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CN118159541A - 促性腺素释放激素拮抗剂及其制备方法和应用 - Google Patents

促性腺素释放激素拮抗剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118159541A
CN118159541A CN202280071722.9A CN202280071722A CN118159541A CN 118159541 A CN118159541 A CN 118159541A CN 202280071722 A CN202280071722 A CN 202280071722A CN 118159541 A CN118159541 A CN 118159541A
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CN
China
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butyl
dimethylbutyl
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Application number
CN202280071722.9A
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田京伟
邹方霞
于大伟
叶亮
芦静
张睿
张剑钊
王文艳
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Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

涉及一类促性腺素释放激素拮抗剂，其具有对促性腺激素释放激素的拮抗活性，并且可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病，例如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经等，或其前体药物，或其药学可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，和含有其的药物组合物。

Description

促性腺素释放激素拮抗剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及用于预防或治疗性激素依赖性疾病的化合物和药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂的取代的嘧啶二酮类化合物及其用途。
背景技术
垂体前叶激素的分泌是通过从相应激素的靶器官分泌出来的外周激素以及通过来自丘脑下部(其为垂体前叶的上部中枢器官)的分泌-调节激素而进行反馈控制的(这些激素通称为“丘脑下部激素”)。目前，已经证实作为丘脑下部激素，存在九种激素，包括，例如促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素(GnRH)。这些丘脑下部激素被认为是通过受体而表现出它们的作用，而这些受体被认为存在于垂体前叶中；并且已经努力地寻找对这些激素特异的受体-基因表达。因而，特异地和选择地作用于这些受体的拮抗剂或激动剂应当控制丘脑下部激素的作用和垂体前叶激素的分泌。因此，这种拮抗剂或激动剂被期待可以预防或治疗垂体前叶激素依赖性疾病。
作为抑制GnRH受体、GnRH受体功能的药剂，超激动剂已经用作治疗性激素依赖性疾病例如前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜异位等的药剂。GnRH受体超激动剂结合GnRH受体，并且发挥初始暂时性促性腺激素分泌-刺激效果，所谓的“骤发(flare-up)现象”，而后通过引起促性腺激素消耗和GnRH受体向下调节进行抑制来抑制功能。因此，由于GnRH受体超激动剂最初会促进促性腺激素的分泌，存在短暂加重疾病的缺陷。而GnRH受体拮抗剂(以下称为“GnRH拮抗剂”)的抑制机理是抑制与GnRH受体的结合，因此，有望迅速发挥抑制效果，而不会分泌促性腺激素。
目前已知的具有GnRH拮抗活性的化合物多为肽类化合物，例如GnRH衍生的线性肽(linear peptides)(US5,140,009和US5,171,835)，双环肽衍生物(Journal of Medicinal Chemistry，Vol.36，pp.3265-3273(1993))，5或6位修饰的十肽化合物(WO9846634A1)和8位修改的十肽化合物(EP0277829B1)等。
肽化合物存在许多待解决的问题，这些问题与口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用和代谢稳定性等有关。鉴于肽类GnRH受体拮抗剂的局限性，一些非肽类的GnRH受体拮抗剂已被提出并进入开发、临床试验及上市阶段，例如Elagolix(也称NBI-56418或ABT- 620)是由Abbott公司和Neurocrine Biosciences Inc公司合作开发的小分子GnRH受体拮抗剂，目前处于临床三期阶段，主要应用于治疗子宫内膜异位症(III期)和子宫肌瘤(II期)。
Relugolix也称TAK-385，是由日本Takada Pharmaceutical公司开发研制的小分子GnRH受体的口服拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位症，子宫肌瘤和前列腺癌。
尽管大量有意义的研究已在该领域进行，目前仍需要继续研究开发更加有效的小分子GnRH受体拮抗剂。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
X 1独立地选自：O或S；
X 2和X 3各自独立地选自：CR 4或N；
X 4独立地选自：CR 3c或N；
X 5独立地选自：CR 6或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基；
R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R 2a-O-取代C 1-C 6烷基；
R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；
R 3a，R 3b，R 3c，R 3d，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基；
R 4独立地选自：H、D、卤素、-CN、-NO 2、-NH 2、-OH、-SH、-COOH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氨基、C 3-C 6环烷基；
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基；
R 6独立地选自H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤 代烷氧基。
在本发明的一些方案中，R 1独立地优选自：H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基。
在本发明的一些方案中，R 2独立地优选自：H，D，被R 2a-O-取代的：甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基；R 2a独立地优选自：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基。
在本发明的一些方案中，R 2独立地进一步优选自：被R 2a-O-取代的：甲基、乙基、正丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基。R 2a独立地进一步优选自：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基。
在本发明的一些方案中，R 2独立地更优选自：三氟甲基-O-甲基、三氟甲基-O-乙基、三氟甲基-O-正丙基、三氟甲基-O-n-丁基、三氟甲基-O-n-戊基、三氟甲基-O-n-己基、三氯甲基-O-甲基、三氯甲基-O-乙基、三氯甲基-O-正丙基、三氯甲基-O-n-丁基、三氯甲基-O-n-戊基、三氯甲基-O-n-己基。
在本发明的一些方案中，R 3a，R 3b，R 3c，R 3d，R 3e各自独立地优选自：H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一些方案中，R 4独立地选自：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO 2、-NH 2、-OH、-SH、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二 氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、S-戊硫基、己硫基、2-乙基丁硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、S-戊氨基、己氨基、2-乙基丁氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一些方案中，R 5独立地选自：H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基。
在本发明的一些方案中，R 6独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基。
在本发明的一些方案中，提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
X 1独立地选自：O或S；
X 2和X 3各自独立地选自：CR 4或N；
X 5独立地选自：CH或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基；
R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R2a-O-取代的C 1-C 6烷基；
R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；
R 3a，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6卤代烷基；
R 4独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氨基；
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基。
在本发明的一些方案中，提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
X 1独立地选自：O或S；
X 2和X 3同时选自：N；
X 5独立地选自：CH或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基；
R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R 2a-O-取代的C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；
R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 3a，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 4独立地选自：C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氨基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；所述C 1-C 6卤代烷氧基优选自：氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基；所述C 1-C 6烷硫基优选自：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基；所述C 1-C 6烷氨基优选自：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基；
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。
在本发明的一些方案中，提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
X 1独立地选自：O或S；
X 2和X 3同时选自：N；
X 5独立地选自：CH或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2a-O-取代的C 1-C 6烷基；优选R 2独立地选自甲基、乙基、丙基，R 2a为三氟甲基；
R 3a，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 4独立地选自：C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氨基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；所述C 1-C 6卤代烷氧基优选自：氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基；所述C 1-C 6烷硫基优选自：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基；所述C 1-C 6烷氨基优选自：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基；
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。
在本发明的一些方案中，提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
X 1独立地选自：O或S；
X 2和X 3同时选自：CR 4；
X 5独立地选自：CH或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基；
R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R 2a-O-取代的C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；
R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 3a，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 4独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；所述C 1-C 6卤代烷氧基优选自：氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基；所述C 1-C 6烷硫基优选自：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基；所述C 1-C 6烷氨基优选自：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基。
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。
在本发明的一些方案中，提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
X 1独立地选自：O或S；
X 2和X 3同时选自：CR 4；
X 5独立地选自：CH或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基；
R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R 2a-O-取代的C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；
R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 3a，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6卤代烷基；所述卤素优选自：氟、氯；所述C 1-C 6卤代烷基优选自：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基；
R 4为C 1-C 6卤代烷氧基，优选为氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基；
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；所述C 1-C 6烷基优选自：甲基、乙基、正丙基、正丁基；所述C 1-C 6烷氧基优选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。
在本发明的一些方案中，提供了式(III)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中，
X 5和X 6独立地选自CR 6或N，且X 5和X 6不同时为CR 6或N；
R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基；
R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R 2a-O-取代的C 1-C 6烷基；
R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；
R 3a，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基；
R 4独立地选自：H、D、卤素、-CN、-NO 2、-NH 2、-OH、-SH、-COOH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氨基、C 3-C 6环烷基；
R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基。
在本发明的一些方案中，提供下述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任意一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、颗粒剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可通过口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下或局部等)给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整，一般每日剂量约为1-200mg。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或药物组合物制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗性激素依赖性疾病。所述性激素依赖性疾病包括性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿尔茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且对LH-RH(促黄体素释放激素)敏感的良性或恶性肿瘤或潮红。其中所述的性激素依赖性癌症选自前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体癌。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或药物组合物作为制备生殖调节物、避孕药、排卵诱发物中的用途；或其作为制备预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药物中的用途。
本发明提供的化合物，具有以下一个或多个技术优势：
1.对人源GnRHR具有明显的结合能力；
2.对人源GnRHR具有明显的抑制作用；
3.对人源hERG钾离子通道的抑制活性更低，具有更小的心脏毒性；
4.可改善在Caco-2细胞渗透性；
5.可提高药物体内暴露量和绝对生物利用度，具有优异的药代动力学性质；
6.靶器官垂体中具有更高的药物浓度。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明所说的“药学上可接受的”，是针对化合物、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明所说的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸碱制备。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性的官能团，从而可以被转换成任一酸加成盐。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，盐的制备方法为：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物 活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、分散剂、增溶剂、助悬剂等。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括 13C和 14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当同位素标记试剂代替另外使用的非标记试剂来制备。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。例如C 1-C 6表示1至6个碳，C 1-10选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6；烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基)，己基(如，n-己基，异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代直链或支链的烷基。例如，术语“C 1-C 6卤代烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，C 1-C 6卤代烷基的实例包括但不仅限于：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、和五氯乙基。
除非另有规定，“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基(包括环烷基或卤代烷基)。典型的烷氧基包括C 1-6烷氧基，例如：C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6的烷氧基，C 3、C 4、C 5、C 6的环烷氧基，C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6的卤代烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基。环烷氧基的例子包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。卤代烷氧基的例子包括但不限于：氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基。
除非另有规定，术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一些实 施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷硫基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH 3)，乙硫基(EtS、-SCH 2CH 3)，正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、S-戊硫基、己硫基、2-乙基丁硫基等等。
除非另有规定，术语“烷氨基”或“烷基氨基”表述氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，每一个烷基含有1-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、S-戊氨基、己氨基、2-乙基丁氨基等等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
化合物经手工或者 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1：SD大鼠静脉(1mg/kg)给药后平均药时曲线
图2：SD大鼠灌胃(12mg/kg)给药后平均药时曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例和试验例，进一步阐述本发明，但不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1 化合物1的合成
合成路线：
步骤1：化合物1-1的合成：
在化合物SM1(90.0g,294mmol)的甲苯(2.36L)中加入氯甲酸乙酯(56.2mL,588mmol)，在110℃下反应3h。再次加入氯甲酸乙酯(56.2mL,588mmol)，在110℃下反应3h后，补加更多的氯甲酸乙酯(56.2mL,588mmol)，在110℃下再反应6h，冷却至25℃后真空浓缩。在残留物中加入600mL甲基叔丁基醚，过滤收集滤饼，用100mL甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到化合物1-1(107.57g,96.8％)黄色粉末。MS m/z(ESI)：379[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ1.36(t,J＝7.20Hz,3H),1.42(t,J＝7.20Hz,3H),2.42(s,3H),4.31(q,J＝7.20Hz,2H),4.40(q,J＝7.20Hz,2H),7.53-7.59(m,2H),8.24-8.29(m,2H),10.66(s,1H)。
步骤2：化合物1-2的合成：
在DMF(3400mL)中的化合物1-1(107.57g,284.28mmol,1eq)溶液中加入K 2CO 3(43.22g,312.71mmol,1.1eq)和KI(51.91g,312.71mmol,1.1eq)。然后在混合物中加入2,6-二氟氯苄(55.46g,341.14mmol,1.2eq)的DMF(190mL)溶液。混合物在25℃下搅拌17小时。由此产生的沉淀被过滤掉，滤液在真空中浓缩。残留物用乙酸乙酯(700mL)和水(700mL)稀释后，用乙酸乙酯(300mL*2)提取。提取液用500ml水和500ml盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。残渣用MTBE(540mL)在25℃下搅拌30min，过滤沉淀得到化合物1-2(127g,251.73mmol，收率88.55％)，为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：505[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ1.20(s,2H),1.33(t,J＝6.80Hz,4H),2.40(s,3H),4.18-4.34(m,4H),4.98(s,2H),6.86(t,J＝8.00Hz,2H),7.22-7.31(m,1H),7.52(d,J＝8.80Hz,2H),8.25-8.30(m,2H)。
步骤3：化合物1-3的合成：
将化合物1-2(50g,99.11mmol,1eq)、NBS(22.05g,123.88mmol,1.25eq)和AIBN(1.63g,9.91mmol,0.1eq)在乙酸乙酯(600mL)中于80℃下搅拌2h。再向体系中补加NBS(3.53g,19.82mmol,0.20eq)和AIBN(162.74mg,991.08umol,0.01eq)，在80℃下再加热2h。冷却到室温后,反应混合物稀释层(200毫升)和水(300毫升)和提取层(200毫升*2)。提取液用300mL水和500mL盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，减压浓缩。得到粗品化合物1-3(粗品61.55g)，用于下一步。MS m/z(ESI)：585,583[M+H] +。
步骤4：化合物1-4的合成：
在化合物1-3(40.0g,68.5mmol)的乙酸乙酯(400mL)溶液中加入DIPEA(17.7g,137mmol,23.9mL)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(9.17g,103mmol,11.0mL)，在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始物质已完全消耗。用水(200mL×2)和盐水(150mL)清洗混合物。用乙酸乙酯(200ml)提取水层。合并有机层，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。将残留物经硅胶(CH 2Cl 2:MeOH＝10:1)柱层析纯化得到化合物1-4(60.0g,95.3％)为黄色油。MS m/z(ESI)：592[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ8.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,2H),5.01(s,2H),4.23-4.20(m,4H),3.63(s,2H),3.37-3.36(m,2H),3.28(s,3H),2.46(s,2H),2.08(s,3H),1.35-1.19(m,6H)。
步骤5：化合物1-5的合成：
将化合物1-4(60.0g,101mmol)置于EtOH(900mL)溶液中，在N 2保护下加入Pd/C(12.0g,20.28mmol,10％纯度，0.2eq)，然后真空脱气，H 2置换3次。混合物在25℃的H 2氛围(25psi)下搅拌16小时。TLC(CH 2Cl 2:MeOH＝10:1,Rf＝0.2)显示原料已完全消耗。将混合物 过滤，用EtOH(500mL)和THF(500mL)清洗滤饼。通过减压去除有机层。将残留物溶于四氢呋喃(150mL)中，减压去除溶剂。重复这个过程三次。得到化合物1-5(56.0g,90.5mmol，收率89.2％，纯度90.8％)为棕油。MS m/z(ESI)：562[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ7.25-7.21(m,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,2H),6.83(t,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),4.99(s,2H),4.23-4.18(m,4H),3.59(s,2H),3.34-3.31(m,2H),3.26(s,3H),2.39(s,2H),2.05(s,3H),1.32-1.18(m,6H)。
步骤6：化合物1-6的合成：
在化合物1-5(56.0g,99.7mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液中加入DIPEA(25.7g,199mmol,34.7mL)和CDI(32.3g,199mmol)，在25℃下搅拌16小时。反应完成后，加入DIPEA(64.4g,498mmol,86.8mL)，0℃分批加入甲氧胺(41.6g,498mmol,HCl)，在0～25℃搅拌4小时。LCMS显示起始材料已被完全消耗。用CH 2Cl 2(1.00L)稀释混合物，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。通过硅胶柱层析纯化得到化合物1-6(64.0g,92.7mmol，得率93.0％，纯度92.0％)为黄油。MS m/z(ESI)：635[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ7.64(br.s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),6.85(t,J＝8.4Hz,2H),5.00(s,2H),4.23-4.19(m,4H),3.82(s,3H),3.63-3.59(m,2H),3.37-3.36(m,2H),3.27(s,3H),2.43(s,2H),2.07(s,3H),1.33-1.19(m,6H)。
步骤7：化合物1-7的合成：
在化合物1-6(80.0g,126mmol)的乙醇(700mL)溶液中加入NaOH(2M,315.11mL,5eq)，然后在60℃搅拌16小时。LCMS显示起始原料已完全消耗。将该混合物减压后用aq.HCl去除溶剂调整pH＝6～7。水层用乙酸乙酯(1.00L×10)萃取，合并有机层用Na 2SO 4干燥，减压除溶剂得到化合物1-7(67.0g,96.9mmol,76.9％得率，87.8％纯度)为黄色固体。MS m/z(ESI)：607[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δ9.68(br.s,1H),9.15(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,2H),4.89(s,2H),3.97-3.93(m,2H),3.62(s,3H),3.49-3.46(m,2H),3.18(s,3H),2.83(s,2H),2.38(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：化合物1-8的合成：
化合物1-7的溶液(60.0克,98.9mmol)和3-氨基-6-甲氧基哒嗪(25.0克,199mmol)溶解在DMF(1800毫升)中，加入DIPEA(127克,989mmol,172毫升)和1-丙基磷酸酐(189g,296mmol,176毫升,50％纯度),然后混合搅拌3小时25℃。LCMS显示起始原料已完全消耗。混合 物请入冷水(4.00L),水层用乙酸乙酯(2.00L x 3)萃取。合并后的有机层用水洗(1.00L),盐水(1.00L),Na 2SO 4干燥,移除溶剂通过减压获得化合物1-8(64.0克,56.4mmol,57.0％的收率,62.9％纯度)棕色油。MS m/z(ESI)：714[M+H] +。
步骤9：化合物1-9的合成：
将化合物1-8(64.0g,56.4mmol,62.9％纯度)的甲醇溶液(900mL)分批加入CH 3ONa(30.5g,564mmol)，在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始物质被完全消耗。将混合物倒入冷aq.NH 4Cl溶液(1.50L)，用乙酸乙酯(1.50L×2)萃取，用水(1.00L)、盐水(500mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，减压除溶剂。经硅胶柱层析纯化得到化合物1-9(24.0g,32.3mmol，得率57.3％，纯度90.0％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：668[M+H] +。
步骤10：化合物1-10的合成：
在化合物1-9(4.80g,7.19mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.58g,11.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，在-70～25℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质已完全消耗。将混合液倒入1.00L的水中，用1.00L×2的乙酸乙酯萃取，用盐水(500mL)洗涤有机层，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。残渣经甲基叔丁基醚(500mL)打浆纯化后过滤得到化合物1-10(22.0g,30.7mmol，收率85.6％，纯度86.0％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：615[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ7.70(br.s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.25(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.35(s,2H),4.80(s,2H),4.20(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤11：化合物1-11的合成：
在化合物1-10(22.0g,35.8mmol)和2-(三氟甲氧基)乙胺(23.7g,143mmol,HCl)的DMF(500mL)溶液中加入DIPEA(41.6g,322mmol,56.1mL)，然后在25℃下搅拌24小时。反应结束后，将混合物倾入1.50L的水中，用1.00L×3的乙酸乙酯萃取，用500mL×2的水洗涤，减压去除溶剂。经硅胶柱层析纯化得到化合物1-11(15.5g,19.0mmol，产率53.2％，纯度87.0％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：708[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ7.68(br.s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.36(s,2H),4.20(s,3H),4.03-4.01(m,2H),3.91(s,2H),3.82(s,3H),3.90-3.89(m,2H)。
步骤12：化合物1的合成：
将化合物1-11(5.00克,6.36mmol,90.0％纯度)和多聚甲醛(1.15克,12.7mmol)溶于甲醇(150毫升)中，加入乙酸(38.2毫克,636umol 36.4uL)和NaBH 3CN(1.60克,25.4mmol),然后在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始物质已被完全消耗。将混合物倾入aq.NH 4Cl溶液(1500ml)，用乙酸乙酯(1.00L×2)萃取，用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤。经硅胶(100％EtAOc)和SFC(柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)，流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]，B％:45％-45％)柱层析纯化得到化合物1(4.98g,6.57mmol,34.4％收率，95.2％纯度)为白色固体。MS m/z(ESI)：722[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δ9.60(br.s,1H),9.07(br.s,1H),7.74-7.70(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.37-5.22(m,2H),4.09(s,3H),4.03-4.00(m,2H),3.80-3.68(m,2H),3.63(s,3H),2.65(s,2H),2.09(s,3H)。 19F NMR:(400MHz DMSO-d6),δ-58.744ppm,-112.961ppm。
实施例2 化合物2的合成
合成路线：
化合物2-1的合成：
在N 2气氛下，将双联频那醇硼酸酯(75.1g,296mmol,1.20eq)和Pd(dppf)Cl 2(7.21g,9.85mmol,0.04eq)加入SM2(50.0g,246mmol,1.00eq)和AcOK(120.87g,1.23mol,5.00eq)二氧六烷(600mL)溶液中。在100℃下搅拌1.5小时。LCMS显示SM2被消耗，检测到主峰。反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液进行真空浓缩，得到残留物。残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝75/25)和石油醚/乙酸乙酯＝5/1(420毫升)25℃下打浆2h。得化合物2-1(20克,77.5mmol,72.0％收率,96.9％纯度)为白色固体。MS m/z(ESI)：169[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.94(s,1H),8.38-8.40(m,1H),8.21(d,J＝8.00Hz,1H),1.37(s,12H)。
步骤1：化合物2-2合成：
将氯甲酸乙酯(58.9g,542mmol,51.7mL,5.03eq)加入到SM3(20.0g,108mmol,1.00eq)的甲苯溶液(200mL)中。在110℃下搅拌16h。LCMS显示SM3被消耗，检测到主峰。在减压下对混合物进行浓缩获得残留物，不经纯化，直接用于下一步。得到化合物2-2为灰色固体(27.6g,97.7mmol，产率90.5％，纯度91.1％)。MS m/z(ESI)：258[M+H] +。
步骤2：化合物2-3的合成：
0℃下将化合物2-2(27.1g,105.32mmol,1eq)在CHCl 3(220mL)溶液中加入NBS(20.6g,115.9mmol,1.10eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时，LCMS显示化合物2-2被消耗，主峰已经检测到。这种混合物在减压下浓缩，得到残留物。采用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝94/6)对残留物进行纯化。得到化合物2-3(36.2g,93.0mmol，产率71.1％，纯度86.293％)为白色固体。MS m/z(ESI)：336,338[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δppm 4.20-4.29(m,4H),2.22(s,3H),1.24-1.33(m,6H)。
步骤3：化合物2-4的合成：
将化合物2-1(33.92g,135.63mmol,2.4eq)、K 2CO 3(15.62g,113.03mmol,2eq)和Pd(dppf)Cl 2(4.14g,5.65mmol,0.1eq)加入到化合物2-3(19g,56.51mmol,1eq)二氧六烷(180mL)和H 2O(18mL)的溶液中。在80℃下搅拌18h。LCMS表明化合物2-3被消耗，形成了许多新峰。将混合物倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)提取。合并有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得残留物。采用柱层析法(SiO 2，石油醚/二氯甲烷＝30/70,Rf＝0.26)对残留物进行纯化。得化合物2-4(9.48g,22.80mmol，得率19.22％，纯度91.226％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：380[M+H] +。
步骤4：化合物2-5的合成：
化合物2-4(6.00克,15.8mmol,1.00eq)KI(2.89克,17.4mmol,1.10eq)和K 2CO 3(2.40克,17.4mmol,1.10eq)在DMF(50mL)溶液中，加入2,6-二氟氯苄(3.09克,19.0mmol,1.20eq),然后混合搅拌在25℃ 6小时。LCMS显示化合物2-4被消耗，主峰形成。将混合物倒入水中(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，用盐水(200ml×1)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。采用柱层析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝80/20)对残留物进行纯化，得化合物2-5(7.26g,14.3mmol，产率90.6％，纯度99.8％)为黄色油。MS m/z(ESI)：506[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.60(d,J＝1.75Hz,1H),8.30(d,J＝8.38Hz,1H),7.99-8.01(m,1H),7.24-7.30(m,1H),6.82-6.88(m,2H),4.97(s,2H),4.08-4.27(m,4H),2.40(s,3H),1.30(m,3H),1.18-1.25(m,3H)。
步骤5：化合物2-6的合成：
在化合物2-5(7.26g,14.4mmol,1.00eq)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入NBS(3.07g,17.2mmol,1.20eq)和AIBN(235.84mg,1.44mmol,0.1eq)，然后在80℃下搅拌16小时。加入NBS(3.07g,17.2mmol,1.20eq)和AIBN(236mg,1.44mmol,0.10eq)，在80℃下搅拌4小时。加入NBS(3.07g,17.2mmol,1.20eq)和AIBN(236mg,1.44mmol,0.10eq)，在80℃下搅拌16小时。LCMS表明化合物2-5被消耗，主峰形成。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用盐水(50mL×2)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，用Na 2SO 4烘干有机层，减压去除溶剂。残留物未经纯化直接用于下一步。得化合物2-6(13克，粗品)为棕色油。MS m/z(ESI)：584,586[M+H] +。
步骤6：化合物2-7的合成：
在化合物2-6(13.0g,22.3mmol,1.00eq)的DMF(100mL)溶液中加入DIEA(7.19g,55.6mmol,9.69mL,2.50eq)，然后分批加入Me 2NH.HCl(2.39g,29.4mmol,1.32eq)，在25℃下搅 拌5小时。LCMS表示化合物2-6被消耗，主峰形成。将混合物倒入水中(100ml)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，用盐水(100ml×2)洗涤，用Na 2SO 4烘干，减压去除溶剂。用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)对残留物进行纯化。得到化合物2-7(4.10g,6.30mmol，产率28.3％，纯度84.3％)为黄油。MS m/z(ESI)：549[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.76(d,J＝1.38Hz,1H),8.24-8.30(m,2H),7.22-7.28(m,1H),6.81-6.86(m,2H),5.00(s,2H),4.18-4.26(m,4H),3.53(s,2H),2.10(s,6H),1.18-1.32(m,7H)。
步骤7：化合物2-8的合成：
化合物2-7(3.10克,5.65mmol,1.00eq)在EtOH(30毫升),在N 2保护下加入Pd/C(0.6克,1.13mmol,纯度10％,0.20eq),混合物在真空下脱气和置换三次H2。在H 2气氛(20psi)，25℃下搅拌34小时。LCMS显示化合物2-7被消耗，主峰形成。反应体系用硅藻土过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，减压除滤液溶剂。残留物中加入THF(30mL)并蒸馏来去除，重复这个过程三次。用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝92/8)柱层析纯化残渣。得到化合物2-8(1.80g,2.83mmol，产率48.8％，纯度81.4％)为黄色油。MS m/z(ESI)：519[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.04(d,J＝2.13Hz,1H),7.47(dd,J＝8.44,2.31Hz,1H),7.20-7.27(m,1H),6.80-6.86(m,2H),6.52(d,J＝8.51Hz,1H),4.98(s,2H),4.70(s,2H),4.16-4.26(m,4H),3.54-3.70(m,2H),2.12(s,6H),1.16-1.32(m,6H)。
步骤8：化合物2-9的合成：
在化合物2-8(1.20g,1.16mmol,1.00eq)的THF(2mL)溶液中加入C 2H 5NCO(822mg,11.6mmol,916uL,10.0eq)，在50℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物2-8被消耗，主峰形成。反应体减压溶剂除去，得到残留物。用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝10/1)柱层析纯化残留物。得化合物2-9(1.01g，粗品)为黄色油。MS m/z(ESI)：590[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 9.17(s,1H),8.80(s,1H),8.19(d,J＝2.00Hz,1H),7.66(dd,J＝8.50,2.25Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),6.93(d,J＝8.38Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),5.00(s,2H),4.18-4.29(m,4H),3.39-3.46(m,2H),3.15-3.34(m,2H),2.17(s,6H),1.32(t,J＝7.13Hz,3H),1.23-1.27(m,3H),1.15-1.19(m,3H)。
步骤9：化合物2-10的合成：
将化合物2-9(1.01g,1.72mmol,1.00eq)的EtOH(10mL)加入NaOH(2M,4.29mL,5.00eq)溶液，在60℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物2-9被消耗，主峰形成。在0℃条件下，用HCl(1mol/L，约8ml)调节反应液pH＝5～7。该混合物通过减压和冻干除去溶剂得到 残留物。用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝87/13)柱层析纯化残留物。得化合物2-10(798mg,1.20mmol，产率70.1％，纯度84.7％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：562[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 9.43(s,1H),7.97-8.04(m,2H),7.51-7.60(m,2H),7.36-7.43(m,1H),7.04(t,J＝8.00Hz,2H),4.89(s,2H),4.01-4.05(m,2H),3.11-3.21(m,3H),2.94-3.01(m,1H),2.44(s,6H),1.06-1.10(m,3H),0.94-1.04(m,3H)。
步骤10：化合物2-11的合成：
化合物2-10(220毫克,356umol 1.00eq),3-氨基-6-甲氧基哒嗪(80.2毫克,641umol 1.80eq)溶解在DMF(6毫升)中，加入DIEA(460mg,3.56mmol,620uL,10.00eq)和T 3P(680mg,1.07mmol,635uL,50％纯度,3.00eq)，25℃下混合搅拌在17小时。加入化合物12a(89.1mg,712umol,2.00eq)DIEA(460mg,3.56mmol,620uL,10.00eq)和T 3P(680mg,1.07mmol,635uL,50％纯度，3.00eq)在25℃下搅拌1小时。补加化合物12a(89.1mg,712umol,2.00eq)、DIEA(460mg,3.56mmol,620uL,10eq)和T 3P(680mg,1.07mmol,635uL,50％纯度，3.00eq)，在25℃下再搅拌1小时。LCMS显示化合物2-10被消耗，主峰形成。将混合物倒入水中(12mL)，用乙酸乙酯(3x 10.0mL)提取。有机相用盐水(3x 30.0mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到残留物。得化合物2-11(270毫克，粗品)为黄色油。MS m/z(ESI)：669[M+H] +。
步骤11：化合物2的合成：
将MeONa(218mg,4.04mmol,10.00eq)在0℃下加入化合物2-11(270mg,404umol,1.00eq)的MeOH溶液中(5mL)，在25℃下搅拌14小时。LCMS显示化合物2-11被消耗，形成了许多峰。aq.NH 4Cl溶液(13mL)纯化成反应溶液。然后用乙酸乙酯(3×10.0mL)和氯化甲烷(3×10.0mL)对混合物进行提取。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤浓缩得到残留物。残留物经硅胶(二氯甲烷/甲醇＝10/1)柱层析和Welch xultimate C18 150×25mm×5um柱层析纯化；流动相:[水(NH4HCO3)-ACN]；B％:10％--85％,12分钟。得化合物2(25.0mg,40.06umol，收率9.92％，纯度99.8％)为白色固体。MS m/z(ESI)：562[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 30D),δppm 8.31(d,J＝2.13Hz,1H),7.82(dd,J＝8.63,2.38Hz,1H),7.64(d,J＝9.13Hz,1H),7.32-7.49(m,2H),7.19(d,J＝8.63Hz,1H),6.93-7.07(m,2H),5.26-5.49(m,2H),4.14(s,3H),3.29-3.36(m,4H),2.07(s,6H),1.19(t,J＝7.25Hz,3H)。 19F NMR:(400MHz CDCl 3)δ-114.827ppm。
实施例3 化合物3的合成
片段1的合成:
合成路线：
步骤1-3：采用与实施例1相同的方法合成化合物1-1、1-2、1-3。
步骤4：片段1-4的合成：
将化合物1-3(56.5g,96.85mmol,1eq)，二甲胺(23.69g,290.54mmol,26.62mL,3eq,HCl)和DMF(245mL)加入一个500mL单颈圆底烧瓶，25℃。然后加入三乙胺(39.20g,387.39mmol,53.92mL,4eq)继续搅拌反应2小时。停止反应，加水(500mL)，乙酸乙酯萃取(200mL*3)，分离液体，收集有机相，有机相用水洗涤(300mL)，用无水Na 2SO 4干燥，柱层析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)浓缩纯化，得到片段1-4(38.97g,71.03mmol，产率为73.34％)，为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：548[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.11-1.36(m,6H),2.08(s,6H),3.53(s,2H),4.23(m,4H),5.03(s,2H),6.82-6.90(t,J＝7.60Hz,2H),7.23-7.31(m,1H),7.67(d,J＝8.80Hz,2H),8.25(d,J＝8.80Hz,2H)。
步骤5：片段1-5的合成：
片段1-4溶液(30克,54.8mmol)和4mol/L盐酸/二氧六环(27.5毫升,110mmol)在EtOH(822毫升)氢化超过10％Pd/C(50％湿,9.73g)在H 2压力15psi下25C下反应1h。混合硅藻土过滤,滤液用饱和水NaHCO 3溶液(200毫升)中和。混合滤液真空浓缩，用乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL*2)提取。提取液用盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)，真空浓缩得到片段1-5(28.79g,55.62mmol,粗品)为淡黄色油。MS m/z(ESI)：518[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.17(s,3H),1.31(t,J＝7.20Hz,3H),2.02(s,6H),3.50(s,2H),3.80(br s,2H),4.15-4.25(m,4H),5.00(s,2H),6.66(d,J＝8.38Hz,2H),6.78-6.87(m,2H),7.16(d,J＝8.40Hz,2H)7.20-7.26(m,1H)。
步骤6：片段1-6的合成：
在片段1-5(28.79g,55.62mmol,1eq)的CH 2Cl 2(720mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(14.52g,112.36mmol,19.57mL,2.02eq)和CDI(18.04g,111.25mmol,2eq)。25℃搅拌12h后冷却至0℃。在混合物中加N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(46.36g,555.12mmol,9.98eq,HCl)和DIPEA(74.05g,572.92mmol,99.79mL,10.3eq)，在25℃下搅拌12h。用饱和NaHCO 3水溶液(200mL)洗涤反应。有机层分离，水层用CH 2Cl 2(200mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。残留物经柱层析(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝30:1～5:1)纯化，得到片段1-6(24.21g,40.99mmol，收率69.34％)为淡黄色油。MS m/z(ESI)：591[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.16(s,3H),1.31-1.37(m,3H),2.00(s,6H),3.50(s,1H),3.79(s,3H),4.19(m,4H),4.99(s,2H),6.83(t,J＝7.60Hz,2H),7.19-7.26(m,1H),7.32(d,J＝8.40Hz,2H),7.51(d,J＝8.80Hz,2H),7.71-7.92(m,2H)。
步骤7：片段1的合成：
在片段1-6(24.21g,40.99mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入2mol/L NaOH(102mL,204.95mmol)。在60℃搅拌6h后，在0℃下加入1mol/L HCl(205mL,205mmol)，全部真空浓缩。将残留物溶解在200mL的乙醇和200mL的甲苯中，对其进行浓缩。残留物用干乙醇(200mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩。在残渣中加入甲基叔丁基醚(100mL)，过滤收集沉淀，用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，烘干得到片段1(17.59g,31.3mmol,76.3％)为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：563[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.05-1.10(m,3H),2.44(s,6H),3.62(s,3H),3.90-4.17(m,4H),4.90(s,2H),7.04(t,J＝8.00Hz,2H),7.16(d,J＝8.00Hz,2H),7.34-7.44(m,2H),7.64-7.73(d,J＝8.00Hz,2H),9.22(br s,1H),9.71(br s,1H)。
化合物3的合成:
合成路线：
化合物3-1的合成：
向二氟氯乙酸钠(17.4克,114.5mmol)的DMF(25.0毫升)和水(6.00毫升)的溶液中加入,K2CO3(8.80克,63.6mmol),滴加SM4(5.00克,31.8mmol)的DMF(25.0毫升)溶液,体系在在110℃下搅拌12小时。LC-MS显示SM4被完全消耗。将反应混合物倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，将结合的有机层减压浓缩，得到残留物。采用柱层析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)对残留物进行纯化，得到化合物3-1(0.30g,1.45mmol，产率4.55％)为黄色油。 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 7.96-7.92(m,1H),7.58-7.56(t,J＝7.2Hz 1H),7.32-4.29(m,1H),3.53(t,J＝144Hz,1H)。
化合物3-2的合成：
在化合物3-1(0.30g,1.45mmol)的MeOH(5.00mL)溶液中加入Pd/C(0.03g,10％纯度)，通入氢气，在25℃下搅拌16小时。LC-MS显示化合物3-1被完全消耗。对混合物进行过滤和减压浓缩，得到化合物3-2粗品(172mg,971umol，产率67.0％)为黄色固体。MS m/z(ESI)： 178[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 6.89-6.86(m,1H),6.66-6.53(m,1H),6.71-6.34(t,J＝147.6Hz,1H)。
步骤1：化合物3-3的合成：
将化合物3-2(170mg,959umol)、片段1(300mg,533.25umol)在ACN(5.00mL)中加入T 3P(1.02g,1.60mmol,951.43uL,50％纯度)、Et 3N(134mg,1.33mmol,185uL)，在40℃下搅拌2小时。LC-MS显示片段1被完全消耗。在0℃下，用碳酸钠溶液将pH调至5-6，然后用20.0mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩。采用柱层析法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝20/1～10/1)对残留物进行纯化，得到化合物3-3(130mg,145umol，产率27.3％，纯度81.0％)为黄色油。MS m/z(ESI)：722[M+H] +。
步骤2：化合物3的合成：
在化合物3-3(130mg,180umol)的甲醇(2.00mL)溶液中加入甲醇钠(97.3mg,1.80mmol)，在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物3-3被完全消耗。将反应体系在10.0mL的氯化铵水溶液和20.0mL的乙酸乙酯溶液中进行分层萃取，将有机相在减压下浓缩得到残留物。采用柱层析法(SiO 2，二氯甲烷:MeOH＝1/30-1/10)对残渣进行纯化。得到化合物3(71.0mg,99.8umol，得率55.4％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：676[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 7.71-7.69(d,J＝8.80Hz,2H),7.46-7.33(m,6H),7.04-7.02(t,J＝8.40Hz,2H),7.06-6.73(t,J＝131.6Hz,1H),5.55-5.51(d,J＝16.0Hz,1H),5.41-5.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.61(s,1H),4.26-4.17(m,2H),3.74(s,3H),2.17(s,6H)。
实施例4 片段2的合成
合成路线：
步骤1：片段2-2的合成：
在DMF(150mL)中的化合物1-1(5g,13.21mmol,1eq)溶液中加入K 2CO 3(2.01g,14.53mmol,1.1eq)和KI(2.41g,14.53mmol,1.1eq)。然后在混合物中加入2-氟-6-(三氟甲基)溴苄(55.46g,341.14mmol,1.2eq)的DMF(190mL)溶液。混合物在25℃下搅拌17小时。滤掉由此产生的沉淀，滤液在真空中浓缩。残留物用乙酸乙酯(700mL)和水(700mL)稀释后，用乙酸乙酯(300mL*2)提取。提取液用500ml水和500ml盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。采用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10-1-2/1)对残渣进行纯化。TLC(石油醚:二氯甲烷＝2:1，极板2,Rf＝0.67)，得片段2-2(7.23g,10.30mmol，产率77.95％，纯度79％)为黄色油。MS m/z(ESI)：555[M+H] +。
步骤2：片段2-3的合成：
将片段2-2(7.21g,13.00mmol,1eq)、AIBN(213.51mg,1.30mmol,0.1eq)和NBS(2.89g,16.25mmol,1.25eq)在乙酸乙酯(100mL)中于80℃下反应2h。补加NBS(1.39克,7.80mmol,0.6eq)和AIBN(106.76毫克,650.12umol,0.05eq)在80℃下再反应2h。补加NBS(1.39克,7.80mmol,0.6eq)和AIBN(106.76毫克,650.12umol,0.05eq)在80℃再反应2h。冷却到室温后,反应混合物用乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL*2)提取。提取液用300mL水和500mL盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)，减压浓缩。得到粗品片段2-3(7.22g，粗品)，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：633[M+H] +。
步骤3：片段2-4的合成：
片段2-3(7.20g,11.37mmol,1eq)，二甲胺(3.84g,34.11mmol,4.32mL,40％纯度，3eq)和DMF(300mL)加入到一个500mL单颈圆底烧瓶中，25℃。加入三乙胺(4.60g,45.48mmol,6.33mL,4eq)，继续搅拌反应2小时。停止反应，加水(700mL)，乙酸乙酯萃取(200mL*3)，分离液体，收集有机相，有机相用水洗涤(300mL)，用无水Na 2SO 4干燥，柱层析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)浓缩纯化，得到片段2-4(5.12g,7.37mmol，64.81％得率，86％纯度)为淡黄色 固体。MS m/z(ESI)：598[M+H] +。
步骤4：片段2-5的合成：
片段2-4(5.12g)和4mol/L盐酸/1,4-二氧六环(12.5毫升,110mmol)在EtOH(200毫升)中，加入10％Pd/C(50％湿,5.0g)15psi H2压力氛围下，25℃下反应6h。反应体系用硅藻土过滤,滤液用饱和水NaHCO 3水溶液(200毫升)中和。将滤液真空浓缩，用乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL*2)提取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)，真空浓缩得到片段2-5(28.79g,55.62mmol,102％得率)为淡黄色油。MS m/z(ESI)：568[M+H] +。
步骤5：片段2-6的合成：
在片段2-5(4.18g,7.36mmol,1eq)的CH 2Cl 2(100mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(14.52g,112.36mmol,19.57mL,2.02eq)和CDI(4.78g,29.46mmol,4eq)。25℃搅拌12h后冷却至0℃。25℃搅拌12h后冷却至0℃。在混合物中加入甲氧基胺盐酸盐(6.14g,73.50mmol,5.58mL,9.98eq)和DIPEA(9.80g,75.85mmol,13.21mL,10.3eq)，在25℃下搅拌12h。用饱和NaHCO 3水溶液(200mL)洗涤反应液。有机层分离，水层用CH 2Cl 2(200mL*2)萃取。结合的有机相用盐水(400mL)洗涤，在无水Na 2SO 4上干燥，真空浓缩。残渣经柱层析(SiO 2，二氯甲烷:甲醇＝30:1～5:1)纯化，得到片段2-6(4.22g,6.59mmol，收率89.45％)为淡黄色油。MS m/z(ESI)：641[M+H] +。
步骤6：片段2的合成：
将2mol/L NaOH(102mL,204.95mmol)加入片段2-6(4.22g,6.59mmol,1eq)的EtOH(500mL)溶液中。在40℃搅拌12h后，在0℃下加入1mol/L HCl(205mL,205mmol)，全部真空浓缩。将残留物溶解在200mL的乙醇和200mL的甲苯中，对其进行浓缩。残留物用干乙醇(200mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩。在残留物中加入甲基叔丁基醚(100mL)，过滤收集沉淀，用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，干燥得到：片段2(2.0g,2.87mmol，产率43.62％，纯度88％)为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：613[M+H] +。
实施例5 化合物的3A合成
合成路线：
步骤1：化合物3A-1的合成：
片段2(700毫克,1.14mmol,1eq),3-二氟甲氧基-2-氟苯胺(364.31毫克,2.06mmol,1.8eq)在ACN(50mL)溶液中，加入T 3P(1.82克,2.86mmo,1.70毫升,纯度50％,2.5eq)，Et 3N(346.88毫克,3.43mmol,477.14uL、3eq),在40℃下混合搅拌2小时。再0℃下，用碳酸钠溶液将pH调至5-6，再用100.0mL水稀释，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，浓缩后得化合物3A-1(300毫克，粗品)，未经纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：772[M+H] +。
步骤2：化合物3A的合成：
化合物3A-1(300mg,388umol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入甲醇钠(209mg,3.88mmol)，在25℃搅拌2小时。LC-MS显示化合物3A-1被完全消耗。将反应混合物在10.0mL的氯化铵水溶液和20.0mL的乙酸乙酯溶液中进行分层萃取，将有机相在减压下浓缩得到残留物。用反相高效液相色谱(柱:xestimc18 150*40mm*10um；流动相:[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:50％--80％,10分钟)。采用反相高效液相色谱法纯化粗产物(色谱柱:Welch Xtimate C18150*30mm*5um，流动相:[water(TFA)-ACN]，B％:15％-55％，10min)，得化合物3A(191mg,257.95umol,28.44％得率，98％纯度)作为黄色固体。MS m/z(ESI)：726[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm7.66-7.76(m,3H)7.57-7.65(m,1H)7.43-7.52(m,2H)7.09-7.13(m,1H)6.89-6.95(m,1H)6.69-6.76(m,1H)5.74(d,J＝16.00Hz,1H)5.54(d,J＝16.00Hz,1H)4.39-4.54(m,2H)3.75(s,3H)2.70-2.80(m,6H)。
实施例6 化合物4的合成
合成路线：
步骤1：化合物4-2的合成：
在SM5(21.0g,88.5mmol)的无水甲苯(100mL)悬浮液中加入硫酰氯(15.5g,115mmol,11.5mL)，然后在85℃下搅拌12小时，在100℃下搅拌4小时。LCMS和TLC(Petroleum ether:EtOAc＝5:1,Rf＝0.31)显示原料几乎被消耗殆尽。将混合物冷却至25℃，用冰水(50.0mL)淬火。有机层分离，水层用甲苯(100mL)萃取。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，减压脱溶剂得到化合物4-2(23.0g,69.4mmol,78.4％收率，82％纯度)作为黄色粘胶油，无需进一步纯化，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.35(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),5.56(s,1H),4.34-4.28(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物4-3的合成：
溶液1:在0℃下，将NaH(3.39g,84.6mmol,60％纯度)加入到2-氰乙酸叔丁酯(11.9g,84.6mmol,12.1mL)的THF(120mL)溶液中，在0～25℃下搅拌30分钟。在化合物4-2(23.0g,84.6mmol)的THF(120mL)溶液中滴加新鲜溶液1，持续30分钟。在25℃下搅拌16小时，在70℃下搅拌24小时。LCMS显示起始物料已完全消耗。通过减压将混合物从溶剂中除去。用硅胶柱层析法对混合物进行纯化。得化合物4-3(18.5g,42.7mmol，得率50.5％，纯度87.0％)为橙 色固体。MS m/z(ESI)：377[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δ8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.63(d,J＝9.2Hz,2H),5.76(br.s,2H),4.43-4.38(m,2H),1.53(s,9H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物4-4的合成：
在化合物4-3(5.00g,13.3mmol)和Et3N(4.03g,39.8mmol,5.55mL)的THF(100mL)溶液中加入ClCO 2Et(1.85g,17.0mmol,1.62mL)，在25℃下搅拌16小时。补加另一ClCO 2Et(1.69g,15.5mmol,1.48mL)，在25℃下搅拌4小时。减压除溶剂，残留物溶于50ml的甲醇中，加入K 2CO 3(2.75g,19.9mmol)，在50℃下搅拌16小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物4-4(4.20g,8.71mmol，得率65.5％，纯度93.0％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：449[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 9.02(br.s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.44-4.38(m,2H),4.33-4.30(m,2H),1.55(s,9H),1.41-1.35(m,6H)。
步骤4：化合物4-5的合成：
在化合物4-4(4.50g,10.0mmol)的DMF(50.0mL)溶液中加入K 2CO 3(1.53g,11.04mmol)和KI(1.83g,11.0mmol)，然后加入2,6一二氟苄氯(1.96g,12.0mmol)，在25℃下搅拌3小时。LCMS显示起始原料已完全消耗。将混合物倒入水中(100ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用清水(50ml×2)洗涤有机层，用Na 2SO 4烘干，减压去除溶剂。用硅胶柱层析法对残留物进行纯化。(石油醚:EtOAc＝10:1,Rf＝0.46)得到化合物4-5(4.90g,8.14mmol，收率81.1％，纯度95.5％)为黄色油。MS m/z(ESI)：575[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),6.87(t,J＝8.0Hz,2H),5.00(s,2H),4.42-4.37(m,2H),4.25-4.20(m,2H),1.49(s,9H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.23(m,3H)。
步骤5：化合物4-6的合成：
在化合物4-5(4.90g,8.53mmol)CH 2Cl 2(25.0mL)溶液中加入TFA(9.24g,81.0mmol,6.00mL)，在25℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质已完全消耗。通过减压将混合物从溶剂中除去。将残渣溶解在50mL的CH 2Cl 2中，再去除溶剂，重复上述步骤3次，得到化合物4-6(5.20g,8.22mmol，产率96.4％，TFA)作为棕色油，未经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：519[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),6.87(t,J＝8.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.41-4.35(m,2H),4.26-4.23(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤6：化合物4-7的合成：
化合物4-6(4.00克,7.72mmol)和3-氨基-6-甲氧基哒嗪(2.00克,15.9mmol)的四氢呋喃(80.0毫升)溶液，加入N-甲基咪唑(2.53克,30.8mmol,2.46毫升)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(4.33克,15.4mmol),然后混合搅拌在25℃ 16小时。LCMS显示起始材料完全消耗。采用减压法去混合物中的溶液。用硅胶(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～0:1)柱层析纯化残留物，得到化合物4-7(2.90g,4.27mmol，得率55.3％，纯度92.0％)为黄色油。MS m/z(ESI)：626[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 10.76(br.s,1H),8.49(d,J＝9.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.23(m,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(t,J＝8.0Hz,2H),5.04(s,2H),4.35-4.29(m,4H),4.13(s,3H),1.31-1.18(m,6H)。
步骤7：化合物4-8的合成：
在化合物4-7(2.50g,4.00mmol)的THF(20mL)和EtOH(20mL)溶液中加入LiBH 4(435mg,19.9mmol)，在0℃下搅拌1小时，然后在0～25℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质被完全消耗。混合物被倒进aq.NH 4Cl解决方案(150毫升),用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取。合并后的有机层用盐水洗净(50.0毫升),用Na 2SO 4干燥,通过减压移除溶剂，得化合物4-8(2.30克,3.19mmol,79.9％的收益率,81.0％纯度)作为一个黄色固体，未经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：584[M+H] +。
步骤8：化合物4-9的合成：
在0℃下，向化合物4-8(2.22g,3.80mmol)CH 2Cl 2(50.0mL)溶液中加入SOCl 2(905mg,7.61mmol,552uL)，在0～25℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质已被完全消耗。该混合物通过减压去除溶剂，得到化合物4-9(2.30g，粗品)作为黄色固体，未经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：602[M+H] +。
步骤9：化合物4-10的合成：
在化合物4-9(2.30g,3.82mmol)的CH 2Cl 2(50.0mL)溶液中加入Et 3N(3.87g,38.2mmol,5.32mL)和二甲胺盐酸盐(1.56g,19.1mmol)，在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始原料已完全消耗。用CH 2Cl 2(100mL)稀释混合物，用水(50.0mL×2)洗涤，用CH 2Cl 2(50.0mL)提取水层。结合的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。通过硅胶柱层析纯化得到化合物4-10(1.40g,2.13mmol，得率55.8％，纯度93.0％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：611[M+H] +。
步骤10：化合物4-11的合成：
化合物4-10(210mg,344umol)的无水甲醇(20mL)溶液中中加入CH 3ONa(186mg,3.44mmol)，在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始物料消耗完全，并观察到预期产物。将四批混合物混合，倒入aq.NH 4Cl溶液(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。经硅胶柱层析纯化得到化合物4-11(530mg,884umol,64.3％得率，94.2％纯度)为黄色固体。MS m/z(ESI)：565[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),7.42-7.35(m,2H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),5.45(s,2H),4.19(s,3H),4.00-3.73(m,2H),2.48(s,6H)。
步骤11：化合物4-12的合成：
在N2保护下，在EtOH(5.00mL)和THF(5.00mL)的化合物4-11(105mg,172umol)溶液中加入Pd/C(50.0mg,86.0umol,10％纯度)，然后真空脱气，H2置换3次。在H 2(15PSI)氛围下下，在25℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示起始原料已完全消耗。将混合物从硅藻土的衬垫中过滤，用30毫升乙醇(EtOH)清洗滤饼。滤液经减压溶剂去除。采用硅胶柱层析法(CH2Cl2:MeOH＝10:1,Rf＝0.31)对残留物进行纯化，得到化合物4-12(67.0mg,100umol，得率58.3％，纯度87.0％)为棕油。MS m/z(ESI)：535[M+H] +。
步骤12：化合物4的合成：
将化合物4-12(50.0mg,93.5umol)在CH 2Cl 2(5mL)中加入DIPEA(105mg,812umol,141uL)和CDI(60.6mg,374umol)，在25℃下搅拌16小时。再加入DIPEA(120mg,935umol,163uL)和CDI(60.0mg,370umol)，在25℃下搅拌2小时。加入CDI(151mg,935umol)，在25℃下搅拌2小时。加入CDI(151mg,935umol)，在25℃下搅拌2小时。加入CDI(151mg,935umol)，在25℃下搅拌2小时。加入甲氧基胺盐酸盐(78.1mg,935umol)，在25℃下搅拌2小时。LCMS显示起始物质被完全消耗。用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，用水(20mL×2)冲洗，盐水(20mL)。有机层在Na 2SO 4上干燥，减压去除溶剂。经硅胶柱层析纯化得到化合物4(35.0mg,52.4umol，得率56.0％，纯度91.0％)为灰白色固体。MS m/z(ESI)：608[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 7.73-7.63(m,5H),7.40-7.36(m,2H),7.05-7.01(m,3H),5.46(s,2H),4.16(s,3H),3.75-3.73(m,5H),2.29(s,6H)。
实施例7 化合物5合成
合成路线：
步骤1：化合物5-1的合成：
片段2(700毫克,1.14mmol,1eq),3-氨基-6-甲氧基哒嗪(714.91毫克,5.71mmol,5eq)溶解于DMF(10毫升)溶液中，加入T 3P(5.82克,9.14mmo,5.44毫升,纯度50％,8eq)和DIEA(2.22克,17.14mmo,2.99毫升,15eq),混合液搅在25℃下拌2小时。在0℃下，用碳酸钠溶液将pH调至5-6，再用100.0mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相并过滤，减压浓缩滤液。滤出液在减压下浓缩，得到化合物5-1(650mg，粗品)为黄色油。MS m/z(ESI)：720[M+H] +。
步骤2：化合物5的合成：
将化合物5-1(650mg,903.15umol,1eq)溶于MeOH(20mL)，加入NaOMe(487.91mg,9.03mmol,10eq)，在25℃下搅拌2小时。在0℃碳酸钠溶液将pH调至5-6，再用100.0mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相并过滤，减压浓缩滤液。粗产物经预高效液相色谱纯化(柱:xestimate C18 150*40mm*10um；流动相:[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:40％-70％，10min)。得化合物5(137mg,199.31umol,22.07％得率，98％纯度)为黄色固体。MS m/z(ESI)：674[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 7.55-7.72(m,5H)7.34-7.48(m,4H)4.17(s,3H)3.74(s,1H)3.64-3.87(m,1H)3.60-4.00(m,1H)2.08-2.24(m,6H)。
实施例8 化合物6的合成
合成路线：
步骤1：化合物6-1的合成：
在SM6(5.00g,38.6mmol)的二氧六烷(100mL)溶液中加入DMAP(94.3mg,771umol)和二碳酸二叔丁酯(12.6g,57.8mmol,13.3mL)，在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示原料b1被完全消耗，用乙酸乙酯提取反应混合物提供单、双保护胺，将单、双保护胺溶于甲醇(100mL)中，加入碳酸钾(1.26g,9.10mmol)。混合物在25℃下搅拌，直到LC-MS没有观察到双保护的胺。将反应混合物倒入水中(100.0ml)过滤得到化合物6-1(4.60g,18.2mmol，产率52.0％，纯度91％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：230[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.28-8.25(d,J＝ 9.2Hz,1H),7.99(br s,1H),7.47-7.45(d,J＝9.6Hz,1H),1.54(s,9H)。
步骤2：化合物6-2的合成：
将化合物6-1(4.60g,20.0mmol)加入THF(300mL)溶液中，在0℃下加入NaH(961mg,24.0mmol,60.0％纯度)，在0℃下搅拌20分钟，然后在0℃下加入MeI(3.70g,26.0mmol,1.62mL)。将得到的混合物在25℃下搅拌40分钟。LC-MS显示化合物6-1被完全消耗。反应混合物在0℃加水100ml淬火，乙酸乙酯(150ml*3)萃取，结合的有机层在[Na 2SO 4]上干燥，减压过滤浓缩，得到残渣。采用柱层析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)对残留物进行纯化，得到化合物6-2(3.00g,12.3mmol，产率61.4％)为白色固体。MS m/z(ESI)：244[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.13-8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.39-7.37(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤3：化合物6-3的合成：
在氮气保护下，向化合物6-2(3.00克,12.3mmol)，二苯甲酮亚胺(2.68克,14.77mmol,2.48毫升)的甲苯(30.0毫升)溶液中，加入BINAP(1.53克,2.46mmol)，Cs 2CO 3(8.02克,24.6mmol)，Pd 2(dba) 3(1.13克,1.23mmol)，在氮气保护下,混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示起始物质被完全消耗。通过减压去除溶剂，得到化合物6-3(5.00g，粗品)为黄色油。MS m/z(ESI)：389[M+H] +。
步骤44：化合物6-4的合成：
将化合物6-3(5.00g,4.38mmol,34.0％纯度)溶于THF(100mL)中，加入HCl(1M,10.0mL)，在25℃下搅拌30分钟。LC-MS显示化合物6-3被完全消耗，在反应混合物中加入碳酸钠溶液(5.00ml)，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。用柱层析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)对残留物进行纯化，得到化合物6-4(800mg,3.57mmol，产率81.5％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：244[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm7.33-7.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.76-6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(s,2H),3.19(s,2H),1.39(s,7H)。
步骤5：化合物6-5的合成：
将化合物6-4(500mg,2.23mmol)溶于4M的HCl/1,4-二氧六环(2.23mmol,1mL)溶液，在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物6-4被完全消耗。减压浓缩反应得到化合物6-5(276mg,2.22mmol，收率99.7％)为白色固体。MS m/z(ESI)：125[M+H] +。
步骤6：化合物6-6的合成：
在片段1(600mg,1.07mmol)、化合物6-5(264mg,2.13mmol)的ACN(10.0mL)溶液中加 入T3P(2.04g,3.20mmol,1.90mL,50.0％纯度)、Et 3N(1.08g,10.6mmol,1.48mL)，在40℃下搅拌2小时。LC-MS显示片段1被完全消耗。在0℃下，用碳酸钠溶液pH值调整到5–6，然后用20.0毫升水,稀释,用乙酸乙酯提取(30.0毫升*3)。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物6-6。MS m/z(ESI)：769[M+H] +。
步骤7：化合物6的合成：
在化合物6-6(600mg,897umol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入甲醇钠(484mg,8.97mmol)，在25℃搅拌2小时。LC-MS显示化合物6-6被完全消耗。将反应混合物在10.0mL的氯化铵水溶液和20.0mL的乙酸乙酯溶液中进行分层萃取，将有机相在减压下浓缩得到残留物。采用柱层析法(SiO 2,DCM:MeOH＝20/1～10/1)对残留物进行纯化，得到化合物6(200mg,321umol，产率35.8％)为白色固体。MS m/z(ESI)：623[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 7.75-7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.41(m,3H),7.36-7.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.08-7.02(m,3H),5.47-5.45(d,J＝10.4Hz,2H),4.49-4.45(br d,J＝14.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.02(s,3H),2.75(s,6H)。
实施例9 化合物7的合成
合成路线：
步骤1：化合物7-1的合成：
在0℃下，在SM7(10.0g,61.3mmol)、2,2-二氟乙醇(5.03g,61.3mmol)、四氢呋喃(100mL)中加入PPh 3(19.2g,73.5mmol)，在25℃下搅拌20小时。LC-MS显示SM7被完全消耗。反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。通过柱层析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)对残留物进行纯化，得到化合物7-1(4.00g,17.6mmol,28.7％)为白色固体。MS m/z(ESI)：228[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 7.89-7.86(m,1H),7.80-7.78(m,2H),6.38-6.09(m,1H),4.42-4.35(m,2H)。
步骤2：化合物7-2的合成：
以化合物7-1(4.00g,17.6mmol)，NH 2NH 2.H 2O(2.01g,39.3mmol,1.95mL,98.0％纯度)在CH 2Cl 2(100mL)中反应。LC-MS显示化合物7-1被完全消耗。将反应混合物过滤，滤液用10.0ml水洗，结合的有机层用HCl/1,4-二氧六环4M(5.00ml)调节pH至1，过滤得到化合物7-2(2.00g,14.9mmol，收率85.0％)为白色固体。MS m/z(ESI)：134[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δppm 11.3(s,2H),6.51-6.22(m,1H),4.36-4.28(t,J＝29.6Hz,1H)。
步骤3：化合物7-3的合成：
将NaOH(3.29g,82.1mmol)加入到H 2O(40.0mL)中，生成2N NaOH。将该溶液加入到片段1-4(9.00g,16.4mmol)的EtOH溶液(243mL)中。将混合物在60℃下搅拌6小时。LC-MS显示片段1-4被完全消耗，0℃下加入1N HCl(81.0mL)，真空浓缩。残留物溶于乙醚(100ml)和甲苯(100ml)中，全部真空浓缩。残留物用干乙醇(100ml)稀释后过滤，滤液真空浓缩，在残留物中加入甲基叔丁基醚(100ml)真空浓缩得到化合物7-3(8.00g,13.8mmol，收率84.3％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：520[M+H] +。
步骤4：化合物7-4的合成：
将化合物7-3(7.00g,13.4mmol)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(3.37g,26.9mmol)在ACN(100mL)中加入T 3P(25.7g,40.4mmol,24.0mL,50.0％纯度)、Et 3N(3.41g,33.6mmol,4.69mL)，在40℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物7-3被完全消耗。0℃下用碳酸钠溶液pH值调整到5–6，然后用100毫升水稀释,用乙酸乙酯(150毫升*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减 压浓缩，得到化合物7-4(7.70g,粗品)作为一个黄色固体。MS m/z(ESI)：627[M+H] +。
步骤5：化合物7-5的合成：
在化合物7-4(7.20g,11.4mmol)的甲醇溶液(200mL)中加入甲醇钠(6.21g,114.9mmol)，在25℃下搅拌反应混合物2小时。LC-MS显示化合物7-4被完全消耗。将反应混合物在氯化铵水溶液(10.0mL)和乙酸乙酯(200mL)之间进行分层。将有机相减压浓缩，得到化合物7-5(4.30g，粗品)为黄色固体。MS m/z(ESI)：581[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δppm 8.34-8.32(d,J＝8.40Hz,2H),8.00-07.97(d,J＝8.80Hz,2H),7.76-7.74(d,J＝9.20Hz,2H),7.51-7.44(m,1H),7.17-7.13(t,J＝16.4Hz,2H),5.43-5.21(m,2H),4.09(s,3H),3.73-3.66(d,J＝27.2Hz,2H),2.08(s,6H)。
步骤6：化合物7-6的合成：
将化合物7-5(4.70g,8.10mmol)溶于EtOH(500mL)，加入Pd/C(800mg,1.62mmol)，在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示化合物7-5被完全消耗。反应混合物在减压下过滤浓缩，得到残留物。残留物经柱层析纯化(SiO 2，二氯甲烷:MeOH＝10/1)得到化合物7-6(2.90g,5.27mmol，收率65.0％)为白色固体。MS m/z(ESI)：551[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δ7.66-7.63(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.17-7.15(m,2H),7.03-6.99(m,2H),6.75-6.73(m,2H),5.38(s,2H),4.16(s,3H),3.91-3.83(m,2H),2.04(s,6H)。
步骤7：化合物7的合成：
在化合物7-6(200mg,363umol)二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入DIPEA(94.8mg,733umol,127uL)和CDI(117mg,726umol)。25℃搅拌14小时后冷却至0℃。在混合物中加入DIPEA(478mg,3.71mmol,645uL)和化合物7-2(485mg,3.63mmol)，在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物7-6被完全消耗，在反应混合物中加入碳酸钠溶液(5.00ml)，用乙酸乙酯(10.0ml*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。采用柱层析法(SiO 2，二氯甲烷:MeOH＝10/1)对残留物进行纯化得到粗品，再用预TLC法(SiO 2，二氯甲烷:MeOH＝10/1)对粗品进行纯化得到化合物7(10.0mg,14.8umol，产率4.09％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：674[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 7.67-7.63(m,3H),7.43-7.37(m,3H),7.03-6.99(t,J＝16.4Hz,2H),6.29-6.02(m,1H),3.46-3.35(m,1H),5.39(s,2H),4.16(s,3H),4.14-4.07(m,2H),2.00(s,6H)。
实施例10 化合物2A的合成
合成路线：
步骤1：化合物2A的合成：
将化合物7-6(0.10g,182umol,1.00eq)的DMF(5mL)溶液中加入Et 3N(110mg,1.09mmol,152uL,6.00eq)，在0℃下搅拌30min。然后在0℃下加入异氰酸乙酯(103mg,1.99mmol,403uL,28.0eq)。在N 2气氛下，在50℃下搅拌混合物17小时。补加Et 3N(55.1mg,545umol,75.8uL,3.00eq)和异氰酸乙酯(258mg,3.63mmol,288uL,20.00eq)，在50℃下搅拌5h。补加加入Et 3N(55.1mg,545umol,75.8uL,3.00eq)和异氰基乙烷(387mg,5.45mmol,431uL,30.0eq)，在50℃下搅拌5小时。LCMS显示化合物7-6被完全消耗。将混合物倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，用盐水(10mL×2)洗涤，用Na 2SO 4干燥，减压去除溶剂。用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝94/6)柱层析纯化残留物。得化合物2A(52.3mg,81.6umol，产率44.9％，纯度97.0％)为白色固体。MS m/z(ESI)：622[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 8.32(s,1H),7.67(d,J＝9.13Hz,1H),7.40(d,J＝8.50Hz,2H),7.27-7.32(m,1H),7.24(d,J＝9.13Hz,1H),6.95(d,J＝8.38Hz,2H),6.83-6.91(m,2H),6.02(br t,J＝5.32Hz,1H),5.08-5.36(m,2H),4.19-4.19(m,1H),4.19(s,2H),3.88-4.09(m,1H),3.30(s,2H),2.19(s,6H),1.16(t,J＝7.19Hz,3H)。 19F NMR:(400MHz CDCl3)δ-114.827ppm。
实施例11 片段3的合成
合成路线：
步骤1：片段3-1的合成：
将SM8(10.0g,86.9mmol)在-70℃的THF(10.0mL)中加入LDA(2M,43.5mL)的溶液(100mL)。将混合物在-70℃搅拌30小时，然后加入甲酸甲酯溶液(10.4g,174mmol,10.5mL,2eq)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,Rf＝0.43)表明反应完全。冷却至25℃后，将混合物倒入aq.NaHCO 3(100mL)中，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，减压浓缩得到片段3-1(8.00g,55.9mmol,64.3％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 8.55(s,2H),10.41(s,1H)。
步骤2：片段3-2的合成：
向片段3-1(8.00g,55.9mmol,1eq)的MeOH(100mL)溶液中，在0℃下加入NaBH 4(3.17g,83.9mmol,1.5eq)的MeOH(10mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。加入水(50mL)淬灭反应，减压浓缩，去除甲醇。残留物用乙酸乙酯(100ml×3)提取，合并有机相用盐水(30.0mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(100mL)在25℃下打浆1小时得到片段3-2(6.21g,42.8mmol，产率77.6％)为黄色固体。MS m/z(ESI)：146[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 2.64(br.s,1H),4.84(s,2H),8.35(s,2H)。
步骤3：片段3-3的合成：
N 2条件下，化合物片段3-2(6.21g,42.8mmol,1eq)溶解在CH 2Cl 2(125mL)中充。分别加入DIPEA(8.30g,64.2mmol,11.2mL,1.5eq)和MsCl(6.00g,52.4mmol,4.05mL,1.22eq)。将混合物加热至25℃，并在25℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。两次加入50mL甲苯并重新浓缩。残留物经柱层析(SiO 2、石油醚/乙酸乙酯＝30/1～3/1)得到片段3-3(2.46g,15.0mmol,35.1％)为淡黄色液体。MS m/z(ESI)：164[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 4.62(s,2H),8.38(s,2H)。
步骤4：片段3-4的合成：
向化合物1-1(5.00g,13.2mmol,1eq)的DMF(160mL)溶液中加入KI(2.48g,14.9mmol,1.13eq)和K 2CO 3(2.06g,14.9mmol,1.13eq)。然后在混合物中加入片段3-3(2.45g,14.9mmol,1.13eq)的DMF(12mL)溶液。LC-MS显示反应完成。过滤掉所产生的沉淀，滤液在真空中浓缩。残留物用乙酸乙酯(70mL)和水(70mL)稀释，用乙酸乙酯(70mL×2)提取，用水(70mL)和盐水(70mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。残留物中加入甲基叔丁基醚(35mL)，通过过滤收集沉淀，用甲基叔丁基醚(10.0mL)洗涤得到片段3-4(6.35g,12.5mmol，收率95.1％)为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：506[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.19-1.37(m,6H),2.41(s,3H),4.13-4.33(m,4H),5.00(s,2H),7.54(d,J＝8.80Hz,2H),8.28(d,J＝8.80Hz,2H),8.34(s,2H)。
步骤5：片段3-5的合成：
将片段3-4(6.35g,12.56mmol,1eq)、NBS(2.79g,15.70mmol,1.25eq)和AIBN(206.28mg,1.26mmol,0.1eq)溶解在乙酸乙酯(75mL)中，在80℃下反应2h。在混合物中加入NBS(447mg,2.51mmol,0.2eq)和AIBN(20.6mg,125.6umol,0.01eq)，在80℃下加热6h。LC-MS显示 反应完成。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL*2)提取，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，真空浓缩。采用柱层析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～8/1)对残留物进行纯化，得到片段3-5(4.63g,7.92mmol,63.07％)为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：584,586[M+H] +。
步骤6：片段3-6的合成：
在25℃下，将片段3-5(4.63g,7.92mmol,1eq)、二甲胺(1.94g,23.8mmol,2.18mL,3eq,HCl)和DMF(20.1mL)加入到100ml单颈圆底烧瓶中。然后加入三乙胺(3.21g,31.7mmol,4.41mL,4eq)，继续搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。停止反应，加水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL*3)，分离液体，收集有机相，减压旋干。用柱层析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/4)对残留物进行纯化，得到片段3-6(3.05g,5.56mmol，产率70.2％)为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：549[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.10-1.25(m,3H),1.31(t,J＝7.20Hz,3H),2.08(s,6H),3.55(s,2H),4.14-4.30(m,4H),5.05(s,2H),7.66(d,J＝7.66Hz,2H),8.27(d,J＝8.80Hz,2H),8.33(s,2H)。
步骤7：片段3-7的合成：
将片段3-6(3.05g,5.56mmol,1eq)和HCl/1,4-二氧六烷(4M,2.78mL,2eq)在EtOH(84.0mL)中加入Pd/C(0.99g,5.56mmol,10％纯度，1.00eq)，在25℃、15psi的氢气压力下加氢1小时。LC-MS显示反应完成。用硅藻土过滤，滤液用饱和NaHCO 3水溶液(25mL)稀释。滤液减压浓缩,加入乙酸乙酯(50毫升)和水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50毫升x 3)。合并有机相用饱和食盐水洗(50毫升),用Na 2SO 4干燥,减压浓缩得到片段3-7(2.74克,5.28更易,收益率95.0％)为淡黄色油，未经纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：519[M+H] +； 1H NMR(400MHz CDCl 3),δppm 1.11-1.24(m,3H),1.31(t,J＝7.20Hz,1H),1.28-1.34(m,3H),2.02-2.06(m,6H),3.43-3.60(m,2H),3.75-3.87(m,2H),4.15-4.31(m,4H),4.98-5.08(m,2H),6.66-6.72(m,2H),7.13-7.20(m,2H),8.27-8.33(m,2H)。
步骤8：片段3-8的合成：
在片段3-7(2.74g,5.28mmol,1eq)的CH 2Cl 2(70mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.80g,21.6mmol,3.77mL,4.1eq)和CDI(3.43g,21.1mmol,4eq)。将混合物在25℃下搅拌13小时。将混合物冷却到0℃。在混合物中加入甲氧基胺盐酸盐(4.42g,52.8mmol,10eq,HCl)和N,N-二异丙基乙胺(6.82g,52.8mmol,9.20mL,10eq)，在25℃下搅拌8小时。LC-MS显示反应完成。用饱和NaHCO3水溶液(80mL)洗涤反应。分离有机层，用CH 2Cl 2(50mL×2)萃取水 层，合并有机相用盐水(100mL)洗涤，Na 2SO 4干燥，真空浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO 2，二氯甲烷:甲醇＝30/1～8/1)得到片段3-8(2.82g,4.77mmol，产率71.57％)为淡黄色油。MS m/z(ESI)：578[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δppm 1.00-1.22(m,6H),1.93(s,6H),3.42(s,2H),3.63(s,3H),4.07(q,J＝7.20Hz,4H),4.97(s,2H),7.32(d,J＝7.20Hz,2H),7.69(d,J＝8.40Hz,2H),8.51(s,2H),9.06(s,1H),9.62(s,1H)。
步骤9：片段3的合成：
将氢氧化钠(953mg,23.8mmol,5eq)加入水(12mL)中，形成2M的氢氧化钠溶液。将2M NaOH溶液加入片段3-8(2.82g,4.77mmol,1eq)的EtOH(72mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。在0℃下加入1mol/L HCl(24mL)，真空浓缩。残留物溶于50mL×3的乙醇和50mL×3的甲苯中，真空浓缩。残留物用干乙醇稀释后过滤，滤液在真空中浓缩。采用高效液相色谱法(中性条件，色谱柱:xate C18 150*40mm*10um，流动相:[water(NH4HCO3)-ACN]，B％:10％-50％，10min)对残留物进行纯化，得到片段3(1.33g,2.36mmol，产率49.5％)为淡黄色固体。MS m/z(ESI)：564[M+H] +； 1H NMR(400MHz DMSO-d6),δppm 1.08(t,J＝6.82Hz,3H),2.45(s,6H),3.63(s,3H),3.95(s,2H),4.03(q,J＝6.82Hz,2H),4.95(s,2H),7.22(d,J＝8.40Hz,2H),7.72(d,J＝8.80Hz,2H),8.49(s,2H),9.2(s,1H),9.64(s,1H)。
实施例12 化合物8的合成
合成路线：
步骤1：化合物8-1的合成：
片段3(500毫克,887.20umol,1eq),3-二氟甲氧基-2-氟苯胺(282.86毫克,1.60mmol,1.8eq)溶解在ACN(10毫升)中，加入T 3P(1.69克,2.66mmol,1.58毫升,纯度50％,3eq),Et 3N(224.44毫克,2.22mmol,308.72uL,2.5eq),在40℃下搅拌12小时。加入T 3P(1.69g,2.66mmol,1.58mL,50％纯度，3eq)，Et 3N(224.44mg,2.22mmol,308.72uL,2.5eq)，在40℃下搅拌6小时。在0℃下，用饱和碳酸钠溶液将pH调至5-6，再用100.0mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相并过滤，减压浓缩滤液。滤出液在减压下浓缩，得到化合物8-1(600mg，粗品)为黄色油。MS m/z(ESI)：723[M+H] +。
步骤2：化合物8的合成：
将化合物8-1(600mg,830.24umol,1eq)溶解于MeOH(10mL)中，加入NaOMe(448.53mg,8.30mmol,10eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在0℃下，用饱和碳酸钠溶液将pH调至5-6，再用100.0mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相并过滤，减压浓缩滤液。采用柱层析(SiO 2,DCM:甲醇＝100/1～10/1)纯化，用预TLC(SiO 2,DCM:MeOH＝10:1)进一步纯化。得化合物8(114mg,141.88umol,17.09％收率，96％纯度)为黄色固体。MS m/z(ESI)：677[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 8.43(s,2H)7.67(d,J＝8.00Hz,2H)7.40-7.48(m,3H)7.25-7.39(m,2H)7.06-7.11(m,1H)6.90(s,1H)6.72(s,1H)5.32-5.61(m,2H)4.60(br s,1H)3.92-4.05(m,1H)3.55-3.80(m,4H)2.06-2.22(m,6H)。
实施例13 化合物8A的合成
合成路线：
步骤1：化合物8A-1的合成：
在片段3(500mg,887.20umol,1eq)溶液中，加入DMF(10mL)中的3-氨基-6-甲氧基哒嗪(555.07mg,4.44mmol,5eq)，T 3P(4.52g,7.10mmol,4.22mL,50％纯度，8eq)和DIEA(1.72g,13.31mmol,2.32mL,15eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在0℃下，用饱和碳酸钠溶液将pH调至5-6，再用100.0mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。得到化合物8A-1(470毫克，粗品)为黄色油。MS m/z(ESI)：671[M+H] +。
步骤2：化合物8A的合成：
在化合物8A-1(470mg,700.78umol,1eq)的MeOH(10mL)溶液中加入NaOMe(378.58mg,7.01mmol,10eq)。在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始物质被完全消耗，检测到所需MS的47％。将混合物倒入饱和的aq.NH 4Cl(50mL)中，用CH 2Cl 2(50mL×2)萃取。结合的有机层在无水Na 2SO 4上干燥，减压浓缩。采用高效液相色谱(pre-HPLC)对混合物进行纯化(柱:YMC Triart 30*150mm*7um；流动相:[水(氨水v/v)-ACN]；B％:0％-60％，40min)得化合物8A(70mg,104.56umol，得率14.92％，纯度93.3％)为白色固体。MS m/z(ESI)：625[M+H] +； 1H NMR(400MHz CD 3OD),δppm 8.41(s,2H)7.62-7.70(m,3H)7.42-7.49(m,2H)7.37(d,J＝8.0Hz,1H)5.45(br s,2H)4.59(br s,2H)4.16(s,3H)3.74(s,3H)2.08(s,6H)。
试验例1.体外拮抗活性筛选
细胞：稳定表达人源GnRHR的HEK293细胞(上海药明康德新药开发有限公司)
设备：384well plate,Greiner；Vi-cell XR Cell Viability Analyzer,Beckman Coulter；孵育箱,Thermo。
方法：将稳定表达人源GnRHR HEK293细胞以20000/孔密度接种于384孔板，隔天每孔加入Fluo-4DirectTM No-wash Loading Buffer(Invitrogen)后放回孵箱，37℃，孵育50min，然后室温孵育10min。测试化合物使用DMSO配置，每孔加入10μL，测试浓度为1000nM、250nM、62.5nM、15.6nM、3.9nM、976.6pM、244.1pM、61.0pM、15.3pM、3.8pM，使用FLIPR Tetra高通量实时荧光检测分析系统测定荧光值。然后加入10μL Leuprolide acetate，测定荧光值。化合物IC 50、IC 90使用Prism计算得到，结果见表1。
表1 本发明化合物对人源GnRHR的体外拮抗活性
结论：本发明多个化合物对人源GnRHR具有明显的抑制作用。
试验例2.体外Binding筛选
细胞：稳定表达人源GnRHR的Chem-1细胞(Eurofins Panlabs Discovery Services)
试剂：[ 125I][D-Trp6]-LH-RH，PerkinElmer；[D-Trp6]-LH-RH，Abcam。
设备：MicroBeta2LumiJET系统，PerkinElmer。
方法：使用pH＝7.4HEPES重悬稳定表达人源GnRHR的Chem-1细胞膜，每孔加入6μg人GnRHR细胞膜并与0.05nM[ 125I]-[D-Trp6]-LH-RH、测试化合物在25℃孵育60min。化合物使用DMSO溶解，测试浓度为500nM、62.5nM、7.81nM、0.97nM、0.12nM、15pM、1.9pM。非特异性结合测试使用1μM[D-Trp6]-LH-RH。抽滤收集细胞膜并洗涤后进行液闪测定。化合物结合IC 50、IC 90使用Prism计算得到，结果见表2。
表2 本发明化合物对人源GnRHR的体外结合活性
化合物名称 Binding IC 50(nM) Binding IC 90(nM)
Relugolix 0.25 1.42
1 0.57 5.33
2 0.64 2.67
2A 0.87 13.20
3 0.26 0.97
5 0.38 2.97
6 0.55 4.96
7 0.22 1.40
结论：本发明化合物对人源GnRHR具有明显的结合能力。
试验例3.hERG测试
细胞：稳定表达人源hERG钾离子通道的CHO细胞(上海药明康德新药开发有限公司)
试剂：Physiological Solution(PH＝7.4)：NaCl 140mM，KCl 4mM，CaCl 2 2mM，MgCl 21mM，Glucose 5mM，HEPES 10mM，Osmolarity～298mOsm；External Solution(PH＝7.4)：NaCl 80mM，KCl 4mM，CaCl 2 2mM，MgCl 2 1mM，Glucose 5mM，NMDG 60mM，HEPES10mM，Osmolarity～289mOsm；Internal Solution(PH＝7.4)：NaCl 10mM，KCl 10mM，KF 110mM，HEPES 10mM，EGTA：10nM，Osmolarity～280mOsm。
设备：QPatch高通量全自动膜片钳系统，Sophion。
方法：稳定表达人源hERG钾离子通道的CHO细胞使用TrypLE消化并用生理溶液重悬备用。单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程由Qpatch自动完成。细胞钳制电压在-80mV，再给予80ms的-50mV电压漏减，后给予4800ms的+20mV电压打开hERG通道。然后电压降至-50mV，5000ms，该过程用于数据收集分析，最终恢复至钳制电压(-80mV,1000ms)。每20000ms重复该过程。首先加入40μL溶剂对照(External Solution+DMSO)，测试300ms收集基线数据。然后加入不同浓度的测试化合物40μL，测试过程不少于300ms。化合物使用DMSO溶解，测试浓度为0.30μM、1.00μM、3.00μM、10.00μM、30.00μM。hERG测试IC 50数据使用DataControl、Excel2013和Prism分析得到，结果见表3。
表3 本发明化合物对对人源hERG钾离子通道的抑制作用
化合物名称 hERG IC 50(μM)
Relugolix 4.14
1 4.31
1-9 1.37
2 25.79
2A 6.07
4 4.44
5 7.81
6 20.68
7 4.93
8A >30
结论：化合物1、2、2A、4、5、6、7、8A对人源hERG钾离子通道的抑制活性等于或小于Relugolix，预示着本发明化合物具有更低的心脏毒性
试验例4.肝微粒体代谢稳定性评价
肝微粒体：大鼠肝微粒体，人肝微粒体
试剂：NADPH，Roche Diagnostics Gmbh；ACN，Merck Chemical；Tolbutamide，Sigma。
仪器：纯水仪，Millipore；电子天平，METTLER TOLEDO；高速台式离心机，Thermo；水浴恒温振荡器，上海一恒科技有限公司；涡旋振荡器，Thermo；LC-MS/MS，AB SCIEX。
方法：采用SD大鼠、人肝微粒体评价待测物的代谢稳定性。待测物于37℃水浴条件下，与不同种属肝微粒体辅以NADPH孵育，在指定的时间点加入含有Tolbutamide内标物的冷的乙腈溶液来终止反应，样品经前处理进LC-MS/MS进行半定量分析。分析物和Tolbutamide内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(AB Sciex,Framingham,Massachusetts,USA)进行处理。通过过样品与内标峰面积的比值转化成剩余百分比求得样品的体外消除速率常数Ke，计算供试品的体外清除率和半衰期，结果见表4。
表4 本发明化合物在大鼠和人的肝微粒体代谢稳定性结果
结论：在SD大鼠肝微粒体中化合物4、5为低等清除率，其余化合物均为中等清除率，在人肝微粒体中化合物3为中等清除率，其余化合物均为低等清除率。
试验例5.待测物渗透性及转运体底物评价
细胞：Caco-2细胞
仪器：纯水仪，ELGA LabWate；生物安全柜，NUAIRE；恒温CO 2培养箱，Thermo；酶标仪，PerkinElmer；LC-MS/MS，AB SCIEX。
方法：采用Caco-2单层细胞模型测定待测物的双向渗透性并评估其是否被转运体外排转运。实验中将Caco-2细胞接种到96孔细胞培养板中，连续培养28天后用于转运试验。双向给予待测物。孵育120分钟后，收集顶端A、基底端B和细胞裂解的样品，采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)的方法定量测定样品中待测物的含量。根据待测物的浓度计算顶端到基底端(A-B)方向的和基底端到顶端(B-A)方向的表观渗透系数(the apparent permeability coefficient,Papp)以及外排率，结果见表5。
表5 本发明化合物在Caco-2细胞中的渗透性结果
结论：与Relugolix相比，本发明大多数化合物在Caco-2细胞实验中的渗透性均有改善，其中化合物2的外排率改善近6倍。
试验例6.SD大鼠体内药代动力学和组织分布试验研究
大鼠：SD大鼠，雄性，200-250g
仪器：纯水仪，Millipore；电子天平，METTLER TOLEDO；高速台式离心机，Thermo；水浴恒温振荡器，上海一恒科技有限公司；涡旋振荡器，Thermo；LC-MS/MS，AB SCIEX。
方法：所有化合物均采用DMSO和20％solutol配置。药代动力学试验中，静脉组(i.v)给药剂量为1mg/kg，灌胃组(i.g)给药剂量为12mg/kg，每组3只大鼠，分别于给药前(0h)及给药后设定时间点于大鼠眼眶取血。组织分布实验组灌胃给药，剂量为12mg/kg，给药后于设定时间点麻醉解剖，取心脏血，心脏灌流取垂体，每个时间点3只大鼠。血浆置于肝素化EP管中，13500rpm离心10min，分离血浆。垂体用水按一定比例匀浆。血浆和垂体匀浆液经前处理后进LC-MS/MS进行分析，测定血浆和垂体中待测物的浓度。使用WinNonlin TM Version6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对血浆药物浓度数据进行处理。使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：消除相半衰期(T 1/2)，0点到末端时间点药物在体内的平均滞留时间(MRT 0-last)，0点到末端时间点时间-血浆浓度曲线下面积(AUC 0-last)，初始浓度(C 0)或最大浓度C max，绝对生物利用度F。结果见图1-图2和表6-1、6-2、6-3：
表6-1 SD大鼠静脉给药后药代动力学参数
表6-2 SD大鼠灌胃给药后药代动力学参数
表6-3 SD大鼠灌胃给药后(12mg/kg)垂体组织分布
结论：
(1)灌胃给药组中，化合物1的C max分别是Relugolix、化合物1-9的30.7倍和3.02倍；化合物1的暴露量AUC last分别是Relugolix、化合物1-9的36.4倍和8.80倍。化合物1的绝对生物利用度与Relugolix、化合物1-9相比，分别提高了7.79倍和4.10倍。化合物1的体内药代动力学性质明显优于Relugolix和化合物1-9。
(2)灌胃给药组中，化合物2的C max、AUC last和绝对生物利用度分别是Relugolix的3.63倍、2.45倍和3.47倍；是化合物2A的1.12倍、0.96倍和3.14倍。化合物2在1h、4h、12h时垂体中的浓度分别是Relugolix的2.38倍、1.48倍和2.46倍；是化合物2A的8.04倍、6.60倍和3.77倍。
(3)灌胃给药组中，化合物3的C max、AUC last和绝对生物利用度分别是Relugolix的3.83倍、4.08倍和3.19倍。

Claims (12)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
    其中：
    X 1独立地选自：O或S；
    X 2和X 3各自独立地选自：CR 4或N；
    X 4独立地选自：CR 3c或N；
    X 5独立地选自：CR 6或N；
    R 1独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基；
    R 2独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、被R 2a-O-取代的C 1-C 6烷基；
    R 2a独立地选自：C 1-C 6卤代烷基；
    R 3a，R 3b，R 3c，R 3d，R 3e各自独立地选自：H、D、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基；
    R 4独立地选自：H、D、卤素、-CN、-NO 2、-NH 2、-OH、-SH、-COOH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷氨基、C 3-C 6环烷基；
    R 5独立地选自：H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基；
    R 6独立地选自H、D、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基。
  2. 式(III)所示化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
    其中：
    X 5和X 6独立地选自CR 6或N，且X 5和X 6不同时为CR 6或N；
    R 1、R 2、R 3a、R 3e、R 4和R 5如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R 1选自H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R 2选自C 1-C 6烷基或被R 2a-O-取代C 1-C 6烷基；所述R 2独立地选自甲基、乙基、丙基，R 2a独立地选自：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R 3a，R 3b，R 3c，R 3d，R 3e各自独立地选自：H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R 4独立地选自：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO 2、-NH 2、-OH、-SH、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、S-戊硫基、己硫基、2-乙基丁硫基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、S-戊氨基、己氨基、2-乙基丁氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R 5独立地选自：H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、 3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基；R 6独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、异己基、1、1-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、3,3,3-三氟乙基、3,3,3-三氯乙基、五氟乙基、五氯乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、3,3,3-三氟乙氧基、3,3,3-三氯乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基。
  8. 一种下述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，选自：
  9. 一种药物组合物，包括权利要求1-8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体。
  10. 权利要求1-8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求9所述药物组合物在制备治疗性激素依赖性疾病的药物中的用途。
  11. 根据权利要求10所述的应用，所述性激素依赖性疾病包括：性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿尔茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且对LH-RH(促黄体素释放激素)敏感的良性或恶性肿瘤或潮红。
  12. 权利要求1-8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求9所述药物组合物在制备生殖调节物、避孕药、排卵诱发物中的用途；或其作为制备预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药物中的用途。
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