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CN118084755A - 一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法 - Google Patents

一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法 Download PDF

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CN118084755A CN202410479473.8A CN202410479473A CN118084755A CN 118084755 A CN118084755 A CN 118084755A CN 202410479473 A CN202410479473 A CN 202410479473A CN 118084755 A CN118084755 A CN 118084755A
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Abstract

本发明提供一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法，属于虾青素衍生物领域。本发明的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，包括有以下步骤：酯化、缩合酰化。本发明的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，通过虾青素与二(三氯甲基)碳酸酯酯化，获得化合物II后；化合物II与伯胺化合物III经缩合酰化反应，制得高水溶性虾青素衍生物，能够在保证虾青素施用效果的同时，有效提高制得的虾青素衍生物的水溶性，并同步提高虾青素衍生物的稳定性，利于虾青素在动物体内的吸收、转运，提高其生物利用度。

Description

一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及虾青素衍生物领域，尤其是涉及一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法。
背景技术
虾青素，化学名称为3,3’-二羟基-4,4’-二酮基-β,β’-胡萝卜素，外观为粉红色结晶，不溶于水，易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮等有机溶剂。
虾青素分子中含有11个共轭双键，赋予其超强的抗氧化能力。基于抗氧化功能，虾青素可对皮肤起到一定保护，防止皱纹的出现及色素沉着的加重。人类的衰老、炎症和癌症的发生、动脉硬化等问题都是由于细胞氧化缺失引起的，而拥有很强抗氧化功能的虾青素能够有效清除细胞内的氧自由基，增强细胞再生能力，维持机体平衡。同时，虾青素还具有较强的着色功能，虾青素广泛应用于水产饲料领域，如南美白对虾、三文鱼、石斑鱼和鲑鳟鱼等鱼虾蟹类养殖业中，使人工养殖的水产品拥有野生一样的色泽和品质。进一步的，虾青素可显著增强动物的免疫力、抗病力，提高强化需氧代谢，具有一定的抗感染活性，能够提高动物对恶劣环境的抵抗力，还可以减弱紫外线辐射对动物的伤害。近年来，虾青素的市场需求不断增加，其中体现在水产饲料领域、动物养殖领域、化妆品领域及保健医药领域。
但是，虾青素的水溶性差，且易于氧化分解，现有技术中提取制备的虾青素往往需要经过再加工（如乳化、包合等），提高其分散性、稳定性后，才能形成终端产品，但其对于虾青素的改善效果有限。因此，改善虾青素在水溶液中分散能力或溶解能力，并提高虾青素的稳定性，已成为虾青素后续产品化过程中的瓶颈问题。发明人经研究发现，虾青素分子结构对称、不含极性基团，分子极性较低，水溶性差，在动物体内的吸收、转运受到一定限制，生物利用度不高。同时，发明人还发现，虾青素结构中含较长的链状烯烃，化学稳定性不高，长期储存过程中虾青素易于氧化、分解。由此，在保证虾青素施用效果的同时，提高虾青素水溶性及稳定性，提供一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法，具有重要意义。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法，能够在保证虾青素施用效果的同时，有效提高制得的虾青素衍生物的水溶性，并同步提高虾青素衍生物的稳定性，利于虾青素在动物体内的吸收、转运，提高其生物利用度。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种高水溶性虾青素衍生物，具有如下结构式：
（I）；
所述高水溶性虾青素衍生物的结构式I，为以下之一：
a=2，b=c=0；
a=2，b=c=1；
a=3，b=c=0。
前述高水溶性虾青素衍生物的制备方法，由以下步骤组成：酯化、缩合酰化；
所述酯化的方法为，虾青素与二(三氯甲基)碳酸酯接触，经酯化反应，制得化合物II；
所述化合物II，具有如下结构式：
（Ⅱ）；
所述缩合酰化的方法为，所述化合物II与伯胺化合物III接触，经缩合酰化反应，制得高水溶性虾青素衍生物；
所述伯胺化合物III，具有如下结构式：
（Ⅲ）；
所述伯胺化合物III，为以下之一：N,N-二甲基乙二胺（a=2，b=c=0）、N,N-二乙基乙二胺（a=2，b=c=1）、3-二甲氨基-1-丙胺（a=3，b=c=0）。
进一步的，所述酯化的方法为，将虾青素和二(三氯甲基)碳酸酯投入至溶剂中，加入第一反应助剂，升温至10-25℃，保温酯化反应后，制得化合物II溶液；
所述缩合酰化的方法为，将伯胺化合物III和第二反应助剂投入至化合物II溶液中，在25-45℃温度条件下，保温反应，制得反应液；采用氯化钠溶液洗涤反应液，获得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、结晶、真空干燥，制得高水溶性虾青素衍生物。
优选的，所述酯化中，虾青素与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1:2-3；
所述缩合酰化中，伯胺化合物Ⅲ与酯化中虾青素的摩尔比为2-3:1。
优选的，所述酯化中，保温酯化反应时间为3-4h；
所述缩合酰化中，保温反应时间为5-12h。
优选的，所述酯化中，第一反应助剂为4-二甲氨基吡啶和三乙胺；
4-二甲氨基吡啶与虾青素的摩尔比为0.3-0.75:1；
三乙胺与虾青素的摩尔比为2-2.35:1。
优选的，所述缩合酰化中，第二反应助剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
第二反应助剂与酯化中虾青素的摩尔比为1-2.1:1。
优选的，所述酯化中，溶剂为以下之一：二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
优选的，所述缩合酰化中，结晶采用的溶剂，为以下之一：异丙醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇水溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的高水溶性虾青素衍生物及其制备方法，通过虾青素与二(三氯甲基)碳酸酯酯化，获得化合物II后；化合物II与伯胺化合物III经缩合酰化反应，制得高水溶性虾青素衍生物，能够在保证虾青素施用效果的同时，有效提高制得的虾青素衍生物的水溶性，并同步提高虾青素衍生物的稳定性，利于虾青素在动物体内的吸收、转运，提高其生物利用度。
（2）经试验，本发明的高水溶性虾青素衍生物，在水中的溶解度为3510-3965mg/100mL；相比于常规虾青素，在水中的溶解度提高超过3500倍，显著提高其水溶性，易于制备成多种剂型，有效拓展虾青素应用范围，降低现有技术中针对提高虾青素分散性的加工处理；并进一步利于虾青素在动物体内的吸收、转运，提高虾青素的生物利用度。
（3）本发明的高水溶性虾青素衍生物，通过对虾青素的原有分子结构改造，进入动物体内后，能够迅速转化为虾青素，动物血浆内虾青素浓度迅速增加；与虾青素相比，在体内转化为虾青素的达峰血药浓度更高；且进入动物体内0.5h后，均能够保持动物体内虾青素的血药浓度高于虾青素在动物体内的血药浓度。
（4）本发明的高水溶性虾青素衍生物，相比于的虾青素的稳定性更好，在长期储存过程中，不易氧化、分解；经试验，在温度40±2℃，相对湿度RH75±5%环境中，静置储存3个月后，高水溶性虾青素衍生物的含量仍可达99.2-99.5wt%；静置储存6个月后，高水溶性虾青素衍生物的含量仍可达99.1-99.3wt%。
（5）本发明的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，制得的高水溶性虾青素衍生物的液相色谱纯度可达99.3-99.6wt%，收率可达85.0-87.6%。
（6）本发明的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，反应条件温和，工艺简洁，易于操控，能够满足大规模工业化生产要求。
附图说明
图1为实施例1制得的高水溶性虾青素衍生物的核磁氢谱谱图。
图2为实施例2制得的高水溶性虾青素衍生物的核磁氢谱谱图。
图3为实施例3制得的高水溶性虾青素衍生物的核磁氢谱谱图。
图4为试验例3中动物体内虾青素的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
本实施例提供一种高水溶性虾青素衍生物，具有如下结构式：
。
本实施例还提供前述高水溶性虾青素衍生物的制备方法，具体为：
1.1酯化
将9.0g（15mmol）虾青素、0.6g（5mmol）4-二甲氨基吡啶、3.0g（30mmol）三乙胺、100mL甲苯加至三口烧瓶中，搅拌溶解，制成第一液体，待用；将9.0g（30mmol）二(三氯甲基)碳酸酯BTC溶于30mL甲苯中，配制成第二液体；控制第一液体的温度为25℃，将第二液体滴加至三口烧瓶内的第一液体中，滴加完毕后，继续保温搅拌反应3h；经TLC监测原料虾青素反应完毕后，得红棕色溶液，即化合物II的甲苯溶液。
1.2缩合酰化
将2.7g（30mmol）N,N-二甲基乙二胺（即伯胺化合物Ⅲ-1，a=2，b=c=0）、3.0g（30mmol）三乙胺，加入至酯化所得的化合物II的甲苯溶液中，于25℃温度条件下，200rpm搅拌反应12h后，经TLC监测反应完毕（TLC展开剂为二氯甲烷：甲醇=1:1），采用氯化钠饱和溶液洗涤有机层3次，每次用量50mL，得有机相；采用无水硫酸钠干燥有机相的水分含量在1-2wt%之间，过滤滤除固体物，滤液于温度60℃、真空度0.095 MPa减压浓缩至质量无变化，获得浓缩液；然后将浓缩液加入至50wt%异丙醇水溶液（异丙醇水溶液与浓缩液的重量比为5:1）中，升温至55℃搅拌溶解，降温至5℃，50rpm搅拌结晶2h，滤出固体物，固体物于50℃温度真空干燥8h，得到10.9g棕黄色固体化合物I-1（即具有前述结构式的水溶性虾青素衍生物）。
本实施例的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，制得的高水溶性虾青素衍生物（化合物I-1）的两步总收率为87.6%，液相色谱HPLC纯度为99.5wt%。
如图1所示，所述化合物I-1的核磁共振氢谱检测结果如下：
1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ 6.68-6.75（m，4H）、6.28-6.52（m，10H）、4.18-4.21（dd，J=4Hz、8Hz，2H）、2.75-2.77（t，J=4Hz、4Hz，4H）、2.20-2.23（t，J=8Hz、4Hz，4H）、2.11（S，12H）、1.96-1.99（d，J=12Hz，12H）、1.81（s，6H）、1.69-1.73（t，J=8Hz、8Hz，4H）、1.28（s，6H）、1.14（s，6H）。
实施例2
本实施例提供一种高水溶性虾青素衍生物，具有如下结构式：
。
本实施例还提供前述高水溶性虾青素衍生物的制备方法，具体为：
2.1酯化
将9.0g（15mmol）虾青素、0.9g（7.4mmol）4-二甲氨基吡啶、3.5g（35mmol）三乙胺、100mL二氯甲烷加至三口烧瓶中，搅拌溶解，制成第一液体，待用；将12.0g（40mmol）二(三氯甲基)碳酸酯BTC溶于30mL二氯甲烷中，配制成第二液体；控制第一液体的温度为10℃，将第二液体滴加至三口烧瓶内的第一液体中，滴加完毕后，继续保温搅拌反应4h；经TLC监测原料虾青素反应完毕后，得红棕色溶液，即化合物II的二氯甲烷溶液。
2.2缩合酰化
将4.0g（34.4mmol）N,N-二乙基乙二胺（即伯胺化合物Ⅲ-2，a=2，b=c=1）、1.5g（15mmol）三乙胺，加入至酯化所得的化合物II的二氯甲烷溶液中，于25℃温度条件下，200rpm搅拌反应8h后，经TLC监测反应完毕（TLC展开剂为二氯甲烷：甲醇=1:1），采用氯化钠饱和溶液洗涤有机层3次，每次用量40mL，得有机相；采用无水硫酸钠干燥有机相的水分含量在1-2wt%之间，过滤滤除固体物，滤液于温度35℃、真空度0.095 MPa减压浓缩至质量无变化，获得浓缩液；然后将浓缩液加入至50wt%乙醇水溶液（乙醇水溶液与浓缩液的重量比为6:1）中，升温至60℃搅拌溶解，降温至5℃，50rpm搅拌结晶3h，滤出固体物，固体物于50℃温度真空干燥8h，得到11.3g棕黄色固体化合物I-2（即具有前述结构式的水溶性虾青素衍生物）。
本实施例的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，制得的高水溶性虾青素衍生物（化合物I-2）的两步总收率为85.0%，液相色谱HPLC纯度为99.6wt%。
如图2所示，所述化合物I-2的核磁共振氢谱检测结果如下：
1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 6.69-6.76（m，4H）、6.29-6.51（m，10H）、4.18-4.23（dd，J=4Hz、8Hz，2H）、2.74-2.76（t，J=4Hz、4Hz，4H）、2.36-2.38（t，J=4Hz、4Hz，4H）、2.16-2.18（m，8H）、1.96-1.99（d，J=12Hz，12H）、1.81（s，6H）、1.69-1.71（t，J=4Hz、4Hz，4H）、1.28（s，6H）、1.15（s，6H）、0.92-0.95（t，J=8Hz、4Hz，12H）。
实施例3
本实施例提供一种高水溶性虾青素衍生物，具有如下结构式：
。
本实施例还提供前述高水溶性虾青素衍生物的制备方法，具体为：
3.1酯化
将9.0g（15mmol）虾青素、1.3g（10.6mmol）4-二甲氨基吡啶、3.0g（30mmol）三乙胺、100mL丙酮加至三口烧瓶中，搅拌溶解，制成第一液体，待用；将13.5g（45mmol）二(三氯甲基)碳酸酯BTC溶于45mL丙酮中，配制成第二液体；控制第一液体的温度为15℃，将第二液体滴加至三口烧瓶内的第一液体中，滴加完毕后，继续保温搅拌反应3.5h；经TLC监测原料虾青素反应完毕后，得红棕色溶液，即化合物II的丙酮溶液。
3.2缩合酰化
将4.0g（34.4mmol）3-二甲氨基-1-丙胺（即伯胺化合物Ⅲ-3，a=3，b=c=0）、4.0g（40mmol）三乙胺，加入至酯化所得的化合物II的丙酮溶液中，于45℃温度条件下，150rpm搅拌反应5h后，经TLC监测反应完毕（TLC展开剂为二氯甲烷：甲醇=1:1），获得反应液，反应液经减压蒸馏脱除丙酮后，加入100mL二氯甲烷溶解，采用氯化钠饱和溶液洗涤有机层3次，每次用量40mL，得有机相；采用无水硫酸钠干燥有机相的水分含量在1-2wt%之间，过滤滤除固体物，滤液于温度35℃、真空度0.095 MPa减压浓缩至质量无变化，获得浓缩液；然后将浓缩液加入至50wt%甲醇水溶液（甲醇水溶液与浓缩液的重量比为10:1）中，升温至55℃搅拌溶解，降温至5℃，50rpm搅拌结晶8h，滤出固体物，固体物于50℃温度真空干燥8h，得到11.1g棕黄色固体化合物I-3（即具有前述结构式的水溶性虾青素衍生物）。
本实施例的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，两步总收率为86.3%，制得的高水溶性虾青素衍生物（化合物I-3）的液相色谱HPLC纯度为99.3wt%。
如图3所示，所述化合物I-3的核磁共振氢谱检测结果如下：
1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 6.68-6.75（m，4H）、6.29-6.52（m，10H）、4.18-4.22（dd，J=4Hz、4Hz，2H）、2.74-2.76（t，J=4Hz、4Hz，4H）、2.19-2.21（t，J=4Hz、4Hz，4H）、2.09（S，12H）、1.96-1.99（d，J=12Hz，12H）、1.81（s，6H）、1.71-1.75（t，J=8Hz、8Hz，4H）、1.44-1.48（m，4H）、1.28（s，6H）、1.15（s，6H）。
试验例1
分别对实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物进行水溶性试验，同时设置市售虾青素作为对照组。具体的，分将实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物（即化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3）及市售虾青素，在温度25℃下，投入至10mL纯化水中，进行水溶性试验，测定各物质在水中的溶解度。具体结果如下表所示：
可以看出，本发明的高水溶性虾青素衍生物，在水中的溶解度相比于虾青素在水中的溶解度提高超过3500倍，能够大幅提高制得的虾青素衍生物的水溶性，有效拓展虾青素应用范围，降低现有技术中针对提高虾青素分散性的加工处理难度；并进一步利于虾青素在动物体内的吸收、转运，提高虾青素的生物利用度。
试验例2
分别对实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物进行稳定性试验，同时设置市售虾青素作为对照组。具体的，分将实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物（即化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3）及市售虾青素，置于温度40±2℃，相对湿度RH75±5%环境中，静置储存6个月，并分别在静置储存前（即第0月）、第3月、第6月检测各物质含量。具体结果如下：
可以看出，本发明的高水溶性虾青素衍生物，能够有效提高虾青素衍生物的稳定性，在温度40±2℃，相对湿度RH75±5%环境中静置储存，不易发生氧化、分解，经6个月长期静置储存后，高水溶性虾青素衍生物的纯度含量变化不明显。
试验例3
分别对实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物进行动物体内吸收试验，同时设置市售虾青素作为对照组。具体的，分别采用纯化水，将实施例1-3制得的高水溶性虾青素衍生物（即化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3）溶解，配制为浓度200mg/10mL（按虾青素含量折算）的虾青素衍生物口服溶液，待用。同时，采用纯化水，另取市售虾青素配制为浓度200mg/10mL的市售虾青素悬浊液，作为对照组。
选取体重为10-15kg健康试验猪，按虾青素5mg/kg的剂量口服给药（虾青素衍生物口服液和市售虾青素悬浊液均按此剂量给药）；给药后的24h内，定时采集各试验猪的血液，分离血浆，测定血浆中虾青素浓度，并绘制动物体内虾青素血药浓度-时间曲线图。
具体试验结果如说明书附图4所示，通过图中动物体内血药浓度随时间的变化曲线可以看出，通过口服给药后，本发明实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物能够在动物体内迅速转化为虾青素，动物血浆内虾青素浓度迅速增加，且在约第10h时血药浓度达到峰值；同时，本发明实施例1-3的高水溶性虾青素衍生物在给药的0.5h后，均能够保持动物体内虾青素的血药浓度高于对照组（市售虾青素）在动物体内的血药浓度。
综上，通过试验结果可以看出，本发明的高水溶性虾青素衍生物，与虾青素相比，在动物体内转化为虾青素的达峰血药浓度更高，且血药浓度-时间曲线均高于虾青素，说明虾青素衍生物在动物体内的生物利用度均优于虾青素。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种高水溶性虾青素衍生物，其特征在于，具有如下结构式：
（I）；
所述高水溶性虾青素衍生物的结构式I，为以下之一：
a=2，b=c=0；
a=2，b=c=1；
a=3，b=c=0。
2.一种如权利要求1所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：酯化、缩合酰化；
所述酯化的方法为，虾青素与二(三氯甲基)碳酸酯接触，经酯化反应，制得化合物II；
所述化合物II，具有如下结构式：
（Ⅱ）；
所述缩合酰化的方法为，所述化合物II与伯胺化合物III接触，经缩合酰化反应，制得高水溶性虾青素衍生物；
所述伯胺化合物III，具有如下结构式：
（Ⅲ）；
所述伯胺化合物III，为以下之一：
a=2，b=c=0；
a=2，b=c=1；
a=3，b=c=0。
3.根据权利要求2所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化的方法为，将虾青素和二(三氯甲基)碳酸酯投入至溶剂中，加入第一反应助剂，升温至10-25℃，保温酯化反应后，制得化合物II溶液；
所述缩合酰化的方法为，将伯胺化合物III和第二反应助剂投入至化合物II溶液中，在25-45℃温度条件下，保温反应，制得反应液；采用氯化钠溶液洗涤反应液，获得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩、结晶、真空干燥，制得高水溶性虾青素衍生物。
4.根据权利要求3所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化中，虾青素与二(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1:2-3；
所述缩合酰化中，伯胺化合物Ⅲ与酯化中虾青素的摩尔比为2-3:1。
5.根据权利要求3所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化中，保温酯化反应时间为3-4h；
所述缩合酰化中，保温反应时间为5-12h。
6.根据权利要求3所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化中，第一反应助剂为4-二甲氨基吡啶和三乙胺；
4-二甲氨基吡啶与虾青素的摩尔比为0.3-0.75:1；
三乙胺与虾青素的摩尔比为2-2.35:1。
7.根据权利要求3所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合酰化中，第二反应助剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
第二反应助剂与酯化中虾青素的摩尔比为1-2.1:1。
8.根据权利要求3所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化中，溶剂为以下之一：二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求3所述的高水溶性虾青素衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合酰化中，结晶采用的溶剂，为以下之一：异丙醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇水溶液。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1628097A (zh) * 2002-02-06 2005-06-15 Dsmip资产公司 虾青素酯
WO2008106606A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs and derivatives in the treatment of prostate cancer
US20080221377A1 (en) * 2006-06-16 2008-09-11 Lockwood Samuel F Methods for synthesis of carotenoids, including analogs, derivatives, and synthetic and biological intermediates
CN101298426A (zh) * 2008-06-17 2008-11-05 靳广毅 2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其应用
CN101845009A (zh) * 2002-07-29 2010-09-29 卡达克斯药物公司 用于抑制和改善疾病的类胡萝卜素结构类似物
CN106458881A (zh) * 2014-05-20 2017-02-22 富士化学工业株式会社 类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1628097A (zh) * 2002-02-06 2005-06-15 Dsmip资产公司 虾青素酯
CN101845009A (zh) * 2002-07-29 2010-09-29 卡达克斯药物公司 用于抑制和改善疾病的类胡萝卜素结构类似物
US20080221377A1 (en) * 2006-06-16 2008-09-11 Lockwood Samuel F Methods for synthesis of carotenoids, including analogs, derivatives, and synthetic and biological intermediates
WO2008106606A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs and derivatives in the treatment of prostate cancer
CN101298426A (zh) * 2008-06-17 2008-11-05 靳广毅 2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其应用
CN106458881A (zh) * 2014-05-20 2017-02-22 富士化学工业株式会社 类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类

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