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CN117800984A - 一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法 - Google Patents

一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法 Download PDF

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CN117800984A
CN117800984A CN202311776981.4A CN202311776981A CN117800984A CN 117800984 A CN117800984 A CN 117800984A CN 202311776981 A CN202311776981 A CN 202311776981A CN 117800984 A CN117800984 A CN 117800984A
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solvent
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thieno
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Withdrawn
Application number
CN202311776981.4A
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陈寅
薛云林
庄涛
冯宏庆
姚星宇
韩晓敏
陈雄
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Jiangsu Ocean University
Original Assignee
Jiangsu Ocean University
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/07—Optical isomers

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法，涉及化学药物技术领域，具体工艺如下步骤：将(5,7‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑7‑基)‑N‑甲基甲胺溶于溶剂中，加入L‑酒石酸成盐，过滤，得到粗品加入溶剂升温回流溶清，室温下析晶，过滤得到(S)‑(5,7‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑7‑基)‑N‑甲基甲胺L‑酒石酸盐，碱游离，成盐酸盐得到Ulotaront。本方法拆分收率34.2％，提高了Ulotaront的拆分收率，操作上更容易，适用于工业生产。

Description

一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法
技术领域
本发明涉及化学药物技术领域，具体为一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法。
背景技术
Ulotaront，化学名为(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，是由Sunovion Pharmaceuticals Inc.研发的一种双重激动剂，主要通过痕量胺相关受体1(TAAR1)和5-羟色胺1A型(5-HT1A)受体发挥作用。Ulotaront正处于精神分裂症、广泛性焦虑障碍等多种精神疾病的临床研究阶段。与当前临床使用的非典型抗精神分裂症药物不同，Ulotaront不与多巴胺2(D2)、5-HT2A受体结合，因此不会导致D2相关锥体外系反应和内分泌相关副作用。
现有的发明专利(WO 2019/161236A1)公布的方法：噻吩-3-乙醇(SM1)、甲氨基乙醛缩二甲醇(SM2)在三氟甲磺酸(TfOH)条件下环合反应，得到(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐，经过游离、(R)-扁桃酸拆分、丙酮精制得(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐，然后经游离、成盐酸盐得到Ulotaront(化合物1)，总收率：14％，拆分收率：26.5％。原研工艺中通过(R)-扁桃酸拆分时析晶较困难，拆分效率较低，所以有必要开发出易操作、拆分效率更高的工艺路线，为此提供了一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种制备Ulotaront及其对映异构体的手性拆分方法，包括以下几个步骤：
步骤一：在溶剂中，化合物2：(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与L-酒石酸成盐得到(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的粗品；
步骤二：将(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的粗品在溶剂中升温回流搅拌至体系澄清，保温搅拌，降温至室温析出固体，过滤、洗涤得化合物3；
步骤三：化合物3在碱性条件下游离，经溶剂萃取得(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基；
步骤四：(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基在溶剂中加入HCl生成化合物1：Ulotaront。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2的质量比为5-25：1。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中所述的L-酒石酸与化合物2的使用当量选自0.2-0.5。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤二中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品的质量比为5-40：1。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤三中所述碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或组合。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤三的碱游离按照如下进行：化合物3和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节pH值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液，有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤三和步骤四中所述的溶剂选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3的质量比为5-25:1。
一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，包括以下几个步骤：
S1：在溶剂中，化合物2：(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与D-酒石酸成盐得到(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐粗品；
S2：(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐粗品在溶剂中升温回流搅拌至体系澄清，保温搅拌，降温至室温析出固体，抽滤、洗涤得到化合物3’；
S3：化合物3’在碱性条件下游离，经溶剂萃取得到(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基；
具体为：化合物3’和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节pH值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基；
S4：(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基在溶剂中加入HCl生成化合物1’：(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
作为本发明的一种优选技术方案，S1中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2’的质量比为5-25：1；D-酒石酸与化合物2’的使用当量选自0.2-0.5；
S2中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3’粗品的质量比为5-40：1。
作为本发明的一种优选技术方案，S3中碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或其组合；
S3和S4中所述的溶剂均选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3’的质量比为5-25:1。
本发明的有益效果是：本方法拆分收率34.2％，提高了Ulotaront的拆分收率，操作上更容易，适用于工业生产，解决了现有的Ulotaront手性拆分方法的操作繁琐、拆分收率较低的弊端。
附图说明
图1是本发明的(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的核磁共振氢谱。
图2是本发明的(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的核磁共振碳谱。
图3为本发明中的分子式，1为化合物1的分子式，2为化合物2的分子式，3为化合物3的分子式，4为化合物4的分子式，1’为化合物1’的分子式，3’为化合物3’的分子式。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本发明的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为分析级，直接使用。试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。
旋光仪型号：RudolphAutopol V PlusAutoFill；
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 500MHz；
质谱仪型号：Agilent 6540Q-TOF。
Ulotaront的HPLC检测条件：色谱柱:CHIRALPAKAD-H(4.6mm×250mm,5μm)；流动相：正己烷：乙醇：二乙胺＝97.9：2：0.1，检测波长234nm；流速1ml/min；柱温30℃；进样量20μL。
实施例1
(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(化合物2)的制备；
将125.0g(0.975mol，1eq)SM1(噻吩-3-乙醇)、110.3g(0.926mol，0.95eq)SM2(甲氨基乙醛缩二甲醇)、1000mL二氧六环加入反应瓶中，冰水浴下搅拌降温，滴加219.6g(1.463mol，1.5eq)三氟甲磺酸，控温T≤25℃，滴加完毕后，将反应转至恒温油浴锅升温至80℃反应2h。
后处理：将反应液转至单口瓶，旋蒸除去二氧六环，残留物中加入500mL水、250mL二氯甲烷，用30％氢氧化钠调节体系pH至13，萃取分层，水层用250mL二氯甲烷再萃取2次，合并有机层用250mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液转移至反应瓶中，控温T≤25℃，用4M盐酸乙酸乙酯溶液调节pH至2，析出大量淡黄色固体。
过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，55℃鼓风干燥5h得到140.5g的(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(化合物4)，收率65.6％。
将140.0g的化合物4、280mL水、250mL二氯甲烷加入反应瓶中搅拌溶解，用30％氢氧化钠调节体系pH至13，萃取分层，水层用250mL二氯甲烷再萃取2次，合并有机层用250mL饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥0.5h，抽滤，浓缩滤液得到棕色油状物111.2g的化合物2，收率95.2％。
实施例2
手性拆分剂的选择；
为了得到适应性更好，拆分效率更高的拆分剂，选择了常见的拆分剂对化合物2进行拆分。
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙腈加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加0.831g(5.46mmol，1eq)R-扁桃酸溶于5mL乙腈的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙腈淋洗，得到类白色固体(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐0.63g，e.e值：59.8％。
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙腈加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加0.366g(2.73mmol，0.5eq)L-苹果酸溶于5mL乙腈的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙腈淋洗，得到类白色固体(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐0.73g，e.e值：49.8％。
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-乳酸盐制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙腈加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加0.492g(5.46mmol，1eq)L-乳酸溶于5mL乙腈的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙腈淋洗，得到类白色固体(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-乳酸盐0.78g，e.e值：50.1％。
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙醇加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加0.409g(2.73mmol，0.5eq)L-酒石酸溶于5mL乙醇的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得到类白色固体(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐1.07g，收率：76％，e.e值：62.5％。
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-樟脑磺酸盐制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙腈加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加1.268g(5.46mmol，1eq)L-樟脑磺酸溶于5mL乙腈的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙腈淋洗，得到类白色固体(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-樟脑磺酸盐0.92g，e.e值：50.8％。
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-樟脑酸盐制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙腈加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加0.547g(2.73mmol，0.5eq)L-樟脑酸溶于5mL乙腈的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙腈淋洗，得到类白色固体(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-樟脑酸盐0.63g，e.e值：50.3％。
表1：不同拆分剂对化合物2的拆分
从表1可得出L-苹果酸、L-乳酸、L-樟脑磺酸、L-樟脑酸对化合物2几乎无拆分效果；L-酒石酸比R-扁桃酸对化合物2拆分结果更好。
实施例3
手性拆分剂L-酒石酸使用当量的考察；
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品(化合物3粗品)制备；
将1.00g(5.46mmol，1eq)化合物2、5mL乙醇加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加0.2-0.5eq的L-酒石酸溶于5mL乙醇的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得到类白色固体化合物3粗品。
表2：不同当量的L-酒石酸对化合物2的拆分
从表2可以得出0.25、0.35当量L-酒石酸拆分后e.e值相近，但0.3当量收率更高，优选0.3当量。
实施例4
精制溶剂的选择；
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品精制；
将(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品1.00g加入溶剂中加热回流溶清，缓慢降至室温析晶，过滤，滤饼用溶剂淋洗，得到(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐(化合物3)。
表3：不同溶剂对化合物3粗品的精制
从表3可以得出各溶剂精制e.e值相当，乙醇精制收率最高，优选乙醇精制。
实施例5
溶剂使用量选择；
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品精制；
将(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品1.00g加入乙醇中加热回流溶清，缓慢降至室温析晶，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得到(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐(化合物3)。
表4：不同无水乙醇量对化合物3粗品的精制
从表3可以得出25、30倍乙醇精制e.e值相当，但使用25倍乙醇精制时收率更高，优选25倍乙醇精制。
实施例6
(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(Ulotaront)的制备；
将38.5g化合物3加入80mL水、80mL二氯甲烷中，30％氢氧化钠调节pH至13，萃取分层，水层用80mL二氯甲烷萃取2次，合并有机层干燥、蒸干，得油状物加入192.5mL乙酸乙酯，搅拌下通入干燥盐酸气，调节pH至2，析出固体过滤、烘干得27.0g的Ulotaront，收率为90％，拆分收率34.2％，e.e值99.90％。
核磁数据：如图1所示：1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.28(br,2H),7.49(d,J＝4.9Hz,1H),6.94(d,J＝5.0Hz,1H),5.23(d,J＝8.7Hz,1H),4.13(dt,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.76(ddd,J＝11.6,8.5,4.4Hz,1H),3.31(dd,J＝13.0,2.7Hz,1H),3.17(dd,J＝13.0,10.1Hz,1H),2.81–2.60(m,2H),2.58(s,3H).如图2所示：13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ135.19,131.72,127.96,124.96,70.67,62.94,52.56,33.27,26.02.(c 0.50,MeOH)，(+)-HR-ESI-MS[M+H]+m/z184.0787。
实施例7
(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐制备；
将5.00g(27.3mmol，1eq)化合物2、25mL乙醇加入反应瓶中搅拌均匀，升温至50℃。滴加1.23g(7.3mmol，0.3eq)D-酒石酸溶于25mL乙醇的溶液，控制温度50-60℃。滴加完毕后保温1h，缓慢降温至室温析晶1h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得到类白色固体(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐粗品3.8g，收率：54％，e.e值：84.1％。
将(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐粗品3.8g、76mL乙醇加入反应瓶中，搅拌加热至回流溶清。缓慢降温至20-25℃析晶1h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得类白色固体(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐，烘干重1.7g，精制收率：45％，e.e值：99.0％。
将1.7g(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐加入4mL水、8mL二氯甲烷中，30％氢氧化钠调节pH至13，萃取分层，水层用8mL二氯甲烷萃取2次，合并有机层干燥、蒸干，得油状物加入8.5mL乙酸乙酯，搅拌下通入干燥盐酸气，调节pH至2，析出固体过滤、烘干得1.2g的(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，收率为90％，e.e值99.90％。
核磁数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(br,2H),9.04(s,1H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),6.94(d,J＝5.0Hz,1H),5.25(dd,J＝9.9,1.3Hz,1H),4.12(dt,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.76(ddd,J＝11.6,8.4,4.4Hz,1H),3.31(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),3.18(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),2.80–2.62(m,2H),2.59(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ135.18,131.71,127.96,124.95,70.67,62.94,52.56,33.27,26.01.(c 0.50,MeOH)，(+)-HR-ESI-MS[M+H]+m/z 184.0791。
以上实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
步骤一：在溶剂中，化合物2：(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与L-酒石酸成盐得到(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的粗品；
步骤二：将(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的粗品在溶剂中升温回流搅拌至体系澄清，保温搅拌，降温至室温析出固体，过滤、洗涤得化合物3；
步骤三：化合物3在碱性条件下游离，经溶剂萃取得(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基；
步骤四：(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基在溶剂中加入HCl生成化合物1：Ulotaront。
2.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2的质量比为5-25：1。
3.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤一中所述的L-酒石酸与化合物2的使用当量选自0.2-0.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤二中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐粗品的质量比为5-40：1。
5.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤三中所述碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或组合。
6.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤三的碱游离按照如下进行：化合物3和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节pH值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液，有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(S)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基。
7.根据权利要求1所述的一种制备Ulotaront的手性拆分方法，其特征在于：步骤三和步骤四中所述的溶剂选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3的质量比为5-25:1。
8.一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
S1：在溶剂中，化合物2：(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与D-酒石酸成盐得到(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐粗品；
S2：(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐粗品在溶剂中升温回流搅拌至体系澄清，保温搅拌，降温至室温析出固体，抽滤、洗涤得到化合物3’；
S3：化合物3’在碱性条件下游离，经溶剂萃取得到(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基；
具体为：化合物3’和水搅拌均匀后，加入碱溶液，调节pH值在13，加入溶剂萃取，搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基；
S4：(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺碱基在溶剂中加入HCl生成化合物1’：(R)-(5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，其特征在于：
S1中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物2’的质量比为5-25：1；D-酒石酸与化合物2’的使用当量选自0.2-0.5；
S2中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3’粗品的质量比为5-40：1。
10.根据权利要求8所述的一种制备Ulotaront对映异构体的手性拆分方法，其特征在于：S3中碱性条件的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯的任意一种或其组合；
S3和S4中所述的溶剂均选自：甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂；所用溶剂体积相对于化合物3’的质量比为5-25:1。
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