CN118078819A - 一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子在制备治疗结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子，或其氘代物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在制备治疗结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用，该利福霉素‑硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：本发明的利福霉素‑硝基咪唑偶联分子，或其氘代物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，能够抑制结核分枝杆菌，包括多耐药及广泛耐药结核分枝杆菌(MDR/XDR‑TB)，进而用于治疗结核分枝杆菌导致的感染和疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用，属于医药技术领域。
背景技术
利福霉素-硝基咪唑偶联分子是由利福霉素和硝基咪唑两个药效团通过稳定共价键偶联得到的新分子实体。利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有独特的多靶标抗菌机制，通过对细菌的RNA、DNA、蛋白质和细胞壁等大分子合成通路的协同抑制达到抑菌和杀菌效果。利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有较低的自发耐药频率、较快的杀菌速度、较长的抗菌素后效应和亚抑菌浓度下的抗菌素后效应。该分子对厌氧菌和微需氧菌的抗菌特性和应用体现在中国专利CN104971061B中。中国专利CN106860451A公开了其在抑制厌氧菌中的应用。中国专利CN108047250A公开了该分子对非结核分支杆菌的抗菌活性。在美国专利US7678791 B2中公开了一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，对利福平耐药结核分枝杆菌具有抗菌活性。
结核分支杆菌是一类特殊的喜氧、革兰氏阳性菌。其生长周期是一般细菌的20-30倍，对治疗药物的有效性，安全性和防止耐药性有更高的要求。由结核分支杆菌造成的结核病(TB)是全球死亡率最高的的疾病之一，也是目前死亡率最高的传染病。对药物敏感结核病的治疗，需要四种抗结核药物联合使用治疗2个月，加上4个月的两种药物组合，治疗周期长，病人依从性差，往往造成耐药性的增加和治愈率的降低。
结核菌本身有很强的内源性(特殊的对药物低通透性的细胞壁结构和多个外排泵系统)和获得性(自身基因突变)耐药机制。全球范围内由耐多药(MDR，对异烟肼和利福平耐药)和广泛耐药(XDR，对异烟肼和利福平耐药，同时对喹诺酮和一个二线抗TB药物耐药)造成的结核病例不断增加。新患TB病人中约3.7％为MDR。84个国家已经报告发现XDR-TB，占所有MDR-TB的9％。WHO最近推荐的治疗MDR-TB方案需要4种二线药物组合治疗4个月，加上2种二线药物继续治疗5个月，报道的有效率为85％。而98％的XDR-TB患者得不到有效的治疗。
结核病治疗的另一挑战是在肺组织肉芽肿(granuloma)中或缺氧条件下结核菌由高代谢活性的生长状态向低代谢慢生长状态的转变并最终以无增值持续存活(non-replicating persistence,NRP)状态存在。在NRP状态下，结核菌对抗结核药物(如异烟肼等)全部或部分不敏感,这是抗结核治疗周期长的主要原因。6个月或更长的治疗周期使得病人依从性大大降低和由于治疗的不连续性或不彻底造成的耐药可能性大大增加(Mitchison，D.and Davies,G.,2012；Alnimr,A.M.,2015)。因此开发杀死NRP状态或向NRP状态转变结核菌的药物对于缩短结核病的疗程具有重要意义。
综上所述，由于结核菌及其感染的特殊性，本专利申请化合物的抗菌特性(如对幽门螺杆菌和艰难梭菌的活性)与抗结核菌活性，特别是抗缺氧造成的低代谢/慢生长状态下结核菌的活性没有必然联系，根据中国专利CN104971061B中所述对厌氧菌和微需氧菌的抗菌活性无法推断其对结核分枝杆菌的抗菌活性。利福霉素-硝基咪唑偶联分子的这些特性对于其在抗结核分支杆菌感染上的应用提供了依据。肺结核病人会在肺内形成肉芽肿，并发展成干酪样坏死，而在肉芽肿内生长的结核分枝杆菌处于缺氧状态，对抗结核药物具有抗药性，因而寻找对缺氧状态具有活性的药物对治疗结核病，特别是缩短疗程非常重要。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子的应用，该利福霉素-硝基咪唑偶联分子能够有效抑制和杀伤造成结核病的主要病原菌，进而用于治疗结核病。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其氘代物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在制备治疗结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用，所述利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：
上述的应用中，优选的，所述结核分枝杆菌为在低氧、低代谢状态下的敏感、耐药的结核分枝杆菌中的一种或多种。
本发明的突出效果为：
本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其氘代物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，能够有效抑制结核分枝杆菌，进而用于治疗结核分枝杆菌感染，包括MDR/XDR菌株导致的感染。
附图说明
图1为本发明实施例3的Erdman结核分枝杆菌(pFCA LuxAB)感染小鼠肺中Log10CFU±SEM值的柱状图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子在抗耐多药结核分枝杆菌中的应用，同时测试其对临床耐多药结核分枝杆菌的体外抗菌活性。
本实施例的药敏测试采用临床和实验室标准研究所(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI；M24-A2)指南推荐的肉汤稀释法进行。使用的培养基为含10％OADC的DifcoTMMiddlebrook 7H9培养基。临床分离菌株来源于北京胸科医院。
对照药物为临床常用抗结核药物异烟肼、利福平和甲硝唑。利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式I)及甲硝唑以二甲亚砜(DMSO)助溶，利福布汀用无水乙醇助溶，其余药物均用无菌水溶解，DMSO和无水乙醇的浓度在最终检测液体中不超过2％。
各临床分离菌株在含7H9培养基中于5％CO2培箱37℃培养2-3周至对数生长期，从37℃培养箱中取出结核分枝杆菌临床分离株，在生物安全柜中将各菌液吸取200μL，加至96孔板中，再吸取未加菌液的空白7H9培养基200μL加至96孔板中作为本底对照。将此96孔板放入多功能酶标仪中，在波长570nm下，测定菌液OD值，按OD值0.1相当于1×108CFU/mL计算各菌株浓度，将各菌株浓度稀释至106CFU/mL。在无菌96孔板中，分别加入药物与菌液，96孔板于5％CO2培养箱中37℃孵育培养7天后记录细菌生长情况。
7天后于无药生长对照孔中加入20μL 10×阿尔玛蓝(Alamar Blue)和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色(表示细菌生长)，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween 80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并用酶标仪测定530nm和590nm荧光值，计算最低抑菌浓度(Minimum InhibitoryConcentration，MIC)。
研究结果表明在含5％CO2的空气培养条件下，利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式I)与两个抗结核一线药物异烟肼和利福平对敏感结核菌株有着相似活性，MIC分别为0.016，0.039和0.039μg/mL。值得说明的是对于所有含有组成式I分子的药物(利福平，甲硝唑)耐药的结核菌株，利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式I)均有良好抗菌活性，优于异烟肼和利福平，MIC范围为0.5-2μg/mL(表1)。甲硝唑对检测菌株无活性。
表1利福霉素-硝基咪唑偶联分子对耐药结核分枝杆菌的抑菌活性(MIC，μg/mL)
实施例2
本实施例提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子在在低氧条件下抗结核分枝杆菌中的应用。
结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 27294)、菌株来源于美国标准菌种保藏中心(AmericanType Culture Collection，ATCC，Manassas，VA)。
本实验使用的快速无氧休眠(Rapid Anaerobic Dormancy,RAD)模型参考“Wayne模型”(Infect.Immun.1996,64,2062；Pathogens,2018,7,88.)并据此进行改进。
检测化合物浓度：利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式I)，对照药物利福平(RIF)、利福喷汀(RPT)和利福布汀(RBT)的检测浓度均为5和20μg/mL，其它对照药物异烟肼(INH)为10μg/mL，甲硝唑(MET)为20和50μg/mL)。
厌氧生长对照：向未处理的对照培养物添加亚甲基蓝，在无氧条件下，蓝色染料逐渐褪去并且最终消失。Wayne等人通过直接测量O2浓度，将颜料的褪色与氧气消耗联系起来。在我们的实验中将使用他的结果图形，确定氧气消耗状态。
预培养：在整个实验过程中，使用Dubos Tween-albumin肉汤，培养结核分枝杆菌H37Rv(野生型)、RMP-R和RPT-R。预培养物以20mL肉汤培养物的形式生长，添加2.0mL冷冻工作贮备液(H37Rv，4.61×107CFU/mL；RMP-R，4.29×106CFU/mL；RPT-R，3.88×106CFU/mL)，并扩大培养一次。将培养物置需氧条件下37℃培养7天(剧烈搅拌)，从而得到指数生长期的细菌。
厌氧培养建立：在15mm×125mm加塞的试管中，将培养基分散成9mL等分液体。添加1mL 10％细菌悬浮液(OD600＝0.5-0.6H37Rv)(细菌培养物的最终稀释为1:100)。使用无菌橡胶隔膜，从而保证细菌的无氧生长，并且，能够在持续无氧条件下注射药物。将试管置转速为“8”的搅拌平台上培养(中速搅拌，从而保证充分混匀)。向包括对照的三支试管(最终浓度为1.5mg/L)中添加30μL亚甲基蓝贮备溶液(浓度为500μg/mL)，进行目测确认细菌的厌氧生长(亚甲基蓝随着氧气耗竭而褪色)。
接种：使用PBS，以1:5连续稀释细菌培养物；将1至8个系列稀释后的细菌接种到7H11/OADC琼脂上。培养物置正常空气中37℃培养。接种3周之后，对细菌菌落进行计数。
结果显示与无药物组相比，利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式I)在两个检测浓度下(20μg/mL和5μg/mL)使野生结核菌的细菌数降低了近>4Log10 CFU(表2)。显示了式I分子对于体外低氧诱导休眠状态下的结核菌由强的抑制作用，大大优于组成式I分子的单一药物利福布汀和甲硝唑及其它抗结核对照药。研究还发现甲硝唑在厌氧条件下对利福霉素敏感或耐药结核菌株的生长均有一定的抑制作用，因此推测利福霉素和甲硝唑双药效团的协同活性作用可能是利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式I)高效且快速杀菌活性的原因之一。
表2利福霉素-硝基咪唑偶联分子及对照药物对野生型结核菌株的抑菌活性
实施例3
本实施例提供一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子在抗耐多药结核分枝杆菌中的应用，同时测试其在BALB/c小鼠结核分枝杆菌急性感染模型中的活性。
菌株：Erdman结核分枝杆菌(pFCA LuxAB)的工作液等分成1.5mL并储存在-80℃(pFCA LuxAB菌株由伊利诺伊大学芝加哥分校S.Franzblau博士提供)。对于感染，将等分试样解冻，用装有26g针头的1mL鲁尔锁注射器混匀20次，并在无菌去离子水中稀释。
对照药物为利福平、PA-824、利奈唑胺和甲硝唑。利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式1)配制成含有0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(w/v)和0.5％吐温80(Tween 80)(v/v)的水溶液，涡旋振荡后超声至分散均匀。PA-824配制成含有10％2-羟丙基-β-环糊精水溶液。利奈唑胺配制成含0.5％甲基纤维素的水溶液。利福平和甲硝唑使用水进行溶解。
试验动物：6-8周龄大Balb/c雌性小鼠，从查尔斯河实验室(威明顿，马萨诸塞州)采购。在感染前小鼠至少休息一周。
气溶胶感染：使用吸入暴露系统(Glas-col Inc，特雷霍特，印第安那州)在第0天通过气溶胶途径感染Balb/c小鼠，使小鼠肺细菌载量达到平均～100CFU/每只。使用Erdman结核分枝溶胶化的Erdman结核分支杆菌杆菌(pFCA LuxAB)感染Balb/c小鼠，随后将小鼠随机分到治疗组(每组6只小鼠)。感染后第1天3只小鼠安乐死后，无菌状态下取出全肺，在4mL1×PBS中匀浆，不经稀释在150×15mm 7H11/OADC琼脂平板上铺板。将平板置于37℃干燥空气培养箱中约3-4周，然后进行CFU计数并保持约6周。
抗生素治疗：在气溶胶感染后第7天开始，每天一次(QD)给药连续治疗12天。治疗药物和剂量为：对照药物：10mg/kg利福平(RIF，口服)，50mg/kg PA-824(PA8，口服)，100mg/kg利奈唑胺(LZD，口服)，200mg/kg甲硝唑(MTZ，口服)。实验药物：100mg/kg利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式1，口服)。
CFU测定细菌载量：为了确定治疗开始时的细菌载量，对6只未治疗的小鼠使用CO2进行安乐死后，确定肺和脾中的治疗前CFU计数。所有肺叶和脾脏无菌取出。将左肺叶和脾在4.5mL1×PBS中匀浆，并以1:5进行连续稀释。将0-7稀释液接种在7H11/OADC琼脂平板上，并在37℃下在干燥空气培养箱中孵育3-4周，然后计数CFU并保持约5周。将右上肺叶(上部和内侧)和右下肺叶(下腔和后腔)保存在-80℃作为备用。
治疗药效评估：在最后一次治疗后3天(第21天)，对小鼠使用CO2进行安乐死，无菌取出肺叶和脾脏。将左肺叶和脾在4.5mL 1×PBS中匀浆，并以1:5进行连续稀释。将0-7稀释液接种在7H11/OADC琼脂平板上，并在37℃下在干燥空气培养箱中孵育3-4周，然后计数CFU并保持约5周。
通过荧光素酶读数(Luciferase readout,RLU)测定细菌载量：除了在治疗前和治疗后确定肺中的CFU之外，可以通过“间接”测量来自肺匀浆的表达荧光素酶的细菌的发光来快速测量细菌细胞数。为此目的，取出1mL器官匀浆液并置于15mL锥形管中用于发光计测定。将2mL Geye溶液(8.3g/L NH4Cl，1g/L KHCO3在H2O中)加入到匀浆液中，混合，并在室温下孵育5分钟以裂解红细胞(RBCs)。然后将5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)加入每个管中以中和细胞裂解溶液。然后将匀浆液在4℃下以3000RPM离心10分钟。倒出上清液，将匀浆液悬浮于1mL冷PBS中。然后将100μL不含RBC的匀浆与900μL冷PBS在发光计管中混合。每个器官样品制备三份。样品在光度计上运行(Berthold AutoLumatPlus LB 953)。进样器体积为100μL，注射液是含1％N-癸醛的无水乙醇(荧光素酶的底物)。测量时间为1秒，每管进行10次测量并相加以获得每个样品的累积相对光单位(RLU)读数。将每个器官的数据点计算为3个RLU读数的平均值(器官样品一式三份制备)并转换为log10 RLU用于数据分析。
药效数据分析：对肺和脾CFU数进行对数转换，然后通过单因子方差分析(如果数据未通过正态检验，通过Kruskal-Wallis单因素方差分析)进行评估。在95％的置信水平下，差异被认为是显著的。
表3Erdman结核分枝杆菌(pFCA LuxAB)感染小鼠肺中Log10 CFU计数
*n，有CFU值的小鼠数量/铺板时小鼠数量；N/A＝不适用；#因为缺少RLU信号小鼠被移出研究
结果：本实施例测试了利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式1)与4种对照药物(利福平、PA-824、利奈唑胺和甲硝唑)在BALB/c小鼠结核分枝杆菌急性药效模型中的活性。用Erdman结核分枝杆菌pFCA LuxAB菌株低剂量气溶胶感染后7天开始连续治疗12天。结果如表3和图1所示，在该模型中通过口服给予的利福霉素-硝基咪唑偶联分子对小鼠结核菌肺部感染具有高抗菌活性，与溶媒组相比，利福霉素-硝基咪唑偶联分子I治疗组降低了4logCFU并且比治疗前降低0.69log CFU；而利福平和甲硝唑单一给药组与溶媒组相比只分别降低了0.65和0.09log CFU。通过单因子方差分析，利福霉素-硝基咪唑偶联分子的活性明显优于未给药的对照组，利福平对照组和甲硝唑对照组。连续12天给药也没有相关的药物耐受性问题。
研究结果表明本发明的利福霉素-硝基咪唑偶联分子(式Ⅰ)具有抑制结核分枝杆菌的体外(空气及厌/低氧条件下)与体内活性，进而可以用于治疗结核分枝杆菌感染。
此外，本发明实施例所述的利福霉素-硝基咪唑偶联分子的氘代物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药也可以用于制备治疗人体结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用作举例说明目的，基于其的各种修改或改变对本领域技术人员而言已有提示，这些修改或改变包括在本申请的精神主旨以及所附权利要求书的范围内。
Claims (2)
1.一种利福霉素-硝基咪唑偶联分子，或其氘代物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在制备治疗结核分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的应用，所述利福霉素-硝基咪唑偶联分子具有式Ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述结核分枝杆菌为在低氧、低代谢状态下的敏感、耐药的结核分枝杆菌中的一种或多种。
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