CN117800930A

CN117800930A - 一种氟雷拉纳的制备方法

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Publication number: CN117800930A
Application number: CN202410010104.4A
Authority: CN
Inventors: 陶连芝; 徐伟明; 陈一贤; 范智伟; 刘慧�; 章鹏飞; 冯冬祥
Original assignee: Hangzhou Normal University
Current assignee: Hangzhou Normal University
Priority date: 2024-01-03
Filing date: 2024-01-03
Publication date: 2024-04-02
Anticipated expiration: 2044-01-03
Also published as: US20250214950A1; CN117800930B

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氟雷拉纳的制备方法。本发明的氟雷拉纳的制备方法包括以下步骤：将4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑三氟甲基‑4,5‑二氢‑异噁唑‑3‑基]‑2‑甲基‑苯甲酸、催化剂、醇和有机溶剂混合进行酯化反应，将得到的含4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑三氟甲基‑4,5‑二氢‑异噁唑‑3‑基]‑2‑甲基‑苯甲酸酯的酯化反应液与2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺混合进行酯分解‑酰胺化反应，得到氟雷拉纳。本发明成功制备了氟雷拉纳，制备方法操作简便，且不需要使用酰化试剂，解决了传统制备方法污染严重的问题；而且收率高，实施例中收率均在98％以上。

Description

一种氟雷拉纳的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氟雷拉纳的制备方法。

背景技术

氟雷拉纳是一种异噁唑啉类广谱杀虫剂和杀螨剂，用于动物寄生虫的治疗，目前作为兽药已登记上市，商品名称为Bravectotm，结构式如下式所示：

氟雷拉纳与环戊二烯类、苯基吡唑类和大环内酯类等杀虫剂的作用靶标类似，它主要通过干扰GABA门控氯离子通道发挥作用，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫效果。

目前已报道的关于氟雷拉纳的方法，主要是通过4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺反应而制得。但是，该方法需要先将4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸制备成4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酰氯，在制备过程中至少需要用到等当量的氯化亚砜或三氯化磷等酰化试剂，而酰化试剂在反应过程中会产生大量的废酸，而中和废酸又会产生大量的盐，具有污染大、三废问题严重等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氟雷拉纳的制备方法。本发明提供的制备方法操作简便，且不需要使用酰化试剂，解决了传统制备方法污染严重的问题。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种氟雷拉纳的制备方法，包括以下步骤：

将4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、催化剂、醇和有机溶剂混合进行酯化反应，得到含4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸酯的酯化反应液；

将所述酯化反应液与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺混合进行酯分解-酰胺化反应，得到所述氟雷拉纳。

优选的，所述催化剂包括对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、磺酸树脂、磷钨酸、硅钨酸和硅铝分子筛中的一种或多种。

优选的，所述催化剂与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的重量比为0.001～0.2:1。

优选的，所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种。

优选的，所述醇与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比为1～10:1。

优选的，所述有机溶剂包括甲苯、二甲苯、乙苯和环己烷中的一种或多种。

优选的，所述有机溶剂与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的重量比为2～8:1。

优选的，所述酯化反应的温度为70～130℃，时间为2～10小时。

优选的，所述2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比为1～3:1。

优选的，所述酯分解-酰胺化反应的温度为90～150℃，时间为3～12小时。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了一种氟雷拉纳的制备方法，将4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、催化剂、醇和有机溶剂混合进行酯化反应，得到含4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸酯的酯化反应液；将所述酯化反应液与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺混合进行酯分解-酰胺化反应，得到所述氟雷拉纳。本发明以4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸为原料，先进行酯化反应，得到的酯化反应液不需要进行后处理，就可以直接与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺进行酯分解-酰胺化反应，采用一锅法成功制备氟雷拉纳。本发明提供的制备方法操作简便，且不需要使用酰化试剂，解决了传统制备方法污染严重的问题。而且，本发明提供的制备方法收率高，实施例中收率均在98％以上。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1制得的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的核磁氢谱图；

图2为实施例1制得的氟雷拉纳的核磁氢谱图；

图3为实施例1制得的氟雷拉纳的液相色谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种氟雷拉纳的制备方法，包括以下步骤：

在本发明中，若无特殊说明，使用的材料和设备均为本领域市售商品。

本发明将4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、催化剂、醇和溶剂混合进行酯化反应，得到含4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸酯的酯化反应液。

在本发明中，所述催化剂优选包括对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、磺酸树脂、磷钨酸、硅钨酸和硅铝分子筛中的一种或多种；本发明所述的催化剂不会使原料羧酸形成稳定的盐，阻碍酯化反应的发生。

在本发明中，所述催化剂与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的重量比优选为0.001～0.2:1，更优选为0.01～0.1:1。

在本发明中，所述醇优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种。本发明所述醇优选为低沸点醇，在酯分解-酰胺化反应后易直接蒸馏出来，促进平衡向产物生成方向移动。

在本发明中，所述醇与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比为1～10:1，更优选为2～8:1。

在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲苯、二甲苯、乙苯和环己烷中的一种或多种。

在本发明中，所述有机溶剂与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的重量比优选为2～8:1，更优选为3～6:1。

在本发明中，所述酯化反应的温度优选为70～130℃，更优选为80～110℃，时间优选为2～10小时，更优选为3～5小时。所述酯化反应的反应式如式I所示，4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(I)与醇进行酯化反应，生成4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸酯(II)。

在本发明中，所述4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、催化剂、醇和有机溶剂优选在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中进行混合，所述酯化反应优选到体系不再有水生成停止反应。

在本发明中，所述酯化反应后优选还包括冷却，所述冷却后的温度优选为50℃。

得到含4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸酯的酯化反应液后，本发明将所述酯化反应液与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺混合进行酯分解-酰胺化反应，得到所述氟雷拉纳。

在本发明中，所述2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比优选为1～3:1，更优选为2:1。

在本发明中，所述酯分解-酰胺化反应的温度优选为90～150℃，更优选为120～130℃；时间优选为3～12小时，更优选为5～7小时。所述酯分解-酰胺化反应的反应式如式II所示，4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸酯(II)与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺进行酯分解-酰胺化反应，生成氟雷拉纳(III)。

在本发明中，所述酯分解-酰胺化反应优选到体系不再有醇生成停止反应。

在本发明中，所述酯分解-酰胺化反应后优选还包括后处理，所述后处理优选包括依次进行冷却、洗涤、去除溶剂和干燥，得到所述氟雷拉纳。当所述催化剂为固体时，所述冷却后优选还包括固液分离，所述固液分离的方法优选为过滤，所述过滤得到的液体中含有氟雷拉纳。

在本发明中，当2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比为1:1时，所述洗涤优选为水洗；当2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比大于1:1时，所述洗涤优选包括依次进行酸洗和水洗，所述酸洗使用的试剂优选为盐酸溶液，所述酸洗的作用是将过量的有机胺成盐，溶解到水相中。

在本发明中，所述去除溶剂的方法优选为常压蒸馏。

在本发明中，所述干燥的温度优选为30～70℃，时间优选为2～6小时。

为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的氟雷拉纳的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、2.0克对甲苯磺酸、2.0磷钨酸、50克甲醇和1200克甲苯，控制反应温度90～100℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应5小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳551.1g产品，纯度为99.75％，收率99.1％。

图1为实施例1制得的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的核磁氢谱图。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.49(m,4H),7.42(t,J＝1.8Hz,1H),4.10(d,J＝17.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.71(d,J＝17.2Hz,1H),2.62(s,3H)。

图2为实施例1制得的氟雷拉纳的核磁氢谱图。¹HNMR(500MHz,CDCl₃):δ7.52(d,J＝11.7Hz,4H),7.48-7.38(m,2H),7.07(t,J＝5.9Hz,1H),6.79(t,J＝5.2Hz,1H),4.21(d,J＝5.2Hz,2H),4.08(d,J＝17.2Hz,1H),3.98-3.89(m,2H),3.70(d,J＝17.2Hz,1H),2.46(s,3H)。

按照以下条件对实施例1制得的氟雷拉纳进行液相检测：仪器Agilentinfinity1260II；流动相(体积比)：A(0.03％三氟乙酸水溶液)/B(乙腈)初始比例为85/15，梯度洗脱程序如表1所示；流速0.9mL/min；运行时间：35min；进样量：10μL；柱温：35℃；波长：256nm；色谱柱：AgilentXDB-C184.6×250mm。

表1液相色谱检测的梯度洗脱程序

T(min)

0

10

17

27

27.1

35

A

85％

35％

20％

60％

85％

B

15％

65％

80％

40％

15％

测定方法：精密称取成品25mg于50mL容量瓶中，稀释剂(乙腈:水的体积比为60:40)稀释定容。

图3为实施例1制得的氟雷拉纳的液相色谱图，从图中可以看出，氟雷拉纳的纯度为99.75％。

实施例2

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.0克硫酸、4.0硅钨酸、80克乙醇和936克甲苯，控制反应温度90～100℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应5小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的乙醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳550.1g产品，纯度为99.65％，收率98.9％。

实施例3

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、3.6克磷酸、80克硅铝分子筛、80克乙醇和3344克甲苯，控制反应温度90～100℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应5小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的乙醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳550.6g产品，纯度为99.56％，收率99.0％。

实施例4

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、15克磺酸树脂、32克甲醇和1300克甲苯，控制反应温度70～80℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应10小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳551.3g产品，纯度为99.58％，收率99.2％。

实施例5

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克硫酸、15克磺酸树脂、320克甲醇和3000克甲苯，控制反应温度70～80℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应6小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳550.5g产品，纯度为99.63％，收率99.0％。

实施例6

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克磷酸、30克磺酸树脂、60克甲醇和2000克环己烷，控制反应温度70～80℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应6小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度90～95℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳548.1g产品，纯度为99.66％，收率98.6％。

实施例7

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克硫酸、20克磷钨酸、60克甲醇和1200克乙苯，控制反应温度70～80℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应6小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度140～150℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳549.7g产品，纯度为99.55％，收率98.9％。

实施例8

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克硫酸、20克磷钨酸、100克异丙醇和1200克二甲苯，控制反应温度120～130℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应3小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度140～150℃，边反应边分馏出反应产生的异丙醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳548.6g产品，纯度为99.69％，收率98.7％。

实施例9

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、0.42克对甲苯磺酸、100克甲醇和1200克甲苯，控制反应温度80～90℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应10小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～130℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应12小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳547.7g产品，纯度为99.66％，收率98.5％。

实施例10

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克硫酸、20克磷钨酸、120克正丙醇和1400克乙苯，控制反应温度120～130℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应3小时后降温至50℃，加入163.5克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度135～145℃，边反应边分馏出反应产生的正丙醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克pH＝1的盐酸和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳552.0g产品，纯度为99.58％，收率99.3％。

实施例11

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克硫酸、15克磺酸树脂、200克甲醇和2000克甲苯，控制反应温度70～80℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应6小时后降温至50℃，加入156克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层依次用500克水和300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳546.2g产品，纯度为99.59％，收率98.2％。

实施例12

在装有温度计、搅拌器和分水器的反应容器中加入418克4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸、1.6克对甲苯磺酸、1.0克硫酸、15克磺酸树脂、200克甲醇和2500克甲苯，控制反应温度70～80℃，边反应边分馏出反应产生的水，反应6小时后降温至50℃，加入468克2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，控制反应温度120～125℃，边反应边分馏出反应产生的甲醇，反应3小时后停止反应，反应结束后，过滤，有机层加入500克水，用盐酸调节到反应液pH＝7，分离，有机层再用300克水洗涤，常压蒸馏回收溶剂烘干后，得到白色固体氟雷拉纳546.6g产品，纯度为99.52％，收率98.3％。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本发明实施例在不经创造性劳动前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims

1.一种氟雷拉纳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、磺酸树脂、磷钨酸、硅钨酸和硅铝分子筛中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的重量比为0.001～0.2:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种。

5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述醇与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比为1～10:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲苯、二甲苯、乙苯和环己烷中的一种或多种。

7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的重量比为2～8:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为70～130℃，时间为2～10小时。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺与4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的物质的量比为1～3:1。

10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述酯分解-酰胺化反应的温度为90～150℃，时间为3～12小时。