CN118164908A - 一种卡博替尼硫酸盐新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡博替尼硫酸盐新晶型及其制备方法和应用，涉及药物化学技术领域，本发明提供了一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、26.04±0.2°处具有特征峰。本发明的式(I)化合物·n硫酸盐具有优良的稳定性和溶解度高等特点，可用于制备治疗肿瘤的药物，尤其是治疗进行性、转移性甲状腺癌髓样癌，具有广泛的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种卡博替尼硫酸盐新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
式(I)化合物，化学名为N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。结构式如下所示：
WO2005/030140公开了这种分子能特异地抑制、调节和/或调整激酶(特别包括如Ret、c-Met和VEGFR2)的信号，可以作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成有关的病症。
专利WO2010/083414中，Exelixis公司公开了式(I)化合物的1:1苹果酸盐。2012年11月，美国FDA批准了该苹果酸盐上市，商品名为COMETRIQ。
专利WO2018218233公开了式(I)化合物的多种盐及其晶型。
在中国专利CN104961681B中，苏州晶云药物科技有限公司公开了式(I)化合物的粘酸盐及其晶型。该专利研究表明，式(I)化合物的粘酸盐的溶解度比之苹果酸盐更高，对于提高药物的生物利用度、药物疗效及安全性具有一定意义。
为了更好发挥药物的治疗效果，药物活性成分的具体形式对药物的性质，涉及包括加工、制造、存储、运输和使用过程中稳定性和/或有效性性质非常重要。本发明人在研究过程中发现通过式(I)化合物与硫酸制备的式(I)化合物硫酸盐，其稳定性好、溶解度高，有利于提高其生物利用度、药物疗效和安全性。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种卡博替尼硫酸盐新晶型及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供了式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、26.04±0.2°处具有特征峰；
所述式(I)：
其中，所述n为0.8-1.2。
进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、24.30±0.2°、26.04±0.2°、26.80±0.2°、27.66±0.2°和30.36±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图数据如表1所示；X射线粉末衍射图中衍生角2θ为20.52处的峰的相对强度大于99％。
进一步地，所述n为1。
进一步地，所述式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ为无水非溶剂合物。
第二方面，本发明提供了第一方面任一项所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将中间体2与中间体3溶解于溶剂A中，加入缩合剂进行缩合反应，反应结束后得到混合料；
向所述混合料中加入水和溶剂B进行搅拌，静置分液，得到有机相；
向所述有机相中滴加稀H2SO4，后进行升温打浆、降温析晶和过滤干燥，得到所述式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ；
其中，所述中间体2的化学结构式如式(II)所示，所述中间体3的化学结构式如式(III)所示；
所述式(II)：
所述式(III)：
进一步地，所述缩合反应的条件参数包括：所述中间体2和所述中间体3的摩尔比为(1.2～1.5):1.0；缩合反应温度为-10～50℃，缩合反应时间为1～24h。
进一步地，所述缩合反应温度为-10～25℃，所述缩合反应时间为2-16h；所述升温打浆的温度为40～80℃，所述降温析晶的温度为-10～20℃。
进一步地，所述溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃；所述缩合剂包括EDCI，DCC，CDI，HBTU和HATU中的至少一种；所述溶剂B选自甲醇、乙腈、乙醇；所述升温打浆的温度为55～80℃，所述降温析晶的温度为5～30℃；以体积百分数计，所述H2SO4浓度为10％～50％，所述H2SO4和所述中间体3的摩尔比为1.2～2.0；所述H2SO4的滴加速度为0.5-2.0h滴加完毕。
第三方面，本发明提供了第一方面任一项所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，和/或，第二方面任一项所述的制备方法所得的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：
本发明实施例提供了一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，式(I)化合物·n硫酸盐具有优良的稳定性和溶解度高等特点，可用于制备治疗肿瘤的药物，尤其是治疗进行性、转移性甲状腺癌髓样癌，具有广泛的实际应用价值。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中提供的卡博替尼硫酸盐新晶型的制备方法的流程图。
图2为本发明实施例1中式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ的XRPD图。
图3为本发明实施例1中式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ的DSC/TGA图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
第一方面，本发明提供了式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、26.04±0.2°处具有特征峰；
所述式(I)：
其中，所述n为0.8-1.2。
本发明实施例提供了一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，式(I)化合物·n硫酸盐具有优良的稳定性和溶解度高等特点，可用于制备治疗肿瘤的药物，尤其是治疗进行性、转移性甲状腺癌髓样癌，具有广泛的实际应用价值。
在一些具体实施例中，其典型的X粉末衍射谱图见图2，X射线粉末衍射图数据如表1所示。
表1
在一些具体实施例中，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、24.30±0.2°、26.04±0.2°、26.80±0.2°、27.66±0.2°和30.36±0.2°处具有特征峰。
在一些具体实施例中，其X射线粉末衍射图数据如表1所示；X射线粉末衍射图中衍生角2θ为20.52处的峰的相对强度大于99％。
在一些具体实施例中，所述n为1。
在一些具体实施例中，所述式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ为无水非溶剂合物。
第二方面，基于同一个发明构思，本发明提供了第一方面任一项所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ的制备方法，如图1所示，所述制备方法包括以下步骤：
将中间体2与中间体3溶解于溶剂A中，加入缩合剂进行缩合反应，反应结束后得到混合料；
向所述混合料中加入水和溶剂B进行搅拌，静置分液，得到有机相；
向所述有机相中滴加稀H2SO4，后进行升温打浆、降温析晶和过滤干燥，得到所述式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ；
其中，所述中间体2的化学结构式如式(II)所示，所述中间体3的化学结构式如式(III)所示；
所述式(II)：
所述式(III)：
在一些具体实施例中，所述缩合反应的条件参数包括：所述中间体2和所述中间体3的摩尔比为(1.2～1.5):1.0；缩合反应温度为-10～50℃，优选-10～25℃，最优选为-10～10℃；缩合反应时间为1～24h，优选2-16h，更优选3-5h。
在一些具体实施例中，所述缩合反应温度为-10～25℃，所述缩合反应时间为2-16h；所述升温打浆的温度为40～80℃，优选55～80℃；所述降温析晶的温度为-10～20℃，优选5～30℃。
在一些具体实施例中，所述溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃，优选为二氯甲烷；所述缩合剂包括EDCI，DCC，CDI，HBTU和HATU中的至少一种；所述溶剂B选自甲醇、乙腈、乙醇，优选甲醇；所述升温打浆的温度为55～80℃，所述降温析晶的温度为5～30℃；以体积百分数计，所述H2SO4浓度为10％～50％，，优选为10％～30％；所述H2SO4和所述中间体3的摩尔比为1.2～2.0eq，优选1.4～1.84eq；所述H2SO4的滴加速度为0.5-2.0h滴加完毕。
第三方面，基于同一个发明构思，本发明提供了第一方面任一项所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，和/或，第二方面任一项所述的制备方法所得的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ在制备治疗肿瘤药物中的应用，如治疗进行性、转移性甲状腺癌髓样癌(MTC)。
下面结合具体的实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
以下实施例中：化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。质谱(MS)的测定用Agilent LCMS1200-6110(ESI)质谱仪进行。
实施例1
本例提供一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其制备方法包括以下步骤：
2L玻璃反应瓶中加入750mL二氯甲烷，搅拌条件下加入75.0g中间体2(336.02mmol，1.5eq)和66.4g中间体3(224.07mmol，1.0eq)；降温至-10～0℃，加入64.4g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，335.94mmol，1.5eq)；保温反应4h；加入750mL水和225mL甲醇，搅拌10～15min，静置分液。有机相滴入405.0g10％ H2SO4(412.93mmol，1.84eq)，58min滴加完毕，升温至65±2℃，打浆2h±10min，降至25±5℃；过滤，滤饼于60℃下减压干燥得成品113.26g，收率84.3％，色谱纯度：99.85％。
本例所得产物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.20(s,1H),10.08(s,1H),9.21(s，1H),8.28(d,1H),7.90(s,1H),7.74(d,2H),7.64(m,2H),7.48(s,1H),7.23(d,2H),7.15(m,2H),6.45(d,1H),3.97-3.94(m,6H),1.47(s,4H)。
EIMS m/z＝502.2([M+H]+)。
本例中式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ的XRPD图如图2所示，DSC/TGA图如图3所示。
实施例2
本例提供一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其制备方法包括以下步骤：
1L玻璃反应瓶中加入335mL二氯甲烷，搅拌条件下加入26.78g中间体2(120.00mmol，1.2eq)和29.63g中间体3(100.00mmol，1.0eq)。降温至0～10℃，加入23.00g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，120.00mmol，1.2eq)。保温反应4h。加入350mL水和100mL乙腈，搅拌10～15min，静置分液。有机相滴入90.0g 20％ H2SO4(183.52mmol，1.84eq)，35min滴加完毕，升温至75±2℃，打浆2h±10min，降至10±5℃。过滤，滤饼于60℃下减压干燥得成品49.10g，收率81.9％，色谱纯度：99.78％。
实施例3
本例提供一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其制备方法包括以下步骤：
1L玻璃反应瓶中加入335mL四氢呋喃，搅拌条件下加入33.48g中间体2(150.00mmol，1.5eq)和29.63g中间体3(100.00mmol，1.0eq)。降温至0～10℃，加入56.89g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，150.00mmol，1.5eq)。保温反应3h。加入350mL水和100mL甲醇，搅拌10～15min，静置分液。有机相滴入92.2g15％ H2SO4(141.00mmol，1.41eq)，42min滴加完毕，升温至55±2℃，打浆2h±10min，降至5±5℃。过滤，滤饼于60℃下减压干燥得成品49.89g，收率83.2％，色谱纯度：99.63％。
本例所得产物的表征数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.18(s,1H),10.04(s,1H),9.20(s，1H),8.34-8.32(d,1H),7.92(s,1H),7.74(d,2H),7.64(m,2H),7.48(s,1H),7.23(d,2H),7.15(m,2H),6.45(d,1H),3.98-3.95(m,6H),1.47(s,4H)
EIMS m/z＝502.3([M+H]+)。
实施例4：对比实验
本例提供一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，其制备方法包括以下步骤：
1L玻璃反应瓶中加入350mL二氯甲烷，搅拌条件下加入33.48g中间体2(150.00mmol，1.5eq)和29.63g中间体3(100.00mmol，1.0eq)。降温至0～10℃，加入28.76g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150.00mmol，1.50eq)。保温反应4h。加入350mL水静置分液。有机相减压浓缩干，加入130mL甲醇，升温至65±5℃溶清，滴入180.0g10％ H2SO4，打浆2h±10min，降至25±5℃。过滤，滤饼于50℃下减压干燥得成品49.95g，收率83.3％，色谱纯度：99.40％。
实施例5
在实施例1的基础上，本例进行式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ制备过程中条件筛选实验，反应中主要涉及RRT(相对保留时间)＝0.76和RRT＝0.97的杂质比较难纯化。
1、缩合反应温度考察
参考实施例1的制备方法：在反应瓶中加入1.0eq中间体2，1.5eq中间体3和10V二氯甲烷，控温至下表反应温度，加入1.5eq EDCI，保温反应4h，取样反应液进行检测，结果如下表2所示。
表2
| 方法 | 反应温度 | RRT＝0.76 | RRT＝0.97 | 卡博替尼 |
| 1 | 25～30℃ | 0.28％ | 2.82％ | 87.52％ |
| 2 | 0～5℃ | 0.14％ | 2.66％ | 90.35％ |
| 3 | -10～-5℃ | \ | 1.70％ | 91.42％ |
表2中：“/”表示未检出，以下表格中含义相同；eq表示摩尔当量，此处表示与中间体2的摩尔当量比；10V代表与中间体3的体积比。从上表2可见，反应温度越低，RRT＝0.76和RRT＝0.97杂质含量越低，主峰纯度越高。
2、打浆溶剂考察
参考实施例1的制备方法：在反应瓶中加入1.0eq中间体2，1.5eq中间体3和10V二氯甲烷，控温至下表反应温度，加入1.5eq EDCI，保温反应4h。加入10V水和3V溶剂B，静置分液。有机相滴入10％ H2SO4(1.84eq)。升温至75℃打浆2h，降至25℃。过滤，滤饼于60℃下减压干燥，取固体进行检测，结果如下表3所示。
表3
| 方法 | 溶剂B | RRT＝0.76 | RRT＝0.97 | 卡博替尼 | 收率 |
| 1 | 甲醇 | \ | 0.03％ | 99.87％ | 84.1％ |
| 2 | 乙腈 | 0.05％ | 0.05％ | 99.76％ | 83.2％ |
| 3 | 乙醇 | 0.35％ | 0.06％ | 98.88％ | 86.4 |
从上表可见，甲醇除杂效果最好，主峰纯度最高；乙腈次之，乙醇除杂效果最差，RRT＝0.76的杂质超0.1％，不符合药典标准。
3、打浆温度考察
参考实施例1的制备方法：在反应瓶中加入1.0eq中间体2，1.5eq中间体3和10V二氯甲烷，控温至下表反应温度，加入1.5eq EDCI，保温反应4h。加入10V水和3V甲醇，静置分液。有机相滴入10％ H2SO4(1.84eq)。升温至45～80℃打浆2h，降至25℃。过滤，滤饼于60℃下减压干燥，取固体进行检测，结果如下表4所示。
表4
| 方法 | 打浆温度 | RRT＝0.76 | RRT＝0.97 | 卡博替尼 | 收率 |
| 1 | 40℃ | 0.38％ | 0.23％ | 98.88％ | 85.33％ |
| 2 | 55℃ | 0.07％ | 0.01％ | 99.87％ | 84.67％ |
| 3 | 65℃ | 0.04％ | \ | 99.91％ | 84.36％ |
| 4 | 80℃ | 0.05％ | \ | 99.90％ | 84.52％ |
从上表可见，当打浆温度为40℃时，除杂效果不佳，RRT＝0.76和RRT＝0.97的杂质限度均超0.1％，当打浆温度大于55℃，除杂效果好，单杂小于0.1％，符合药典标准。
测试例
1、溶解度测试
原研专利WO2018218233A1提供了3种式(I)化合物的硫酸盐晶型，分别是晶型5，晶型11和晶型21。原研制剂使用的是苹果酸盐晶型N-2。经对比不同pH值下，几种晶型的溶解度，发现本发明专利提供的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ具有更好的溶解性，测试结果如表5所示，表5中硫酸盐晶型Ⅱ为实施例1制得。
表5
2、稳定性测试
取本发明的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ样品分别置于高温试验(60℃)、高湿实验(25℃，相对湿度90％±5％)及强光照射实验(照度4500±500lx)条件下敞口放置10天然后取样测结果如下表6所示，表6中自制样品为实施例1制得。
表6
通过上表得知，本发明的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ在高温实验、高湿实验及强光照射实验条件下，放置10天，纯度无明显变化，是一种适合药用的晶型。
取本发明的(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ采用中国药典2020版药典四部药物引湿性指实验导原则，实验条件：温度25℃±1℃，相对湿度为80％±2％，结果如下表7所示，表7中自制样品为实施例1制得。
表7
备注：潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿性增重不小于15％。
有引湿性：引湿性增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
结果表明：本品几乎无引湿性，预示原料药及其制剂在制备、运输、保存过程中不易吸潮，增加了稳定性。
因此，本发明提供的式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ稳定性好，溶解度高，是一种适合药用的晶型，可用于制备治疗癌症的药物。
综上所述，本发明提供了一种卡博替尼硫酸盐新晶型，即式(I)化合物·n硫酸盐晶型Ⅱ，式(I)化合物·n硫酸盐具有优良的稳定性和溶解度高等特点，可用于制备治疗肿瘤的药物，尤其是治疗进行性、转移性甲状腺癌髓样癌，具有广泛的实际应用价值。
本发明的各种实施例可以以一个范围的形式存在；应当理解，以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制；因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所述范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。另外，每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.式(I)化合物·n硫酸盐晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、26.04±0.2°处具有特征峰；
所述式(I)：
其中，所述n为0.8-1.2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图在20值为14.94±0.2°、16.28±0.2°、16.68±0.2°、20.02±0.2°、20.52±0.2°、23.20±0.2°、24.30±0.2°、26.04±0.2°、26.80±0.2°、27.66±0.2°和30.36±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图数据如表1所示；X射线粉末衍射图中衍生角2θ为20.52处的峰的相对强度大于99％。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型II，其特征在于，所述n为1。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型II，其特征在于，所述式(I)化合物·n硫酸盐晶型II为无水非溶剂合物。
6.一种权利要求1～5任一项所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将中间体2与中间体3溶解于溶剂A中，加入缩合剂进行缩合反应，反应结束后得到混合料；
向所述混合料中加入水和溶剂B进行搅拌，静置分液，得到有机相；
向所述有机相中滴加稀H2SO4，后进行升温打浆、降温析晶和过滤干燥，得到所述式(I)化合物·n硫酸盐晶型II；
其中，所述中间体2的化学结构式如式(II)所示，所述中间体3的化学结构式如式(III)所示；
所述式(II)：
所述式(III)：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的条件参数包括：所述中间体2和所述中间体3的摩尔比为(1.2～1.5)∶1.0；缩合反应温度为-10～50℃，缩合反应时间为1～24h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为-10～25℃，所述缩合反应时间为2-16h；所述升温打浆的温度为40～80℃，所述降温析晶的温度为-10～20℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃；所述缩合剂包括EDCI，DCC，CDI，HBTU和HATU中的至少一种；所述溶剂B选自甲醇、乙腈、乙醇；所述升温打浆的温度为55～80℃，所述降温析晶的温度为5～30℃；以体积百分数计，所述H2SO4浓度为10％～50％，所述H2SO4和所述中间体3的摩尔比为1.2～2.0。
10.权利要求1～9任一项所述的式(I)化合物·n硫酸盐晶型II在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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