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CN118184562A - 一种（r）-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法 - Google Patents

一种（r）-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法 Download PDF

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CN118184562A
CN118184562A CN202211605450.4A CN202211605450A CN118184562A CN 118184562 A CN118184562 A CN 118184562A CN 202211605450 A CN202211605450 A CN 202211605450A CN 118184562 A CN118184562 A CN 118184562A
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CN
China
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compound
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quinine
dhqd
diether
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CN202211605450.4A
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沈宇飞
王永汀
宋森
周新波
潘海轩
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Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种(R)‑4‑丙基吡咯烷‑2‑酮的制备工艺，包括以下步骤：(1)化合物A经不对称烯丙基烷基化反应生成化合物B；(2)化合物B经催化氢化制备得到化合物C；(3)化合物C发生脱羧反应制得(R)‑4‑丙基吡咯烷‑2‑酮。

Description

一种(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种布立西坦中间体的制备方法，具体涉及一种布立西坦中间体(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法。
背景技术
布立西坦(英文名：Brivaracetam)，化学名为：(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，具有与配体的结合能力强，生物利用度高等优点，其良好的临床疗效表明其有望成为继左乙拉西坦之后，抗癫痫领域的又一重磅药物。布立西坦结构式如下式1所示：
目前布立西坦的制备方法很多，传统的制备工艺需要通过拆分的手段制得目标构型的布立西坦，但是增加了布立西坦的生产成本。随着科学技术的进步，手性合成的方法越来越受到原料药厂商的青睐。
在布立西坦的制备中，(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮是合成过程中的重要中间体。
WO2016075082A1公开了一种通过转氨酶发生还原胺化生成具有单一构型的胺，然后经进一步环合反应得到(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮，但产物ee值为92％，手性纯度偏低，而且工业化生产困难。
WO2020148731A1公开了以反式-2-己烯酸乙酯为原料制备(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮，该路线需要使用硝基甲烷等具有基因毒性的原料，同时需要拆分，合成步骤繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，以克服上述合成路线中的缺陷，实现一种不涉及具有基因毒性的物料、制备工艺简单、产物纯度高，而且更利于工业化生产的制备方法。具体地，本发明采用以下技术方案：
一种布立西坦中间体(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)式A化合物3-(2-乙酰氧基戊-3-烯氨基)-3-氧代丙酸酯经不对称烯丙基烷基化反应得到式B化合物(R)-2-氧代-4-(丙基-1-烯基)吡咯烷-3-羧酸酯；
(2)式B化合物通过催化氢化得到式C化合物(R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸酯；
(3)式C化合物通过脱羧反应得到式D化合物(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基等；R2为乙酰基、叔丁氧羰基、苄基。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中不对称烯丙基烷基化反应在催化剂作用下进行。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中的催化剂为路易斯碱。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中的路易斯碱为奎宁、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(DHQ)2PHAL]、氢化奎宁定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(DHQD)2PHAL]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(DHQD)2AQN]及氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(DHQD)2PYR]中的一种或几种。
优选地，所述的路易斯碱为氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(DHQ)2PHAL]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(DHQD)2AQN]、氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(DHQD)2PYR]。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中的反应温度为-40～50℃。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中的催化氢化所用还原剂为氢气、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、甲酸、甲酸胺中的一种或几种。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中催化氢化所用催化剂为钯碳、氯化亚铜、氯化镍中的一种或几种。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中脱羧条件为加热，加热温度为120～180℃。
本发明的有益效果在于：提供一种布立西坦中间体(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，该方法不涉及具有基因毒性的物料、制备工艺简单、产物纯度高，而且更利于工业化生产的制备方法。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”；这是本领域技术人员能够理解的。比如式A所示化合物和化合物A都是指代相同的化合物。
实施例一
化合物B的制备
室温条件下，向500mL三口瓶中依次投入24.3g(E)-3-((2-乙酰氧基戊-3-烯-1-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯，0.78g(DHQ)2PHAL以及200ml二氯甲烷，毕，室温搅拌反应24h，TLC检测反应完全，加水150mL，搅拌5分钟，静置5分钟，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析得到15.7g淡黄色油状液体，即为(R)-2-氧代-4-((E)-丙-1-烯-1-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯，摩尔收率：85.7％，HPLC纯度：97.6％。
实施例二～七
参照实施例一的步骤及物料用量，对反应溶剂、反应时间、反应温度、路易斯碱等进行调整，开展实施例二～七，具体反应条件及收率等如下：
实施例八
化合物C的制备
室温条件下，将9.2g(4R)-2-氧代-4-((E)-丙-1-烯-1-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯,0.18g10％钯碳(2％)，50ml甲醇加入到氢化釜中，氢气置换2-3次，控制3.0-3.5kg/cm2下搅拌氢化反应3小时，反应毕，过滤，滤饼少量甲醇淋洗，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析得到8.2g淡黄色油状液体，即为(R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯，收率：88.5％，纯度98.0％。
实施例九
化合物C的制备
室温条件下，向250mL圆底烧瓶中加入9.2g(R)-2-氧代-4-((E)-丙-1-烯-1-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯、0.5g 10％钯碳、7.8g醋酸铵以及50ml甲醇，室温条件下反应24h，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析得到8.6g淡黄色油状液体，即为(R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯，收率：92.5％，纯度：96.6％。
实施例十
化合物C的制备
室温条件下，向250mL圆底烧瓶中加入9.2g(R)-2-氧代-4-((E)-丙-1-烯-1-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯,50ml甲醇，分三批加入0.6g硼氢化钠(每次0.2g)，加毕，室温条件下反应10h，反应毕，缓慢加入稀盐酸，调节反应液pH至约4-5，毕，加入50mL氯仿进行萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析得到13.6g淡黄色油状液体，即为(R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯，收率：81.7％，纯度：97.8％。
实施例十一
化合物D的制备
向250mL圆底烧瓶中依次加入18.5g(R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸甲酯，150mL DMSO以及30mL水，升温至150℃，反应2小时，毕，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析得到10.2g淡黄色油状液体，即为(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮，收率80.3％，纯度：99.1％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖性点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种布立西坦中间体的新制备方法，所述布立西坦中间体是式D化合物(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式A化合物3-(2-乙酰氧基戊-3-烯氨基)-3-氧代丙酸酯经不对称烯丙基烷基化反应得到式B化合物(R)-2-氧代-4-(丙基-1-烯基)吡咯烷-3-羧酸酯；
(2)式B化合物通过催化氢化反应得到式C化合物(R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-3-羧酸酯；
(3)式C化合物通过脱羧反应得到式D化合物(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基等；R2为乙酰基、叔丁氧羰基、苄基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的不对称烯丙基烷基化反应在催化剂作用下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为路易斯碱。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯碱为奎宁、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(DHQ)2PHAL]、氢化奎宁定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(DHQD)2PHAL]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(DHQD)2AQN]及氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(DHQD)2PYR]中的一种或几种，优选为氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚[(DHQ)2PHAL]、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚[(DHQD)2AQN]、氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚[(DHQD)2PYR]。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的不对称烯丙基烷基化反应在有机溶剂下进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为-40～50℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化氢化所用还原剂为氢气、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、甲酸、甲酸胺中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的催化氢化所用催化剂为钯碳、氯化亚铜、氯化镍中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中脱羧条件为加热，加热温度为120～180℃。
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