进行了详细说明，将鼠尾草素A溶解于含有5％二甲基亚砜的生理盐水，以腹腔注射方式给与匹鲁卡品所致癫痫模型小鼠，实验发现，鼠尾草素A可以延长阵挛发作的潜伏期，减少癫痫发作的时间及发作强度，减少海马区神经元的丢失，降低海马区炎症介质的水平，对癫痫模型小鼠具有神经保护作用。基于注射方式进行的测试为例，将鼠尾草素A用于预防和/或治疗颞叶癫痫的药物中，具有显著的效果，抗癫痫效果稳定，且不易产生耐药性。
本发明产生的技术效果：
1.本发明采用鼠尾草素A通过位于不同突触结构的κ阿片受体同时降低突触前细胞和突触后细胞兴奋性，发挥抑制脑内兴奋性机制的作用进而预防及治疗颞叶癫痫；相对于其他现有的抗癫痫药物，鼠尾草素A作用于一个全新的靶点，可以同时调节位于不同位置的多种离子通道，抗癫痫效果稳定，且不易产生耐药性。
2.本发明基于匹鲁卡品腹腔注射诱导的颞叶癫痫模型小鼠，采用脑电记录、免疫组织化学、分子生物学、行为学等多种现代化神经科学技术，对非含氮二萜类κ阿片受体激动剂鼠尾草素A的抗癫痫效应及相关机制进行研究，发现其有望成为预防和治疗颞叶癫痫的临床药物。
3.本发明采用的鼠尾草素A作为κ阿片受体激动剂在经腹腔注射后，可发挥抗炎抗凋亡作用，有效减少神经元过度兴奋引起的海马神经元丢失，减缓海马硬化过程。
4.本发明将鼠尾草素A应用于治疗癫痫的药物中，其摄入的方式可通过口服、吸入、注射等多种方式入血，且易通过血脑屏障，可成药性强；在抗癫痫的有效剂量下，鼠尾草素A的外周副作用小，在中枢中具有抗抑郁作用，可避免现有抗癫痫药物加重抑郁症状的副作用。
附图说明
图1a-图1b分别为本发明一典型实施方案中匹鲁卡品造模后行为学检测结果图。
图2a-图2d为本发明一典型实施方案中脑电检测结果图。
图3为本发明一典型实施方案中海马区HE染色图。
图4a-图4d为本发明一典型实施方案中海马区炎症介质检测结果图。
图5a-图5g为本发明一典型实施方案中海马区小胶质细胞表型检测结果图。
图6a-图6c为本发明一典型实施方案中海马区凋亡相关蛋白检测结果图。
具体实施方式
使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫的药物中的应用，所述κ阿片受体激动剂为非含氮二萜类物质。
具体地，所述非含氮二萜类物质为鼠尾草素A。
鼠尾草素A是由鼠尾草中提取出的非含氮二萜类物质，它是一种天然的选择性κ阿片受体激动剂。
鼠尾草素A在预防和/或治疗颞叶癫痫中，可以延长阵挛发作的潜伏期，减少癫痫发作的时间及发作强度，减少海马区神经元的丢失，降低海马区炎症介质的水平。
在所述预防和/或治疗颞叶癫痫的药物中，以所述κ阿片受体作为靶点。
所述预防和/或治疗颞叶癫痫的药物包括口服剂、吸入剂及注射针剂中的至少一种。
作为一种优选的实施方式，所述注射针剂包括将鼠尾草素A溶解于含有5％二甲基亚砜的生理盐水中。
本发明中所需要的实验材料来源包括：
鼠尾草素A：购自于TargetMol公司(cas#83729-01-5)。
实验小鼠购自卡文思实验动物有限公司，并饲养于徐州医科大学实验动物中心。
脑电记录仪器：来源于LabChart system公司。
立体定位仪：来源于瑞沃德公司。
主要试剂：东莨菪碱、匹鲁卡品均购自GLPBIO公司，地西泮：购自于天津金药药业有限公司
TNF-a，Il-1b酶联免疫试剂盒：购自于瑞信生物科技有限公司。
如无特别说明，本发明所用的化学试剂均为市售。
下面通过具体的实施例来进一步详细说明本发明的技术方案。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
构建试验模型
本实施例提供了一组对照组、一组诱导癫痫组、一组低剂量组和一组高剂量组，具体包括：
1.配置鼠尾草素A溶液：
将1mg鼠尾草素A(SalvinorinA，SA)溶解到2ml含有5％二甲基亚砜的生理盐水中待用，其中，鼠尾草素A的浓度为0.5mg/mL，腹腔注射时使用含5％二甲基亚砜并将其稀释为0.10mg/mL使用。
2.建立给药分组：
根据体重随机选取40只8周C57小鼠，并每组10只分别分为对照组(Control)、匹鲁卡品诱导癫痫组(Status epileptics，SE组或匹鲁卡品组)、匹鲁卡品+鼠尾草素A低剂量组(SE+SA0.3或，SA低剂量组)和匹鲁卡品+鼠尾草素A高剂量组(SE+SA 1.0，或，SA高剂量组)四组。
本实施例在进行匹鲁卡品造模前的2周，采用预防用药的方法，开始对每组中的小鼠开始腹腔注射用药，预防用药时长共14天。
具体包括：每组小鼠每日分别进行腹腔注射，其中，SA低剂量组和SA高剂量组分别于腹腔注射SA溶液，SA低剂量组注射的SA剂量为0.3mg/kg(例如25g体重小鼠腹腔注射0.075mL SA溶液)，SA高剂量组注射的SA剂量为1.0mg/kg(例如25g体重小鼠腹腔注射0.25mL SA溶液)；对照组和匹鲁卡品组均注射的含5％二甲亚砜的生理盐水作为对照(例如25g体重小鼠腹腔注射0.25mL含5％二甲亚砜的生理盐水)。
3.构建试验模型：
造模当日(第15日)，除对照组外其余三组腹腔注射东莨菪碱(2mg/kg)以抑制匹鲁卡品的外周作用；半小时后，除对照组外其余三组腹腔注射匹鲁卡品(320mg/kg)，对照组注射含5％二甲亚砜的生理盐水。
注射完成后，将小鼠转移至恒温为28-30摄氏度的笼内观察其随后3小时的行为变化。
3小时后腹腔注射地西泮(10mg/kg)终止实验并腹腔注射5％的葡萄糖溶液1mL以增加小鼠存活率，随后将小鼠转移回饲养笼。
在造模后一周内，每日持续对SA高剂量组和SA低剂量组的小鼠进行腹腔注射，注射剂量计方式同2，对照组及SE组注射含5％二甲亚砜的生理盐水，注射剂量每次均相同。
实施例2
基于实施例1提供的模型及给药分组，进行药理学实验，本实施例中的实验检测指标包括：
1、鼠尾草素A改善匹鲁卡品诱发的小鼠癫痫发作行为的检测
注射匹鲁卡品后，将小鼠转移至至恒温为28-30摄氏度的笼内观察其随后3小时的行为变化。
根据Racine评分原则，将小鼠的发作情况划分为5种等级：第一级：唇部及面部抽动；第二级：点头；第三级：前肢痉挛；第四级：站立；第五级：站立跌倒，全身痉挛。若观察等级达到3级及以上可视为癫痫发作，达到第一次发作的时间为发作潜伏期，记录潜伏期及在3小时内发作的次数及时间总和。
试验结果：参阅图1a和图1b，由图1a可知，SA低剂量组(SE+SA0.3)、SA高剂量组(SE+SA 1.0)相对SE对照组其发作潜伏期时长显著增加。
由图1b可知，1.0mg/kg SA显著降低了3h内癫痫发作的总时长。
2、鼠尾草素A改善匹鲁卡品诱发的小鼠皮层痫样放电的检测
匹鲁卡品注射后第三天在各组小鼠皮层植入电极，待动物恢复一周后，检测皮层EEG(electroencephalogram)。
EEG电极植入位置为前额叶皮层，具体位置包括前囟：前部2.0mm(anterior2.0mm)，内侧2.0mm(mediolateral 2.0mm)，背部至中央0.5mm(dorsoventral 0.5mm)；参比电极放置在小脑头骨上方。
记录一天内各组小鼠癫痫发作频率，癫痫发作时脑电最大丰度及频谱中最大功率。
试验结果参见图2a-图2d，由图2b可知，SA低剂量组(SE+SA0.3)、SA高剂量组(SE+SA 1.0)相对SE对照组其一天内的发作次数显著减少。
由图2a、图2c和图2d可知，1.0mg/kg SA显著降低发作放电的最大丰度(图2a、图2c)和最大功率(图2a、图2d)。
3、鼠尾草素A改善匹鲁卡品诱发的小鼠海马神经元丢失的测试
匹鲁卡品注射一周后，处死小鼠，对小鼠脑组织进行冠状切片，取具有完整海马结构的切片样本进行HE染色，显微镜下观察拍照。
试验结果由图3所示，匹鲁卡品诱导的癫痫模型小鼠其海马齿状回(DG)和CA3区出现显著的多细胞皱缩、细胞死亡的情况，而SA低剂量组(SE+SA0.3)、SA高剂量组(SE+SA1.0)两组小鼠相对SE对照组其海马区的神经元死亡情况均有明显改善。
4、鼠尾草素A改善匹鲁卡品诱发的小鼠海马组织炎性介质升高的测试
匹鲁卡品注射一周后，处死小鼠，取小鼠海马组织，分别提取RNA和蛋白，进行RT-PCR和ELISA实验。检测海马组织中IL-1β和TNF-a的mRNA和蛋白水平。
试验结果由图4a-图4d所示，RT-PCR结果表明SA高、低剂量均显著减少了SE所引起的IL-1β(图4a)、TNF-a(图4b)mRNA水平的升高及TNF-a蛋白水平(图4c)的增加。同时(图4d)SA高剂量组显著减少了IL-1β蛋白水平，但SA低剂量组相对SE对照组无显著性变化。
5、鼠尾草素A改善匹鲁卡品诱发的小鼠海马小胶质细胞M1表型转换的测试
匹鲁卡品注射一周后，处死小鼠，对小鼠脑组织进行冠状切片，取具有完整海马结构的切片样本进行免疫荧光染色，显微镜下观察拍照。同时部分海马组织用于蛋白提取，随后进行免疫印迹实验。
试验结果：由图5a-图5f所示，免疫荧光结果表明相对SE对照组，SA高剂量显著减少了海马内DG、CA1、CA3三个亚区中iNOS阳性细胞即M1促炎型小胶质细胞的数量，增加了Arg-1阳性细胞即M2抗炎型小胶质细胞的数量(图5a-图5e)，免疫印迹结果和免疫荧光结果相呼应，SA高剂量组海马中iNOS和Arg-1的蛋白水平相对SE组也有显著增加(图5f，图5g)。
6、鼠尾草素A改善匹鲁卡品诱发的小鼠海马内凋亡蛋白水平的升高的测试
匹鲁卡品注射一周后，处死小鼠，取小鼠海马组织，提取蛋白，进行免疫印迹实验。检测海马组织中凋亡相关蛋白Bcl-2，caspase-3的水平。
试验结果：由图6a-图6c所示，WB结果表明相对SE对照组，SA高剂量显著增加了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达(图6a，图6b)，降低了裂解型caspase-3的表达(图6a，图6c)；SA低剂量组降低了裂解型caspase-3的表达(图6a，图6c)。
综合以上动物实验的结果表明，鼠尾草素A可通过腹腔注射方式作用于脑内神经元上的κ阿片受体，抑制神经元的异常兴奋性，降低动物的癫痫发作次数及时程，改善痫样放电引发的行为异常。同时，鼠尾草素A可通过抗炎抗凋亡作用保护神经元，有效减少神经元过度兴奋引起的海马神经元丢失，减缓海马硬化过程，在预防癫痫病理进程及治疗癫痫发作中均发挥积极作用。
以上仅为本发明的优选实施例而已，其并非因此限制本发明的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，通过常规的替代或者能够实现相同的功能在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施例进行变化、修改、替换、整合和参数变更均落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种κ阿片受体激动剂在制备预防和/或治疗颞叶癫痫的药物中的应用，其特征在于，所述κ阿片受体激动剂为非含氮二萜类物质；
所述非含氮二萜类物质为鼠尾草素A，化学式如式1所示，（1）；
小鼠实验中，以成年小鼠为实验对象，采用匹鲁卡品诱导构建小鼠模型；
腹腔注射时使用的鼠尾草素A溶液的浓度为0.10mg/mL；
鼠尾草素A的摄入剂量为0.3~1.0mg/kg。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，鼠尾草素A在预防和/或治疗颞叶癫痫中，可以延长阵挛发作的潜伏期，减少癫痫发作的时间及发作强度，减少海马区神经元的丢失，降低海马区炎症介质的水平。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗颞叶癫痫的药物以所述κ阿片受体作为靶点。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗颞叶癫痫的药物包括口服剂、吸入剂及注射针剂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述注射针剂包括将鼠尾草素A溶解于含有5%二甲基亚砜的生理盐水中。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，小鼠实验中，鼠尾草素A的摄入剂量为1.0mg/kg时，可降低3h内癫痫发作的总时长。
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