CN117883459A - 氨基葡萄糖的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了氨基葡萄糖的应用。本发明氨基葡萄糖和/或所述氨基葡萄糖的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗应激疾病治疗的药物中的应用。本发明采用了慢性不可预知性温和应激和皮下注射皮质酮模型，来探究氨基葡萄糖在抗应激中的作用机制；通过实验验证给予氨基葡萄糖14‑21天可提高皮下注射皮质酮模型小鼠进入开臂时间百分比、进入开臂次数百分比和对新物体的偏好指数；给予氨基葡萄糖7‑28天可降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提高对新物体的偏好指数，提示氨基葡萄糖能够改善模型小鼠的焦虑、抑郁样情绪和认知损伤，氨基葡萄糖具有抗应激作用。

Description

氨基葡萄糖的应用

技术领域

本发明属于抗应激药物应用领域，涉及氨基葡萄糖的应用。

背景技术

应激是机体在对生存环境中多种因素适应过程中，实际或认知上的要求与适应能力之间不平衡导致的身心紧张状态及其反应。故具有破坏或影响机体内稳态的各种因素即为应激源。应激源种类繁多、形式多样，广泛存在于现实社会环境之中。它既可单独存在作用于机体，也可能共同存在，对机体产生多重的复合影响。适当应激可增强机体对外界有害因素的抗御能力，但应激强度过大或时间过长，可导致机体可导致机体生理功能紊乱甚至引发应激性疾病，如焦虑、抑郁症、创伤后应激障碍等。过度或者长期应激会影响到脑部的正常生理功能，脑中神经细胞的萎缩、丢失甚至死亡导致记忆和空间距离障碍。应激引起的持续高水平内源性糖皮质激素，与陈述性记忆损害密切相关。而且，在临床上长期应用糖皮质激素治疗也会导致认知功能下降。神经生物学研究表明，慢性的糖皮质激素暴露能够导致海马区盐/糖皮质激素受体密度改变、神经递质含量减少和树突的萎缩等，从而导致陈述性记忆损害。因此，应激作为人类多种疾病的重要病因或诱因，日益受到医学界的广泛关注和深入研究。

氨基葡萄糖(Glucosamine,GlcN)是节肢动物、头足类动物、真菌和哺乳动物在自然界中产生的糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖的氨基单糖成分。GlcN既可以由葡萄糖内源性合成的，但也可以从外源性膳食补充剂中获得。目前GlcN是一种流行的膳食补充剂，可以促进软骨健康，用于减轻人类骨关节炎。它在治疗多种疾病(如癌症、心血管疾病和皮肤病)方面的潜在益处受到了广泛关注。除轻度胃肠道疾病外，在临床试验中，GlcN的治疗未观察到严重的不良反应或毒性。尽管GlcN使用广泛且深受欢迎，但其在抗应激过程中的作用目前还并不是很明确。

目前，在应激相关的研究中有多种应激模型用以观察应激导致的行为学变化以及应激的相关机制。尽管没有任何一种模型可以全面反映应激相关的症状，但仍不失为研究应激特异性症状的有用工具。应激相关的动物模型分为急性应激模型和慢性应激模型。急性应激模型曾经被用来评价抗抑郁药物的效能，但其缺乏构建大部分应激相关疾病的有效性，因此应用范围比较局限。慢性应激模型和人类应激情况有很好的同一性，因而应用较为广泛。

发明内容

本发明的目的是提供氨基葡萄糖的应用。本发明通过反复摸索和大量实验，令人惊奇地发现，应用氨基葡萄糖能够预防或治疗应激相关疾病。

本发明提供了氨基葡萄糖在制备抗应激疾病治疗的药物中的应用。

上述的应用中，所述氨基葡萄糖的衍生物的结构式如下式1所示：

上述的应用中，所述药学上可接受的盐为所述氨基葡萄糖或所述氨基葡萄糖的衍生物与无机酸、有机酸、氨基酸、磺酸、碱金属或铵离子进行反应制备得到。

上述的应用中，所述应激疾病中应激为在各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，包括生理应激和心理应激。

上述的应用中，所述应激疾病选自由焦虑障碍、抑郁障碍、神经认知障碍、创伤和应激相关的障碍中的至少一种。

上述的应用中，所述焦虑障碍包括分离性焦虑障碍、选择性缄默症、特定的恐怖症、社交焦虑障碍(社交恐怖症)、恐慌障碍、惊恐发作、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱发的焦虑障碍、由于其他医疗条件所致的焦虑障碍、其他特定的焦虑障碍和未特定的焦虑障碍中的至少一种。

上述的应用中，所述抑郁障碍包括破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍(单次和反复发作)、持久性抑郁障碍、经前苦恼障碍、物质/药物引起的抑郁障碍、由于其他医疗条件所致的抑郁障碍、其他特定的抑郁障碍和未特定的抑郁障碍中的至少一种。

上述的应用中，所述神经认知障碍包括谵妄、其他特定的谵妄、未特定的谵妄、重度和轻度的神经认知障碍、重度的神经认知障碍、轻度的神经认知障碍、由于阿尔茨海默氏病导致的重度或轻度的神经认知障碍、重度或轻度的额颞叶神经认知障碍、重度或轻度的路易氏体型神经认知障碍、重度或轻度血管性神经认知障碍、由于脑损伤导致的重度或轻度的、神经认知障碍、物质/药物诱发的重度或轻度、神经认知障碍、由于艾滋病毒HIV感染导致的重度或轻度神经认知障碍、由于朊病毒病导致的重度或轻度神经认知障碍、由于帕金森氏病导致的重度或轻度神经认知障碍、由于亨廷顿氏病导致的重度或轻度神经认知障碍、由于其他医疗条件导致的重度或轻度神经认知障碍、由于多种病因导致的重度或轻度神经认知障碍和未特定的神经认知障碍中的至少一种。

上述的应用中，所述创伤和应激相关的障碍包括反应性依恋障碍、去抑制性社会参与障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应障碍、其他特定的创伤和应激相关障碍、未特定的创伤和应激相关障碍中的至少一种。

本发明还提供了一种抗应激治疗疾病的药物，其活性成分为上述的氨基葡萄糖和/或氨基葡萄糖的衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明中，所述抗应激疾病治疗的药物还包括本领域常规的药物辅料。

上述的抗应激治疗疾病的药物中，所述药物辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明进一步提供了一种药盒产品，其包括药物制剂单元；所述药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的氨基葡萄糖和/或所述氨基葡萄糖的衍生物或其可药用盐和任选的药学可接受的载体或赋形剂。

上述的药盒产品中，其还包括随该药物或药盒产品附带的信息材料，该信息材料包含使用所述药物或药盒产品的方法的信息；优选地，其中所述的信息材料包括以下一项或多项信息：

所述的氨基葡萄糖和/或所述氨基葡萄糖的衍生物或其可药用盐是用于有治疗和/或预防需求的受试者；

所述的氨基葡萄糖和/或所述氨基葡萄糖的衍生物或其可药用盐的日剂量为0.001～1000mg/kg体重。

上述的药盒产品中，其为单位剂量形式。其中所述的单位剂量形式选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂、控释片剂等。

在一个实施方案中，其中所述的氨基葡萄糖和/或所述氨基葡萄糖的衍生物或其可药用盐在所述单位剂量形式中的量为0.001～1000mg/单位剂量形式，优选为0.01～100mg/单位剂量形式，更优选为0.1～10mg/单位剂量形式。

本发明具有如下有益效果：

本发明采用了慢性不可预知性温和应激(Chronic unpredictable mild stress，CUMS)和皮下注射皮质酮模型，来探究氨基葡萄糖在抗应激中的作用机制。通过实验验证给予氨基葡萄糖14-21天可提高皮下注射皮质酮模型小鼠进入开臂时间百分比、进入开臂次数百分比和对新物体的偏好指数；给予氨基葡萄糖7-28天可降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提高对新物体的偏好指数，提示氨基葡萄糖能够改善模型小鼠的焦虑、抑郁样情绪和认知损伤，氨基葡萄糖具有抗应激作用。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望再次对这些术语和短语更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本文所用药物通用名或商品名称仅表示其活性成分，不应视为对所述药物来源的限制，例如，氨基葡萄糖仅表示化学名称为2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(2-Amino-2-deoxy-β-D-glucopyranose)的药用化合物。

本文所用术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经罹患应激相关疾病的哺乳动物采用本发明的药物或药盒产品进行处理，以期对所述应激相关疾病产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。

类似地，本文所用术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患应激相关疾病或者对本发明所述应激相关疾病具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的药物或药盒产品进行处理，以期对所述应激相关疾病产生防止、预防、阻止、隔断等作用。

本文所用术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。

本文所用术语“载体”或“赋形剂”可以是制药领域中任何常规的载体和赋形剂。具体的载体和赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的载体或赋形剂包括药学领域常规的载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、支持剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以包括香味剂、防腐剂和甜味剂等。

本文所用术语“有效量”是指本发明所述活性成份的量，该量可以对本发明所述应激相关疾病进行有效的预防和/或治疗。

本文所用术语“哺乳动物”(或者，可以称为“个体”)具有其一般含义，并且在本文中可以指罹患或可能罹患本发明所述应激相关疾病的个体或哺乳动物，还可以指为了某种目的例如为了科学研究目的而使用的哺乳动物。具体地说，所述的哺乳动物例如是人、猪、狗、猫、牛、羊、马、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具体地说，本发明所述的哺乳动物是人。

当本发明的药物或药盒产品作为药物施用于受试动物患者时，它们可以以其本身给予，即不加任何的上述药学可接受的载体，将本发明的药物或药物制剂以原形直接施用于患者。

在本发明的药物或药盒产品中的活性成分，其实际的剂量水平和施用的时程可以改变，该量对于特定的受试个体、组合物和施用方法而言，可以有效地获得期望的治疗应答，而对受试个体无毒性。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；及医疗领域公知的类似因素。

本发明的药物或药盒产品，如上文所述，具体剂量可由本领域熟练技术人员根据已有知识来确定。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量或药物制剂单元可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。

本发明的药物或药盒产品,可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

本发明的药物或药盒产品,可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。

在另一个方面，本发明的药物或药盒产品,可以与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文可将它们统称为载体)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。

适合于胃肠外注射的本发明的药物或药盒产品,可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

本发明的药物或药盒产品,也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

本发明的药物或药盒产品,可以呈可注射制剂的形式，该可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。

本发明的药物或药盒产品,可以呈供口服给药的固体剂型，所述供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。

本发明的药物或药盒产品,可以呈供口服给药的液体剂型，所述供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

本发明的应激模型小鼠分为两类，一类为通过皮下注射皮质酮进行造模的C57BL/6J雄性小鼠，7周龄；一类为通过CUMS方式进行造模的C57BL/6J雄性小鼠，7周龄。以上小鼠均购自北京维通利华实验动物技有限公司，SCXK(京)2021-2006。

下述实施例中所用的药物分子式和分子量如下：

皮质酮(梯希爱化成工业发展有限公司，50-22-6)，其分子式：C₂₁H₃₀O₄；

GlcN(上海源叶生物科技有限公司，3416-24-8)，其分子式：C₆H₁₃NO₅。

皮质酮混悬液：采用10％的乙醇溶液进行溶解，超声1h后，4℃保存备用，皮下注射进行造模；

GlcN溶液：使用生理盐水进行溶解，现配现用，按常规方法腹腔给药。

本发明分别对皮下注射皮质酮模型小鼠和CUMS模型小鼠进行了动物实验，分别连续造模给药7-21天(7、14和21天)、7-28天(7、14、21和28天)。

本发明的动物实验中，高架十字迷宫实验评估小鼠的焦虑样情绪；采用悬尾实验评估小鼠的抑郁样情绪；新异物体识别实验评估小鼠的物体识别记忆能力；条件性恐惧实验评估小鼠的恐惧学习记忆。

下述实施例中所用的药物配比和剂量如下：

所述的药物组方中各组分的药物剂量：皮质酮20mg/kg体重，GlcN 200mg/kg体重。

实施例1.观察给予GlcN 7天对皮下注射皮质酮模型小鼠情绪及认知的影响

1.材料

1.1动物：C57BL/6J雄性小鼠(SPF级)，6-7周龄，体重20-22g。

1.2试剂药品：皮质酮(简称CORT)、GlcN、生理盐水

1.3实验仪器：

旷场实验：Anymaze动物自发活动视频分析系统、自制旷场实验箱40×40×45cm(内径，长×宽×高)。

高架十字迷宫实验：Anymaze动物自发活动视频分析系统、高架十字迷宫(中央区5×5cm，开放臂35×35cm，闭合臂35×35cm，距离地面76cm)。

新异物体识别实验：订制测试箱尺寸为30×30×30cm(宽×长×高)，箱体为黑色不透明有机玻璃，箱底为透明有机玻璃。通过Anymaze软件对小鼠探究物体视频的采集。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为3组，每组15只，分别连续皮下注射皮质酮7天，小鼠每天称重。具体的实验分组及给药情况见下表1-1所示。

表1-1实验分组及给药情况

2.2旷场实验

实验前确保旷场实验箱内清洁无异物(用75％的酒精进行擦拭清洁，消除异味)，并设置好相关参数，实验房间内全程保持安静。将实验小鼠提前30min置于实验室内适应环境。设定测试时间为10min及延迟时间为10s。实验开始，将实验小鼠放入旷场实验箱的中央区。测试结束后将小鼠取出，清洁旷场实验箱(防止排泄物及残留气味影响后续实验)，依次进行下一轮测试。实验完毕后提取数据、关闭程序及电脑，关闭各电源开关，清理箱子。以运动总距离(total distance,TD)、中心时间比(percentage of center time,CT)、中心距离(center distance,CD)、(center entries,CE)作为焦虑样情绪的指标，该指标越低代表小鼠越焦虑。

2.3高架十字迷宫实验

实验前确保高架十字迷宫内清洁无异物(用75％的酒精进行擦拭清洁，消除异味)，并提前设置好相关参数(中央区域、开放臂和闭合臂)，实验房间内全程保持安静。将实验小鼠提前30min置于实验室内适应环境。设定测试时间为5min。开始实验，按照组别顺序交叉进行高架十字迷宫实验，将小鼠从中央区面朝开放臂放入，记录小鼠在十字迷宫内的活动。实验结束后将小鼠取出，75％乙醇擦拭高架十字迷宫(防止排泄物及残留气味影响后续实验)，依次进行下一轮实验。实验完毕后提取数据、关闭程序及电脑，关闭各电源开关，清理箱子。以开放臂停留时间比(percentage of open arm time,OT)、开放臂进入次数比(percentage of open arm entries,OE)作为焦虑样情绪的指标，该指标越低代表小鼠越焦虑。

2.4新异物体识别实验

实验开始前对Anymaze软件进行设置，并检测其工作状态是否正常。

适应期：将每只小鼠放入不含测试物体的测试箱内20min，小鼠自由活动。以适应新环境。两小鼠之间需对箱体内的环境进行必要的清理，除去异味，供识别物体使用5％酒精擦拭，箱体使用自来水清洁。

学习期：将两个相同的物体分别标记为a和b，放入箱体两端一侧，分别将每一组小鼠放入测试箱体另一侧中央。分别累计16min内小鼠探查两个物体各自总时间(Exploratory Time)，Ta，Tb。判断标准为：小鼠面向物体，鼻子触碰或者贴近物体距离小于1cm。任何非正面身体与物体接触，或者越过、爬上物体眺望均不计入小鼠探查物体时间。

测试期：将两个相同物体之一b替换为新物体(Novel object)c，其他条件不变。依次将小鼠放入测试箱内，分别累计4min内小鼠探查新旧物体各自总时间(ExploratoryTime)，分别记为Ta2、Tc。以优先指数Preferential index(PI)＝(T c/(Ta2+Tc))作为小鼠认知功能的指标。该指标越高代表小鼠的记忆能力越高。

2.5统计方法

统计学处理：数据以均数±标准差表示，采用GraphPad 9.3.1软件进行统计分析。

2.6实验结果与分析

上述实验结果如表2-1所示。

表2-1给予GlcN 7天对皮下注射皮质酮模型小鼠情绪及认知的影响

注：与对照组比，^*P<0.05；与模型组比^#P<0.05。

由表2中结果表明，GlcN能够明显提高模型小鼠的进入开臂时间百分比、进入开臂次数百分比和对新物体的偏好指数，提示GlcN能够改善皮下注射皮质酮模型小鼠的焦虑样情绪和认知损伤。

实施例2.观察给予GlcN 14天对皮下注射皮质酮模型小鼠情绪及认知的影响

1.材料

1.1动物：同实施例1。

1.2试剂药品：同实施例1。

1.3实验仪器：同实施例1。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为3组，每组15只，分别连续皮下注射皮质酮14天，小鼠每天称重。具体的实验分组及给药情况同实施例1。

2.2旷场实验

同实施例1。

2.3高架十字迷宫实验

同实施例1。

2.4新异物体识别实验

同实施例1。

2.5统计方法

同实施例1。

2.6实验结果与分析

上述实验结果如表2-2所示。

表2-2给予GlcN 14天对皮下注射皮质酮模型小鼠情绪及认知的影响

注：与对照组比，*P<0.05；与模型组比#P<0.05。

由表2-2中结果表明，GlcN能够明显提高模型小鼠的进入开臂时间百分比、进入开臂次数百分比和对新物体的偏好指数，提示GlcN能够改善皮下注射皮质酮模型小鼠的焦虑样情绪和认知损伤。

实施例3.观察给予GlcN 21天对皮下注射皮质酮模型小鼠情绪及认知的影响

1.材料

1.1动物：同实施例1。

1.2试剂药品：同实施例1。

1.3实验仪器：同实施例1。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为3组，每组15只，分别连续皮下注射皮质酮21天，小鼠每天称重。具体的实验分组及给药情况同实施例1。

2.2旷场实验

同实施例1。

2.3高架十字迷宫实验

同实施例1。

2.4新异物体识别实验

同实施例1。

2.5统计方法

同实施例1。

2.6实验结果与分析

上述实验结果如表2-3所示。

表2-3给予GlcN 21天对皮下注射皮质酮模型小鼠情绪及认知的影响

注：与对照组比，^*P<0.05；与模型组比^#P<0.05。

由表2-3中结果表明，GlcN能够明显提高模型小鼠的进入开臂时间百分比、进入开臂次数百分比和对新物体的偏好指数，提示GlcN能够改善皮下注射皮质酮模型小鼠的焦虑样情绪和认知损伤。

实施例4.观察给予GlcN 7天对CUMS模型小鼠情绪的影响

1.材料

1.1动物：C57BL/6J雄性小鼠(SPF级)，6-7周龄，体重20-22g。

1.2试剂药品：GlcN、生理盐水

1.3实验仪器：

悬尾实验装置(42cm×38cm×25cm，江苏赛昂斯生物科技有限公司)

新异物体识别实验：订制测试箱尺寸为30×30×30cm(宽×长×高)，箱体为黑色不透明有机玻璃，箱底为透明有机玻璃。通过Anymaze软件对小鼠探究物体视频的采集。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为2组，每组30只。小鼠每天称重。本研究采用每天随机选取以下14种应激中的任意2种对小鼠进行刺激持续7天以建立慢性不可预知性温和应激模型。14种应激条件分别是禁食24h、禁水24h、45°倾斜鼠笼24h、白天黑暗12h、彻夜光照12h、潮湿垫料24h、无垫料24h、夹尾2min、束缚2h、4℃游泳5min、噪音1h(100dB)、电击20min(1mA,5s/min)、悬吊30min、鼠笼震动1h(220r/min)。

具体的实验分组及给药情况如下表1-2所示。

表1-2实验分组及给药情况

2.2旷场实验

同实施例1。

2.3悬尾实验

将每只小鼠尾部后1/4处用胶带固定悬挂在悬尾实验箱(江苏赛昂斯生物科技有限公司)中。小鼠与箱壁不产生接触，头部与台面之间距离大约是20cm。记录小鼠6min内的活动，统计小鼠的不动时间。以不动时间(immobile time，IT)作为抑郁样行为的指标，该指标越高代表鼠越抑郁。

2.4统计方法

统计学处理：数据以均数±标准差表示，采用GraphPad 9.3.1软件进行统计分析。

2.5实验结果与分析

上述实验结果如表2-4所示。

表2-4给予GlcN 7天对CUMS模型小鼠情绪的影响

注：与模型组比^#P<0.05。

由表2-4中结果表明，GlcN能够明显降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提示GlcN能够改善皮下CUMS模型小鼠的抑郁样情绪。

实施例5.观察给予GlcN 14天对CUMS模型小鼠情绪的影响

1.材料

1.1动物：同实施例4。

1.2试剂药品：同实施例4。

1.3实验仪器：

同实施例4。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为2组，每组30只。小鼠每天称重。本研究采用每天随机选取2种对小鼠进行刺激持续14天以建立慢性不可预知性温和应激模型，具体实验操作同实施例4。

2.2旷场实验

同实施例4。

2.3悬尾实验

同实施例4。

2.4统计方法

统计学处理：数据以均数±标准差表示，采用GraphPad 9.3.1软件进行统计分析。

2.5实验结果与分析

上述实验结果如表2-5所示。

表2-5给予GlcN 14天对CUMS模型小鼠情绪的影响

注：与模型组比^#P<0.05。

由表2-5中结果表明，GlcN能够明显降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提示GlcN能够改善皮下CUMS模型小鼠的抑郁样情绪。

实施例6.观察给予GlcN 21天对CUMS模型小鼠情绪的影响

1.材料

1.1动物：同实施例4。

1.2试剂药品：同实施例4。

1.3实验仪器：

同实施例4。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为2组，每组30只。小鼠每天称重。本研究采用每天随机选取2种对小鼠进行刺激持续21天以建立慢性不可预知性温和应激模型，具体实验操作同实施例4。。

2.2旷场实验

同实施例4。

2.3悬尾实验

同实施例4。

2.4统计方法

统计学处理：数据以均数±标准差表示，采用GraphPad 9.3.1软件进行统计分析。

2.5实验结果与分析

上述实验结果如表2-6所示。

表2-6给予GlcN 21天对CUMS模型小鼠情绪的影响

注：与模型组比^#P<0.05。

由表2-6中结果表明，GlcN能够明显降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提示GlcN能够改善皮下CUMS模型小鼠的抑郁样情绪。

实施例7.观察给予GlcN 28天对CUMS模型小鼠情绪及认知的影响

1.材料

1.1动物：同实施例4。

1.2试剂药品：同实施例4。

1.3实验仪器：

同实施例4。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠体重和自主活动情况，将小鼠随机分为2组，每组30只。小鼠每天称重。本研究采用每天随机选取2种对小鼠进行刺激持续28天以建立慢性不可预知性温和应激模型，具体实验操作同实施例4。

2.2旷场实验

同实施例4。

2.3悬尾实验

同实施例4。

2.4新异物体识别实验

同实施例1。

2.5统计方法

统计学处理：数据以均数±标准差表示，采用GraphPad 9.3.1软件进行统计分析。

2.6实验结果与分析

上述实验结果如表2-7所示。

表2-7给予GlcN 28天对CUMS模型小鼠情绪及认知的影响

注：与模型组比^#P<0.05。

由表2-7中结果表明，GlcN能够明显降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提高模型小鼠对新物体的偏好指数，提示GlcN能够改善皮下CUMS模型小鼠的抑郁样情绪和认知损伤。

综上所述，给予GlcN 14-21天能提高皮下注射皮质酮模型小鼠进入开臂时间百分比、进入开臂次数百分比和对新物体的偏好指数；给予GlcN 7-28天能降低CUMS模型小鼠的悬尾不动时间，提高对新物体的偏好指数，提示GlcN能够改善模型小鼠的焦虑、抑郁样情绪和认知损伤，具有抗应激作用。

Claims (10)

1.氨基葡萄糖和/或所述氨基葡萄糖的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗应激疾病治疗的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氨基葡萄糖的衍生物的结构式如下式1所示：

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述氨基葡萄糖或所述氨基葡萄糖的衍生物与无机酸、有机酸、氨基酸、磺酸、碱金属或铵离子进行反应制备得到。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，所述应激疾病中应激为在各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，包括生理应激和心理应激。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述应激疾病选自由焦虑障碍、抑郁障碍、神经认知障碍、创伤和应激相关的障碍中的至少一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述焦虑障碍包括分离性焦虑障碍、选择性缄默症、特定的恐怖症、社交焦虑障碍、恐慌障碍、惊恐发作、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱发的焦虑障碍、由于其他医疗条件所致的焦虑障碍、其他特定的焦虑障碍和未特定的焦虑障碍中的至少一种。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述抑郁障碍包括破坏性情绪失调障碍、重度抑郁障碍、持久性抑郁障碍、经前苦恼障碍、物质/药物引起的抑郁障碍、由于其他医疗条件所致的抑郁障碍、其他特定的抑郁障碍和未特定的抑郁障碍中的至少一种。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于，所述神经认知障碍包括谵妄、其他特定的谵妄、未特定的谵妄、重度和轻度的神经认知障碍、重度的神经认知障碍、轻度的神经认知障碍、由于阿尔茨海默氏病导致的重度或轻度的神经认知障碍、重度或轻度的额颞叶神经认知障碍、重度或轻度的路易氏体型神经认知障碍、重度或轻度血管性神经认知障碍、由于脑损伤导致的重度或轻度的、神经认知障碍、物质/药物诱发的重度或轻度、神经认知障碍、由于艾滋病毒HIV感染导致的重度或轻度神经认知障碍、由于朊病毒病导致的重度或轻度神经认知障碍、由于帕金森氏病导致的重度或轻度神经认知障碍、由于亨廷顿氏病导致的重度或轻度神经认知障碍、由于其他医疗条件导致的重度或轻度神经认知障碍、由于多种病因导致的重度或轻度神经认知障碍和未特定的神经认知障碍中的至少一种。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的应用，其特征在于，所述创伤和应激相关的障碍包括反应性依恋障碍、去抑制性社会参与障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应障碍、其他特定的创伤和应激相关障碍、未特定的创伤和应激相关障碍中的至少一种。

10.一种抗应激疾病治疗的药物，其特征在于，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述的氨基葡萄糖和/或氨基葡萄糖的衍生物或其药学上可接受的盐。