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CN118206599A - 一种黄芩苷三元共无定形药物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种黄芩苷三元共无定形药物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118206599A
CN118206599A CN202410343194.9A CN202410343194A CN118206599A CN 118206599 A CN118206599 A CN 118206599A CN 202410343194 A CN202410343194 A CN 202410343194A CN 118206599 A CN118206599 A CN 118206599A
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baicalin
ternary
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drug
puerarin
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马欣澳
詹瑛瑛
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Fuzhou University
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Abstract

本发明公开了一种黄芩苷三元共无定形药物及其制备方法和应用，该无定形物可以有效改善葛根素和黄芩苷的的溶解度及溶出度。本发明将盐酸二甲双胍、葛根素、黄芩苷按照摩尔比1:1:1混合，经球磨法或者溶剂辅助研磨法制备得到黄芩苷三元共无定形药物，制备方法绿色高效，共无定形物光稳定性、热稳定性高，相比于葛根素原料药晶体，溶解度提高了1.7倍，相比于黄芩苷原料药晶体，溶解度提高了46.8倍，相比于盐酸二甲双胍原料药晶体，溶解度降低了14.8倍。在护肝、降血糖、治疗湿热型结肠炎、宫颈癌方面具有一定的应用前景。

Description

一种黄芩苷三元共无定形药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种黄芩苷三元共无定形药物及其制备方法和应用。
背景技术
黄芩苷（Baicalin），是黄芩中主要的黄酮类化合物。作为传统中药成分，其药理活性十分广泛，在预防治疗各种疾病中起着重要作用，如抗炎、抗肿瘤、抗病毒、保护肝脏、降低血糖等。此外，黄芩苷还具有防晒和美白的功效，被广泛应用于化妆品制造中。
葛根素（Puerarin），是葛根中的主要活性成分，具有降低血糖、清热、抗癌、消炎、护肝等作用。有研究表明，葛根素对糖尿病的防治有增强胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗等作用（郭永梅，葛根不同炮制品降血糖效果研究，中国现代医药杂志,2023,25(06):11-14.）。同时葛根和黄芩构成药对，是中药名方葛根芩连汤中的主要组分，常用于糖尿病、高脂血症、湿热型直肠炎、癌等疾病的治疗中。
盐酸二甲双胍（Metformin hydrochloride），在水中的溶解度极好，是目前在临床上应用广泛的II型糖尿病药物，同时具备多种有益的生物学功能，如减肥、抗癌或治疗精神类疾病等。
药物共无定形是将药物活性成分和其他药物或者小分子辅料等固体组分混合形成的一种二元单向无定形固体分散体给药系统。无定形药物相比于晶体药物具有更大的自由能，溶出速率更高，溶解度也会显著提升。共无定形体系中两种化合物间因氢键、范德华力等相互作用而具有较强的分子间作用，使得共无定形的玻璃化转变温度(Tg)有明显提升，有效改善吸湿性，提高稳定性，提高药物溶解度、溶出度等。此外，共无定形体系也具备实现两种药物间药理协同作用或联合用药优势互补等优点。
专利CN105497051A公开了一种降血糖药物配方和其实验方法，该专利选取葛根芩连汤中的7个活性较强的化合物，来源于葛根的黄酮类：葛根素、大豆苷；来源于黄芩的黄酮类：黄芩苷、黄芩素；来源于黄连的生物碱：小檗碱；来源于甘草的甘草酸、甘草苷，采用7个化合物不同配比对高血糖模型大鼠的降糖以及改善胰岛素抵抗的作用，并与原方剂进行了比较，得到最佳的降血糖化合物组成：即葛根素：大豆苷元：黄芩苷：黄芩素：小檗碱：甘草酸：甘草苷质量比为100:25:100:10:10:5:50。所用7中化合物通常情况下都是使用其结晶形态入药。对于化合物无定形态入药情况并未做研究。
发明内容
针对药物无定形状态下的疗效不明确的问题，本发明提供一种黄芩苷三元共无定形药物及其制备方法和应用。制备方法绿色高效，共无定形光稳定性和热稳定性高，相较于葛根素原料药晶体和黄芩苷原料药晶体，具备更好的溶解度和溶出度，同时有效延缓了盐酸二甲双胍的溶出速率，达到缓释的效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种黄芩苷三元共无定形药物，所述黄芩苷三元共无定形药物主要由盐酸二甲双胍、葛根素和黄芩苷结合而成。
进一步地，所述黄芩苷三元共无定形药物的X-射线衍射谱图中无单一组分的特征衍生峰，而呈现无定形物质的特征弥散峰。
进一步地，所述黄芩苷三元共无定形药物中的盐酸二甲双胍、葛根素和黄芩苷的摩尔比为1:1:1。
进一步地，所述黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，包括以下步骤：将盐酸二甲双胍、葛根素和黄芩苷混合均匀，经球磨处理即得黄芩苷三元共无定形药物。
进一步地，所述球磨处理的条件为1000-3000 r/min，20-40 min。
进一步地，还包括在球磨处理前加入溶剂、球磨处理后进行干燥处理。
进一步地，所述溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种。
进一步地，所述溶剂的添加量以盐酸二甲双胍计每1mmol添加15-30μL溶剂。
上述的黄芩苷三元共无定形药物在制备降血糖、护肝、抗癌、治疗湿热型结肠炎药物中的应用。
进一步地，所述癌症为宫颈癌。
其中，所述的黄芩苷三元共无定形X射线衍射图谱中均呈现弥散衍射峰，没有晶体特征峰；用Id7 ATR附件测得的红外吸收光谱在3322.6、3193.5、1687.9、1653.6、1610.8、1571.7、1448.3、1354.7、1294.5、1248.2、1211.6、1059.7、888.5、834.1、795.5和725.1 cm-1处有吸收峰；其失水温度为86.2℃。
本发明的有益效果在于：
1.本发明首次制备出黄芩苷三元共无定形药物，制备方法绿色高效，制备过程中可以无溶剂介质参与，具有低能耗、经济效益高、可大量制备等特点。
2.本发明通过平衡溶解度实验表明，所述的黄芩苷三元共无定形药物提高了葛根素的溶解度1.7倍，提高了黄芩苷溶解度46.8倍，降低了盐酸二甲双胍的溶解度14.8倍；体外溶出实验表明，该黄芩苷三元共无定形药物改善了葛根素与黄芩苷的溶出速率，同时减缓了盐酸二甲双胍的溶出速率，有助于三种药物的药物协同增强。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物的粉末X-射线衍射图。
图2是实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物的热分析图。
图3是实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物的红外光谱图。
图4是实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物的稳定性测试结果。
图5是实施例4制备的黄芩苷三元共无定形药物的粉末X-射线衍射图。
图6是实施例2制备的黄芩苷三元共无定形药物的粉末X-射线衍射图。
图7是实施例3制备的黄芩苷三元共无定形药物的粉末X-射线衍射图。
图8是实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物在纯水中的溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，步骤如下：
将0.5 mmol盐酸二甲双胍和0.5 mmol黄芩苷和0.5 mmol葛根素置入球磨罐中，充分涡旋混匀后进行球磨，球磨时间30 min，球磨速度1500 r/min。收集球磨后的粉末并置于干燥器中，即得黄芩苷三元共无定形药物。
取实施例1制得的黄芩苷三元共无定形药物、葛根素、黄芩苷、盐酸二甲双胍进行粉末X射线衍射实验，表征条件如下：采用日本理学Rigaku SmartLab X粉末X射线衍射仪进行分析。入射光束为Cu-Kα射线，工作电压为40 kV，工作电流为15 mA，2θ范围取5-50°，步长取0.02°/step。
晶型分析：所得无定形态黄芩苷与原料葛根素、黄芩苷和盐酸二甲双胍的XRD晶型分析如图1所示：葛根素在衍射角2θ为：6.5，8.0，8.8，11.6，13.9，15.9，18.8，23.4°等处有明显晶体特征衍射峰，黄芩苷在衍射角2θ为：8.62，12.44，14.68，17.02，20.64，23.78，25.44，27.98°等处出现晶体特征衍射峰，盐酸二甲双胍在衍射角2θ为：12.12，17.56，19.54，26.42，28.14，29.32，31.14°等处出现晶体特征衍射峰，本实施例制得的黄芩苷三元共无定形药物呈现弥散衍射峰，无明显晶体特征衍射峰。
玻璃化温度测试：取本实施例制得的黄芩苷三元共无定形药物、葛根素、黄芩苷、盐酸二甲双胍进行差示扫描量热法实验，表征条件如下：采用德国耐驰DSC 214 Nevio差示扫描量热仪进行分析。以同样的空坩埚作为参比，测试温度范围为30-300℃，升温速率10℃/min，通氮气作为保护气，流速为40 mL/min。
实验结果如图2所示，葛根素在212.3℃处有1个吸热熔融峰，黄芩苷在213.6℃处有1个吸热熔融峰，盐酸二甲双胍在232.9℃处出现吸热熔融峰，本实施例制得的黄芩苷三元共无定形药物的玻璃化转变温度为128.2℃。
红外测试分析：取实施例1制得的黄芩苷三元共无定形药物、葛根素、黄芩苷、盐酸二甲双胍进行差示扫描量热法实验，表征条件如下：采用美国赛默飞Nicolet iS 50衰减全反射傅里叶红外光谱仪进行分析。采用Id7ATR附件进行实验，扫描次数为32，分辨率为4cm-1，波长范围为550-4000 cm-1。
实验结果如图3所示，葛根素的O-H特征吸收峰位于3367.1 cm-1，C=O特征吸收峰位于1620.4 cm-1，黄芩苷的O-H特征吸收峰位于3318.9 cm-1，C=O特征吸收峰位于1724.0 cm-1,盐酸二甲双胍的N-H特征峰位于3366.6 cm-1、3287.6 cm-1、3142.4 cm-1，C=N伸缩振动峰峰位于1621.4cm-1。实施例1制得的黄芩苷三元共无定形药物在3322.6、3193.5、1687.9、1653.6、1610.8、1571.7、1448.3、1354.7、1294.5、1248.2、1211.6、1059.7、888.5、834.1、795.5和725.1 cm-1处有吸收峰。其中O-H峰发生移动并且展宽，表明葛根素和黄芩苷在球磨过程中发生了无定形化；C=O和N-H吸收峰的蓝移，说明可能是形成了分子间氢键。
光热稳定性测试分析：图4是实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物的稳定性测试结果。其中，光稳定性测试条件为4500 Lx光强度（温度25 ℃）下放置45天，热稳定性测试条件为60 ℃（避光）下放置45天。稳定性测试结束后重新对样品进行粉末X-射线衍射表征。由图5知，光稳定性和热稳定性测试结束后，黄芩苷三元共无定形药物的衍射峰仍呈弥散峰特征，说明该共无定形药物的光稳定性和热稳定性良好。
实施例2
本实施例提供一种黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，步骤如下：
将0.5 mmol盐酸二甲双胍和0.5 mmol黄芩苷和0.5 mmol葛根素置入球磨罐中，充分涡旋混匀，加入10μL甲醇后，进行球磨，球磨时间30 min，球磨速度1500 r/min。收集球磨后的粉末并置于干燥器中，即得黄芩苷三元共无定形药物。
如图6所示X射线粉末衍射结果表明，本实验例所制备的黄芩苷三元共无定形药物呈现弥散衍射峰，没有晶体特征峰，和实施例1基本相同。
实施例3
本实施例提供一种黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，步骤如下：
将0.5 mmol盐酸二甲双胍和0.5 mmol黄芩苷和0.5 mmol葛根素置入球磨罐中，充分涡旋混匀，加入10μL乙醇后进行球磨，球磨时间30 min，球磨速度1500 r/min。收集球磨后的粉末并置于干燥器中，即得黄芩苷三元共无定形药物。
如图7所示X射线粉末衍射结果表明，本实施例所制备的黄芩苷三元共无定形药物呈现弥散衍射峰，没有晶体特征峰，和实施例1基本相同。
实施例4
本实施例提供一种黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，步骤如下：
将0.5 mmol盐酸二甲双胍和0.5 mmol黄芩苷和0.5 mmol葛根素置入球磨罐中，充分涡旋混匀，加入10μL乙腈后，进行球磨，球磨时间30 min，球磨速度1500 r/min。收集球磨后的粉末并置于干燥器中，即得黄芩苷三元共无定形药物。
如图8所示X射线粉末衍射结果表明，本实施例所制备的黄芩苷三元共无定形药物呈现弥散衍射峰，没有晶体特征峰，和实施例1基本相同。
实施例5
本实施例提供一种黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，步骤如下：
将0.5 mmol盐酸二甲双胍和0.5 mmol黄芩苷和0.5 mmol葛根素置入球磨罐中，加入甲醇5μL乙腈后，充分涡旋混匀后进行球磨，球磨时间20 min，球磨速度3000 r/min。收集球磨后的粉末并置于干燥器中，即得黄芩苷三元共无定形药物。本实施例所制备的黄芩苷三元共无定形药物呈现弥散衍射峰，没有晶体特征峰，和实施例1基本相同。
实施例6
本实施例提供一种黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，步骤如下：
将0.5 mmol盐酸二甲双胍和0.5 mmol黄芩苷和0.5 mmol葛根素置入球磨罐中，加入乙醇15μL乙腈后，充分涡旋混匀后进行球磨，球磨时间40 min，球磨速度1000 r/min。收集球磨后的粉末并置于干燥器中，即得黄芩苷三元共无定形药物。本实施例所制备的黄芩苷三元共无定形药物呈现弥散衍射峰，没有晶体特征峰，和实施例1基本相同。
试验例1无定形药物溶解度和溶出度实验
溶解度测定：
将过量的盐酸二甲双胍、葛根素、黄芩苷和实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物分别置于5 mL离心管中，加入2 mL纯水得到过饱和溶液。置于37 ℃恒温摇床中连续振荡48 h，取上层清液用0.45 μm膜过滤，随后立即用纯水稀释至一定浓度。用HPLC法测定样品浓度，得到待测样品的饱和平衡溶解度。
高效液相色谱条件如下：采用日本岛津LC-20AD高效液相色谱进行分析。色谱柱为Thermo BDS HYPERSIL C18色谱柱（250mm×4.6mm，5.0μm）；流动相为甲醇-0.2%磷酸水溶液（30∶70）；体积流量为1.0 mL/min；检测波长280 nm；柱温30 °C；进样量10 μL，结果见表1。
表1 样品在纯水中的各组分的溶解度（mg/mL）
由此可见，黄芩苷三元共无定形药物有效提高了葛根素和黄芩苷的溶解度，同时降低了盐酸二甲双胍的溶解度。
溶出度测定：
分别取盐酸二甲双胍、葛根素、黄芩苷和实施例1制备的黄芩苷三元共无定形药物过80目筛处理，以避免粉末粒径差异引发的溶出差异。精确称取143.22 mg葛根素、153.57mg 黄芩苷、353.70mg 黄芩苷三元共无定形药物，灌装胶囊后分别投入250 ml纯水中，所采用的胶囊壳平均溶解时间约为3 min，设定3组平行样,介质温度37 ℃，转速为100 r/min，分别于5、10、15、20、30、45 min以及1、2、4、8、12、24h后取样2 mL，同时补充相同温度和相同体积的溶出介质。取出的溶液经0.45 μm膜过滤后，取滤液进行适当稀释，采用HPLC法测定质量浓度，结果见图8。
黄芩苷三元共无定形药物的形成可显著提高黄芩苷的溶出度，保持葛根素的溶出度基本不变，降低盐酸二甲双胍的溶出度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种黄芩苷三元共无定形药物，其特征在于：所述黄芩苷三元共无定形药物主要由盐酸二甲双胍、葛根素和黄芩苷结合而成。
2.根据权利要求1所述的黄芩苷三元共无定形药物，其特征在于：所述黄芩苷三元共无定形药物的X-射线衍射谱图中无单一组分的特征衍生峰，而呈现无定形物质的特征弥散峰。
3.根据权利要求1或2所述的黄芩苷三元共无定形药物，其特征在于：所述黄芩苷三元共无定形药物中的盐酸二甲双胍、葛根素和黄芩苷的摩尔比为1:1:1。
4.权利要求1-3任一项所述的黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将盐酸二甲双胍、葛根素和黄芩苷混合均匀，经球磨处理即得黄芩苷三元共无定形药物。
5.根据权利要求4所述的黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，其特征在于：所述球磨处理的条件为1000-3000 r/min，20-40 min。
6.根据权利要求4或5所述的黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，其特征在于：还包括在球磨处理前加入溶剂、球磨处理后进行干燥处理。
7.根据权利要求6所述的黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的黄芩苷三元共无定形药物的制备方法，其特征在于：所述溶剂的添加量以盐酸二甲双胍计每1mmol添加15-30μL溶剂。
9.权利要求1-3任一项所述的黄芩苷三元共无定形药物在制备降血糖、护肝、抗癌症、治疗湿热型结肠炎药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症为宫颈癌。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119684246A (zh) * 2024-12-16 2025-03-25 南京工业大学 一种黄芩素-胡椒碱-白藜芦醇三元共无定形物及其制备方法和应用
CN119751428A (zh) * 2024-12-19 2025-04-04 山东益康药业股份有限公司 葛根素与烟酰胺的共晶物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2432320A1 (en) * 2009-05-20 2012-03-28 Nutracryst Therapeutics Private Limited Pharmaceutical co-crystals of quercetin
CN105497051A (zh) * 2015-12-09 2016-04-20 陕西中医药大学 一种降血糖的药物配方及其实验方法
WO2023094538A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Zerion Pharma ApS Ternary co-amorphous forms of drugs, proteins, and water-soluble polymers
CN117720599A (zh) * 2023-11-30 2024-03-19 湖南湘源美东医药科技有限公司 黄芩苷共无定形物及其制备和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2432320A1 (en) * 2009-05-20 2012-03-28 Nutracryst Therapeutics Private Limited Pharmaceutical co-crystals of quercetin
CN105497051A (zh) * 2015-12-09 2016-04-20 陕西中医药大学 一种降血糖的药物配方及其实验方法
WO2023094538A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Zerion Pharma ApS Ternary co-amorphous forms of drugs, proteins, and water-soluble polymers
CN117720599A (zh) * 2023-11-30 2024-03-19 湖南湘源美东医药科技有限公司 黄芩苷共无定形物及其制备和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SARIKA WAIRKAR等: "Development and Characterization of Microstructured, Spray-Dried Co-Amorphous Mixture of Antidiabetic Agents Stabilized by Silicate", 《AAPS PHARMSCITECH》, vol. 20, 13 March 2019 (2019-03-13), pages 1 - 10, XP036744790, DOI: 10.1208/s12249-019-1352-9 *
曾慧玲等: ""基于共无定形技术葛根素改善黄芩苷物理稳定性和溶出度及其机制研究"", 《中草药》, vol. 53, no. 20, 31 October 2022 (2022-10-31), pages 6243 - 6230 *
杨雪芹: "葛根芩连汤加味联合二甲双胍治疗２型糖尿病湿热困脾证的临床研究", 《硕士学位论文》, 15 September 2021 (2021-09-15), pages 1 - 41 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119684246A (zh) * 2024-12-16 2025-03-25 南京工业大学 一种黄芩素-胡椒碱-白藜芦醇三元共无定形物及其制备方法和应用
CN119684246B (zh) * 2024-12-16 2025-10-31 南京工业大学 一种黄芩素-胡椒碱-白藜芦醇三元共无定形物及其制备方法和应用
CN119751428A (zh) * 2024-12-19 2025-04-04 山东益康药业股份有限公司 葛根素与烟酰胺的共晶物及其用途

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