CN118078936A - 十六味杜鹃花丸防治神经痛的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及十六味杜鹃花丸在防治神经痛中的用途。动物实验研究表明，十六味杜鹃花丸能显著提高小鼠热刺激的痛阈，并能显著提高原发性三叉神经痛模型大鼠的机械痛阈，抑制炎症反应，提高脑组织神经递质5‑HT及GABA水平。临床研究结果表明本发明药物治疗有效率高，治愈后不易复发。本发明为十六味杜鹃花丸的新适应开发提供了一个方向，拓宽了其临床应用。

Description

十六味杜鹃花丸防治神经痛的用途

技术领域

本发明涉及中药领域，具体地涉及十六味杜鹃花丸在防治三叉神经痛中的用途。

背景技术

三叉神经痛可分为原发性和继发性两种。原发性三叉神经痛（primarytrigeminal neuralgia，PTN）又称特发性三叉神经痛，是一种在头面部、口腔内三叉神经分布区域内的阵发性剧烈疼痛。其病因及发病机制尚不清楚。继发性三叉神经痛又称症状性三叉神经痛，常为某一疾病的临床症状之一，由小脑脑桥角及其邻近部位肿瘤、炎症、外伤及三叉神经分支部位的病变所引起。

据国内外文献报道，PTN 的发生率约为47.8/10万人～182/10万人；多见于中、老年人，70％～80％发生于40 岁以上成年人，高峰年龄在48～69 岁，且女性居多。本病具有顽固性、反复性和难彻底根治性，不但对患者的生理功能、身心健康及生活质量造成不良影响，而且对家庭及社会造成较大的经济负担。

原发性三叉神经痛在中医学古籍中没有与之完全对应的病名。根据其临床症状，其病症归属于“面痛”、“颌痛”、“口齿痛”、“颊痛”、“面游风”和“头风”等范畴。距今2000 多年历史的《黄帝内经·素问》中对“厥逆”的描述就类似三叉神经痛的症状。之后在《难经》、《张氏医通》、《本事方》、《儒门事亲》和《证治准绳》等20 余部古籍文献中均有对类似病症的描述。

清代医家魏之琇《续名医类案》中描述“患忽一日连唇口颊车发际皆痛，不开口、难言语，饮食亦妨，在额与颊上，常如糊，手触之则痛作”，更是与现代所说的PTN的症状极为类似。

中医理论认为，PTN 的病因多与外感邪气、情志不调等因素有关。风寒之邪侵袭面部阳明、太阳和少阳六条经脉，导致筋脉凝滞，气血痹阻；或因风热毒邪侵袭面部，经脉气血壅滞，运行不畅；或情志不调，或外伤久病，致使面部经络气血痹阻，经脉不通而产生“面痛”。

用于PTN 治疗的主要药物有抗癫痫类药物、苯二氮卓类镇定剂、解痉药、神经营养药物四类，但由于此类药物长期使用时具有剂量依赖性和相关并发症的发生，并且随着用药时间延长，镇痛效果也出现减弱；此外这类药物使用后均不能突然停药，以免疼痛再次发作时，需要更大剂量才能达到停药前的疗效，所以寻找可替代药物的研究十分必要。

藏医理论中把三叉神经痛称之为“亚玛国森”，引起此病的主要病因为陇和气血不通。“陇”在藏医理论中相当于中医理论的“气”、“风”、但实际的作用璧气风更广。从生理意义将，它的功能是主呼吸、肢体活动、感觉死亡、循环、排泄、是推动人体正常省略活动的动力。从病例上讲，由于内外饮水，是陇的平衡失调，从而产生各种疾病。三叉神经痛属于头陇，长期的饮食起居和情绪的不满，引起陇的失调从而导致血液中形成“亚玛国森虫”也就是血虫。藏医认为亚玛国森即亚玛虫是指侵入脑部的恶性细菌。“虫”在藏医学中分为外虫和内虫。亚玛虫隶属于内虫中的血虫，在胜利情况下寄生于人体血管内，随血液循环于全身。“亚玛”虫症好发与头、上腭、面颊、牙床、耳、鼻等部位，这正与三叉神经分布的位置相吻合。亚玛虫分为白亚玛虫，即陇失调引起的气血不调；/>黑亚玛虫，主要是血液循环中的血虫所导致；/>花亚玛虫，由陇的失调加之血虫的共同作用引起。从医学上讲，亚玛虫所导致的病症主要为脑神经炎、三叉神经痛等。主要症状为烦躁不安、牙和面颊痛，鼻涕黄色，眼睛痒痛、睹目糊、头颅骨缝间肿大，剧烈陈旧性疼痛，偏头痛。

十六味杜鹃花丸，藏药名：达里居周日布，是由烈香杜鹃、石榴子、豆蔻、红花、力嘎都等十六味藏药制成的一种复方藏药制剂，收载于藏药部颁标准（WS3-BC-0202-95）。工竹元旦加措所著的藏医古籍《藏医诊治》中讲述，主要功能是益气消食，利尿止咳。用于浮肿，消化不良，腹胀疼痛，咳嗽音哑，头昏，头晕及水土不适, 用法用量为一次4～5丸（约2~2.5g），一日3次。十六味杜鹃花丸临床具有上千年的使用记载，世代居住高原的藏民将其作为常备的保健药品。

发明内容

本发明的目的是提供一种十六味杜鹃花丸在治疗神经痛中的新用途，尤其是防治三叉神经痛的用途。

本发明所述的十六味杜鹃花丸的处方组成如下：

烈香杜鹃400g，石榴子100g，豆蔻20g，肉桂50g，石灰华75g，红花80g，木香50g，肉豆蔻10g，云南樟50g，葡萄30g，螃蟹（制）35g，力嘎都50g，荜茇30g，丁香20g，广枣40g，甘草50g。以上十六味，粉碎成细粉，过筛，混匀，用水泛丸，干燥，即得。本品为棕色水丸，具有香气，味辛，微甘。每丸重0.5g。

本发明人在十六味杜鹃花丸的长期的临床应用过程中，经过科学的实验设计，系统的研究，大量的临床病例的总结，发现十六味杜鹃花丸能快速有效的治愈三叉神经痛，且无停药反应，安全方便。

动物实验研究表明，十六味杜鹃花丸能显著提高小鼠热刺激的痛阈，并能显著提高原发性三叉神经痛模型大鼠的机械痛阈，抑制炎症反应，提高脑组织神经递质5-HT及GABA水平。

本发明人在长期的临床实践中发现，服用十六味杜鹃花丸2g/次，一日三次，连续服用7天，能有效治疗三叉神经痛，尤其对原发性三叉神经痛疗效卓越，且无停药反应。

本发明为十六味杜鹃花丸的新适应开发提供了一个方向，拓宽了其临床应用；其次，本发明治疗疗程短，有效率高，治愈后不易复发。

具体实施方式

实施例1 小鼠疼痛甩尾实验

SPF级雄性ICR小鼠，体重20-25g，适应性饲养3天后，在距离小鼠尾尖4CM处用记号笔标记，将鼠尾标记处放置在光照板光源孔上，灯泡功率设定为36.0W，YLS-12A鼠尾光照测痛仪自动记录启动光源到因疼痛出现甩尾的时间。首先测量给药前基础值，测量2次取平均值，两次中间间隔时间30min，如果从光源启动到疼痛甩尾的时间超过5秒为不合格动物，将予以淘汰，将合格小鼠随机分组。小鼠随机分为正常对照组（0.5%CMC-Na 10ml/kg）；阳性对照组（汉桃叶675mg/kg）；十六味杜鹃花丸低剂量组（450mg/kg）；十六味杜鹃花丸中剂量组（900mg/kg）；十六味杜鹃花丸高剂量组（1800mg/kg）；每组10只。小鼠连续灌胃给药3天，末次给药后1h，进行给药后痛阈检测，方法同前。记录小鼠疼痛甩尾时间，计算痛阈提升百分率=(给药组小鼠痛阈值-对照组小鼠痛阈值)／对照组小鼠痛阈值×100%。

数据统计处理：实验数据以均数±标准差(±s)表示，对变量进行双样本等方差假设t检验，以P＜0.05 为具有统计学显著性差异标准。

实验结果：

给药后，小鼠尾部从光照开始到疼痛引起甩尾的时间显著延长（P＜0.001），表明药物可以提高小鼠热刺激引起疼痛的痛阈。与正常组比较，各给药组的痛阈提升百分率均有显著性差异（P＜0.001）；十六味杜鹃花丸450mg/kg剂量组的痛阈提升百分率不及阳性对照药汉桃叶片650mg/kg组（P＜0.01）；随着剂量的增加，十六味杜鹃花丸900mg/kg、1800mg/kg剂量组的痛阈提升百分率显著优于阳性对照药汉桃叶片650mg/kg组（P＜0.001）。但中、高剂量组之间无统计学意义。提示十六味杜鹃花丸对小鼠体表热刺激引起的疼痛有明显的抑制作用。

表1 对小鼠疼痛甩尾的痛阈的影响

与给药前比较，^* P<0.001；与正常组相比，^△P＜0.001；与阳性组相比，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01

小结：十六味杜鹃花丸能提高小鼠疼痛甩尾的痛阈，提示对小鼠因体表热刺激引起的疼痛有非常显著的抑制作用。

实施例2 大鼠三叉神经痛实验

SD大鼠适应性饲养3天，实验前适应性训练大鼠， 用Von Frey疼痛测试棒连续刺激大鼠两侧须垫部3次，每次间隔30s， 直至大鼠对刺激反应转为平静状态， 连续3d。 选取3d痛阈值均大于15g 的大鼠60只，随机分为假手术组（2%CMC-Na 10ml/kg）、模型对照组（2%CMC-Na 10ml/kg）、阳性对照组（汉桃叶片450mg/kg）；十六味杜鹃花丸低剂量组（300mg/kg）；十六味杜鹃花丸中剂量组（600mg/kg）；十六味杜鹃花丸高剂量组（1200mg/kg）；每组10只。

ION-CCI三叉神经痛模型的建立：戊巴比妥钠麻醉，仰卧位固定，沿大鼠口内右侧龈颊边缘向口鼻方向纵向切开约I cm长切口，暴露眶下神经，分离周围组织，用两根4.0铬线疏松结扎，两线相距2mm，结扎松紧度要求仅减少神经直径（肉眼或显微镜下）以延迟神经传导，但不能完全阻滞传导和血液循环必须通畅；术后4.0丝线缝合切口。假手术组除不结扎眶下神经外，手术同前。所有操作均在无菌条件下进行，术前术后无需应用抗生素。

于术后第14天开始灌胃给予相应药物， 假手术组灌胃给予 0.5%CMC-Na， 给药体积10ml/kg， 每天给药1次， 连续给药14d。

机械痛阈值测定：分别与手术前（0d），给药前(14d)，末次给药1h（28d）后测定大鼠的机械痛阈值。将大鼠置于小鼠盒中，安静放置10 min适应周围环境后，用不同力度的VonFrey hairs从最小刺激强度0.008g开始，依次向最大刺激强度26g过渡，以每秒1次的频率刺激大鼠右侧触须垫区域，将5次刺激出现3次阳性反应的最小值视为三叉神经颜面部支配区的机械痛阈值。大鼠的阳性反应包括：①大鼠快速抓咬刺激物，表现出攻击行为。②受到刺激后快速后退，为避免面部进一步受到刺激，蜷缩身体向笼壁靠拢，或将头面部藏在身体下。③ 连续搔抓面部受刺激区域，通常合并后退动作。

指标检测：大鼠断头处死，收集血液，分离血清，，ELISA法检测血清炎症因子TNF-α、IL-1β的含量。冰面上解剖大鼠脑组织立即于-80℃液氮中冷冻保存。取大鼠脑组织，分离下丘脑，制备下丘脑组织匀浆，ELISA法检测下丘脑组织中神经递质5-HT、γ-GABA的含量。

实验结果：

1、对大鼠机械痛阈的影响

ION-CCI三叉神经痛模型大鼠造模14天后机械痛阈显著降低（P<0.001），经药物治疗后，各给药组大鼠机械痛阈显著提高（P<0.001），其中十六味杜鹃花丸中、高剂量组模型大鼠的机械痛阈明显高于阳性对照药组（P<0.05），提示十六味杜鹃花丸对原发性三叉神经痛模型大鼠的机械痛阈有明显的提高作用。

表2 对大鼠机械痛阈的影响

与假手术组比较， ^* P<0.01；^** P<0.001；与模型组比较，^△P＜0.001；与阳性对照组相比，^▲P<0.05。

2、对血清炎症因子的影响

ION-CCI三叉神经痛模型大鼠的炎症因子TNF-α、IL-1β显著升高，经药物治疗后，TNF-α、IL-1β水平显著降低（P＜0.001），十六味杜鹃花丸中、高剂量组的炎症因子含量与阳性对照药组比较无统计学差异，十六味杜鹃花丸高剂量组炎症因子水平与假手术组比较无统计学差异，提示十六味杜鹃花丸可抑制三叉神经痛模型大鼠的炎症反应，减缓疼痛。

表3 对血清炎症因子的影响

与假手术组比较， ^* P<0.05；^** P<0.01；与模型组比较，^△P＜0.01，^△△P＜0.001；与阳性对照组相比，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01。

3、对下丘脑神经递质的影响

与假手术组相比，模型大鼠下丘脑神经递质5-HT、γ-GABA含量显著降低，提示ION-CCI建立的三叉神经痛模型与神经递质相关。经药物治疗后，各组5-HT、γ-GABA含量呈提高趋势。与模型对照组相比，十六味杜鹃花丸低、中、高剂量显著提高5-HT含量，中、高剂量组显著提高γ-GABA含量，提示十六味杜鹃花丸可通过提高脑组织神经递质水平抑制三叉神经痛反应。

表4 对下丘脑神经递质的影响

小结：十六味杜鹃花丸可抑制炎症反应，提高脑组织5-HT、γ-GABA水平，提高原发性三叉神经痛模型大鼠痛阈，缓解三叉神经痛。

实施例3 十六味杜鹃花丸治疗三叉神经痛患者的临床试验研究

诊断标准：参照国际头痛学会分类委员会2018年发布的《国际头痛分类（第3版）》（ICHD-3）中“经典的三叉神经痛”即原发性三叉神经痛的诊断标准：A.符合B 和C 标准的单侧面痛至少发作3 次。B.出现在三叉神经1 个或多个分支分布范围内，无三叉神经分布区域外的放射痛。C.疼痛至少符合下列4 项中的3项：（1 ）阵发性、反复发作，持续时间瞬间到2 min 不等；（2）具有一定的严重程度；（3）疼痛性质呈放射性的触电感或尖锐刺痛；（4）患侧面部可因轻微触碰等非伤害性刺激引发疼痛。D.除血管压迫因素以外，没有显著临床证据表明有神经系统损害。E.不能用ICHD-3 中的其他诊断更好地解释。

纳入标准：1.符合原发性三叉神经痛的诊断标准者；2.近1月内疼痛反复发作，无明显缓解倾向者；3.年龄40-75岁；4.签署知情同意书者。

排除标准：1.其他疾病如鼻窦炎、牙根尖炎及颅神经病变等引起面部疼痛的患者；2.哺乳或妊娠期妇女；3.合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病或全身衰竭者，以及糖尿病、恶性肿瘤、精神病患者；4.正在参加其他医疗试验者；5.就诊前2月内服用过抗生素者。

试验入组102例三叉神经痛患者，男43例，女59例；平均年龄54.8±9.3岁；病程6个月-10年，平均3.4±4.2年。随机分为观察组（十六味杜鹃花丸2g/次，每日3次）和对照组（汉桃叶片，5片/次，每日3次），每组51例。所有患者连续用药1周。治疗结束后，进行疼痛评估。

1、NRS评分

数字评价量表（numerical rating scale，NRS），让患者自己圈出0～1 0 中一个最能代表自身疼痛程度的整数数字。NRS 将疼痛程度分级标准定为0 为无痛，1 ～3 为轻度疼痛，睡眠不受影响，4～6 为中度疼痛，睡眠受影响，7～10 为重度疼痛，严重影响睡眠。

2、中医症候评分

参照原卫生部颁布的《中药新药治疗三叉神经痛的临床研究指导原则》制定的中医症候分级量化表对治疗前后疼痛发作的程度和频度进行评估。

表5 中医症候分级量化表

3、疗效评估

表6 疼痛疗效评判标准

临床试验结果：

1、 两组NRS评分无统计学差异

观察组NRS评分0.73±1.27，对照组NRS评分0.75±1.57，两组NRS评分无统计学差异（P=0.945）.

2、 中医症候疗效评估

两组总有效率无显著差异。

表7 临床疗效评估

小结：十六味杜鹃花丸2g/次，每日3次，连续用药1周，对原发性三叉神经痛疗效明显，其临床疗效与汉桃叶片相当。

Claims (6)

1.十六味杜鹃花丸的用途，其特征在于，所述用途为防治神经痛。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述神经痛为三叉神经痛。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述三叉神经痛为原发性三叉神经痛。

4.根据权利要求1~3任一项所述的用途，其特征在于，所述十六味杜鹃花丸的处方组成为：烈香杜鹃400份，石榴子100份，豆蔻20份，肉桂50份，石灰华75份，红花80份，木香50份，肉豆蔻10份，云南樟50份，葡萄30份，螃蟹35份，力嘎都50份，荜茇30份，丁香20份，广枣40份，甘草50份。

5.制备权利要求4所述用途的十六味杜鹃花丸的方法，其特征在于，将各中药材粉碎成细粉，过筛，混匀，用水泛丸，干燥，得棕色水丸，每丸重0.5g。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述十六味杜鹃花丸的用法用量为每次2g，一日3次。