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CN117917405A - Kif18a蛋白抑制剂 - Google Patents

Kif18a蛋白抑制剂 Download PDF

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CN117917405A
CN117917405A CN202311366149.7A CN202311366149A CN117917405A CN 117917405 A CN117917405 A CN 117917405A CN 202311366149 A CN202311366149 A CN 202311366149A CN 117917405 A CN117917405 A CN 117917405A
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CN
China
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mmol
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ring
alkyl
methyl
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CN202311366149.7A
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温俏冬
杨欣
江珊玲
诸葛定娟
郑鹛
殷建明
吕裕斌
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Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、包含其的药物组合物以及其用途。本发明提供的化合物具有良好的KIF18A蛋白抑制效果，可用于治疗和/或预防晚期或转移性结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、腹膜癌、输卵管癌、卵巢癌或子宫内膜癌。

Description

KIF18A蛋白抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种KIF18A蛋白抑制剂、其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与KIF18A信号通路相关适应症的药物的用途。
背景技术
KIF18A驱动蛋白家族成员18A是Kinesin-8家族的一员，是细胞内可依靠水解ATP释放能量，以微管为轨道向正极方向运动的分子马达蛋白。在有丝分裂过程中，KIF18A可调控微管的动态不稳定性，调控纺锤体微管动力学和染色体振幅，对有丝分裂期染色体及时完成整列、维持基因组稳定和顺利完成有丝分裂具有关键作用。KIF18A在大多数人类正常组织中低表达，在多种恶性肿瘤组织中异常高表达，KIF18A高表达与肿瘤患者的恶性病理特征和不良预后相关。
染色体不稳定性(CIN)是肿瘤细胞的一个标志，是肿瘤细胞有丝分裂纺锤体的微管动力学和控制变化被破坏引起。文献表明，KIF18A基因敲除、或抑制KIF18A可使CIN肿瘤细胞微管动力学进一步失调，导致维持纺锤体完整性的力量失衡，使有丝分裂停滞和中心体被破坏，进而使肿瘤细胞死亡。提示KIF18A抑制剂在CIN肿瘤中的靶向抑制作用。
KIF18A抑制剂有望成为在多种恶性肿瘤治疗领域中都具有良好前景的抗肿瘤药物，但是目前尚没有KIF18A抑制剂上市，安进公司(Amgen)开发的KIF18A抑制剂(即AMG650，CN113226473A公开的化合物4)是全球唯一的处于临床阶段的药物。AMG650目前正在进行I期临床研究，其安全性和有效性上目前尚未得到证实。因此急需开发更多安全有效的KIF18A抑制剂以满足临床用药的需求。
发明内容
本发明的第一个方面提供一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
X1和X2各自独立地为CH或N原子；
环A为5-10元单环或双环的杂环基，所述环A含有1-6个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；
优选环A为5-10元单环或双环的杂环基，所述环A含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；
所述环A任选1-2个C原子被氧代；
环B为5元、6元、7元或8元环烷基或杂环烷基，所述的杂环烷基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，所述的环B任选地被1、2或3个R4取代；
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6-、-NR6SO2-、-NR6SO2NR6-、-NR6CO-、-NR6CONR6-或-N＝S(＝O)(-R6)-；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R3选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或氰基；
R4选自H、R4a或R4b；
所述R4a或R4b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，或
R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；
所述R5选自H、R5a或R5b；
所述R5a为5-6元杂芳基，且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
所述R5b选自C1-3烷基、C1-3烷氧基，其可以任选地被羟基或卤素取代；
所述R6选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自-C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代亚烷基；
R7b选自C1-6烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
X1和X2分别为CH；
所述环B为任选地被1或2个R4取代；所述R4选自R4a或R4b；
所述R4a或R4b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基，或
R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；
进一步优选，所述环B与R4a、R4b形成以下结构所述R4a或R4b独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基，或
R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基；
进一步优选，所述环B与R4a、R4b形成以下结构：
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6-、-NR6SO2-、-NR6SO2NR6-、-NR6CONR6-或-N＝S(＝O)(-R6)-；
所述R5选自H、R5a或R5b；
所述R6选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R5a选自5元杂芳基，优选且任选地被选自以下的1个基团取代：C1-3羟基烷基、C1-3羟基烷基或C1-3卤代烷基，其中优选-CH2OH；
进一步优选，R5a选自
所述R5b为羟基取代的C1-3烷基，优选-CH2-CH2OH；
进一步优选，R1为选自以下结构的基团：
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(II)所示结构：
其中，
环A选自5-6元单环的杂芳基、6元单环的不饱和杂环基或9-10元并环的杂芳基，含有1-6个选自N、O、S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
优选环A选自5-6元单环的杂芳基、6元单环的不饱和杂环基或9-10元并环的杂芳基，含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
当环A为6元单环的不饱和杂环基时，任选1-2个C原子被氧代；
所述R3选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或3-6元环烷基；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自-C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
进一步优选，R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
更优选R7a选自3-7元环烷基、3-7元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
R7b选自C1-3烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A选自：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
环A优选：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，环A选自：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
环A进一步优选：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
所述R3选自F、Cl、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、-OCH3、-CF3或-OCF3，优选F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
R2为L2-R7，其中，
L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元并环烷基、3-7元并杂环烷基、且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F、＝CF2、＝CH2、＝C(CH3)2；
进一步优选，所述的R7a选自
更优选，所述的R7a选自
R7b选自甲基、乙基、正丙基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、-OCH3或-OCF3；
进一步优选，所述R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3、或-(CH2)2-OCF3；
进一步优选，R2为选自以下结构的基团：
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为5元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述的环A选自 且被0、1或2个R3取代；
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
更优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
进一步优选，R2选自：
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(III)所示结构：
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，所述的R7a选自
进一步优选，R2选自：
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(III)所示结构：
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，所述的R7a选自：
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为6元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述的环A为且被0、1或2个R3取代；
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：＝CH2、＝CF2、＝C(CH3)2；
进一步优选，R7a选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(IV)所示结构：
其中，
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-、共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：＝CH2、＝CF2、＝C(CH3)2；
进一步优选，R7a选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为6元不饱和杂环基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，且环A的1-2个C原子被氧代；所述环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述环A选自： 且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
进一步优选，R2选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(V)所示结构：
Z1选自N、CH或C-R3；
Z2选自NH或N-R3；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，R7a选自
进一步优选，R2选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为9-10元并环的杂芳基，含有1-6个选自N、O、S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(I)所示结构：
X1和X2独立地为CH或N原子，优选为CH；
环A为5-10元的双环杂环基，优选8元、9元或10元双环杂环基；所述环A含有1-6个选自N、O、S的杂原子，优选2-4个，且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或氰基；
所述环A任选1-2个C原子被氧代；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自-C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，优选3-7元环烷基、4-7元杂环烷基、-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(4-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代亚烷基；
R7b选自C1-6烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
环B为5元、6元、7元或8元环烷基或杂环烷基，所述的杂环烷基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，所述的环B任选地被1、2、3或4个R4取代；
R4选自H、R4a或R4b；
所述R4a或R4b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，或
R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6-、-NR6SO2-、-NR6SO2NR6-、-NR6CO-、-NR6CONR6-或-N＝S(＝O)(-R6)-；
所述R5选自H、R5a或R5b；
所述R5a为5-6元杂芳基，且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
所述R5b选自C1-3烷基、C1-3烷氧基，其可以任选地被羟基、卤素取代；
所述R6选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基。
作为优选：
所述环A选自8元、9元或10元双环杂环基，8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；R3选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3-6元环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或氰基；当环A为8元、9元或10元双环杂环基时，任选1-2个C原子被氧代；
进一步优选，所述环A为8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个N原子，且被0、1、2或3个R3取代；R3选自卤素、3-5元环烷基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或氰基。
作为优选：
环A选自
环A优选
环A更优选
环A进一步优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
环A任选被0、1或2个R3取代；
R3选自卤素、3-5元环烷基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或氰基，优选F、甲基、三氟甲基或氰基。
作为优选：
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自3-6元环烷基、4-7元杂环烷基、-CH2-(3-6)元环烷基、-CH2-(4-7)元杂环烷基，更优选3-6元环烷基、4-7元氮杂环烷基、-CH2-(3-6)元环烷基、-CH2-(4-7)元氮杂环烷基；
R7a优选 更优选
R7a进一步优选 更优选
R7a任选地被选自以下的1或2个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基，更优选卤素、C1-3烷基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代亚烷基，进一步优选F、甲基、＝CH2、＝C(CH3)2、三氟甲基、＝CF2；
R7b选自C1-6烷基，更优选C1-3烷基，进一步优选甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R7b任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，更优选卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，进一步优选F、甲氧基、三氟甲氧基，更进一步地优选F。
作为优选：
环B为任选地被1、2、3或4个R4取代；
R4选自H、R4a或R4b；
所述R4a或R4b独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或
R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；
进一步优选，环B为任选地被1或2个R4取代，R4选自H或R4a，R4a独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，优选F、羟基、氰基、甲基，甲氧基；
更进一步优选，环B为优选更优选
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6SO2-、-NR6SO2NR6-、-NR6CO-或-NR6CONR6-；
所述R5选自R5b；
所述R5b选自C1-3烷基，其可以任选地被羟基、卤素取代；
所述R6选自H、C1-3烷基；
优选，R1为-L1-R5，其中L1选自-NHSO2-；所述R5选自R5b；所述R5b选自甲基、乙基、正丙基，其可以任选地被羟基、卤素取代；
进一步优选，R1为
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(X)所示结构：
所述环A选自8元、9元或10元双环杂环基，8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；当环A为8元、9元或10元双环杂环基时，任选1-2个C原子被氧代；
环A优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；环A更优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
进一步优选，环A为8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个N原子，且被0、1、2或3个R3取代；
环A更优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
环A更优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
R3选自卤素、C1-3烷基、3-5元环烷基、C1-3卤代烷基或氰基，优选F、甲基、三氟甲基或氰基；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自3-6元环烷基、4-7元氮杂环烷基、-CH2-(3-6)元环烷基、-CH2-(4-7)元氮杂环烷基，其任选地被选自以下的1或2个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代亚烷基；
R7a优选 其任选地被选自以下的1或2个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代亚烷基，优选F、甲基、＝CH2、＝C(CH3)2、三氟甲基、＝CF2；
R7b选自C1-3烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
R7b优选甲基、正丙基、异丙基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，进一步优选F、甲氧基、三氟甲氧基，更进一步地优选F。
R4选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，优选F、羟基、氰基、甲基，甲氧基；
m选自0、1或2。
进一步优选，所述的环A具有通式(VI-1)所示结构，且被0、1、2或3个R3取代：
其中，
Z3选自N或CH；
Z4选自N或C；
环A1为并联的5-6元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子；
进一步优选，所述环A选自： 且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元并环烷基、3-7元并杂环烷基、且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3；
进一步优选，R2选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：所述环A选自： 且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VI-1a)所示结构：
其中，
Z3为N或CH；
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
x和y独立地选自0、1或2；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元并环烷基、3-7元并杂环烷基、其任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，R7a选自
进一步优选，R2选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VI-1a)所示结构：
其中，
Z3为N或CH；
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
x和y独立地选自0、1或2；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自其任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，R7a选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VI-1a)所示结构：
其中，
Z3为N或CH；
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
x和y独立地选自0、1或2；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自其任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，R7a选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为9-10元并环的杂芳基，所述环A含有1-6个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述的环A具有通式(VI-2)所示结构，且被0、1、2或3个R3取代：
Z5选自N或CH；
环A2为并联的5-6元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子；
进一步优选，环A选自： 且被0、1、2或3个R3取代，
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：环A选自： 且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VI-2a)所示结构：
其中，
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF；
x选自0或1；
y选自0、1、2或3；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3；
进一步优选，R2选自-CF3、-CHF2。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步具有通式(VI-2a)所示结构：
其中，
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF；
x选自0或1；
y选自0、1、2或3；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7b；
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3；
进一步优选，R2选自-CF3、-CHF2。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为9-10元并环的杂芳基，所述环A含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述的环A的具有通式(VI-3)所示结构，且被0、1、2或3个R3取代：
其中，
环A3为并联的5-6元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子；
所述的环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选地，环A为以下结构:或其被0、1、2或3个R3取代的基团：
且被0、1、2或3个R3取代的基团；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VI-3a)所示结构：
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
x和y独立地选自0、1或2；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
环A为9-10元并环的杂芳基，含有1-6个选自N、O、S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述的环A具有通式(VI-4)所示结构，且被0、1、2或3个R3取代：
Z6和Z7独立地选自N或CH；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元并环烷基、3-7元并杂环烷基、且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步具有通式(VI-4a)所示结构：
Z6选自N或CH；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
更优选所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(IX)所示结构：
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
x和y独立地选自0、1或2；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VII)所示结构：
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6-、-NR6SO2NR6-或-NR6CONR6-；
R6选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R5选自R5a或R5b，
所述R5a选自且任选地被C1-3羟基烷基取代，优选被-CH2OH取代；进一步优选，R5a选自
所述R5b为羟基取代的C1-3烷基，优选-CH2-CH2OH；
进一步优选，R1为选自以下结构的基团：
R2为L2-R7，其中，
L2选自-O-、-CO-、共价键；
R7选自R7a；
R7a选自其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，所述的R7a选自
进一步优选，R2选自
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：具有通式(VIII)所示结构：
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R1为-L1-R5，其中所述的L1选自-NR6SO2-；
所述的R6选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
所述R5选自R5b。
所述R5b为羟基取代的C1-3烷基，优选-CH2-CH2OH；
进一步优选，所述R1为
R2为L2-R7，其中，
L2选自-O-、-CO-、共价键；
R7选自R7a；
R7a选自其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
进一步优选，R2为
在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步包括以下任意一种：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前述任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。
本发明第三方面提供了前述任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防KIF18A相关的疾病的药物中的用途。
在本发明一些优选的实施方案中，所述KIF18A相关的疾病选自与p53基因突变，或伴有一种或多种其他基因异常表达相关的晚期或转移性实体瘤，所述的其他基因异常表达选自RB缺失、BRCA1突变/失活、CCNE扩增。
在本发明一些优选的实施方案中，所述KIF18A相关的疾病选自结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、腹膜癌、输卵管、子宫内膜癌和卵巢癌等；优选为三阴性乳腺癌(TNBC)、铂类耐药的高级浆液性卵巢癌(HGSOC)、原发性腹膜癌、输卵管癌或浆液性子宫内膜癌。
本发明提供的化合物对KIF18A具有良好的抑制活性，且相比于KIF18A抑制剂AMG650具有更强的细胞抑制活性，更低的毒副作用，且动物药效强、药代性质好、生物利用度高，是理想的KIF18A抑制剂；同时在双环上进行甲基或卤素(例如F)取代可以显著地改善化合物的药代性质，尤其可以降低清除率、提升Cmax(最大血药浓度)、提高暴露量等。本发明的化合物是理想的高活性KIF18A抑制剂，可用于治疗和/或预防的临床疾病包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、腹膜癌、输卵管、子宫内膜癌和卵巢癌等实体瘤等。
具体实施方式
定义：
本文所使用的“取代”或“被取代的”是指某一基团或片段中任一原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
本文所使用的“氧代”即为在碳原子上进行氧取代，氧原子取代两个氢原子与碳原子以双键形式形成羰基(C＝O)。“氧代”不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，若无特殊说明，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，如本申请中“环A为6元单环的不饱和杂环基时，环A含有0、1、2或3个选自N、O、S的杂原子，任选1-2个C原子被氧代”，则环A至少包含以下结构：
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，例如-(CRaRb)0-，表示该连接基团为单键/化学键。
当其中一个变量选自共价键/化学键/单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L2-R7中L2代表共价键时，表示该结构实际上是A-R7。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A；例如，当n为0时，表示环上的氢原子没有被R3取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，其中n为0-2，则该基团至少包含以下结构：再例如，至少包含以下结构：
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，环A-L1-R1中连接基团L1为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和R1构成环A-M-W-R1，也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和R1构成环A-W-M-R1。所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
若无特殊说明，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数增加而相应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键或虚线键表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的碳原子的两端与其他基团相连；中的虚线表示通过该苯基基团中的1和4位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
若无特殊说明，在螺环或并环基团中，基团或片段的连接位点位于处于虚线所连接的环上。例如，表示该基团的含氮螺环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这3种连接方式；表示该基团至少包括这6种连接方式；表示该基团至少包括：
这8种连接方式。
一般情况下，在芳环或杂芳环中，双键及单键并无限定意义。例如， 均指代苯环或苯基，其中双键或特指离域在苯环平面上的大π键；
例如，在中，当限定Z3选自N或CH；Z4选自N或C；
环A1为并联的5-6元杂芳基时，该结构的非限定实施例包括： 其中，即使并联的六元环中仅含有两个双键，或并联的五元环中仅含有一个双键，但是仍包括这些基团，此时双键代表的是离域在该并环芳香环上的大π键。
本文所使用的数值区间包括端点值以及端点值之间的任意数值。举例而言，“0-3”可包括0、1、2或3，“1-3”可包括1、2或3。
本文所使用的“C1-n”包括C1-2、C1-3、……C1-n。举例而言，“C1-6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。因此，举例而言，“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-6”是指给定范围中的各个整数。
环节原子是指环基中用于成环的非氢原子。例如中的环节原子为3个碳原子；中环节原子为三个碳原子和1个氧原子；中环节原子为1个N原子与5个碳原子；中环节原子为8个碳原子和1个氮原子。
本文所使用的“n-m元”是指环基中环节原子的个数。举例而言，“5-10元”基团是指该部分中具有5-10个环节原子，即基团包含5个环节原子、6个环节原子、7个环节原子、8个环节原子、9个环节原子或10个环节原子。
本文单独或组合使用的术语“烃基”是指仅由碳元素和氢元素构成的原子团，其包括饱和、不饱和或具有芳香性的碳氢基团，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基。未具体说明的情况下，“烃基”可以是直链、支链或环状的。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃类。在没有指定碳原子的个数的情况下，本文的“烷基”优选可具有1-6个碳原子，或具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。烷基的非限定性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。本文定义的基团中，如“烷基”出现数字范围时，例如，“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文组合使用的“烷基”是指与其他基团连接的烷基，例如，烷氧基中的烷基，其定义与单独使用时相同。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指从直链或支链的饱和脂肪族烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的脂肪族二价烃基基团，其中去掉的两个氢原子可以连接在同一个碳原子上，并且形成的二价烃基基团可以与其他同一个原子连接，亚烷基的非限定性示例包括-CH2-(即亚甲基)、-CH2-CH2-(即亚乙基)、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等，也包括＝CF2、＝CH2、＝C(CH3)2，例如，本申请中，＝CF2取代的可以为亚烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”或“-O-烷基”表示为“烷基-O-”。烷氧基的非限定性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。C1-6烷氧基是指“烷基-O-”中的烷基为具有1-6个碳原子的烷基。烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“羟基烷基”为被羟基取代的烷基。例如，“C1-3羟基烷基”是指羟基取代的含有1-3个碳原子的烷基，包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。在通常情况下，羟基可以取代在羟基烷基的任一碳原子上，本申请优选取代在端头碳原子上。羟基烷基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“环基”或“环”是指是指任何具有环状结构的有机化合物，其中所述环基可为饱和或不饱和的且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如N、O或S。环基的实例包括如下文所讨论的碳环基和杂环基，具体地可以是环烷基、环烯基、杂环烷基、不饱和杂环基、芳基和杂芳基。当环基为双环或多环时，其中任一环任选自环烷基、环烯基、杂环烷基、不饱和杂环基、芳基或杂芳基；当其中一个或多个环为芳基时，剩余的环可以是芳基，也可以是不具有芳香性的环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基。环基中环的个数可为单环、双环或多环。通常，双环或多环环基根据不同的连接方式可以分为螺环、桥环(包括并环或稠环)。若无特殊说明，环基为3-15元环基，意指其含有3至12个环节原子，优选为5-10元环基。
“环基”的定义中，“螺环”是指两个或两个以上环状结构且单环之间彼此共用一个原子(称螺原子)的环基。本文优选为5-8元，更优选为7-8元。根据环与环之间共用螺原子的数目螺环分为单螺、双螺或多螺环基，本文优选为单螺，优选为3元/5元或3元/6元螺环基。其非限定性示例包括但不限于6-氮杂螺[2.5]辛-6-基。
“环基”的定义中，“桥环”是指含有两个或两个以上环状结构且共用两个以或两个以上原子的多环环基。其中“并环”或“稠环”为特殊的桥环，指含有两个或两个以上环状结构且彼此共用一对原子的双环或多环环基。本文优选为9-10元，更优选为9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，本文优选为双环，更优选为5元/6元双环并环基。
若无特殊说明，螺环与桥环也可应用于下文所讨论的环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基中，包括螺环烷基、螺环烯基、螺杂环烷基、螺杂环烯基、桥环烷基、桥环烯基、桥杂环烷基、桥杂环烯基。稠环包括稠环烷基、稠环烯基、稠杂环烷基、稠杂环烯基、稠环芳基、稠环杂芳基。上述术语定义与螺环、桥环、并环或稠环类似。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”包括脂杂环基和杂芳基，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。杂环基的实例包括如下所讨论的杂环烷基、不饱和杂环基和杂芳基。本文优选5-10元单环或双环的杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的环节原子。“杂环基”的非限定性示例包括氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、哌嗪-2-酮、二氧杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和单环、双环或多环的碳环，其可以是螺环或桥环。本文优选为5-8元环烷基。单环环烷基的非限定性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等环烷基，其可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”的定义中，“螺环”是指两个或两个以上环状结构且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的全碳多环基团。本文优选为5至8元，更优选为8元。根据环与环之间共用螺原子的数目螺环分为单螺、双螺或多螺环烷基，本文优选为单螺环烷基，优选为3元/6元螺环烷基。
“环烷基”的定义中，“稠环”是指含有两个或两个以上环状结构且彼此公用一对碳原子的全碳多环基团。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指饱和单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。单环杂环烷基的非限定性示例包括但不限于环氧丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、二氧六环、氮杂环庚烷。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环状芳族烃、并环状芳族烃或多环状稠环芳族烃，其中所有稠环系统(不包括是任选的取代基的一部分或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。除非另外说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指5-10元(优选5-6元)单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，同时，所述杂芳基还有一个或多个附着点与分子其余部分相连。双环或三环体系的“杂芳基”中，若含有饱和或非饱和杂环烷基。“杂芳基”的非限定性示例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等；也包括以下的双环，但不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代吲哚基、二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑、1,8-萘啶、苯并[d]异恶唑、苯并[d]噻唑、吡咯[3,2-b]吡啶、呋喃[3,2-b]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-b]哒嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[c][1,2,5]恶二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
本文单独或组合使用的术语“不饱和杂环基”是指具有1个或多个不饱和双键的不具有芳香性的单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的不饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为单环的6元不饱和杂环基，本文不饱和杂环基可以任选1-2个C原子被氧代，杂环烯基的非限定性示例包括但不限于以下结构：
本文单独或组合使用的术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文所使用的术语“(被)取代的”或“被……取代”是指在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团(如卤素、烷基等)所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”在所属领域是为本领域技术人员所熟知的。
本文所使用的术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所使用的术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所使用的术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所使用的术语“立体异构体”包括但不限于对映异构体、顺反异构体等。
本文所使用的术语“对映异构体”是指具有相同分子式的化合物中，由于原子或原子团(基团)在空间配制不同而引起的同分异构现象，互为对映异构体的两个化合物互为镜像且不能重合。本文所使用的术语“顺反异构体”通常是指化合物分子中由于具有自由旋转的限制因素，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的非对映异构的立体异构现象。含有此类异构的有机分子如烯烃、偶氮化合物、脂环烃等被视作顺反异构。在本申请中，顺反异构主要以脂环烃形式体现。例如在环己烷中，环己烷被两个取代基取代时会出现顺反异构，两个取代基取代在环的同一侧时为“顺式”异构体，不同侧的为“反式”异构体。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、位阻异构体和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体、顺反异构体、位阻异构体、几何(构象)异构体形式)，例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、脂肪族环烃类顺反异构、联苯类结构的位阻异构体(参见《基础有机化学》(第二版)上册，邢其毅等，p104-105)；PAC,1996,68,2193.(Basicterminology of stereochemistry(IUPAC Recommendations 1996,on page 2201))、(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物、位阻异构体和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
制备例：
实施例使用的部分制备条件如下：
制备Pre-HPLC条件：仪器：GILSON-GX281；波长：220nm&254nm；柱型号：Waters X-bridge(30×100mm,10μm)或Luna C18(30×75mm,3μm)或Luna C18(30×75mm,3μm)；流动相：A：10mM碳酸氢铵或H2O(0.1％甲酸)或H2O(0.1％三氟乙酸)，B：乙腈；运行时间：15min；流速：25mL/min。
反相柱纯化使用C18反相硅胶柱(Spherical C18,40-60μm,40g-120g)，以水/乙腈(95/5～30/70)为流动相。
本发明中一些中间体的合成步骤如下：
中间体1：4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸
将2-氟-4-碘苯甲酸(2g,7.50mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入6-氮杂螺环[2.5]辛烷盐酸盐(1.3g,9.00mmol)和碳酸钾(3.1g,22.5mmol)。反应混合物在氮气保护下升温至140℃搅拌过夜。向反应体系中加入水(30mL)，混合液使用乙酸乙酯(20mL x 2)分液萃取，水相用1M稀盐酸调节pH值为6，过滤，干燥得到中间体1(1.8g,黄色固体)，收率：67％。MS(ESI):m/z 358.0[M+H]+.
实施例1
N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1g,5.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.06g,6.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.17g,16.8mmol)，混合物在氮气保护下加热至180℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 5)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.1g,棕色固体)，收率：90％。MS(ESI):m/z221.1[M+H]+.
(2)N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(900mg,4.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入中间体1(732mg,2.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(543mg,4.20mmol)和HATU(2.3g,6.15mmol)。混合物在氮气保护下加热至50℃反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(360mg,白色固体)，收率：31％。MS(ESI):m/z 560.0[M+H]+.
(3)N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(70mg,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(33mg,0.26mmol)，Xphos(25mg,0.05mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg,0.03mmol)和碳酸铯(85mg,0.26mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得到粗品。粗品再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(14.6mg,白色固体)，收率：20％。MS(ESI):m/z 557.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.34(s,1H),10.28(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.94(s,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(t,J＝5.6Hz,4H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(t,J＝5.2Hz,4H),2.17-2.07(m,4H),1.70-1.60(m,4H),0.42(s,4H).
实施例2
N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4,4-二氟环己基甲磺酸酯
将4,4-二氟环己醇(2g,15mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(4.46g,45mmol)，在0℃条件下逐滴加入甲基磺酰氯(2.06g,18mmol)，混合物升到室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，然后加入水(40mL)，水相用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(2.9g,黄色油状物)，收率：90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.95-4.86(m,1H),3.25(s,3H),2.10-1.89(m,8H).
(2)1-(4,4-二氟环己基)-3-硝基-1H-吡唑
将4,4-二氟环己基甲磺酸酯(678mg,6.0mmol)和3-硝基-1H-吡唑(1.28g,6.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在0℃条件下加入氢化钠(480mg,12.0mmol)，混合物在140℃条件下搅拌反应过夜。反应液中加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(600mg,黄色固体)，收率：43％。MS(ESI):m/z 232.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),2.52-2.02(m,8H).
(3)1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-3-胺
将1-(4,4-二氟环己基)-3-硝基-1H-吡唑(500mg,2.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯炭(100mg)，氢气置换三次，在室温下搅拌反应4小时。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩得到标题化合物(480mg,白色固体)，收率：99％。MS(ESI):m/z 202.1[M+H]+.
(4)N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-3-胺(201mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入中间体1(178.5mg,0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(322.5mg,2.5mmol)和HATU(578mg,1.5mmol)。混合物在氮气保护下加热至50℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(60mLx 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(275mg,白色固体)，收率：93％。MS(ESI):m/z 541.0[M+H]+.
(5)N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(48mg,0.38mmol)，Xphos(40mg,0.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)和碳酸铯(124mg,0.32mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到粗品。粗品再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(16.7mg,白色固体)，收率：16％。MS(ESI):m/z 538.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.12(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.38-4.34(m,1H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.35-3.34(m,2H),2.95(t,J＝5.2Hz,4H),2.18-1.99(m,8H),1.68-1.63(m,4H),0.38(s,4H).
实施例3
N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-(4,4-二氟环己基)-4-硝基-1H-吡唑
将4,4-二氟环己基甲磺酸酯(678mg,6.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入4-硝基-1H-吡唑(1.28g,6.0mmol)和碳酸铯(5.83g,18.0mmol)，混合物在100℃下搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(600mg,黄色固体)，收率：43％。MS(ESI):m/z 232.1[M+H]+.
(2)1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-胺
将1-(4,4-二氟环己基)-4-硝基-1H-吡唑(500mg,2.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯炭(100mg)，氢气置换三次，在室温下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩得到标题化合物(480mg,白色固体)，收率：99％。MS(ESI):m/z 202.1[M+H]+.
(3)N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-胺(201mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入中间体1(178.5mg,0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(322.5mg,2.5mmol)和HATU(578mg,1.5mmol)。混合物在氮气保护下加热至50℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，饱和氯化钠溶液(60mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(275mg,白色固体)，收率：93％。MS(ESI):m/z 541.0[M+H]+.
(4)N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，加入2-羟基乙磺酰胺(48mg,0.38mmol)，Xphos(40mg,0.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)和碳酸铯(124mg,0.32mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(10.0mg,白色固体)，收率：12％。MS(ESI):m/z 538.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.03(s,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),4.94(s,1H),4.43-4.36(m,1H),3.76-3.73(m,2H),3.26-3.24(m,2H),2.94-2.92(m,4H),2.12-1.99(m,8H),1.54-1.52(m,4H),0.36(m,4H).
实施例4
N-(5-((4,4-二氟环己基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-((4,4-二氟环己基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1g,5.62mmol)和4,4-二氟环己烷-1-醇(1.15g,8.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入氢化钠(0.41g,16.86mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/9)纯化得到标题化合物(150mg,棕色油状)，收率：11.36％。MS(ESI):m/z 236.1[M+H]+.
(2)N-(5-((4,4-二氟环己基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(234mg,0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入HATU(684mg,1.80mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(387mg,3.00mmol)。室温搅拌0.5小时后加入5-((4,4-二氟环己基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(140mg,0.6mmol)，升温至50℃搅拌12小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到标题化合物(80mg,淡黄色固体)，收率：23.26％。MS(ESI):m/z 574.9[M+H]+.
(3)N-(5-((4,4-二氟环己基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(5-((4,4-二氟环己基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(80mg,0.14mmol)和2-羟基乙磺酰胺(34.8mg,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg,0.03mmol)，Xphos(28mg,0.06mmol)和碳酸铯(92mg,0.28mmol)。混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到粗品。粗品经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(12.5mg,白色粉末)，收率：14.39％。MS(ESI):m/z 572.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.60(s,1H),10.30(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),5.12(s,1H),4.98-4.95(m,1H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.24-3.23(m,2H),3.00(t,J＝4.8Hz,4H),2.11-1.93(m,8H),1.65(s,4H),0.42(s,4H).
实施例5
N-(5-(3,3-二氟环丁氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-(3,3-二氟环丁氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(300mg,1.67mmol)和3,3-二氟环丁醇(359mg,3.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氢化钠(80mg,5.01mmol)。反应液在氮气保护、室温条件下搅拌2分钟。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(300mg,黄色油状物)，收率：86％。MS(ESI):m/z 208.0[M+H]+.
(2)N-(5-(3,3-二氟环丁氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(778mg,2.17mmol)和5-(3,3-二氟环丁氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(300mg,1.45mmol)溶于吡啶(20mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(443mg,2.90mmol)。混合物在氮气保护、室温下搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(100mg,灰色固体)，收率：12％。MS(ESI):m/z 546.9[M+H]+.
(3)N-(5-(3,3-二氟环丁氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(5-(3,3-二氟环丁氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(23mg,0.18mmol)，Xphos(43mg,0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(83mg,0.09mmol)和碳酸铯(178mg,0.54mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌3小时。反应液浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(5mg,白色固体)，收率：5％。MS(ESI):m/z 544.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.71(s,1H),10.31(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),5.24-5.19(m,1H),4.94(s,1H),3.78-3.74(m,2H),3.24-3.16(m,4H),3.00-2.88(m,6H),1.64-1.63(m,4H),0.41(m,4H).
实施例6
N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例2第3步和第4步的方法，以中间体1和1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-胺为原料，经类似的步骤得到标题化合物(25mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 484.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.5(s,1H),9.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.30(tt,J＝55.2,3.6Hz,1H),4.56(dt,J＝15.2,3.6Hz,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.34-3.27(m,2H),2.97-2.94(m,4H),1.67-1.54(m,4H),0.38(s,4H).
实施例7
N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-(4,4-二氟环己基)-3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
将4,4-二氟环己基甲磺酸酯(3.8g,17.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.4g,8.9mmol)和碳酸铯(8.7g,26.7mmol)。混合物在100℃条件下搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)纯化得到标题化合物(900mg,黄色固体)，收率：37％。MS(ESI):m/z 273.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),2.17-2.13(m,2H),2.10(s,3H),2.07-1.92(m,6H).
(2)5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
将1-(4,4-二氟环己基)-3-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(400mg,1.47mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入钯炭(80mg)，氢气置换三次，在室温下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩得到标题化合物(194mg,白色固体)，收率：54％。MS(ESI):m/z 243.1[M+H]+.
(3)N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(194mg,0.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入中间体1(143mg,0.4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(258mg,2.0mmol)和HATU(456mg,1.2mmol)。混合物在50℃下搅拌过夜。反应液经反相柱纯化得到标题化合物(20mg,黄色固体)，收率：9％。MS(ESI):m/z 582.0[M+H]+.
(4)N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(20mg,0.034mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(9mg,0.068mmol)，Xphos(7mg,0.014mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg,0.007mmol)和碳酸铯(22mg,0.068mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(2.1mg,白色固体)，收率：11％。MS(ESI):m/z 579.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.99(s,1H),8.18(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.11(s,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.33-3.29(m,3H),2.95(t,J＝4.4Hz,4H),2.18-2.10(m,4H),2.06(s,3H),1.99-1.79(m,4H),1.53-1.49(m,4H),0.35(s,4H).
实施例8
N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)3-溴-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
在0℃下，向3-溴-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.19g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氢化钠(1.2g,60％纯度)，加料完毕后升至室温搅拌30分钟，再加入碘甲烷(4.26g,30mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(1.0g,黄色固体)，收率：42.9％。MS(ESI):m/z 232.9[M+H]+.
(2)3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.0g,4.29mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入醋酸钯(47mg,0.21mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(122mg,0.21mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(676mg,4.29mmol)和碳酸铯(2.8mg,8.6mmol)。混合物在氮气保护下加热至105℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到粗品，再经反相柱(70％乙腈水溶液)纯化得到标题化合物(365mg,黄色固体)，收率：31.2％。MS(ESI):m/z 274.1[M+H]+.
(3)5-氨基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(300mg,1.1mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入甲醇(10mL)和10％钯炭(200mg)，氢气置换三次。混合物在氢气氛围下室温反应2小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤。滤液减压浓缩得到标题化合物(267mg,棕色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 244.1[M+H]+.
(4)N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(393mg,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HATU(836mg,2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(709mg,5.5mmol)。室温搅拌10分钟后加入5-氨基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(267mg,1.1mmol)，混合物在室温条件下反应3小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(80mL)中，水相用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到标题化合物(330mg,白色固体)，收率：51.6％。MS(ESI):m/z 583.0[M+H]+.
(5)N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(116mg,0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(50mg,0.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)，Xphos(19mg,0.04mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃反应16小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化后得到标题化合物(14.8mg,白色固体)，收率：12.8％。MS(ESI):m/z 580.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.05(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(s,1H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.47(s,3H),3.32-3.27(m,6H),2.95(t,J＝5.2Hz,4H),2.12-2.05(m,4H),1.58-1.48(m,4H),0.34(s,4H).
实施例9
N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-溴-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
将3,5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(3.0g,11.1mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.7g,11.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.1g,1.1mmol)，Xphos(1.2g,2.2mmol)和碳酸铯(11.5g,33.6mmol)。混合物在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(1.35g,黄色固体)，收率：38.8％。MS(ESI):m/z 308.0[M+H]+.
(2)5-氨基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
将5-溴-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1.3g,4.38mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(616mg,5.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.2g,1.31mmol)，Xphos(1.3g,2.63mmol)和碳酸铯(4.3g,13.14mmol)。混合物在氮气保护下加热至110℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入三氟乙酸(5mL)，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(500mg,黄色固体)，收率：69.5％。MS(ESI):m/z245.1[M+H]+.
(3)N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将5-氨基-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(500mg,2.05mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入中间体1(731mg,2.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.3g,10.24mmol)和HATU(1.2g,3.07mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(180mg,浅黄色固体)，收率：15.1％。MS(ESI):m/z 584.0[M+H]+.
(4)N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(70.0mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(18.0mg,0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27.7mg,0.03mmol)，Xphos(28.8mg,0.06mmol)和碳酸铯(117.3mg,0.36mmol)。混合物在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(5.9mg,白色固体)，收率：8.4％。MS(ESI):m/z 581.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.04(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),3.99(t,J＝10.8Hz,4H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.45(s,3H),3.36-3.34(m,2H),2.95(t,J＝4.4Hz,4H),2.10-2.03(m,4H),1.85-1.57(m,4H),0.39(s,4H).
实施例10
N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将4,4-二氟环己基甲磺酸酯(700mg,3.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(504mg,3.27mmol)和碳酸铯(3.2g,9.81mmol)，混合物加热至100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水(150mL)，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(450mg,黄色油状物)，收率：51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.31(m,2H),5.43-5.42(m,1H),2.32(s,3H),2.13-1.95(m,8H).
(2)3-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
将1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(450mg,1.65mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中，加入钯炭(90mg)，氢气置换三次。混合物在室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(300mg,黄色油状物)，收率：75％。MS(ESI):m/z 243.1[M+H]+.
(3)N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将3-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(300mg,1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入中间体1(443mg,1.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(800mg,6.20mmol)和HATU(942mg,2.48mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(180mL)，用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(80mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到标题化合物(20mg,浅黄色油状物)，收率：62％。MS(ESI):m/z 582.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.59-7.58(m,3H),5.30-5.26(m,1H),3.01-2.99(m,4H),2.24(s,3H),2.06-1.83(m,8H),1.54-1.42(m,4H),0.30(s,4H).
(4)N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(150mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(65mg,0.52mmol)，Xphos(50mg,0.104mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg,0.052mmol)和碳酸铯(170mg,0.52mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(24.5mg,白色固体)，收率：16％。MS(ESI):m/z 579.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.13(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.33-5.28(m,1H),4.93(s,1H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),2.99-2.97(m,4H),2.24(s,3H),2.10-2.01(m,6H),1.89-1.83(m,2H),1.58-1.46(m,4H),0.33(s,4H).
实施例11
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)8-溴-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶
将3-溴-5-硝基吡啶-2-胺(2.0g,9.2mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.7g,13.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至150℃搅拌3小时。向反应体系中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(1.7g,黄色固体)，收率：77％。MS(ESI):m/z 241.9[M+H]+.
(2)8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
将8-溴-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,2.1mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/2mL)的混合物溶剂中，加入铁粉(588mg,10.5mmol)和氯化铵(1.1g,21mmol)。混合物加热至回流搅拌3小时。向反应体系中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物(437mg,黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 212.0[M+H]+.
(3)(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
将8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(437mg,2.1mmol)，二碳酸二叔丁酯(903mg,4.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(404mg,4.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)，室温搅拌反应过夜。向反应体系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(400mg,黄色油状物)，收率：47％。MS(ESI):m/z 412.0[M+H]+.
(4)(叔丁氧羰基)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.97mmol)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(184mg,1.17mmol)，Xphos(48mg,0.09mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg,0.05mmol)和碳酸铯(630mg,1.94mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(100mg,黄色油状物)，收率：23％。MS(ESI):m/z453.1[M+H]+.
(5)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
将(叔丁氧羰基)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应1小时。反应液浓缩得到标题化合物(14mg,黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 253.1[M+H]+.
(6)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(14mg,0.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入中间体1(21mg,0.06mmol)，HATU(34mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(15mg,0.12mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(10mg,黄色固体)，收率：30％。MS(ESI):m/z592.0[M+H]+.
(7)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(10mg,0.02mmol)溶于二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(5mg,0.04mmol)，Xphos(1mg,0.002mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1mg,0.001mmol)和碳酸铯(13mg,0.04mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(2.5mg,白色固体)，收率：25％。MS(ESI):m/z 589.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),10.08(s,1H),9.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝0.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.96(s,1H),3.78-3.74(m,6H),3.61-3.55(m,2H),2.99-2.97(m,4H),2.18-2.12(m,4H),1.57-1.56(m,4H),0.35(s,4H).
实施例12
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯
将5-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(1.95g,12.73mmol)溶于乙腈溶液(40mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.72g,15.28mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(2g,浅棕色固体)，收率：68％。MS(ESI):m/z232.0[M+H]+.
(2)8-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
将5-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(2g,8.6mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.54g,12.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，混合物加热至150℃搅拌2小时。反应液中加入水(250mL)，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(800mg,浅棕色固体)，收率：36％。MS(ESI):m/z 256.0[M+H]+.
(3)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯
将8-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(750mg,2.9mmol)溶于乙腈(15mL)中，依次加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(552mg,3.5mmol)和碳酸铯(2.8g,8.7mmol)。混合物加热至75℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(450mg,黄色固体)，收率：55％。MS(ESI):m/z 297.1[M+H]+.
(4)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(400mg,1.35mmol)溶于甲醇/水(10mL/1mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(170mg,4.05mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应液加入水(40mL)，用3N稀盐酸溶液调节pH值为酸性，水相用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(320mg,绿色固体)，收率：91％。MS(ESI):m/z 283.1[M+H]+.
(5)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸(320mg,1.13mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(622mg,2.26mmol)和三乙胺(342mg,3.39mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(100mg,黄色油状物)，收率：25％。MS(ESI):m/z 354.1[M+H]+.
(6)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温条件下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题化合物(71mg,棕色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 254.1[M+H]+.
(7)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺(60mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入中间体1(86mg,0.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.20mmol)和HATU(182mg,0.48mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应液直接经反相柱纯化得到标题化合物(10mg,白色固体)，收率：7％。MS(ESI):m/z 593.0[M+H]+.
(8)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(10mg,0.017mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(4mg,0.034mmol)，Xphos(3mg,0.007mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3mg,0.003mmol)和碳酸铯(11mg,0.034mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，残留物经Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(1.8mg,白色固体)，收率：18％。MS(ESI):m/z 590.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.18(s,1H),8.84(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.56(s,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.99(s,1H),4.47-4.39(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.40-3.36(m,2H),3.03-2.94(m,4H),2.15-2.07(m,4H),1.88-1.43(m,4H),0.41(s,4H).
实施例13
4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酰胺
(1)4-硝基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑
将4-硝基-1H-吲唑(3g,18.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(6.2g,27.61mmol)和碳酸钾(7.62g,55.22mmol)，加热至140℃反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到标题化合物(530mg,淡黄色油状物)，收率：11.1％。MS(ESI):m/z 260.0[M+H]+.
(2)1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-4-胺
将4-硝基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑(530mg,2.04mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％钯炭(53mg)。混合物在氢气氛围下室温反应4小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩。残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(220mg,黄绿色油状物)，收率：46.8％。MS(ESI):m/z230.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(t,J＝7.2Hz,1H),5.80(s,2H),4.52(t,J＝6.8Hz,2H),2.91-2.79(m,2H).
(3)4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酰胺
将中间体1(311mg,0.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入HATU(999.5mg,2.63mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(564mg,4.37mmol)，室温搅拌0.5小时后加入1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-4-胺(200mg,0.87mmol)。反应液升至50℃搅拌12小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(340mg,黄色油状物)，收率：71.13％。MS(ESI):m/z 568.9[M+H]+.
(4)4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酰胺
将4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(43.75g,0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)，Xphos(40mg,0.08mmol)和碳酸铯(115mg,0.35mmol)。混合物在氮气氛围下加热至110℃反应过夜。反应液过滤，浓缩，残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到粗品，再经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(7.5mg,白色粉末)，收率：7.54％。MS(ESI):m/z 566.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.38(s,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.13(s,1H),7.01-6.98(m,1H),4.68(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.32-3.30(m,2H),3.01-2.88(m,6H),1.43-1.40(m,4H),0.26(s,4H).
实施例14
4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
将5-溴-3-(三氟甲基)-1H吲唑(470mg,1.77mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碘甲烷(303mg,2.13mmol)和碳酸铯(867mg,2.66mmol)。混合物在氮气保护下室温反应12小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(420mg,白色固体)，收率：84.8％。MS(ESI):m/z 278.9[M+H]+.
(2)1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺
将5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H吲唑(200mg,0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(135mg,1.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg,0.04mmol)，Xphos(34mg,0.07mmol)和碳酸铯(467mg,1.43mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入三氟乙酸(0.8mL)，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(150mg,黄色油状物),收率：91.9％。MS(ESI):m/z216.1[M+H]+.
(3)4-碘-N-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺(150mg,0.70mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入中间体1(300mg,0.84mmol)，N,N-二异丙基乙胺(450mg,3.49mmol)和HATU(400mg,1.05mmol)，室温下搅拌过夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到标题化合物(67mg,白色固体)，收率：17.3％。MS(ESI):m/z 555.0[M+H]+.
(4)4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将4-碘-N-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(67mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，依次加入2-羟基乙磺酰胺(23mg,0.18mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(5.6mg,0.006mmol)，Xphos(5.8mg,0.012mmol)和碳酸铯(79mg,0.24mmol)。混合物在氮气保护下加热至95℃反应12小时。反应液减压浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(23.1mg,白色固体)，收率：34.6％。MS(ESI):m/z 552.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.05(s,1H),8.55(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.16(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.35-3.33(m,2H),2.99(t,J＝4.8Hz,4H),1.58-1.44(m,4H),0.33(s,4H).
实施例15
N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-(二氟甲基)-6-硝基-1H-吲唑
将6-硝基-1H-吲唑(5g,30.68mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(200mL)中，加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(9.32g,61.35mmol)和氢化钠(2.21g,92.03mmol)。混合物加热至100℃反应1小时。反应液降至室温，倒入冰水中，加入乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到标题化合物(3.4g,橙黄色固体)，产率：51.8％。MS(ESI):m/z 214.1[M+H]+.
(2)1-(二氟甲基)-1H-吲唑-6-胺
将1-(二氟甲基)-6-硝基-1H-吲唑(2.0g,9.39mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入钯炭(200mg)。混合物在氢气氛围下室温反应3小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(570mg,棕褐色固体)，收率：33.14％。MS(ESI):m/z184.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.76(m,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.67-6.63(m,1H),5.71(s,2H).
(3)N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(430mg,1.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入1-(二氟甲基)-1H-吲唑-6-胺(200mg,1.09mmol)，HATU(1250mg,3.27mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(704mg,5.45mmol)。混合物在室温下反应12小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(360mg,淡黄色固体)，收率：63.27％。MS(ESI):m/z 523.0[M+H]+.
(4)N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(43.71mg,0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg,0.04mmol)，Xphos(36mg,0.07mmol)和碳酸铯(115mg,0.35mmol)。混合物在氮气氛围下加热至100℃反应过夜。反应液浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(7mg,白色固体)，收率：7.44％。MS(ESI):m/z 520.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),10.09(s,1H),8.68(s,1H),8.31(s,1H),8.12(t,J＝58.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-7.03(m,1H),4.98(s,1H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),3.00(t,J＝4.8Hz,4H),1.55-1.51(m,4H),0.34(s,4H).
实施例16
N-(2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4-(二氟(吡啶-2-磺酰基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,5.00mmol)，2-((二氟甲基)磺酰基)吡啶(0.97g,5.00mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，降温至-50℃后加入叔丁醇钾(1.0g,9.00mmol)。反应液升至室温搅拌3小时。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL x2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(1.4g,无色油状物)，收率：71％。MS(ESI):m/z 293.1[M+H-100]+.
(2)4-(二氟(吡啶-2-磺酰基)甲基)哌啶-4-醇
将4-(二氟(吡啶-2-磺酰基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,3.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)。混合物在室温下搅拌1小时。反应液直接旋干得到标题化合物(890mg,黄色油状物)，收率：96％。MS(ESI):m/z 293.1[M+H]+.
(3)2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(0.53g,3.60mmol)和4-(二氟(吡啶-2-磺酰基)甲基)哌啶-4-醇(0.89g,3.00mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.00mmol)。混合物加热至180℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，加入水(30mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(300mg,黄色固体)，收率：41％。MS(ESI):m/z241.1[M+H]+.
(4)N-(2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(150mg,0.42mmol)和中间体1(100mg,0.42mmol)溶于吡啶(5mL)中，滴加三氯氧磷(188mg,1.26mmol)。反应液在室温条件下搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(60mg,白色固体)，收率：25％。MS(ESI):m/z 580.0[M+H]+.
(5)N-(2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(90mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(39mg,0.32mmol)，Xphos(8mg,0.016mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg,0.008mmol)和碳酸铯(104mg,0.32mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。向反应体系中加入水(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到粗品，再经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(22mg,白色固体)，收率：24％。MS(ESI):m/z 577.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),10.25(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.94(s,1H),3.84(t,J＝5.6Hz,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝4.8Hz,4H),2.31(s,3H),2.21-2.15(m,4H),1.81-1.65(m,4H),0.40(s,4H).
实施例17
N-(2-(3-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)3-(二氟亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(965mg,5mmol)和2-((二氟甲基)磺酰基)吡啶(1.194g,6mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，降温至-78℃后滴加叔丁醇钾(1.0g,9.0mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液。反应液升至室温后继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(75mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到标题化合物(376mg,无色油状物)，收率：32.3％。MS(ESI):m/z 178.1[M+H-56]+.
(2)3-(二氟亚甲基)哌啶
将3-(二氟亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(376mg,1.61mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应3小时。反应液减压浓缩得到标题化合物(398mg,淡黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 134.1[M+H]+.
(3)2-(3-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺
将3-(二氟亚甲基)哌啶(346mg,1.4mmol)和2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(201mg,1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8g,14mmol)。混合物加热至140℃搅拌2小时。反应液经反相柱纯化得到标题化合物(200mg,淡黄色固体)，收率：59.2％。MS(ESI):m/z 241.1[M+H]+.
(4)N-(2-(3-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将2-(3-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(200mg,0.83mmol)和中间体1(297mg,0.83mmol)溶于吡啶(5mL)中，加入三氯氧磷(382mg,2.5mmol)，室温条件下反应1小时。反应液用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。有机相合并后用1N稀盐酸(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(84mg,白色固体)，收率：17.5％。MS(ESI):m/z580.0[M+H]+.
(5)N-(2-(3-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(2-(3-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(84mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(37mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg,0.015mmol)，Xphos(14mg,0.03mmol)和碳酸铯(96mg,0.3mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(13.5mg,白色固体)，收率：16％。MS(ESI):m/z 577.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),10.23(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.41-4.33(m,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.36(m,2H),2.98-2.97(m,4H),2.35-2.25(m,5H),2.00-1.55(m,6H),0.37(s,4H).
实施例18
N-(2-(3-(二氟亚甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例16的合成方法，以3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(3.8mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 563.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.26(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.21-4.14(m,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.38-3.36(m,2H),3.02-2.90(m,4H),2.73-2.65(m,2H),2.31(s,3H),2.01-1.60(m,4H),0.38(s,4H).
实施例19
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(3-(2-羟乙基)脲基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(1.7g,11.84mmol)和4,4-二氟吡啶盐酸盐(2.2g,14.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(4.6g,35.52mmol)。混合物加热至180℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯萃取(80mL x 2)。有机相用饱和氯化钠溶液(80mL x 4)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(2.4g,白色固体)，收率：89％。MS(ESI):m/z229.1[M+H]+.
(2)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1.35g,5.9mmol)和中间体1(2.1g,5.9mmol)溶于吡啶(30mL)中，在室温下缓慢滴加三氯氧磷，然后将反应液升至50℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯萃取(80mL x 3)。有机相用稀盐酸溶液(100mL x 2)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(1.1g,浅黄色固体)，收率：33％。MS(ESI):m/z 568.0[M+H]+.
(3)(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(1.1g,2.0mmol)和氨基甲酸叔丁酯(469mg,4.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入Xphos(191mg,0.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg,0.2mmol)和碳酸铯(1.3g,4.0mmol)。混合物在氮气保护下加热至85℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(1.0g,棕色固体)，收率：90％。MS(ESI):m/z557.2[M+H]+.
(4)4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(1mL)，在室温下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩得到标题化合物(82mg,黄色固体)，收率：100％。MS(ESI):m/z 457.2[M+H]+.
(5)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(3-(2-羟乙基)脲基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(82mg,0.18mmol)和三乙胺(91mg,0.90mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三光气(39mg,0.13mmol)，混合物加热至60℃搅拌半小时。反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩至2mL。取乙醇胺(33mg,0.54mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，逐滴加入至上述滤液(2mL)中，混合物在室温下搅拌10分钟。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～100％乙酸乙酯)纯化得到粗品。粗品再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(10.5mg,白色固体)，收率：11％。MS(ESI):m/z 544.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),9.04(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.16(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.36(t,J＝5.2Hz,1H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),3.99-3.86(m,4H),3.48-3.44(m,2H),3.20-3.16(m,2H),3.04-2.91(m,4H),2.31(s,3H),2.02-1.95(m,4H),1.90-1.36(m,4H),0.39(s,4H).实施例20
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((4-(羟甲基)-1,2,5-恶二唑-3-基)氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)(4-氨基-1,2,5-恶二唑-3-基)甲醇
将4-氨基-1,2,5-恶二唑-3-甲酸乙酯(628mg,4mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，再慢慢加入氢化铝锂(304mg,8mmol)，在室温条件下搅拌反应2小时。向反应液中缓慢加入水(0.3mL)，搅拌片刻后再缓慢加入15％氢氧化钠水溶液(0.3mL)，再加入水(0.9mL)搅拌15分钟，随后加入无水硫酸钠，搅拌分钟后过滤。滤液减压浓缩得到标题化合物(350mg,棕色油状物)，收率：76％。MS(ESI):m/z 116.0[M+H]+.
(2)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((4-(羟甲基)-1,2,5-恶二唑-3-基)氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(28mg,0.05mmol,实施例19第2步)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入(4-氨基-1,2,5-恶二唑-3-基)甲醇(6.5mg,0.06mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲氧基杂蒽(3mg,5umol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.5mg,2.5umol)和碳酸铯(48.75mg,0.15mmol)。反应液在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，用甲醇稀释，滤去不溶物，滤液浓缩。残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(6.6mg,白色固体)，收率：27％。MS(ESI):m/z 555.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),9.45(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.42(s,1H),5.73(s,1H),4.79(s,2H),3.92(t,J＝5.6Hz,4H),3.05-3.29(m,4H),2.32(s,3H),2.07-1.96(m,4H),1.87-1.34(m,4H),0.41(s,4H).
实施例21
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4-硝基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.065g,5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入6-氮杂螺环[2.5]辛烷盐酸盐(1.11g,7.5mmol)和碳酸钾(2.07g,15mmol)，混合物加热至90℃搅拌5小时。将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(2x 75mL)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(75mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩到标题化合物(1.52g,橘黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 305.1[M+H]+.
(2)4-氨基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯
将4-硝基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸乙酯(1.3g,4.27mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入10％钯炭(300mg)，体系置换氢气三次，混合物在氢气氛围下反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到标题化合物(850mg,白色固体)，收率：72.6％。MS(ESI):m/z 275.2[M+H]+.
(3)4-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯
在0℃下，向4-氨基-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯的乙腈(20mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(441mg,3.86mml)和溴化铜(430mg,1.93mmol)，反应液在氮气保护下室温搅拌16小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到标题化合物(350mg,白色固体)，收率：35.3％。MS(ESI):m/z 338.0[M+H]+.
(4)4-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸
将4-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯(350mg,1.04mmol)溶于甲醇(15mL)溶液中，加入水(5mL)和一水合氢氧化锂(131mg,3.12mmol)，室温条件下反应18小时。将反应液减压浓缩后用水(30mL)稀释，用2N稀盐酸调节至pH值为3，水相用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物(280mg,白色固体)，收率：87.5％。MS(ESI):m/z 310.0[M+H]+.
(5)4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将4-溴-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(220mg,0.71mmol)和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(162mg,0.71mmol)溶于吡啶(5mL)中，降温至0℃并滴加三氯氧磷(435mg,2.84mmol)。混合物升至室温反应2小时。反应液中加入甲醇后减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化得到标题化合物(200mg,白色固体)，收率：54.2％。MS(ESI):m/z 520.0[M+H]+.
(6)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(120mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(57mg,0.46mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg,0.023mmol)，Xphos(22mg,0.046mmol)和碳酸铯(150mg,0.46mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(12.8mg,白色固体)，收率：10％。MS(ESI):m/z 565.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.61(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(s,1H),5.24(s,1H),3.92(t,J＝5.6Hz,4H),3.83-3.78(m,2H),3.49-3.40(m,2H),2.87(t,J＝4.8Hz,4H),2.30(s,3H),2.04-1.95(m,4H),1.62-1.45(m,4H),0.36(s,4H).
实施例22
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)3-溴-2-肼基-5-硝基吡啶
将3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(5.0g,21.1mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，在0℃条件下加入水合肼(30g,0.63mol)，混合物升至室温搅拌反应1小时。反应液浓缩，加入水(20mL)，再搅拌半小时，有固体析出。直接过滤得到标题化合物(4.4g,黄色固体)，收率：90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H).
(2)8-溴-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-溴-2-肼基-5-硝基吡啶(4.4g,18.9mmol)溶于原甲酸三甲酯(20g,0.19mol)中，混合物加热至100℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，有固体析出，过滤，固体用石油醚洗涤，干燥得到标题化合物(4.0g,黄色固体)，收率：87％。MS(ESI):m/z 242.8[M+H]+.
(3)8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺
将8-溴-6-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.0g,4.1mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/2mL)的混合溶剂中，加入铁粉(695mg,12.4mmol)和氯化铵(885.6mg,16.4mmol)，搅拌回流反应3小时。向反应体系中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(876mg,黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 212.8[M+H]+.
(4)(叔丁氧羰基)(8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(876mg,4.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.8g,8.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(1.2g,12.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(48.8mg,0.4mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(90mg,黄色油状物)，收率：5％。MS(ESI):m/z 412.8[M+H]+.
(5)(叔丁氧羰基)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(叔丁氧羰基)(8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg,1.4mmol)和4,4-二氟吡啶盐酸盐(439mg,2.8mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入Xphos(48mg,0.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)和碳酸铯(1.3g,4.2mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(200mg,黄色油状物)，收率：15％。MS(ESI):m/z 454.0[M+H]+.
(6)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺
将(叔丁氧羰基)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时。反应液直接浓缩得到标题化合物(112mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 254.0[M+H]+.
(7)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(28mg,0.11mmol)和中间体1(40mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(50mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(60mg,白色固体)，收率：92％。MS(ESI):m/z592.9[M+H]+.
(8)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(60mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(25mg,0.2mmol)，Xphos(5mg,0.01mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg,0.005mmol)和碳酸铯(65mg,0.2mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(11.1mg,白色固体)，收率：18％。MS(ESI):m/z 590.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),10.08(brs,1H),9.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),4.98(brs,1H),3.82-3.75(m,6H),3.35-3.32(m,2H),3.00-2.97(m,4H),2.20-2.13(m,4H),1.58-1.51(m,4H),0.34(s,4H).
实施例23
N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛
将5-硝基-1H-吲唑-3-甲醛(780mg,4.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(1.68g,12.2mmol)和碘甲烷(696mg,4.9mmol)，室温反应16小时。将反应液倒入水(75mL)中，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(75mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残留物经打浆(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(633mg,红棕色固体)，收率：76％。MS(ESI):m/z 206.0[M+H]+.
(2)3-(二氟甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛(633mg,3.1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加DAST(1.24g,7.7mmol)，室温反应2小时。将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，有大量气体放出，分离有机相，水相用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化得到标题化合物(500mg,红棕色固体)，收率：71％。MS(ESI):m/z 228.0[M+H]+.
(3)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
将3-(二氟甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(50mg,0.22mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入甲醇(5mL)和10％湿钯碳(30mg)，氢气置换三次，室温反应2小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗涤，滤液减压浓缩得到标题化合物(43mg,淡黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 198.0[M+H]+.
(4)N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(78mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入HATU(167mg,0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.1mmol)，室温搅拌10分钟后加入3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(43mg,0.22mmol)，室温反应2小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取水相，有机相合并后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到标题化合物(76mg,无色油状物)，收率：64％。MS(ESI):m/z 536.9[M+H]+.
(5)N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(76mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入2-羟基乙磺酰胺(35mg,0.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13mg,0.014mmol)，XPhos(14mg,0.03mmol)和碳酸铯(137mg,0.42mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃反应16小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(12.2mg,白色固体)，收率：16％。MS(ESI):m/z 534.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.04(s,1H),8.58(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.62(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝54.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.95(s,1H),4.10(s,3H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.35-3.32(m,2H),3.01-2.98(m,4H),1.58-1.44(m,4H),0.34(s,4H).
实施例24
N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
将3-碘-5-硝基吲唑(2.32g,8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，缓慢加入氢化钠(380mg,16mmol)，室温下搅拌10分钟，再加入碘甲烷(1.36g,9.6mmol)，反应液在30℃下过夜。加水(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(80mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用反相柱纯化得到标题化合物(790mg,黄色固体)，收率：65％。MS(ESI):m/z 303.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.29(m,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.15(s,3H).
(2)3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
将3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚唑(480mg,1.6mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入3,3-二氟氮杂环丁烷(250mg,1.92mmol)，XantPhos(92mg,0.16mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(73mg,0.08mmol)和碳酸铯(1.56g,4.8mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到标题化合物(300mg,黄色固体)，收率：70％。MS(ESI):m/z 269.0[M+H]+.
(3)3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
将3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(200mg,0.74mmol)溶于甲醇/水(6mL/3mL)的混合物溶剂中，加入铁粉(125mg,2.24mmol)和氯化铵(120mg,2.24mmol)，反应液加热至80℃搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩。残留物用二氯甲烷稀释，过滤，滤液浓缩得到标题化合物(150mg,红棕色固体)，收率：85％。MS(ESI):m/z239.0[M+H]+.
(4)N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(80mg,0.34mmol)和中间体1(134mg,0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(132mg,1.02mmol)和HATU(258mg,0.68mmol)，混合物在室温下搅拌反应3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水相用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(120mg,黄色固体)，收率：61％。MS(ESI):m/z 577.9[M+H]+.
(5)N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(50mg,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(3mL)中，加入2-羟基乙磺酰胺(78mg,0.62mmol)，Xphos(21mg,0.04mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.02mmol)和碳酸铯(200mg,0.62mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，滤去不溶物，用甲醇稀释，经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(10.3mg,淡黄色固体)，收率：20.4％。MS(ESI):m/z 575.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.07(brs,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.49(t,J＝12.0Hz,4H),3.85(s,3H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.33-3.31(m,2H),2.99(t,J＝5.2Hz,4H),1.58-1.49(m,4H),0.34(s,4H).
实施例25
N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
将3-碘-5-硝基吲唑(2.32g,8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，缓慢加入氢化钠(380mg,16mmol)，室温下搅拌10分钟，再加入碘甲烷(1.36g,9.6mmol)，混合物在30℃下搅拌过夜。加水(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(80mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(2.08g,黄色固体)，收率：86％。MS(ESI):m/z 303.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.29(m,2H),7.92-7.90(m,1H),4.15(s,3H).
(2)3-环丙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
将3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚唑(1.0g,3.3mmol)和环丙基硼酸(344mg,4.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)混合溶剂中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(270mg,0.33mmol)和碳酸铯(911mg,6.6mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(190mg,黄色固体)，收率：27％。MS(ESI):m/z 218.1[M+H]+.
(3)3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
将3-环丙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(190mg,0.88mmol)溶于四氢呋喃/水(5mL/1mL)混合溶剂中，加入铁粉(148mg,2.64mmol)和氯化铵(141mg,2.64mmol)，混合物加热至78℃搅拌3小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用二氯甲烷稀释，过滤，滤液浓缩得到标题化合物(150mg,红棕色固体)，收率：91％。MS(ESI):m/z 188.1[M+H]+.
(4)N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛基-6-基)苯甲酰胺
将3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(150mg,0.8mmol)和中间体1(286mg,0.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(516mg,4.0mmol)和HATU(608mg,1.6mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(100mg,黄色固体)，收率：24％。MS(ESI):m/z 526.9[M+H]+.
(5)N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛基-6-基)苯甲酰胺(50mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(25mg,0.2mmol)，Xphos(19mg,0.04mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)和碳酸铯(65mg,0.2mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到粗品，再用甲醇稀释，经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(14.3mg,白色固体)，收率：28％。MS(ESI):m/z 524.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),9.98(s,1H),8.38(d,J＝0.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.96(s,1H),3.92(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.42-3.35(m,2H),3.01-2.98(m,4H),2.22-2.15(m,1H),1.61-1.48(m,4H),1.02-0.91(m,4H),0.35(s,4H).
实施例26
N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-(4,4-二氟环己基)-3-硝基-1H-吲唑
将4,4-二氟环己基甲磺酸酯(500mg,2.33mmol,实施例2第1步)和3-硝基-1H-吲唑(380mg,2.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(2.28g,6.99mmol)，混合物加热至100℃搅拌3小时。反应液经柱层析纯化得到标题化合物(500mg,黄色固体)。MS(ESI):m/z 282.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.58-7.54(m,1H),5.22-5.14(m,1H),2.25-2.12(m,8H).
(2)1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-胺
将1-(4,4-二氟环己基)-3-硝基-1H-吲唑(500mg,1.77mmol)溶于甲醇/水(8mL/2mL)中，加入铁粉(297mg,5.31mmol)，氯化铵(286mg,5.31mmol)，混合物加热至80℃搅拌2小时。反应液过滤，加水(30mL)洗涤滤饼，水相用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20ml x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(100mg,黑色油状物)，收率：78％。MS(ESI):m/z 252.1[M+H]+.
(3)N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-胺(350mg,1.39mmol)，中间体1(497mg,1.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入HATU(760mg,2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(645mg,5mmol)，混合物在氮气保护下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(150mg,白色固体)，收率：18.2％。MS(ESI):m/z591.0[M+H]+.
(4)N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(150mg,0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(50mg,0.8mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)，Xphos(38mg,0.08mmol)和碳酸铯(391mg,1.2mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃反应3小时。反应液经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(35mg,白色固体)，收率：23.3％。MS(ESI):m/z 588.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),10.16(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),4.99-4.86(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.03-3.00(m,4H),2.27-2.01(m,8H),1.72-1.67(m,4H),0.37(s,4H).
实施例27
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯
将(3,3-二氟环丁基)甲醇(0.5g,4.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(1.2g,12.3mmol)，在0℃下滴加甲基磺酰氯(0.9g,8.2mmol)，在室温下搅拌2小时。加水(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(1.0g,黄色油状物)，收率：90％。
(2)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑
将(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(1.0g,4.6mmol)和3-硝基-1H-吡唑(520mg,4.6mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，加入碳酸铯(4.48g,13.8mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析(乙酸乙酯/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(0.33g,浅黄色油状物)，收率：34％。MS(ESI):m/z 218.0[M+H]+.
(3)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑(0.23g,1.1mmol)溶于甲醇/水(6mL/3mL)的混合溶剂中，加入铁粉(184mg,3.3mmol)和氯化铵(177mg,3.3mmol)，混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌2小时。反应液过滤，加水(10mL)洗涤滤饼，水相用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(100mg,灰色油状物)，收率：51％。MS(ESI):m/z 188.0[M+H]+.
(4)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,0.6mmol)和中间体1(0.32g,0.9mmol)溶于吡啶(5mL)中，滴加三氯氧磷(0.28g,1.8mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应液用水(10mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(58mg,白色固体)，收率：18％。MS(ESI):m/z 527.0[M+H]+.
(5)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(58mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(42mg,0.33mmol)，碳酸铯(108mg,0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg,0.011mmol)和Xphos(11mg,0.022mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(21.1mg,白色固体)，收率：36％。MS(ESI):m/z 524.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.18(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.35-3.32(m,2H),2.95(t,J＝5.2Hz,4H),2.68-2.55(m,4H),2.45-2.33(m,1H),1.66-1.62(m,4H),0.38(s,4H).
实施例28
N-(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)(叔丁氧羰基)(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.4mmol,实施例11第3步)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(373mg,2.9mmol)，Xphos(119mg,0.24mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg,0.12mmol)和碳酸铯(1.5g,4.8mmol)。混合物在氮气条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(260mg,白色固体)，收率：25.5％。MS(ESI):m/z 425.1[M+H]+.
(2)8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
将(叔丁氧羰基)(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌1小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠溶液(30mL)，水相用二氯甲烷(20ml x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(174mg,黄色固体)，收率：100％。
(3)N-(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]苯甲酰胺
将8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(174mg,0.8mmol)，中间体1(315mg,0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(310mg,2.4mmol)和HATU(609mg,1.6mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。反应液加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20ml x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(100mg,无色油状物)，收率：24％。MS(ESI):m/z 563.9[M+H]+.
(4)N-(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(113mg,0.9mmol)，Xphos(36mg,0.072mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.054mmol)和碳酸铯(234mg,0.72mmol)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(1mg,白色固体)，收率：1％。MS(ESI):m/z 561.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.08(s,1H),8.91-8.89(m,1H),7.98(d,J＝0.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.45(d,J＝0.8Hz,1H),7.15-7.14(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.20-6.19(m,1H),4.57(t,J＝12.4Hz,4H),3.77-3.74(m,2H),3.38-3.34(m,2H),2.98(t,J＝5.2Hz,4H),1.58-1.55(m,4H),0.35(s,4H).
实施例29
N-(8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例28的合成方法，以(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(实施例11第3步)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(3.3mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 575.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.09(s,1H),8.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.15(s,1H),4.95(t,J＝5.6Hz,1H),4.27(t,J＝13.6Hz,2H),3.84-3.74(m,4H),3.35-3.21(m,2H),2.99-2.97(m,4H),2.62-2.54(m,2H),1.62-1.55(m,4H),0.35(s,4H).
实施例30
N-(8-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例28的合成方法，以(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(实施例11第3步)和4-(二氟亚甲基)哌啶为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(3mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 601.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz 1H),7.44(s,1H),7.15(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.51(s,1H),3.77-3.74(m,2H),3.70-3.66(m,4H),3.36-3.35(m,2H),2.98-2.96(m,4H),2.33-2.32(m,4H),1.59-1.55(m,4H),0.34(s,4H).
实施例31
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(((2-羟乙基)(甲基)(氧代)-λ6-亚磺酰亚胺)氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)叔丁基二甲基(2-(甲硫基)乙氧基)硅烷
将2-(甲硫基)乙-1-醇(5.0g,54mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入咪唑(4.4g,65mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.9g,60mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(11g,无色油状物)，收率：98％。
(2)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
将叔丁基二甲基(2-(甲硫基)乙氧基)硅烷(2.0g,9.7mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入醋酸碘苯(3.8g,11.8mmol)和7M氨甲醇溶液(2.3mL,16.1mmol)，混合物在30℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到标题化合物(1.1g,黄色固体)，收率：48％。MS(ESI):m/z 238.0[M+H]+.
(3)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(430mg,0.76mmol,实施例19第2步)和联硼酸频那醇酯(231mg,0.91mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入PdCl2(dppf)(57mg,0.07mmol)和醋酸钾(149mg,1.52mmol)。反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(200mg,黄色固体)，收率：47％。MS(ESI):m/z 568.1[M+H]+.
(4)(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)硼酸
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(150mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃/水(8mL/2mL)的混合溶剂中，加入高碘酸钠(170mg,0.79mmol)，室温搅拌半小时，再加入1M盐酸水溶液(0.26mL)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)纯化得到标题化合物(120mg,白色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z 486.1[M+H]+.
(5)4-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)硼酸(70mg,0.14mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮(34mg,0.14mmol)和醋酸铜(3mg,0.014mmol)，混合物在35℃条件下搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(20mg,黄色油状物)，收率：20％。MS(ESI):m/z 677.2[M+H]+.
(6)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(((2-羟乙基)(甲基)(氧代)-λ6-亚磺酰亚胺)氨基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将4-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(20mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.12mL,0.12mmol)，室温反应2小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(2.9mg,白色固体)，收率：17％。MS(ESI):m/z 563.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.94-6.89(m,2H),5.20(s,1H),3.92-3.85(m,6H),3.57-3.54(m,2H),3.28(s,3H),2.98-2.96(m,4H),2.30(s,3H),2.02-1.95(m,4H),1.85-1.44(m,4H),0.38(s,4H).
实施例32
N-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)(4,4-二氟环己基)甲磺酸甲酯
将(4,4-二氟环己基)甲醇(1.5g,10mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(3.0g,30mmol)，在0℃下滴加甲基磺酰氯(1.3g,12mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(2.3g,黄色油状物)。
(2)1-((4,4-二氟环己基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑
将(4,4-二氟环己基)甲磺酸甲酯(1.5g,6.7mmol)和3-硝基-1H-吡唑(0.83g,7.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(6.5g,20mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(1.4g,浅黄色油状物)，收率：88％。MS(ESI):m/z 226.0[M+H-HF]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),4.19(d,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.51(m,3H),2.02-1.97(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.31-1.20(m,2H).
(3)1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-3-胺
将1-((4,4-二氟环己基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑(600mg,2.5mmol)溶于甲醇/水(6mL/3mL)的混合溶剂中，加入铁粉(410mg,7.5mmol)和氯化铵(405mg,7.5mmol)，混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液中加水(10mL)，水相用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(500mg,黄色固体)，收率：93％。MS(ESI):m/z 216.1[M+H]+.
(4)N-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(108mg,0.5mmol)，中间体1(180mg,0.5mmol),溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HATU(380mg,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg,1.5mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(100mg,白色固体)，收率：36％。MS(ESI):m/z 554.9[M+H]+.
(5)N-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入2-羟基乙磺酰胺(34mg,0.27mmol)，碳酸铯(176mg,0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg,0.018mmol)和Xphos(18mg,0.036mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(32.9mg,白色固体)，收率：33％。MS(ESI):m/z552.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),10.15(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.95(s,1H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.36-3.34(m,2H),2.95(t,J＝5.2Hz,4H),2.01-1.62(m,11H),1.27-1.24(m,2H),0.37(s,4H).
实施例33
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-(环丙基甲基)-3-硝基-1H-吡唑
将3-硝基-1H-吡唑(1.0g,8.8mmol)和(溴甲基)环丙烷(2.4g,17.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(2.4g,17.7mmol)，混合物加热至120℃搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(1.1g,无色油状物)，收率：74％。MS(ESI):m/z 168.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),1.32-1.27(m,1H),0.59-0.55(m,2H),0.44-0.40(m,2H).
(2)1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-胺
将1-(环丙基甲基)-3-硝基-1H-吡唑(500mg,3.0mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％湿钯炭(50mg)，混合物在氢气条件下室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物(410mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 138.1[M+H]+.
(3)N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-胺(200mg,1.5mmol)和中间体1(430mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(874mg,2.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(580mg,4.5mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(260mg,黄色油状物)，收率：37％。MS(ESI):m/z 477.0[M+H]+.
(4)N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.2mmol)和2-羟基乙磺酰胺(53mg,0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入Xphos(10mg,0.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.01mmol)，和碳酸铯(136mg,0.4mmol)，混合物在氮气条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(11.9mg,白色固体)，收率：12％。MS(ESI):m/z 474.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.09(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(s,1H),3.90(d,J＝7.2Hz,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.32-3.29(m,2H),2.97-2.94(m,4H),1.70-1.60(m,4H),1.21-1.17(m,1H),0.54-0.50(m,2H),0.39-0.35(m,6H).实施例34
N-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-环丙基-2-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将2-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.0g,5.64mmol)，环丙基硼酸(960mg,11.28mmol)和2,2-联吡啶(260mg,1.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入乙酸铜(210mg,1.69mmol)和碳酸钠(1.780g,11.28mmol)。混合物在100℃下搅拌过夜。向反应液中加入水(70mL)，水相用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(100mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物及其异构体混合物(650mg,黄色固体)，收率：53％。MS(ESI):m/z 218.0[M+H]+.
(2)1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
将1-环丙基-2-甲基-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑(650mg,2.99mmol)溶于甲醇/水溶液(20mL)中，加入铁粉(502mg,8.97mmol)和氯化铵(500mg,9.00mmol)，混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，滤液中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物及其异构体混合物(500mg,黑色油状物)，收率：89％。MS(ESI):m/z 188.1[M+H]+.
(3)N-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(500mg,2.67mmol)和中间体1(964mg,2.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入HATU(2.05g,5.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.74g,13.5mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(70mL)，水相用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(70mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)纯化得到标题化合物及其异构体混合物(400mg,黄色油状物)，收率：56％。MS(ESI):m/z 527.0[M+H]+.
(4)N-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(150mg,0.28mmol)和2-羟基乙磺酰胺(85mg,0.68mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，加入Xphos(67mg,0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg,0.07mmol)和碳酸铯(222mg,0.68mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(3.0mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 524.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.22(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),3.77-3.74(m,2H),3.30-3.29(m,3H),3.00-2.98(m,4H),2.56(s,3H),1.58-1.56(m,4H),1.21-1.17(m,2H),1.03-1.00(m,2H),0.36(s,4H).
实施例35
N-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例36第4步，得到另一异构体，即标题化合物N-(1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(1.2mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 524.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.06(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.16(s,1H),7.03-7.01(m,1H),4.96(s,1H),3.77-3.74(m,2H),3.39-3.35(m,3H),2.99-2.97(m,4H),2.58(s,3H),1.54-1.50(m,4H),1.20-1.15(m,2H),1.03-0.99(m,2H),0.34(s,4H).
实施例36
N-(3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-甲基-5-硝基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(1g,6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(973mg,6mmol)，混合物在65℃条件下搅拌过夜。反应液过滤，滤饼干燥得到标题化合物(1.16g,深灰色固体)，收率：100％。MS(ESI):m/z 194.0[M+H]+.
(2)3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-5-硝基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将1-甲基-5-硝基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.1g,5.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入4,4-二氟环己基甲磺酸酯(2.4g,11.4mmol,实施例2第1步)和碳酸铯(5.57g,17.1mmol)，混合物在100℃条件下搅拌过夜。向反应液中加入水(80mL)，水相用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(550mg,黄色固体)，收率：31％。MS(ESI):m/z 312.0[M+H-20]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),3.39(s,3H),2.47-1.83(m,8H).
(3)5-氨基-3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-5-硝基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(300mg,0.96mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％湿钯炭(80mg)，置换氢气三次，在室温下搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到标题化合物(250mg,米色油状物)，收率：92％。MS(ESI):m/z 282.1[M+H]+.
(4)N-(3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将5-氨基-3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(250mg,0.89mmol)和中间体1(318mg,0.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(676mg,1.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(574mg,4.45mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液经反相柱纯化得到标题化合物(250mg,黄色固体)，收率：45％。MS(ESI):m/z 620.9[M+H]+.
(5)N-(3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(3-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(40mg,0.32mmol)，Xphos(31mg,0.064mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(29mg,0.032mmol)和碳酸铯(104mg,0.32mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(4.4mg,白色固体)，收率：4.4％。MS(ESI):m/z 618.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.97(brs,1H),7.84-7.82(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),7.02(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.96(brs,1H),4.49-4.41(m,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),3.31(s,3H),2.98(t,J＝4.8Hz,4H),2.46-2.38(m,2H),2.19-2.09(m,4H),1.84-1.81(m,2H),1.58-1.50(m,4H),0.34(s,4H).
实施例37
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例33的合成方法，以3-硝基-1H-吲唑和(溴甲基)环丙烷为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(23.0mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 524.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.17(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),4.96(s,1H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.36(m,2H),3.03(t,J＝4.8Hz,4H),1.76-1.60(m,4H),1.28-1.24(m,1H),0.51-0.50(m,2H),0.44-0.43(m,2H),0.38(s,4H).
实施例38
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-硝基-1H-吲唑
将(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(300mg,1.5mmol,实施例27第1步)和3-硝基-1H-吲唑(270mg,1.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(1.5g,4.5mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到标题化合物(200mg,浅黄色固体)，收率：50％。MS(ESI):m/z 268.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.58-7.54(m,1H),4.77(d,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.51(m,5H).
(2)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-硝基-1H-吲唑(110mg,0.4mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10％湿钯炭(11mg)，混合物在氢气保护下室温反应2小时。反应液过滤，浓缩得到标题化合物(90mg,黄色固体)，收率：92％。MS(ESI):m/z 238.1[M+H]+.
(3)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(90mg,0.4mmol)和中间体1(143mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HATU(304mg,0.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到标题化合物(160mg,黄色固体)，收率：73％。MS(ESI):m/z 577.0[M+H]+.
(4)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(160mg,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环中(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(35mg,0.28mmol)，碳酸铯(273mg,0.84mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(13mg,0.014mmol)和Xphos(14mg,0.028mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(8.7mg,白色固体)，收率：5％。MS(ESI):m/z574.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),10.14(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),4.92(s,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.42-3.38(m,2H),3.02(t,J＝5.2Hz,4H),2.69-2.54(m,5H),1.69-1.65(m,4H),0.38(s,4H).
实施例39
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
(1)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
将(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(1.2g，5.5mmol,实施例27第1步)和5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(700mg,5.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，加入碳酸铯(5.4g,16.5mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(560mg,淡黄色固体)，收率：44％。MS(ESI):m/z 232.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(s,1H),4.30(d,J＝5.2Hz,2H),2.70-2.65(m,3H),2.48-2.41(m,2H),2.36(s,3H).
(3)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(300mg,1.3mmol)溶于甲醇/水(8mL/4mL)的混合溶剂中，加入铁粉(218mg,3.9mmol)和氯化铵(209mg,3.9mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至80℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(217mg,棕红色油状物)，收率：83％。MS(ESI):m/z 202.0[M+H]+.
(4)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(217mg,1.1mmol)和中间体1(308mg,0.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入HATU(837mg,2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(426mg,3.3mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(400mg,白色固体)，收率：67％。MS(ESI):m/z 541.1[M+H]+.
(5)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(200mg,0.37mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(139mg,1.11mmol)，Xphos(37mg,0.075mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg,0.037mmol)和碳酸铯(361mg,1.11mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(21mg,白色固体)，收率：10.6％。MS(ESI):m/z 538.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),10.15(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.96(s,1H),4.07(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.32-3.27(m,2H),2.94(t,J＝4.8Hz,4H),2.67-2.55(m,4H),2.46-2.41(m,1H),2.26(s,3H),1.67-1.60(m,4H),0.37(s,4H).
实施例40
N-(1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例26的合成方法，以4,4-二氟环己基甲磺酸酯(实施例2第1步)和3-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(59.2mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 589.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),10.22(brs,1H),8.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.96(brs,1H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.44-3.38(m,2H),3.02(t,J＝4.8Hz,4H),2.28-2.05(m,8H),1.78-1.66(m,4H),0.39(s,4H).
实施例41
N-(8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)8-环丙基-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶
将8-溴-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,2.07mmol,实施例11第1步)溶于甲苯(10mL)中，依次加入环丙基硼酸(266mg,3.10mmol)，三苯基膦(54mg,0.21mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(95mg,0.10mmol)和碳酸钾(857mg,6.20mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(170mg,黄色固体)，收率：40％。MS(ESI):m/z 204.0[M+H]+.
(2)8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
将8-环丙基-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(170mg,0.84mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入20％湿钯碳(34mg)，反应液用氢气置换3次，在室温条件下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩得到标题化合物(80mg,浅黄色固体)，收率：55％。MS(ESI):m/z 174.0[M+H]+.
(3)N-(8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(80mg,0.46mmol)和中间体1(214mg,0.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(264mg,0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(180mg,1.39mmol)，在室温下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(211mg,白色固体)，收率：89％。MS(ESI):m/z 512.9[M+H]+.
(4)N-(8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(200mg,0.39mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(59mg,0.47mmol)，Xphos(9mg,0.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg,0.04mmol)和碳酸铯(382mg,1.17mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(6.8mg,白色固体)，收率：3.4％。MS(ESI):m/z 510.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.76(d,J＝1.6Hz,1H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.20(m,2H),2.96(t,J＝5.2Hz,4H),2.34-2.31(m,1H),1.57-1.50(m,4H),1.12-1.08(m,2H),0.97-0.92(m,2H),0.36(s,4H).
实施例42
N-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例28的合成方法，以(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(实施例11第3步)和6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(2mg,浅黄色固体)。MS(ESI):m/z 587.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),6.00(s,1H),4.27(d,J＝10.0Hz,2H),3.91(d,J＝10.4Hz,2H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.24(m,2H),2.97(t,J＝5.2Hz,4H),2.75-2.69(m,2H),1.62-1.57(m,4H),0.37(s,4H).
实施例43
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例38的合成方法，以(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(实施例27第1步)和3-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(14.0mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 575.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),10.20(brs,1H),8.77(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.55(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),4.97(brs,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(t,J＝5.2Hz,4H),2.77-2.60(m,4H),2.59-2.54(m,1H),1.75-1.62(m,4H),0.39(s,4H).
实施例44
N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.50g,7.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸铯(7.41g,22.5mmol)和碘甲烷(3.17g,22.5mmol)，混合物在30℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(80mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(1.50g,灰色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z 211.9[M+H]+.
(2)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.00g,4.7mmol)和氨基甲酸叔丁酯(1.65g,14.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入Xphos(445mg,0.93mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(430mg,0.47mmol)和碳酸铯(4.61g,14.1mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(700mg,黄色固体)，收率：60％。MS(ESI):m/z 249.1[M+H]+.
(3)(3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,2.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘单质(1.07g,4.23mmol)和氢氧化钾(394mg,7.05mmol)，混合物在100℃条件下搅拌过夜。向反应液中加水(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(700mg,灰色固体)，收率：66％。MS(ESI):m/z 375.1[M+H]+.
(4)(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.87mmol)和环丙基硼酸(482mg,5.61mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(163mg,0.2mmol)和碳酸钾(718mg,5.6mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至70℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(165mg,黑色油状物)，收率：30％。MS(ESI):m/z 289.0[M+H]+.
(5)3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
将(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(165mg,0.57mmol)加入到30％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5mL)中，在室温条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(100mg,黑色油状物)，收率：91％。MS(ESI):m/z 189.0[M+H]+.
(6)N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(165mg,0.87mmol)和中间体1(286mg,0.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(516mg,4.0mmol)和HATU(608mg,1.6mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应液中加水(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(70mg,黄色固体)，收率：15％。MS(ESI):m/z 527.9[M+H]+.
(7)N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(70mg,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(25mg,0.2mmol)，Xphos(19mg,0.04mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)和碳酸铯(65mg,0.2mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(14.3mg,白色固体)，收率：31％。MS(ESI):m/z525.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.03(brs,1H),3.94(s,3H),3.75-3.72(m,2H),3.18-3.12(m,2H),2.99-2.95(m,4H),2.30-2.22(m,1H),1.58-1.51(m,4H),1.05-1.93(m,4H),0.36(s,4H).
实施例45
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,0.66mmol)和中间体1(284mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(377mg,0.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(257mg,1.99mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(190mg,白色固体)，收率：58％。MS(ESI):m/z 490.8[M+H]+.
(2)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(190mg,0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(116mg,0.58mmol,实施例27第1步)和碳酸铯(379mg,1.16mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到标题化合物(55mg,白色固体)，收率：24％。MS(ESI):m/z 594.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.13(s,1H),4.32(d,J＝5.4Hz,2H),3.01(t,J＝5.6Hz,4H),2.75-2.54(m,5H),1.67-1.54(m,4H),0.37(s,4H).
(3)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(16mg,0.13mmol)，Xphos(8.0mg,0.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7.7mg,0.01mmol)和碳酸铯(82mg,0.25mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(7.7mg,白色固体)，收率：16％。MS(ESI):m/z 592.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.34-3.32(m,2H),2.96(t,J＝5.2Hz,4H),2.72-2.56(m,5H),1.70-1.60(m,4H),0.39(s,4H).
实施例46
N-(5-环丙基-1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
参照实施例45的合成方法，以5-环丙基-1H-吡唑-3-胺和中间体1为起始原料，经过类似的步骤得到标题化合物(10.9mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 564.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.25(s,1H),4.22(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.38-3.33(m,2H),2.93(t,J＝4.8Hz,4H),2.69-2.55(m,5H),1.94-1.86(m,1H),1.74-1.54(m,4H),0.99-0.94(m,2H),0.67-0.64(m,2H),0.37(s,4H).
实施例47
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4-氟-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
将5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(2g,15.75mmol)和Selectfluor试剂(13.9g,39.38mmol)溶于乙腈(60mL)中，在80℃回流条件下搅拌反应5天。反应液浓缩，然后加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(70mL x 3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(250mg,黄色固体)，收率：11％。MS(ESI):m/z 145.8[M+H]+.
(2)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
将4-氟-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(200mg,1.4mmol)、(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(560mg,2.8mmol,实施例27第1步)和碳酸铯(1.37g,4.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合物在100℃下搅拌反应过夜。反应液浓缩，加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(230mg,黄色固体)，收率：67％。MS(ESI):m/z 249.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.32-4.30(m,2H),2.70-2.60(m,3H),2.48-2.38(m,2H),2.33(s,3H).
(3)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
将1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(230mg,0.92mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，加入20％钯炭(46mg)，体系用氢气置换3次，在室温条件下搅拌反应1小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩得到标题化合物(200mg,黄色油状物)，收率：99％。MS(ESI):m/z 219.9[M+H]+.
(4)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(196mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(518mg,1.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(439mg,3.4mmol)，室温条件下搅拌10分钟，再加入1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(150mg,0.68mmol)，继续室温搅拌反应过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(225mg,黄色固体)，收率：59％。MS(ESI):m/z559.0[M+H]+.
(5)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(27.5mg,0.22mmol)，Xphos(33mg,0.07mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg,0.04mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到粗品。粗品再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(30mg,白色固体)，收率：30％。MS(ESI):m/z 556.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),4.08(d,J＝6.4Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.31-3.29(m,2H),2.95(t,J＝5.2Hz,4H),2.68-2.55(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.24(s,3H),1.64-1.53(m,4H),0.35(s,4H).
实施例48
N-(8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-溴-3-(3,3-二氟环丁氧基)-2-硝基吡啶
将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(2g,9.05mmol)和3,3-二氟环丁烷-1-醇(1.03g,9.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(55mL)中，在冰盐浴条件下分批加入氢化钠(1.9g,27.15mmol,60％)，并在该条件下搅拌反应10分钟。反应液倒入冰水(50mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(100mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到标题化合物(2.2g,淡黄色固体)，收率：78.6％。MS(ESI):m/z 308.8[M+H]+.
(2)5-溴-3-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-(3,3-二氟环丁氧基)-2-硝基吡啶(2.2g,7.2mmol)溶于四氢呋喃/水(80mL/20mL)中，加入还原铁粉(2.0g,35.6mmol)和氯化铵(2.0g,35.6mmol)，混合物加热至80℃搅拌12小时。反应液用硅藻土趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)淋洗，滤液浓缩得到标题化合物(2.0g,棕色固体)。MS(ESI):m/z 278.8[M+H]+.
(3)6-溴-8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴-3-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-胺(2.0g,7.17mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(4.22g,21.5mmol)溶于乙醇/水(50mL/50mL)中，用1N HCl调节pH约为4，混合物加热至80℃搅拌72小时后反应液变澄清。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中和，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(200mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(2.7g,棕色油状物)。MS(ESI):m/z 302.6[M+H]+.
(4)(8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.7g,7.17mmol)和氨基甲酸叔丁酯(3.4g,28.68mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)中，加入Xphos(0.72g,1.44mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.66g,0.72mmol)和碳酸铯(7.2g,21.6mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃反应48小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗，滤液浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物(450mg，黄绿色油状物)，收率：18.4％。MS(ESI):m/z 340.0[M+H]+.
(5)8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
将(8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)，室温反应1小时。将反应液浓缩得到标题化合物(320mg,棕色油状物)。MS(ESI):m/z 239.9[M+H]+.
(6)N-(8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(477mg,1.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(760mg,2.00mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(517mg,3.99mmol)，搅拌0.5小时后，将8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(320mg,1.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液用N,N-二异丙基乙基胺中和至中性后，滴加至反应液中，混合物在40℃下反应12小时。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(200mg,棕色油状物)，收率：28.6％。MS(ESI):m/z 578.9[M+H]+.
(7)N-(8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(3,3-二氟环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(200mg,0.35mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(143mg,1.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg,0.12mmol)，Xphos(115mg,0.23mmol)和碳酸铯(1115mg,3.43mmol)。混合物在氮气保护下加热至80℃反应过夜。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(7.7mg,白色粉末)，收率：3.9％。MS(ESI):m/z 576.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-8.01(m,2H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.14-5.11(m,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.39-3.34(m,4H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.60-2.99(m,2H),1.70-1.66(m,4H),0.46(s,4H).
实施例49
N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4-溴-1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
参照实施例47第2步的方法，以4-溴-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(1.0g,4.85mmol)和(3,3-二氟环丁基)甲磺酸甲酯(1.46g,7.28mmol,实施例27第1步)为原料，得到标题化合物(1.44g,黄色油状物)，收率：95％。MS(ESI):m/z 309.8[M+H]+.
(2)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-3-硝基-1H-吡唑
将4-溴-1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(1.44g,4.64mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入三甲基环三硼氧烷(1.75g,13.93mmol)、四(三苯基膦)钯(537mg,0.46mmol)和碳酸铯(3.03g,9.29mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至110℃搅拌4小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到标题化合物(168mg,黄色固体)，收率：15％。MS(ESI):m/z 246.0[M+H]+.
(3)1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺
参照实施例47第3步的方法，以1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-3-硝基-1H-吡唑(168mg,0.69mmol)为原料，得到标题化合物(130mg,黄色固体)，收率：90％。MS(ESI):m/z216.0[M+H]+.
(4)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例47第4步的方法，以1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(130mg,0.60mmol)和中间体1(324mg,0.91mmol)为原料，得到标题化合物(270mg,白色固体)，收率：81％。MS(ESI):m/z 555.0[M+H]+.
(5)N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例47第5步的方法，以N-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(250mg,0.45mmol)为原料，得到标题化合物(14.9mg,白色固体)，收率：6％。MS(ESI):m/z 552.1[M+H]+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),7.83(d,J＝8.4 Hz,1H),7.08(d,J＝1.6 Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8Hz,1.6 Hz,1H),4.08(d,J＝6.4 Hz,2H),3.73(t,J＝9.2 Hz,2H),3.22(t,J＝6.8 Hz,2H),2.95(t,J＝5.2 Hz,4H),2.70-2.54(m,5H),2.17(s,3H),1.86(s,3H),1.63-1.53(m,4H),0.34(s,4H).
实施例50
N-(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)(叔丁氧基羰基)(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.73mmol,实施例11第3步)和2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.53g,2.19mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10mL/10mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(104mg,0.146mmol)和碳酸钾(308mg,2.19mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤。滤液浓缩，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(300mg,黑色油状物)，收率：91％。MS(ESI):m/z 450.0[M+H]+.
(2)(叔丁氧基羰基)(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
将(叔丁氧基羰基)(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.22mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯炭(200mg)，体系用氢气置换3次，混合物在室温下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到标题化合物(800mg,白色固体)，收率：80％。MS(ESI):m/z 452.0[M+H]+.
(3)8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
参照实施例11第5步的方法，以(叔丁氧基羰基)(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(800mg,1.27mmol)为原料，得到标题化合物(500mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 252.0[M+H]+.
(4)N-(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例11第6步的方法，以8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(500mg,1.99mmol)和中间体1(853mg,2.39mmol)为原料，得到标题化合物(758mg,黄色固体)，收率：65％。MS(ESI):m/z 590.8[M+H]+.
(5)N-(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例11第7步的方法，以N-(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(170mg,0.29mmol)为原料，得到标题化合物(17.5mg,白色固体)，收率：11％。MS(ESI):m/z 588.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),9.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),2.98(t,J＝4.8Hz,4H),2.20-2.01(m,7H),1.86-1.76(m,2H),1.59-1.51(m,4H),0.35(s,4H).实施例51
N-(3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶
将5-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.0g,7.19mmol)和环丙基硼酸(1.85g,21.57mmol)溶于1,4-二氧六环/水(10mL/10mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.05g,1.44mmol)和碳酸钾(2.97g,21.57mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(350mg,黑色油状物)，收率：25％。MS(ESI):m/z193.9[M+H]+.
(2)(3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(350mg,1.81mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.63g,5.43mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入Xphos(357mg,0.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(329mg,0.36mmol)和碳酸铯(1.77g,5.43mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到标题化合物(300mg,黄色固体)，收率：60％。MS(ESI):m/z 275.0[M+H]+.
(3)3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
将(3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.09mmol)加入到30％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3mL)中，在室温下反应2小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(180mg,黄色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z 174.8[M+H]+.
(4)N-(3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70mg,0.40mmol)和中间体1(136mg,0.38mmol)溶于吡啶(10mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(169mg,1.2mmol)，在室温下搅拌反应12小时。将反应液缓慢倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(33mg,白色固体)，收率：16％。MS(ESI):m/z 513.8[M+H]+.
(5)N-(3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(33mg,0.064mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(2mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(24mg,0.192mmol)、Xphos(6mg,0.0128mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg,0.0064mmol)和碳酸铯(62mg,0.192mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(5mg,白色固体)，收率：15％。MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.31-3.29(m,2H),3.01-2.99(m,4H),1.92-1.88(m,1H),1.84-1.62(m,4H),1.00-0.97(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.40(s,4H).
实施例52
4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
(1)5-氯-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将5-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g,3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(6.8g,36mmol)，六甲基磷酰三胺(4.5g,25.2mmol)和碘化亚铜(2.8g,14.4mmol)，混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液加水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(20mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化得到标题化合物(600mg,白色固体)，收率：75.4％。MS(ESI):m/z 221.9[M+H]+.
(2)(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例51第2步的方法，以5-氯-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(600mg,2.8mmol)为原料，得到标题化合物(400mg,淡黄色固体)，收率：47.5％。MS(ESI):m/z 246.9[M+H-56]+.
(3)3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
参照实施例51第3步的方法，以(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,1.1mmol)为原料，得到标题化合物(222mg,淡黄色固体)。MS(ESI):m/z202.9[M+H]+.
(4)4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
参照实施例51第4步的方法，以3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(222mg,1.1mmol)和中间体1(357mg,1.0mmol)为原料，得到标题化合物(100mg,黄色固体)，收率：17％。MS(ESI):m/z 541.7[M+H]+.
(5)4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
参照实施例51第5步的方法，以4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(100mg,0.18mmol)为原料，得到标题化合物(23.4mg,白色固体)，收率：24％。MS(ESI):m/z 539.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.43(s,1H),10.30(brs,1H),9.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(brs,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.32-3.29(m,2H),3.04-2.96(m,4H),1.92-1.54(m,4H),0.38(s,4H).
实施例53
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺
(1)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-碘苯甲酰胺
将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(500mg,2.2mmol,实施例19第1步)和2-氟-4-碘苯甲酸(583mg,2.2mmol)溶于吡啶(10mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(1.0g,6.6mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液中缓慢加入冰水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用1M稀盐酸(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(340mg,黄色固体)，收率：33％。MS(ESI):m/z477.2[M+H]+.
(2)4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将3-羟基-4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,7.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在氮气保护0℃条件下，加入二乙基锌(14.0mL,14.0mmol,1M正己烷溶液)，室温搅拌反应0.5小时，再滴加二碘甲烷(1.5g,7.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(700mg,无色油状物)，收率：44％。MS(ESI):m/z 250.0[M+Na]+.
(3)6-氮杂螺[2.5]辛-4-醇
将4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(200mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应1小时。反应液浓缩得到标题化合物(112mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 128.1[M+H]+.
(4)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酰胺
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-4-碘苯甲酰胺(375mg,0.78mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛-4-醇(100mg,0.78mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入碳酸钾(323mg,2.3mmol)，140℃搅拌反应过夜。反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(20mg,黄色油状物)，收率：4％。MS(ESI):m/z 583.8[M+H]+.
(5)N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酰胺(20mg,0.03mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(13mg,0.09mmol)，Xphos(5mg,0.01mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg,0.005mmol)和碳酸铯(30mg,0.09mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(5.1mg,白色固体)，收率：25％。MS(ESI):m/z 581.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),10.20(brs,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.22(s,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.97(brs,1H),4.84(d,J＝4.8Hz,1H),3.98-3.91(m,5H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.40-3.35(m,2H),3.11-3.09(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.31(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.01-1.94(m,4H),1.50-1.40(m,1H),0.66-0.65(m,2H),0.21-0.20(m,2H).
实施例54
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺
(1)2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酸
将6-氮杂螺[2.5]辛-4-醇(280mg,2.2mmol,实施例53第3步)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入2-氟-4-碘苯甲酸(468mg,1.76mmol)和碳酸钾(607mg,4.4mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至140℃搅拌过夜。反应液倒入水中(40mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝92/8)纯化得到标题化合物(250mg,白色固体)，收率：38％。MS(ESI):m/z 373.8[M+H]+.
(2)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酰胺
参照实施例11第6步的方法，以8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(129mg,0.51mmol,实施例11第5步)和2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酸(173mg,0.46mmol)为原料，得到标题化合物(197mg,淡黄色固体)，收率：70.6％。MS(ESI):m/z 607.7[M+H]+.
(3)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺
参照实施例11第7步的方法，以N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酰胺(61mg,0.1mmol)为原料，得到标题化合物(6.5mg,白色固体)，收率：10.8％。MS(ESI):m/z 605.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.15(s,1H),9.18(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.45(s,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),5.38(d,J＝3.2Hz,1H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),3.93-3.86(m,2H),3.78-3.70(m,4H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.22-3.15(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.17-2.10(m,5H),1.00-0.96(m,1H),0.61-0.58(m,1H),0.52-0.50(m,1H),0.37-0.29(m,2H).
实施例55
N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
将6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(2.0g,11.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.4g,17.1mmol)，140℃搅拌反应3小时。反应液直接经反相柱(乙腈/水＝1/1)纯化得到标题化合物(1.0g,黄色固体)，收率：43％。MS(ESI):m/z199.9[M+H]+.
(2)7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇
将7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(2.2g,11.1mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入2N氢氧化钾水溶液(25mL,55.5mmol)，80℃搅拌反应2小时。旋干甲醇，残留物直接经反相柱(100％水)纯化得到标题化合物(1.5g,白色固体)，收率：81％。MS(ESI):m/z 170.0[M+H]+.
(3)5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶
将7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(1.5g,8.9mmol)溶于三氯氧磷(20mL)中，120℃搅拌反应过夜。旋干三氯氧磷，加水稀释(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，浓缩得到标题化合物(1.0g,黄色固体)，收率：63％。MS(ESI):m/z 187.9[M+H]+.
(4)7-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
将5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(800mg,4.3mmol)，4,4-二氟吡啶盐酸盐(811mg,5.1mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.7g,12.9mmol)，120℃搅拌反应过夜。反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(1.0g,黄色固体)，收率：86％。MS(ESI):m/z 272.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(s,1H),3.57(t,J＝5.6Hz,4H),2.28-2.18(m,4H).
(5)(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将7-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(800mg,2.9mmol)，氨基甲酸叔丁酯(1.0g,8.8mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入Xphos(142mg,0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(137mg,0.15mmol)和碳酸铯(2.9g,9.0mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(900mg,黄色固体)，收率：86％。MS(ESI):m/z 353.9[M+H]+.
(6)5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺
将(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应1小时。反应液浓缩，加水稀释(20mL)，水相用二氯甲烷萃取(20mL x 2)。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(143mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 253.9[M+H]+.
(7)N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺(140mg,0.5mmol)，中间体1(197mg,0.5mmol)溶于吡啶(5mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(229mg,1.5mmol)，混合物加热至50℃搅拌过夜。反应液浓缩，加水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(20mg,黄色油状物)，收率：6％。MS(ESI):m/z 592.7[M+H]+.
(8)N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(20mg,0.03mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(12.7mg,0.09mmol)，Xphos(2mg,0.003mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3mg,0.003mmol)和碳酸铯(33mg,0.09mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经Pre-HPLC纯化得到标题化合物(2.6mg,白色固体)，收率：13％。MS(ESI):m/z 590.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.24(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.61-3.58(m,4H),3.29-3.26(m,2H),3.00-2.97(m,4H),2.30-2.20(m,4H),1.88-1.62(m,4H),0.40(s,4H).
实施例56
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(545mg,2mmol,实施例53第2步)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(160mg,4mmol,60％)，室温下搅拌30分钟后加入碘甲烷(852mg,6mmol)，室温反应过夜。反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到标题化合物(425mg,淡黄色油状物)，收率：88％。MS(ESI):m/z264.0[M+Na]+.
(2)4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛烷
将4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(280mg,1.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应3小时。反应液浓缩得到标题化合物(296mg,淡黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 142.1[M+H]+.
(3)4-碘-2-(4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸
参照实施例54第1步的方法，以4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(296mg,1.16mmol)和2-氟-4-碘苯甲酸(309mg,1.16mmol)为原料，得到标题化合物(154mg,白色固体)，收率：34％。MS(ESI):m/z 387.8[M+H]+.
(4)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例11第6步的方法，以8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(94mg,0.37mmol,实施例11第5步)和4-碘-2-(4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(143mg,0.37mmol)为原料，得到标题化合物(120mg,黄色固体)，收率：52％。MS(ESI):m/z621.8[M+H]+.
(5)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例11第7步的方法，以N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(4-甲氧基-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(62mg,0.1mmol)为原料，得到标题化合物(5.6mg,白色固体)，收率：9％。MS(ESI):m/z 619.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.17(d,J＝0.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.44(s,J＝0.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.89(s,1H),3.93-3.90(m,2H),3.77-3.70(m,4H),3.32-3.29(m,3H),3.27(s,3H),3.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.83-2.77(m,2H),2.40-2.33(m,1H),2.20-2.10(m,4H),0.95(d,J＝13.2Hz,1H),0.67(d,J＝10.4Hz,1H),0.52(d,J＝9.6Hz,1H),0.44-0.39(m,2H).
实施例57
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(813mg,3.5mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.1g,7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.8g,14mmol)，混合物在氮气保护下加热至60℃反应18小时。反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(777mg,淡黄色固体)，收率：70％。MS(ESI):m/z 317.8[M+H]+.
(2)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(777mg,2.45mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(456mg,3.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(229mg,0.25mmol)、Xphos(239mg,0.5mmol)和碳酸铯(3.19g,9.8mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃反应16小时。反应液浓缩，残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(343mg,浅棕色油状物)，收率：39％。MS(ESI):m/z 354.9[M+H]+.
(3)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(343mg,0.97mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应3小时。反应液浓缩，残留物经反相柱(乙腈/水＝1/9)纯化得到标题化合物(270mg,黄色油状物)，收率：75％。MS(ESI):m/z 255.0[M+H]+.
(4)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(262mg,0.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(416mg,1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(471mg,3.65mmol)，室温搅拌10分钟后加入8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-胺(270mg,0.73mmol)，室温反应16小时。反应液经反相柱(100％甲醇)纯化得到标题化合物(140mg,黄色固体)，收率：32％。MS(ESI):m/z593.8[M+H]+.
(5)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(59mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(37.5mg,0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)、Xphos(19mg,0.04mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃反应16小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝92/8)纯化得粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(13.1mg,白色固体)，收率：22％。MS(ESI):m/z 591.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.20(s,1H),9.37(s,1H),8.79(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.94(brs,1H),4.52-4.39(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.95(m,4H),2.21-2.12(m,4H),1.86-1.59(m,4H),0.42(s,4H).
实施例58
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
(1)6-氯-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
将6,8-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(300mg,1.6mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(498mg,3.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(619mg,4.8mmol)，混合物在氮气保护下加热至60℃反应过夜。反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化得到标题化合物(405mg,白色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z273.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.56(s,1H),4.32(s,4H),2.18-2.08(m,4H).
(2)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-氯-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(300mg,1.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(257mg,2.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg,0.05mmol)、Xphos(47mg,0.1mmol)和碳酸铯(1.1g,3.3mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到标题化合物(233mg,黄色油状物)，收率：60％。MS(ESI):m/z 355.0[M+H]+.
(3)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相合并，浓缩得到标题化合物(215mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 255.0[M+H]+.
(4)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将中间体1(140mg,0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(222mg,0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)，室温搅拌10分钟后加入8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺(100mg,0.39mmol)，室温反应过夜。反应液中加水(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相合并，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到标题化合物(80mg,黄色固体)，收率：34％。MS(ESI):m/z593.8[M+H]+.
(5)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(80mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(25mg,0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg,0.005mmol)、Xphos(5mg,0.01mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)，混合物在氮气保护下加热至100℃反应过夜。反应液浓缩，残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(15.6mg,白色固体)，收率：20％。MS(ESI):m/z 591.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.24(s,1H),8.96(s,1H),8.50(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.95(s,1H),3.44-4.34(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.04-2.96(m,4H),2.19-2.12(m,4H),1.83-1.64(m,4H),0.42(s,4H).
实施例59
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例58的方法，以4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪为原料，经过类似的步骤，得到标题化合物(81.4mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 590.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.02(brs,1H),8.95(d,J＝0.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,0.4Hz,1H),4.94(brs,1H),3.96-3.93(m,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.05-2.93(m,4H),2.19-2.12(m,4H),1.90-1.60(m,4H),0.41(s,4H).
实施例60
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
参照实施例22的方法，第2步用原乙酸三乙酯替换原甲酸三甲酯，经过类似的步骤，得到标题化合物(50.2mg,白色固体)。MS(ESI):m/z 604.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.11(brs,1H),9.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.96(brs,1H),3.80-3.75(m,6H),3.37-3.30(m,2H),2.99-2.96(m,4H),2.45(s,3H),2.19-2.12(m,4H),1.58-1.51(m,4H),0.34(s,4H).
实施例61
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
(1)5-溴-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-硝基吡啶
将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(1.73g,7.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(1.36g,8.61mmol)和碳酸钾(2.16g,15.66mmol)，混合物加热至80℃搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，有机相合并，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化得到标题化合物(2.47g,黄色油状物)，收率：88％。MS(ESI):m/z 321.9[M+H]+.
(2)5-溴-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-硝基吡啶(2.47g,7.69mmol)溶于四氢呋喃/水(200mL,5:1)的混合溶剂中，在室温下依次加入氯化铵(2.06g,38.46mmol)和还原铁粉(1.29g,23.08mmol)，混合物加热至78℃回流搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤除去不溶固体，滤液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(2.10g,黑色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z291.9[M+H]+.
(3)6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将5-溴-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-胺(2.1g,7.19mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基丙烷(3.04g,14.38mmol)溶于乙醇/水(30mL,1:1)的混合溶剂中，在室温下滴加浓盐酸(5mL)，混合物加热至100℃搅拌60小时。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得到标题化合物(190mg,黄色油状物)，收率：8％。MS(ESI):m/z329.9[M+H]+.
(4)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(190mg,0.58mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(337mg,2.88mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(55mg,0.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(53mg,0.06mmol)和碳酸铯(375mg,1.15mmol)。混合物氮气保护条件下加热至90℃搅拌12小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝67/33)纯化得到标题化合物(80mg,黄色油状物)，收率：38％。MS(ESI):m/z367.0[M+H]+.
(5)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温条件下搅拌3小时。反应液浓缩得到标题化合物(100mg,黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 266.8[M+H]+.
(6)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(100mg,0.38mmol)和中间体1(201mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(147mg,1.13mmol)和HATU(216mg,0.56mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝70/30)纯化得到标题化合物(70mg,黄色油状物)，收率：31％。MS(ESI):m/z 605.9[M+H]+.
(7)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(70mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(72mg,0.58mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(11mg,0.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg,0.01mmol)和碳酸铯(75mg,0.23mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至85℃搅拌12小时。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(13.7mg,白色固体)，收率：20％。MS(ESI):m/z 603.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),10.11(brs,1H),8.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝0.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.96(brs,1H),3.81-3.75(m,6H),3.35-3.34(m,2H),2.98(t,J＝5.2Hz,4H),2.42(s,3H),2.21-2.09(m,4H),1.62-1.53(m,4H),0.35(s,4H).
实施例62
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
(1)6-溴-8-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
将5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(980mg,4.7mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基丙烷(1g,4.7mmol)溶于乙醇/水混合溶液(10mL/10mL)中，然后滴加盐酸调节pH为酸性，混合物加热至80℃搅拌18小时。反应液浓缩除去乙醇，加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(1.0g,黄色油状物)，收率：85％。MS(ESI):m/z 245.8[M+H]+.
(2)6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
将6-溴-8-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.0g,4.0mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(756mg,4.8mmol)和碳酸铯(3.9g,12mmol)，混合物加热至75℃搅拌16小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝92/8)纯化得到标题化合物(950mg,白色固体)，收率：71％。MS(ESI):m/z 330.9[M+H]+.
(3)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(900mg,2.7mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(1.6g,13.5mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(257mg,0.54mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(247mg,0.27mmol)和碳酸铯(1.8g,5.4mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至85℃搅拌16小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝97/3)纯化得到标题化合物(900mg,黄色固体)，收率：90％。MS(ESI):m/z368.0[M+H]+.
(4)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温条件下搅拌3小时。反应液浓缩得到标题化合物(255mg,黄色油状物)，收率：100％。MS(ESI):m/z 268.0[M+H]+.
(5)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺(255mg,0.95mmol)和中间体1(271mg,0.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(613mg,4.75mmol)和HATU(722mg,1.9mmol)，在室温下搅拌1小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mLx 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)纯化得到标题化合物(230mg,浅黄色固体)，收率：50％。MS(ESI):m/z 606.9[M+H]+.
(6)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(230mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(143mg,1.14mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(72mg,0.152mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(70mg,0.076mmol)和碳酸铯(310mg,0.95mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝92/8)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(96.5mg,白色固体)，收率：42％。MS(ESI):m/z604.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.22(s,1H),8.50(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.95(t,J＝5.6Hz,1H),4.47-4.40(m,4H),3.79-3.74(m,2H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.02-2.95(m,4H),2.42(s,3H),2.17-2.03(m,4H),1.85-1.23(m,4H),0.41(s,4H).
实施例63
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
(1)(E)-N-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)-N'-羟基甲酰胺
将3-溴-5-硝基吡啶-2-胺(5.0g,23.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.1g,34.5mmol)溶于异丙醇(50mL)中，加热至100℃反应3小时。反应液冷却至室温，加入盐酸羟胺(2.4g,34.5mmol)，再次加热至100℃反应过夜。反应液浓缩，加入二氯甲烷和石油醚，搅拌半小时，过滤得到标题化合物(5.8g,黄色固体)，收率：97％。MS(ESI):m/z 260.8[M+H]+.
(2)8-溴-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将(E)-N-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)-N'-羟基甲酰胺(4.0g,15mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在0℃下滴加入三氟乙酸酐(6.3g,30mmol)，室温搅拌3小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，水相用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相合并，浓缩，加入二氯甲烷和石油醚，反应液搅拌半小时，过滤得到标题化合物(2.2g,黄色固体)，收率：59％。MS(ESI):m/z242.8[M+H]+.
(3)8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
将8-溴-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.0g,8mmol)溶于四氢呋喃/水(20mL/5mL)的混合物溶剂中，加入铁粉(1.3g,24mmol)和氯化铵(1.7g,32mmol)，加热至80℃搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(1.6g,黄色固体)，收率：94％。MS(ESI):m/z 212.8[M+H]+.
(4)(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
将8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(1.6g,7.5mmol)，二碳酸二叔丁酯(4.1g,18.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(2.3g,22.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(85mg,0.7mmol)，室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(2.3g,白色固体)，收率：74％。MS(ESI):m/z 412.8[M+H]+.
(5)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.6mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(1.1g,7.2mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(224mg,0.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(264mg,0.29mmol)和叔丁醇钠(1.0g,10.8mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至110℃搅拌过夜。反应液浓缩，加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到标题化合物(530mg,黄色固体)，收率：41％。MS(ESI):m/z 354.0[M+H]+.
(6)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩得到标题化合物(296mg,黄色油状物)。MS(ESI):m/z 254.0[M+H]+.
(7)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(296mg,1.2mmol)和中间体1(321mg,0.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(646mg,1.7mmol)和三乙胺(364mg,3.6mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(200mg,黄色油状物)，收率：29％。MS(ESI):m/z 592.9[M+H]+.
(8)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(200mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(75mg,0.6mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(14mg,0.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg,0.015mmol)和碳酸铯(293mg,0.9mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至100℃搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到粗品，再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(40mg,白色固体)，收率：20％。MS(ESI):m/z 590.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),10.11(s,1H),9.21(s,1H),8.39(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.98(s,1H),4.97(s,1H),3.82-3.75(m,6H),3.40-3.35(m,2H),3.00-2.97(m,4H),2.21-2.11(m,4H),1.61-1.49(m,4H),0.34(s,4H).实施例64
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
(1)4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶
将4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-腈(5.5g,18.28mmol)溶于甲醇(200mL)中，在室温下缓慢滴加浓硫酸(30mL)，混合物加热至110℃搅拌反应48小时。反应液浓缩除去甲醇，加入水(200mL)和二氯甲烷(500mL)。有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(2.05g,白色固体)，收率：41％。MS(ESI):m/z 274.8[M+H]+.
(2)6-溴-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将4,6-二溴吡唑并[1,5-a]吡啶(1.0g,3.62mmol)溶于甲苯(50mL)中，依次加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(439mg,3.62mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(226mg,0.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(332mg,0.36mmol)和叔丁醇钠(1.04g,10.87mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至80℃搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。有机相浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到标题化合物(197mg,黄绿色固体)，收率：17％。MS(ESI):m/z 315.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝1.2Hz,1H),3.35-3.33(m,4H),2.28-2.19(m,4H).
(3)(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(224mg,1.9mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg,0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(58mg,0.06mmol)和碳酸铯(412mg,1.27mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至85℃搅拌12小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝70/30)纯化得到标题化合物(197mg,黄色固体)，收率：88％。MS(ESI):m/z 353.0[M+H]+.
(4)4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
将(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(197mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温条件下搅拌3小时。反应液浓缩得到标题化合物(210mg,黄色固体)，收率：100％。MS(ESI):m/z 253.0[M+H]+.
(5)N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(150mg,0.59mmol)和4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(255mg,0.71mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(232mg,1.78mmol)和HATU(340mg,0.89mmol)，在室温下搅拌12小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝82/18)纯化得到标题化合物(150mg,浅黄色固体)，收率：43％。MS(ESI):m/z 591.9[M+H]+.
(6)N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(150mg,0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(95mg,0.76mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(24mg,0.05mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.03mmol)和碳酸铯(165mg,0.51mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至85℃搅拌12小时。反应液浓缩，残留物经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(59.0mg,白色固体)，收率：40％。MS(ESI):m/z 589.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.10(brs,1H),9.16(s,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.67(s,1H),4.96(brs,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.35-3.33(m,6H),3.02-2.94(m,4H),2.25-2.19(m,4H),1.61-1.50(m,4H),0.34(s,4H).
实施例65
N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
(1)6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪
将5-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2.0g,9.59mmol)溶于乙醇/水(50mL/50mL)的混合溶剂中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(9.45g,47.97mmol)，滴加2mL盐酸调节pH为酸性，混合物加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩除去乙醇，再加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(1.8g,7.74黄色固体)，收率：81％。MS(ESI):m/z 231.6[M+H]+.
(2)6-溴-8-氯-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪
将6-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.8g,7.74mmol)和Selectfluor氟试剂(3.02g,8.51mmol)溶于乙腈(100mL)中，混合物加热至50℃搅拌16小时。反应液浓缩除去乙腈，再加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相合并，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)纯化得到标题化合物(550mg,黄色固体)，收率：28％。MS(ESI):m/z 249.6[M+H]+.
(3)6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪
将6-溴-8-氯-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪(550mg,2.21mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入4,4-二氟吡啶盐酸盐(399mg,3.29mmol)和碳酸铯(2.15g,6.59mmol)，混合物加热至75℃搅拌16小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化得到标题化合物(740mg,白色固体)，收率：99％。MS(ESI):m/z 334.6[M+H]+.
(4)(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪(740mg,2.21mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(1.29g,11.04mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(211mg,0.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(202mg,0.22mmol)和碳酸铯(1.80g,5.50mmol)，混合物在氮气保护条件下加热至85℃搅拌16小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化得到标题化合物(700mg,黄色固体)，收率：85％。MS(ESI):m/z371.8[M+H]+.
(5)8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺
将(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在室温条件下搅拌反应1小时。反应液浓缩，得到标题化合物(700mg,黄色油状物)，收率：97％。MS(ESI):m/z 271.8[M+H]+.
(6)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-胺(700mg,1.81mmol)和中间体1(775mg,2.17mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.17g,9.05mmol)和HATU(1.03g,2.72mmol)，混合物在室温下搅拌1.5小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得到标题化合物(885mg,黄色固体)，收率：80％。MS(ESI):m/z611.0[M+H]+.
(7)N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺
将N-(8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(400mg,0.66mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入2-羟基乙磺酰胺(246mg,1.97mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(62mg,0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(60mg,0.07mmol)和碳酸铯(427mg,1.31mmol)。混合物在氮气保护条件下加热至90℃搅拌16小时。反应液浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝85/15)纯化得到粗品，粗品再经Prep-HPLC纯化得到标题化合物(49.5mg,白色固体)，收率：12％。MS(ESI):m/z 608.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),10.22(s,1H),8.44(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.94(t,J＝4.2Hz,1H),4.46-4.35(m,4H),3.79-3.74(m,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.03-2.92(m,4H),2.21-2.07(m,4H),1.90-1.47(m,4H),0.41(s,4H).
其他化合物参照前述工艺路线制备。
参照例：
依据CN113226473A实施例4制备得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(即AMG650)，
测试例：
测试例1：抑制KIF18A蛋白活性
测试方法：
利用ADP-Glo Kinase Assay方法对化合物的KIF18A活性进行测试，具体方法如下：将待测化合物溶解在DMSO中，配制成10mM储存液。化合物最终起始浓度均为10μM，用DMSO进行3倍梯度稀释，10个浓度梯度。
将稀释好的化合物用ECHO转移25nL在384反应板中，确保DMSO含量为0.5％。转移2.5μL 2X KIF18A酶溶液到384反应板中，1000rpm离心1min，25℃孵育10min。转移2.5μL 2XATP溶液到384反应板中，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。转移4μL ADP-Glo Reagent试剂到384反应板中，1000rpm离心1min，25℃孵育40min。转移8μL ADP-Glo Detection试剂到384反应板中，1000rpm离心1min，25℃孵育40min。使用BMG酶标仪读取RLU(Relativeluminescence unit)信号。信号强度用于表征KIF18A酶的活性程度。
计算方法：
利用GraphPad分析软件拟合量效曲线，计算化合物对KIF18A酶活性的IC50值，计算公式为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))，其中，X为化合物浓度log值，Y为抑制率(％inhibition)。
测试结果：
实施例化合物结果如表1所示，其中A表示＜20nM，B表示20-50nM，C表示50-100nM，D表示100-1000nM。
表1 KIF18A蛋白活性测试结果
测试例2：抑制细胞增殖活性
测试方法：
将细胞系分别放在在培养条件37℃、5％ CO2和无CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞，要求细胞活率90％以上。将细胞浓度调整至合适浓度，在细胞板中每孔加入100μL细胞悬液，放入37℃、5％CO2和无CO2培养箱中培养24小时。取出孵育24小时的培养板，将化合物3倍稀释10个浓度梯度，取7.5μL的化合物工作液加入到细胞培养板中。对照孔中加入7.5μL DMSO-细胞培养液混合液。将培养板在37℃、5％ CO2和无CO2培养箱中培养6天。取出细胞培养板放置10分钟使其平衡至室温。在每孔中加入50μL的CellTiter-Glo工作液。将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解。培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号。在SpectraMaxParadigm读板器上检测发光信号，读数得出对应的每孔荧光值RLU。
计算方法：
细胞增殖抑制率(Inhibition Rate)数据采用下列公式来处理：Inhibition Rate(Inh％)＝100-(RLUDrug-RLUMin)/(RLUMax-RLUMin)*100％。在Excel中计算不同浓度化合物对应的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制率曲线图并计算IC50值。结果如表2所示，其中+++表示＜10nM，++表示10-50nM，+表示＞50nM。
表2细胞活性
实施例编号 OVCAR3(IC50 nM)
AMG650 +
9 ++
22 +++
28 ++
57 +++
58 +++
59 ++
60 ++
61 ++
62 ++
63 +++
64 ++
65 +++
测试例3：小鼠药代试验
1.实验方法
实验动物：ICR小鼠，SPF级，雄性，称重分组。
供试品配制：分别称取实施例化合物和AMG650，加入5％DMSO+10％Solutol+85％(6％HP-β-CD in water)，涡旋超声至化合物呈无色澄清状态，配置成指定浓度的PO(灌胃给药)和IV(静脉注射给药)给药溶液，待用。
给药途径：灌胃口服/静脉注射。
样品采集：经脸颊采血，每个样品采集约0.05mL，肝素钠抗凝，采集后放置湿冰上。
采血时间点如下：
IV：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h；
PO：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
2.样品分析及结果
样品分析：血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6000g，3分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。采用LC-MS/MS方法对采集样品进行检测。
药物动力学数据分析：通过不同时间点的血药浓度数据，运用PhoenixWinNonlin8.2.0计算药代动力学参数。
以上试验显示，本发明的双环化合物相较AMG650普遍具有更好的激酶或细胞活性。同时，在双环上进行甲基或卤素(例如F)取代可以显著地改善化合物的药代性质，尤其可以降低清除率、提升Cmax(最大血药浓度)、提高暴露量等。其中实施例60、61、62、65的药代性质显著优于未在双环取代的化合物。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
X1和X2独立地为CH或N原子，优选为CH；
环A为5-10元的双环杂环基，优选8元、9元或10元双环杂环基；所述环A含有1-6个选自N、O、S的杂原子，优选2-4个，且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或氰基；
所述环A任选1-2个C原子被氧代；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自-C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，优选3-7元环烷基、4-7元杂环烷基、-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(4-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代亚烷基；
R7b选自C1-6烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
环B为5元、6元、7元或8元环烷基或杂环烷基，所述的杂环烷基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，所述的环B任选地被1、2、3或4个R4取代；
R4选自H、R4a或R4b；
所述R4a或R4b独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，或
R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6-、-NR6SO2-、-NR6SO2NR6-、-NR6CO-、-NR6CONR6-或-N＝S(＝O)(-R6)-；
所述R5选自H、R5a或R5b；
所述R5a为5-6元杂芳基，且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；
所述R5b选自C1-3烷基、C1-3烷氧基，其可以任选地被羟基、卤素取代；
所述R6选自H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
优选的技术方案为：
所述环A选自8元、9元或10元双环杂环基，8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；R3选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3-6元环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或氰基；当环A为8元、9元或10元双环杂环基时，任选1-2个C原子被氧代；
进一步优选，所述环A为8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个N原子，且被0、1、2或3个R3取代；R3选自卤素、3-5元环烷基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或氰基；
更优选的技术方案为：
环A选自
环A优选
环A更优选
环A进一步优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
环A任选被0、1或2个R3取代；
R3选自卤素、3-5元环烷基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或氰基，优选F、甲基、三氟甲基或氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自3-6元环烷基、4-7元杂环烷基、-CH2-(3-6)元环烷基、-CH2-(4-7)元杂环烷基，更优选3-6元环烷基、4-7元氮杂环烷基、-CH2-(3-6)元环烷基、-CH2-(4-7)元氮杂环烷基；
R7a优选 更优选
R7a进一步优选 更优选
R7a任选地被选自以下的1或2个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基，更优选卤素、C1-3烷基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代亚烷基，进一步优选F、甲基、＝CH2、＝C(CH3)2、三氟甲基、＝CF2；R7b选自C1-6烷基，更优选C1-3烷基，进一步优选甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R7b任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，更优选卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，进一步优选F、甲氧基、三氟甲氧基，更进一步地优选F。
3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环B为任选地被1、2、3或4个R4取代；
R4选自H、R4a或R4b；
所述R4a或R4b独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或R4a、R4b与所连原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；
进一步优选，环B为任选地被1或2个R4取代，R4选自H或R4a，R4a独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，优选F、羟基、氰基、甲基，甲氧基；
更进一步优选，环B为优选 更优选
R1为-L1-R5，其中L1选自-NR6SO2-、-NR6SO2NR6-、-NR6CO-或-NR6CONR6-；
所述R5选自R5b；
所述R5b选自C1-3烷基，其可以任选地被羟基、卤素取代；
所述R6选自H、C1-3烷基；
优选，R1为-L1-R5，其中L1选自-NHSO2-；所述R5选自R5b；所述R5b选自甲基、乙基、正丙基，其可以任选地被羟基、卤素取代；
进一步优选，R1为
4.根据权利要求3所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(X)所示结构：
所述环A选自8元、9元或10元双环杂环基，8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个选自N、O、S的杂原子，且被0、1、2或3个R3取代；当环A为8元、9元或10元双环杂环基时，任选1-2个C原子被氧代；
环A优选 其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
环A更优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
进一步优选，环A为8元、9元或10元双环杂芳基，含有2-4个N原子，且被0、1、2或3个R3取代；
环A更优选
其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
环A更优选 其中*端连接R2，#端连接酰胺基；
R3选自卤素、C1-3烷基、3-5元环烷基、C1-3卤代烷基或氰基，优选F、甲基、三氟甲基或氰基；
R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自3-6元环烷基、4-7元氮杂环烷基、-CH2-(3-6)元环烷基、-CH2-(4-7)元氮杂环烷基，其任选地被选自以下的1或2个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代亚烷基；
R7a优选 其任选地被选自以下的1或2个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代亚烷基，优选F、甲基、＝CH2、＝C(CH3)2、三氟甲基、＝CF2；
R7b选自C1-3烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
R7b优选甲基、正丙基、异丙基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基，进一步优选F、甲氧基、三氟甲氧基，更进一步地优选F；
R4选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，优选F、羟基、氰基、甲基，甲氧基；m选自0、1或2。
5.一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
环A选自5-6元单环的杂芳基、6元单环的不饱和杂环基或9-10元并环的杂芳基，含有1-6个选自N、O、S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；优选环A选自5-6元单环的杂芳基、6元单环的不饱和杂环基或9-10元并环的杂芳基，含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
当环A为6元单环的不饱和杂环基时，任选1-2个C原子被氧代；
所述R3选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或3-6元环烷基；R2为-L2-R7，其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自-C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
进一步优选，R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
更优选R7a选自3-7元环烷基、3-7元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
R7b选自C1-3烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
优选的技术方案为：
环A选自：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
环A优选：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，环A选自： 且环A被0、1、2或3个R3取代；
环A进一步优选：
且环A被0、1、2或3个R3取代；
所述R3选自F、Cl、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、-OCH3、-CF3或-OCF3，优选F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
更优选的技术方案为：
R2为L2-R7，其中，
L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自H、R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、3-7元并环烷基、3-7元并杂环烷基、且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F、＝CF2、＝CH2、＝C(CH3)2；
更优选，所述的R7a选自
更优选，所述的R7a选自
R7b选自甲基、乙基、正丙基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、-OCH3或-OCF3；
进一步优选，所述R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3；
进一步优选的技术方案为：
环A为5元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述的环A选自 且被0、1或2个R3取代；
所述R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a或R7b；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；
更优选，所述的R7a选自
更优选，所述的R7a选自
R7b选自-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-(CH2)2-CF3或-(CH2)2-OCF3。
6.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III)所示结构：
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
n选自0、1或2；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自C0-3烷基-(3-7)元环烷基、-C0-3烷基-(3-7)元杂环烷基，其任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或C1-3卤代亚烷基；
优选，R7a选自-CH2-(3-7)元环烷基、-CH2-(3-7)元杂环烷基、 且任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，所述的R7a选自：
7.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环A为6元不饱和杂环基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，且环A的1-2个C原子被氧代；所述环A被0、1、2或3个R3取代；
进一步优选，所述环A选自：且被0、1、2或3个R3取代；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被选自以下的1、2或3个基团取代：F、Cl、C1-3亚烷基、C1-3卤代亚烷基，优选F；进一步优选，所述的R7a选自优选的技术方案为：
化合物具有通式(V)所示结构：
Z1选自N、CH或C-R3；
Z2选自NH或N-R3；
R3选自F、甲基、乙基、环丙基、-OCH3、-CF3或-OCF3；
R2为-L2-R7，
其中，L2选自-O-、-CO-或共价键；
R7选自R7a；
R7a选自且任选地被1、2或3个F取代；
进一步优选，R7a选自
8.一种化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下任意一种：
9.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1-14任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防KIF18A相关的疾病的药物中的用途；
优选的技术方案为：所述KIF18A相关的疾病选自与p53基因突变，或伴有一种或多种基因异常表达相关的晚期或转移性实体瘤，所述的基因异常表达选自RB缺失、BRCA1突变/失活或CCNE扩增；
优选的技术方案为：所述KIF18A相关的疾病选自结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌、腹膜癌、输卵管癌、卵巢癌或子宫内膜癌；优选为三阴性乳腺癌、铂类耐药的高级浆液性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌或浆液性子宫内膜癌。
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