CN117794560A

CN117794560A - 订书钉化肽及其方法

Info

Publication number: CN117794560A
Application number: CN202280053893.9A
Authority: CN
Inventors: 布赖恩·哈尔伯特·怀特; 丹尼尔·圣杜克·拉; 洛伦佐·若苏埃·阿尔法罗-洛佩斯; 保拉·克里斯蒂娜·奥尔泰特; 莎拉·伊莎贝尔·卡普奇; 李志�; 约翰·汉尼·麦吉; 马丁·罗伯特·特朗布莱; 格雷戈里·L·韦尔迪; 司亚光; 凯文·凌; 杜培成; 乔纳森·巴里·胡罗夫
Original assignee: Vogel Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Vogel Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-06-08
Filing date: 2022-06-08
Publication date: 2024-03-29

Abstract

本公开内容尤其提供了多种可用的药剂。在一些实施方案中，所提供药剂可与β‑联蛋白结合。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β‑联蛋白功能的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防和/或治疗与β‑联蛋白相关的病症、障碍或疾病的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了可提供改善的特性和/或活性的经设计氨基酸和药剂。

Description

订书钉化肽及其方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年6月08日提交的美国临时申请No.63/208,487、于2021年7月22日提交的美国临时申请No.63/224,834和于2022年1月27日提交的美国临时申请No.63/303,952的优先权，其各自的整体内容通过引用并入本文。

背景技术

订书钉化肽(stapled peptide)可用于多种应用。例如，作为生物活性剂，它们可用于调节多种生物功能。

发明内容

本公开内容尤其提供了用于调节多种生物功能的强大技术(例如，药剂(例如，是肽或包含肽的那些，在许多实施方案中，所述肽是订书钉化肽)、组合物、方法等)。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如包含多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如包含三个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如在10至20个氨基酸残基例如10至15、11至15、11至14、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续氨基酸残基内包含三个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如在11个连续氨基酸残基内包含三个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如在14个连续氨基酸残基内包含三个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，在这样数目的氨基酸残基内有三个订书钉状结构。在一些实施方案中，在这样数目的连续氨基酸残基内有四个订书钉状结构。不旨在受理论的限制，在一些实施方案中，所提供药剂(例如，订书钉化肽)与参考肽(例如，未订书钉化的肽，或具有较少订书钉状结构的订书钉化肽(在一些实施方案中，如本文中所述，在一定数目的氨基酸残基内具有较少订书钉状结构)等)相比具有提高的刚性。在一些实施方案中，所提供药剂(例如，订书钉化肽)表现出多种期望的特性和/或活性。在一些实施方案中，所提供药剂(例如，订书钉化肽)与参考肽(例如，未订书钉化肽，或具有较少订书钉状结构的订书钉化肽(在一些实施方案中，如本文中所述，在一定数目的氨基酸残基内具有较少订书钉状结构)等)相比提供了改善的期望的特性和/或活性。

在一些实施方案中，所提供技术包含设计的结构特征，例如，新的氨基酸残基，其与不包含这样的设计的结构特征的相当的参考技术相比，可提供显著改善的特性和/或活性。在一些实施方案中，本公开内容提供了如本文中所述的经设计氨基酸(其并入到肽药剂(包括订书钉化肽)中)，其与参考氨基酸(例如，Asp)相比可提供显著改善的特性和/或活性(例如改善的亲脂性)和/或递送到细胞中。在一些实施方案中，本公开内容提供了包括包含这样的经设计氨基酸残基的肽的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含这样的经设计氨基酸残基的订书钉化肽。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白的一种或更多种功能的技术。特别地，在一些实施方案中，本公开内容提供了可与β-联蛋白结合并调节其功能的多种药剂，例如肽，在许多情况下是订书钉化肽。如本文中所示，在一些实施方案中，本公开内容结合剂(binds agent)可在独特的残基组处与β-联蛋白相互作用。在一些实施方案中，结合位点包含残基组中的一个或更多个或全部。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的残基组中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的以下残基：A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，R342，K345，V346,V349,Q375，R376，Q379,N380，L382,W383，R386,N387，D413，N415，V416，T418，和C419。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，R342，K345，V346，V349，Q375，Q379，N380，L382，W383，R386，N387，D413，N415，V416，T418，和C419。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEO ID NO：1的A305,Y306,G307,N308，Q309，K312，K345，V346，V349，Q379，N380，L382，W383，R386,N387，D413，N415，V416，T418，和C419。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的G307，K312，K345，W383，N387，D413，和N415。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的K312、K345、R386和W383。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的残基组中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的以下残基：G307，K312，K345，Q379，L382，W383，N387，N415，和V416。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的残基组中的所有相互作用：SEQ ID NO：1的以下残基：Y306,G307，K312，K345，Q379,L382，W383，N387，N415，和V416。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的残基组中的所有相互作用：SEQ IDNO：1的以下残基：G307，K312，K345，Q379，L382，W383，N387，N415，和V416。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的残基组中的所有相互作用：SEQ ID NO：1的以下残基：Y306，G307，K312，K345，Q379，L382，W383，N387，N415，和V416。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的K312、K345和W383。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基相互作用：SEQ ID NO：1的K312、K345和W383。

如本文中所述，所提供技术可调节与β-联蛋白相关的一个或更多个生物过程。在一些实施方案中，所提供药剂(例如，订书钉化肽)与配体(例如，与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF)家族的成员)竞争对β-联蛋白的结合。在一些实施方案中，所提供药剂在特定结合位点处与配体竞争对β-联蛋白的结合(例如，在β-联蛋白上在TCF位点处与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族的成员竞争)。在一些实施方案中，所提供技术与TCF竞争与β-联蛋白相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白位点的结合降低、抑制和/或阻断另一结合配偶体(例如激酶)对β联蛋白的结合。在一些实施方案中，所提供药剂的结合，阻断TCF/LEF家族成员对β-联蛋白的结合。在一些实施方案中，本公开内容提供了相比于其他配体(例如，肽、蛋白质等；在一些实施方案中，配体是Axin；在一些实施方案中，配体是Bcl9)的一个或更多个其他结合位点，可与β-联蛋白的位点选择性地结合的药剂。在一些实施方案中，所提供技术调节与其与TCF相互作用相关的一种或更多种β-联蛋白功能。在一些实施方案中，所提供技术选择性地调节β-联蛋白功能，例如与TCF相互作用相关的功能。在一些实施方案中，所提供技术选择性地调节β-联蛋白功能，并且不显著影响与β-联蛋白不相关的功能(例如，Wnt途径中与β联蛋白不相关的多种功能和/或过程)。在一些实施方案中，所提供技术可用于抑制β联蛋白功能。在一些实施方案中，所提供技术可用于促进和/或增强免疫活性，例如抗肿瘤适应性免疫。

在一些实施方案中，所提供技术可用于预防或治疗多种病症、障碍或疾病，包括癌症。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗或预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括向患有与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病或易患有与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的对象施用有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与TCF相互作用相关。在一些实施方案中，药剂(例如订书钉化肽)作为药物组合物施用。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含或递送所提供药剂或其可药用盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含脂质。如本文中所示，在一些实施方案中，合适的脂质可促进递送/活性。在一些实施方案中，药剂是肽或包含肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽或包含订书钉化肽。在一些实施方案中，所提供的可结合β-联蛋白的药剂包含一个或更多个经设计氨基酸残基。

在一些实施方案中，本公开内容提供了与多肽结合的药剂，所述多肽包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO:1(Uniprot ID P35222)、或SEQ ID NO:1的第250至450位残基或SEQ ID NO:1的第305至419位残基：

Uniprot No.P35222

在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的一个或更多个残基特异性地相互作用：SEQ ID NO:1的第305至419位残基。在一些实施方案中，所提供药剂与这样的基序(例如，多肽的一部分、多肽的结构域等)结合，所述基序包含对应于以下的一个或更多个残基：SEQ ID NO:1的Ala305、Tyr306、Gly307、Asn308、Gln309、Lys312、Arg342、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，所提供药剂与这样的基序(例如，多肽的一部分、多肽的结构域等)结合，所述基序包含对应于以下的一个或更多个残基：SEQ ID NO:1的Ala305、Tyr306、Gly307、Asn308、Gln309、Lys312、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO:1内的以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn308、Gln309、Lys312、Arg342、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO:1内以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn308、Gln309、Lys312、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO:1内以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn308、Gln309、Lys312、Arg342、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO:1内以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn308、Gln309、Lys312、Lys345、Val346、Val349、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，所提供技术与包含以下中的至少2、3、4、5或6个的基序结合：G307、K312、K345、W383、N387和N415。在一些实施方案中，所提供技术与包含以下中的至少2、3、4、5、6或7个的基序结合：G307、K312、K345、W383、N387、D413和N415。在一些实施方案中，所提供药剂与这样的基序特异性结合。在一些实施方案中，基序可被称为结合位点。在一些实施方案中，所提供技术相比于Axin结合位点与这样的结合位点选择性地结合。在一些实施方案中，所提供技术相比于Bcl9结合位点与这样的结合位点选择性地结合。在一些实施方案中，所提供技术相比于TCF结合位点与这样的结合位点选择性地结合。在一些实施方案中，所提供技术以相比于TCF相反的N至C方向与这样的结合位点结合。在一些实施方案中，所提供技术不与β-联蛋白的Axin结合位点结合。在一些实施方案中，所提供技术不与β-联蛋白的Bcl9结合位点结合。在一些实施方案中，所提供技术不与β-联蛋白的ICAT结合位点结合。根据本公开内容，可利用多种技术，例如晶体学、NMR、生物化学测定等来评估与β-联蛋白的相互作用。

在一些实施方案中，所提供技术提供了药剂，例如订书钉化肽，其包含在10至20、10至15、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续氨基酸残基内的三个订书钉状结构。在一些实施方案中，在10个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在11个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在12个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在13个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在14个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在15个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在16个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在17个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在18个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在19个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在20个连续氨基酸残基内有三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与相同的氨基酸残基键合。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与同一骨架原子键合。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与同一骨架碳原子键合。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与氨基酸残基的α-碳原子键合，并且各自独立地与另外的氨基酸残基键合。

在一些实施方案中，药剂(例如订书钉状结构肽)中的第一订书钉状结构与第i和i+3位处的氨基酸残基键合。在一些实施方案中，存在与第i+3和i+10位处的氨基酸残基键合的第二订书钉状结构。在一些实施方案中，存在与第i+9和i+13位处的氨基酸残基键合的第三订书钉状结构。本领域技术人员理解，如本领域中使用的i、i+3、i+9、i+10、i+13等通常用于指示氨基酸残基的相关位置。在一些实施方案中，它们还可指示药剂(例如肽)中的绝对位置。在一些实施方案中，i是1至50的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在一些实施方案中，i是1。在一些实施方案中，药剂例如订书钉化肽中存在第四订书钉状结构。

在一些实施方案中，在与同一订书钉状结构键合的两个氨基酸残基之间存在两个氨基酸残基。这样的订书钉状结构可称为(i，i+3)订书钉状结构。类似地，在一些实施方案中，在与同一订书钉状结构键合的两个氨基酸残基之间存在3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基，并且这样的订书钉状结构可分别称为(i，i+4)、(i，i+5)、(i，i+6)、(i，i+7)、(i，i+8)、(i，i+9)、(i，i+10)或(i，i+11)订书钉状结构。

在一些实施方案中，药剂(例如，订书钉化肽)包含(i，i+2)订书钉状结构和(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，药剂(例如，订书钉化肽)包含(i，i+3)订书钉状结构和(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构和(i，i+7)订书钉状结构与同一氨基酸残基键合。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构和(i，i+7)订书钉状结构与同一原子键合。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构和(i，i+7)订书钉状结构与同一α碳原子键合。例如，在化合物I-1中，(i，i+3)订书钉状结构与第1和4位处的氨基酸残基键合，并且(i，i+7)订书钉状结构与第4和11位处的氨基酸残基键合，并且这两个订书钉状结构都与第4位处的氨基酸残基的α碳键合。在一些实施方案中，药剂还包含第三订书钉状结构。在一些实施方案中，第三订书钉状结构是(i，i+4)。在一些实施方案中，第三订书钉状结构是(i，i+7)。在一些实施方案中，第三订书钉状结构不与和前两个订书钉状结构键合的任何氨基酸残基键合。在一些实施方案中，药剂还包含第四订书钉状结构。在一些实施方案中，第四订书钉状结构是(i，i+4)。在一些实施方案中，第四订书钉状结构是(i，i+7)。在一些实施方案中，第四订书钉状结构不与和前两个订书钉状结构键合的任何氨基酸残基键合。在一些实施方案中，第四订书钉状结构不与和前三个(first third)订书钉状结构键合的任何氨基酸残基键合。

在一些实施方案中，所提供药剂，例如肽药剂例如订书钉化肽药剂，包含以下基团中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)(在一些实施方案中，从N到C方向)：

第一酸性基团(例如，第一酸性氨基酸残基的)；

第二酸性基团(例如，第二酸性氨基酸残基的)；

任选地第三酸性基团(例如，第三酸性氨基酸残基的)；

任选地疏水性基团(例如，疏水性氨基酸残基的)；

第一芳香族基团(例如，第一芳香族氨基酸残基的)；

第二芳香族基团(例如，第一芳香族氨基酸残基的)；和

第三芳香族基团(例如，第三芳香族氨基酸残基的)。

在一些实施方案中，药剂包含第一和第二酸性基团以及第一、第二和第三芳香族基团。在一些实施方案中，这样的药剂另外包含第三酸性基团(例如，第三酸性氨基酸残基的)和/或疏水性基团(例如，疏水性氨基酸残基的)。在一些实施方案中，这样的药剂另外包含第三酸性基团(例如，第三酸性氨基酸残基的)和疏水性基团(例如，疏水性氨基酸残基的)。在一些实施方案中，第一酸性基团与第二酸性基团之间的距离为约肽基序的两个酸性氨基酸残基的酸性基团之间的距离，其中在两个酸性氨基酸残基之间有两个氨基酸残基(例如，如果第一酸性氨基酸残基在第N位，则第二在第N+3位)，第一酸性基团与第三酸性基团(如果存在的话)之间的距离为约肽基序的两个酸性氨基酸残基的酸性基团之间的距离，其中在两个酸性氨基酸残基之间有三个氨基酸残基(例如，如果第一酸性氨基酸残基在第N位，则第三在第N+4位)，第一酸性基团与疏水性基团(如果存在的话)之间的距离为约肽基序的酸性氨基酸残基的酸性基团与疏水性氨基酸残基的疏水性基团之间的距离，其中在第一酸性氨基酸残基与疏水性氨基酸残基之间有五个氨基酸残基(例如，如果第一酸性氨基酸残基在第N位，则疏水性氨基酸残基在第N+6位)，第一酸性基团与第一芳香族基团之间的距离为约肽基序的第一酸性氨基酸残基的酸性基团与芳香族氨基酸残基的芳香族基团之间的距离，其中在第一酸性氨基酸残基与第一芳香族氨基酸残基之间有六个氨基酸残基(例如，如果第一酸性氨基酸残基在第N位，则第一芳香族氨基酸残基在第N+7位)，第一芳香族基团与第二芳香族基团之间的距离为约肽基序的两个芳香族氨基酸残基的芳香族基团之间的距离，其中在两个芳香族氨基酸残基之间有两个氨基酸残基(例如，如果第一芳香族氨基酸残基在第M位，则第二在第M+3位)，和/或第一芳香族基团与第三芳香族基团之间的距离为约肽基序的两个芳香族氨基酸残基的芳香族基团之间的距离，其中在两个芳香族氨基酸残基之间有三个氨基酸残基(例如，如果第一芳香族氨基酸残基在第M位，则第三在第M+4位)。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在第N位，第二酸性氨基酸残基在第N+3位，并且第一、第二和第三芳香族氨基酸残基分别在第N+7、N+10和N+11位。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在第N位，第二酸性氨基酸残基在第N+3位，第三酸性氨基酸残基在第N+4位，并且第一、第二和第三芳香族氨基酸残基分别在第N+7、N+10和N+11位。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在第N位，第二酸性氨基酸残基在第N+3位，疏水性氨基酸残基在第N+6位，并且第一、第二和第三芳香族氨基酸残基分别在第N+7、N+10和N+11位。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在第N位，第二酸性氨基酸残基在第N+3位，第三酸性氨基酸残基在第N+4位，疏水性氨基酸残基在第N+6位，并且第一、第二和第三芳香族氨基酸残基分别在第N+7、N+10和N+11位。在一些实施方案中，M是N+7。在一些实施方案中，N是1至7。在一些实施方案中，N是1、2、3、4或5。在一些实施方案中，N是1。在一些实施方案中，N是2。在一些实施方案中，N是3。在一些实施方案中，N是4。在一些实施方案中，N是5。在一些实施方案中，M是8至16。在一些实施方案中，M是8。在一些实施方案中，M是9。在一些实施方案中，M是10。在一些实施方案中，M是11。在一些实施方案中，M是12。在一些实施方案中，M是13。在一些实施方案中，肽基序是α螺旋基序，其中每个氨基酸残基独立地是α氨基酸残基。在一些实施方案中，肽基序是订书钉化的。在一些实施方案中，肽基序中有两个或更多个订书钉状结构；在一些实施方案中，有三个；在一些实施方案中，有四个；在一些实施方案中，有四个或更多个。在一些实施方案中，肽基序是以下或包含以下：本文中表中所述的药剂(例如，I-xxxx，其中xxxx是数字(例如，I-1、I-10、I-100、I-1000等))。在一些实施方案中，第一酸性基团属于如本文中所述的X²，第二酸性基团属于如本文中所述的X⁵，第三酸性基团(如果存在的话)属于如本文中所述的X⁶，疏水性基团(如果存在的话)属于如本文中所述的X⁸，第一芳香族基团属于如本文中所述的X⁹，第二芳香族基团属于如本文中所述的X¹²，和/或第三芳香族基团属于如本文中所述的X¹³。在一些实施方案中，如本文中所述，所提供药剂是包含一个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，如本文中所述，所提供药剂是包含两个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，如本文中所述，所提供药剂是包含三个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。在一些实施方案中，当与β-联蛋白多肽接触时，第一酸性基团与Lys312和/或Gly307或者其对应的氨基酸残基相互作用，第二酸性基团与Asn387、Trp383和/或Arg386或者其对应的氨基酸残基相互作用，第一芳香族基团与Lys345和/或Trp383或者其对应的氨基酸残基相互作用，第二芳香族基团与Trp383和/或Asn415或者其对应的氨基酸残基相互作用，并且第三芳香族基团与Gln379，Leu383，Val416，Asn415和/或Trp383或者其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，第三酸性基团与Asn387、Trp383和/或Arg386或者其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，疏水性基团与Trp383或者其对应的氨基酸残基相互作用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，所述药剂具有式I结构或其盐：

R^N-L^P1-L^AA1-L^P2-L^AA2-L^P3-L^AA3-L^P4-L^AA4-L^P5-L^AA5-L^P6-L^AA6-L^P7-R^c，

I

其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是肽或包含肽，所述肽包含：

[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁸X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17，

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X⁰，X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³,X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基。

[X]_pX¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17[X]_p’，

其中：

p15、p16和p17各自独立地是0或1；

p和p’各自独立地是0至10；

X，X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基。

在一些实施方案中，药剂是：

R^N-[X]pX¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³[X¹⁴]_p14[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17[X]p’-R^C，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，药剂是以下或包含以下：

X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³[X¹⁴]_p14[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17[X¹⁸]_p18[X¹⁹]_p19[X²⁰]_p20[X²¹]_p21[X²²]_p22[X²³]_p23，其中p14，p15，p16，p17，p18,p19，p20，p21，p22，和p23各自独立地是0或1，并且X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，X¹⁷，X¹⁸，X¹⁹，X²⁰，X²¹，X²²，和X²³各自独立地是如本文中所述的氨基酸残基。

在一些实施方案中，这样的肽包含三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，这样的肽包含适合于订书钉化的五个或更多个残基。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：

[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17，

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X⁰，X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基，其中：

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且

X¹，X³，X⁴，X⁷，X¹⁰，X¹¹和X¹⁴中的两个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁶包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且

在一些实施方案中，药剂是肽或包含肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽或包含订书钉化肽。在一些实施方案中，药剂是肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽。在一些实施方案中，药剂、肽或订书钉化肽具有[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17的结构。在一些实施方案中，X¹和X⁴、和/或X⁴和X¹¹独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的，或者X³和X¹⁰独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹和X⁴独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹和X⁴是订书钉化的。在一些实施方案中，X⁴和X¹¹独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁴和X¹¹是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹和X⁴、以及X⁴和X¹¹独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉化肽是包含两个或更多个订书钉状结构的缝线化肽(stitched peptide)，其中一些可与同一骨架原子键合。在一些实施方案中，X¹和X⁴是订书钉化的，并且X⁴和X¹¹是订书钉化的。在一些实施方案中，连接X¹和X⁴的订书钉状结构以及连接X⁴和X¹¹的订书钉状结构与X⁴的共同骨架原子键合。在一些实施方案中，共同骨架原子是X⁴的α碳。在一些实施方案中，X³和X¹⁰独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X³和X¹⁰是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹和X³独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹和X³是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹⁰和X¹⁴独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁰和X¹⁴是订书钉化的。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁰独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁰是订书钉化的。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁴独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁴是订书钉化的。在一些实施方案中，X³和X⁷独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X³和X⁷是订书钉化的。

在一些实施方案中，本公开内容提供了与包含如本文中所述的SEQ ID NO:1的第305至419位残基或由如本文中所述的SEQ ID NO:1的第305至419位残基组成的多肽结合的药剂。在一些实施方案中，药剂(例如，肽)的分子量不超过约5000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约2500、3000、3500、4000、4500或5000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约2500道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约3000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约3500道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约4000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约500道尔顿。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于制备、表征、评估和使用所提供药剂及其组合物的多种技术，例如，试剂方法等。在一些实施方案中，本公开内容提供了例如用于鉴定、表征和/或评估所提供药剂及其用途(例如作为治疗剂或诊断剂)的方法、试剂和/或系统。

在一些实施方案中，本公开内容提供了包含或递送所提供药剂和可药用载体的药物组合物。在一些实施方案中，所提供药剂是可药用盐形式。在一些实施方案中，所提供组合物包含可药用盐形式药剂。在一些实施方案中，在多种组合物和方法中，药剂作为可药用盐形式提供。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白的特性、活性和/或功能的方法，其包括使β-联蛋白与所提供药剂接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在包含β-联蛋白的系统中调节β-联蛋白的特性、活性和/或功能的方法，其包括向系统施用有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在表达β-联蛋白的系统中调节β-联蛋白的特性、活性和/或功能的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，β-联蛋白的活性被抑制或降低。在一些实施方案中，β-联蛋白的功能被抑制或降低。在一些实施方案中，特性、活性和/或功能与β-联蛋白/TCF相互作用相关。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与所提供药剂接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在包含β-联蛋白和TCF的系统中调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在表达β-联蛋白和TCF的系统中调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，β-联蛋白与TCF之间的相互作用降低。在一些实施方案中，β-联蛋白与TCF之间的相互作用被抑制。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制细胞增殖的方法，其包括向细胞群施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在系统中抑制细胞增殖的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制细胞生长的方法，其包括向细胞群施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在系统中抑制细胞生长的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，这样的细胞增殖是β-联蛋白依赖性的。在一些实施方案中，这样的细胞生长是β-联蛋白依赖性的。在一些实施方案中，这样的增殖或生长依赖于β-联蛋白与TCF的相互作用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于降低或阻止WNT途径激活的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在系统中降低或阻止WNT途径激活的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。

在一些实施方案中，系统是体外的。在一些实施方案中，系统是离体的。在一些实施方案中，系统是体内的。在一些实施方案中，系统是细胞或包含细胞。在一些实施方案中，系统是组织或包含组织。在一些实施方案中，系统是器官或包含器官。在一些实施方案中，系统是生物体或包含生物体。在一些实施方案中，系统是动物。在一些实施方案中，系统是人。在一些实施方案中，系统是与病症、障碍或疾病相关的细胞、组织或器官或者包含与病症、障碍或疾病相关的细胞、组织或器官。在一些实施方案中，系统是癌细胞或包含癌细胞。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防病症、障碍或疾病的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于降低病症、障碍或疾病之风险的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防病症、障碍或疾病的方法，其包括向易患有所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于降低病症、障碍或疾病之风险的方法，其包括向易患有所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在群体中降低病症、障碍或疾病之风险的方法，其包括向易患有所述病症、障碍或疾病的对象群体施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗病症、障碍或疾病的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗病症、障碍或疾病的方法，其包括向患有所述病症、障碍和疾病的对象施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，症状得以减轻、消除或预防。在一些实施方案中，用于评估病症、障碍或疾病的一个或更多个参数得以改善。在一些实施方案中，对象的存活得以延长。如本领域技术人员所理解的，在一些实施方案中，预防、风险降低和/或治疗作用可通过临床试验来评估，并且可在对象群体中观察。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病与β-联蛋白相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与TCF的相互作用相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是膀胱癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是子宫内膜癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是胃癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是肺癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是黑素瘤。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是食管癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌。据报道，导致Wnt/β-联蛋白介导的信号传导的组成型激活的突变存在于所有人癌症中的约20％中。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病与WNT信号传导相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病与β-联蛋白依赖性WNT信号传导相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病与β-联蛋白/TCF相互作用相关。在一些实施方案中，已报道了β-联蛋白/TCF相互作用可促进细胞增殖、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、癌症干细胞表型等。

在一些实施方案中，药剂作为药物组合物施用，所述药物组合物包含或递送这样的药剂。在一些实施方案中，药剂以可药用盐形式提供和/或递送。在一些实施方案中，在组合物(例如，特定pH的液体组合物)中，药剂可以以多种形式(包括多种可药用盐形式)存在。

在一些实施方案中，所提供药剂与第二治疗组合使用。在一些实施方案中，所提供药剂与第二治疗剂组合使用。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之前施用第二治疗或治疗剂。在一些实施方案中，与施用或递送所提供药剂约同时施用第二治疗或治疗剂。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之后施用第二治疗或治疗剂。在一些实施方案中，对象暴露于所提供药剂和第二治疗剂二者。在一些实施方案中，对象暴露于所提供药剂的治疗作用和第二治疗剂的治疗作用。在一些实施方案中，第二治疗是手术或包含手术。在一些实施方案中，第二治疗是放射治疗或包含放射治疗。在一些实施方案中，第二治疗是免疫治疗或包含免疫治疗。在一些实施方案中，第二治疗剂是药物或包含药物。在一些实施方案中，第二治疗剂是癌症药物或包含癌症药物。在一些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是激酶抑制剂或包含激酶抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂(例如，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等的抗体)。在一些实施方案中，与单独使用相比，所提供药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与单独使用相比，第二药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与施用所提供药剂和/或第二治疗或治疗剂相关的一种或更多种副作用得以降低。在一些实施方案中，例如，当与单独使用的每种药剂相比时，组合治疗提供了改善的结果。在一些实施方案中，例如，当与单独使用的每种药剂相比时，组合治疗实现了一个或更多个更好的结果。

下文呈现了所提供技术的某些实施方案的进一步描述。

附图说明

图1.所提供技术可在表达β-联蛋白的细胞中选择性抑制β-联蛋白驱动的基因转录。订书钉化肽抑制野生HAP1同基因细胞中的内源基因表达，但不抑制CTNNB1敲除(knockout，KO)细胞中的内源基因表达。(A)：β-联蛋白水平。CHIR:CHIR99021，其可激活β-联蛋白途径并提高AXIN2和SP5表达。(B)：SP5表达(24小时)。(C)：AXIN2表达(24小时)。对于每组，从左至右，DMSO(“0”和“0”)、肽A(1和5μM)、I-66(1和5μM)和I-470(1和5μM)。处理24小时之后评估的表达。

图2.所提供技术可降低核β-联蛋白水平。核级分中总β-联蛋白的结果(24小时)显示为实例。

图3.所提供技术可抑制细胞增殖、调节转录和/或诱导细胞周期阻滞。(A)：所提供技术可降低细胞增殖。(B)和(C)：所提供技术可调节基因表达。(B)：AXIN 24小时。(C)：CXCL12 24小时。(D)：所提供技术可诱导细胞周期阻滞。从左至右：肽A(1、5和10μM)、I-66(1、5和10μM)、I-470(1、5和10μM)和DMSO。

图4.所提供技术可在体内提供稳健的、剂量依赖性的抗肿瘤作用。所评估的两种剂量水平都提供了肿瘤尺寸的稳健减小，并且较高的剂量水平提供了更大的减小。COLO320DM细胞(结肠癌，突变：APC，TP53)用于呈现的数据。顶部线为载剂处理，中间线为I-66，30mg/kg，Q4D，并且底部线为I-66，75mg/kg，Q4D。

图5.所提供技术可提供持续的肿瘤暴露、合适的药代动力学谱和广泛的组织分布。(A)：在I-66以50mg/kg单次i.p.注射之后的持续的COLO320DM异种移植肿瘤暴露作为实例示出。虚线表示体外增殖IC₅₀(0.7μM)。(B)：小鼠血浆药代动力学。呈现的数据是作为实例的随时间的I-66血浆浓度(ng/mL)。(C)：在一次评估中观察到的I-66的组织分布。小鼠单剂量IP，50mg/kg。对于每个样品，左列是24小时数据，并且右列是96小时数据。

图6.如实施例9中所述制备的I-66制剂的¹H NMR(DMSO-d6，373K)。

图7.如实施例9中所述制备的I-66制剂的¹H NMR谱(DMSO-d6，373K)中峰的积分。本领域技术人员理解，可进一步调整和/或优化积分。

图8.所提供技术可在多种肿瘤模型中提供体内稳健的抗肿瘤作用。(A)：来自PDX结肠癌模型的某些数据。(B)：来自PDX CRC模型的某些数据。

具体实施方式

定义

除非另外指出，否则以下定义应适用。出于本公开内容的目的，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed来确定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March’s Advanced Organic Chemistry”,5^th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001。

施用：本文中使用的术语“施用”通常是指组合物向对象或系统施用。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向对象(例如人)施用的多种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是经眼、经口、肠胃外、表面等。在一些具体实施方案中，施用可以是支气管的(例如，通过支气管滴注)、含服、经皮肤(其可以是以下或包含以下：例如表面至真皮、皮内、皮间(interdermal)、经皮等中的一种或更多种)、肠内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内(intraventricular)、特定器官内(例如，肝内)、黏膜、鼻、经口、直肠、皮下、舌下、表面、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在一些实施方案中，施用可涉及为间歇性给药(例如，在时间上隔开的多个剂量)和/或周期性给药(例如，由共同时段隔开的单独剂量)的给药。在一些实施方案中，施用可涉及持续给药(例如，灌注)持续至少所选择的时段。

亲和力：如本领域已知，“亲和力”是在特定配体(例如药剂)与其配偶体(例如，β-联蛋白或其一部分)结合的情况下的紧密性的量度。亲和力可以以不同的方式来测量。在一些实施方案中，亲和力通过定量测定来测量。在一些这样的实施方案中，结合配偶体浓度可固定为超过配体浓度以模拟生理条件。作为替代或补充，在一些实施方案中，结合配偶体浓度和/或配体浓度可变化。在一些这样的实施方案中，可在相当的条件(例如浓度)下将亲和力与参考进行比较。

药剂：一般而言，本文中使用的术语“药剂”可用于指代任何化学类别的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖、脂质、小分子、金属，或者其组合或复合物。在适当的情况下，如本领域技术人员从上下文中将清楚的是，该术语可用于指代为细胞或生物体或者其级分、提取物或组分的实体，或者包含细胞或生物体或者其级分、提取物或组分的实体。作为替代或补充，如上下文将解释清楚的，该术语可用于指代天然产物，因为其是在自然界中发现的和/或从自然界中获得的。在一些情况下，再次如从上下文将清楚的是，该术语可用于指代一种或更多种人造的实体，因为其是通过人手的作用所设计、改造和/或产生的，和/或在自然界中不存在的。在一些实施方案中，药剂可以以经分离形式或纯的形式使用；在一些实施方案中，药剂可以以粗制形式使用。在一些实施方案中，可将潜在的药剂提供为集合或文库，例如可对其进行筛选以鉴定或表征其中的活性药剂。在一些情况下，术语“药剂”可指代为聚合物或包含聚合物的化合物或实体；在一些情况下，该术语可指代包含一个或更多个聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，术语“药剂”可指代不是聚合物和/或基本上不含任何聚合物和/或不含一个或更多个特定聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，该术语可指代缺少或基本上不含任何聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，药剂是化合物。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽。

脂肪族：本文中使用的“脂肪族”意指完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链的、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元的经取代或未经取代的单环、双环或多环烃环(但不是芳香族的)，或者其组合。在一些实施方案中，脂肪族基团包含1至50个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团包含1至20个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至9个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至7个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至6个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至5个脂肪族碳原子，并且在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1、2、3或4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物(hybrid)，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

烯基：本文中使用的术语“烯基”是指具有一个或更多个双键的如本文中所定义的脂肪族基团。

烷基：本文中使用的术语“烷基”以其在本领域中的普通含义给出，并且可包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至100个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有约1至20个碳原子(例如，对于直链为C₁-C₂₀，对于支链为C₂-C₂₀)，并且作为替代，约1至10个。在一些实施方案中，环烷基环在其环结构中具有约3至10个碳原子，其中这样的环是单环、双环或多环，并且作为替代在环结构中具有约5、6或7个碳。在一些实施方案中，烷基可以是低级烷基，其中低级烷基包含1至4个碳原子(例如，对于直链低级烷基，为C₁-C₄)。

氨基酸：如本文中所用的，在其广义上是指可例如通过形成一个或更多个肽键并入到多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸包含氨基和羧酸基。在一些实施方案中，氨基酸具有NH(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH结构，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构NH(R’)-C(R’)₂-COOH，其中每个R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H₂N-C(R’)₂-COOH，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H₂N-C(H)(R’)-COOH，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是非天然氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指通常存在于天然存在肽中的二十种标准L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸之外的任何氨基酸，无论其是合成制备的还是从天然来源获得的。在一些实施方案中，与以上一般结构相比，多肽中的氨基酸(包括羧基和/或氨基末端氨基酸)可包含结构修饰。例如，在一些实施方案中，与一般结构相比，可通过(例如，氨基、羧酸基、一个或更多个质子、一个或更多个氢，和/或羟基)的甲基化、酰胺化、乙酰化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化和/或替换来修饰氨基酸。在一些实施方案中，与包含在其他方面相同的未经修饰氨基酸的多肽相比，这样的修饰可例如改变包含经修饰氨基酸的多肽的循环半衰期。在一些实施方案中，与包含在其他方面相同的未经修饰氨基酸的多肽相比，这样的修饰不会显著改变包含经修饰氨基酸的多肽的相关活性。如从上下文将清楚的是，在一些实施方案中，术语“氨基酸”可用于指代游离氨基酸；在一些实施方案中，其可用于指代多肽的氨基酸残基。

类似物：本文中使用的术语“类似物”是指与参考物质共有一个或更多个特定结构特征、要素、组分或部分的物质。通常来说，“类似物”显示出与参考物质的显著结构相似性，例如共有核心或共识结构(consensus structure)，但在某些离散方式上也有所不同。在一些实施方案中，类似物是可由参考物质例如通过对参考物质进行化学操作而产生的物质。在一些实施方案中，类似物是可通过进行与产生参考物质的合成过程基本上相似(例如，与其共有多个步骤)的合成过程产生的物质。在一些实施方案中，类似物是通过或可通过进行与用于产生参考物质的合成过程不同的合成过程产生。

动物：如本文中所用的，是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指任一性别和处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟、爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、经遗传改造动物和/或克隆。

大约：本文中使用的术语“大约”或“约”，在应用于一个或更多个目的值时，是指类似于所述参考值的值。在某些实施方案中，除非另外说明或在其他情况下从上下文中明显的(除非这样的数字超过可能值的100％的情况)，否则术语“大约”或“约”是指落入所述参考值的任一方向上(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少中的一系列值。

芳基：单独的或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”等中的更大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计5至30个环成员的单环、双环或多环环体系，其中体系中至少一个环是芳香族的。在一些实施方案中，芳基是具有总计5至14个环成员的单环、双环或多环环体系，其中体系中至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环包含3至7个环成员。在一些实施方案中，芳基是联芳基(biaryl group)。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本公开内容的某些实施方案中，“芳基”是指芳香族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等，其可携带一个或更多个取代基。在一些实施方案中，也包括在本文中使用的术语“芳基”的范围内的是其中芳香族环与一个或更多个非芳香族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等，其中连接基团或连接点在芳基环上。

与……相关：如该术语在本文中使用的，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一事件或实体的存在、水平和/或形式相关，则这两个事件或实体彼此“相关”。例如，如果特定实体(例如核酸(例如，基因组DNA、转录物、mRNA等)、多肽、遗传标记(geneticsignature)、代谢物、微生物等)的存在、水平和/或形式与特定疾病、障碍或病症的发生率和/或易感性相关(例如，在相关群体中)，则其被认为与所述疾病、障碍或病症相关。

结合：将理解，本文中使用的术语“结合”通常是指药剂之间或药剂中的非共价缔合。在本文中的许多实施方案中，结合涉及针对特定药剂与β-联蛋白。本领域普通技术人员将理解，可在多种情况中的任一种中评估这样的结合。在一些实施方案中，结合针对β-联蛋白进行评估。在一些实施方案中，结合针对β-联蛋白的一个或更多个氨基酸残基进行评估。在一些实施方案中，结合针对对应于(例如，类似地定位在三维空间中和/或具有某些类似的特性和/或功能)β-联蛋白的那些的一个或更多个氨基酸残基进行评估。

结合位点：本文中使用的术语“结合位点”是指在三维空间中形成的靶多肽的区域，其包含靶多肽的一个或更多个或所有相互作用残基。在一些实施方案中，“结合位点”可指包含靶多肽的一个或更多个或所有相互作用氨基酸残基或是靶多肽的一个或更多个或所有相互作用氨基酸残基的一个或更多个氨基酸残基。如本领域普通技术人员将理解的，结合位点可包括在直链上彼此相邻的残基，和/或当靶多肽折叠时在三维空间中在直链上是彼此的远端但彼此接近的残基。结合位点可包含氨基酸残基和/或糖残基。

载体：如本文中所用的，是指与组合物一起施用的稀释剂、辅料、赋形剂或载剂。在一些示例性实施方案中，载体可包括无菌液体，例如如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是一种或更多种固体组分或包括一种或更多种固体组分。

相当的：本文中使用的术语“相当的”是指两种或更多种的药剂、实体、情况、条件组等，它们可能彼此不相同但足够相似以允许在它们之间进行比较，因此，本领域技术人员将理解，可基于观察到的差异或相似之处合理地得出结论。在一些实施方案中，相当的条件、环境、个体或群体的组的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量的变化的特征。在上下文中，本领域普通技术人员将理解，在任何给定情况下，对于两个或更多个这样的药剂、实体、情况、条件组等，要求何种程度的同一性才被认为是相当的。例如，本领域普通技术人员将理解，在以下时环境、个体或群体的组之间是彼此相当的：特征在于具有足够数目和类型的基本上相同特征以保证合理的结论——在不同的环境、个体或群体的组下或情况下获得的结果或观察到的现象的差异是由这些变化的特征的变化引起的或者指示了这些变化的特征的变化。

组合物：本领域技术人员将理解，术语“组合物”可用于指代包含一个或更多个指定组分的离散物理实体。一般而言，除非另有指明，否则组合物可具有任何形式——例如，气体、凝胶、液体、固体等。

环脂肪族：本文中使用的术语“环脂肪族”是指具有例如3至30个成员的饱和或部分不饱和的脂肪族单环、双环或多环环体系，其中脂肪族环体系是任选经取代的。环脂肪族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)和环辛二烯基。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个碳。术语“环脂肪族”还可包括与一个或更多个芳香族环或非芳香族环稠合的脂肪族环，例如十氢萘基或四氢萘基，其中连接基团或连接点在脂肪族环上。在一些实施方案中，碳环基团是双环的。在一些实施方案中，碳环基团是三环的。在一些实施方案中，碳环基团是多环的。在一些实施方案中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C₃-C₁₀或C₃-C₆烃或者C₄-C₁₀或C₈-C₁₀双环烃，其完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元但其不是芳香族的，或者C₉-C₁₆三环烃，其完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元但其不是芳香族的。

衍生物：本文中使用的术语“衍生物”是指参考物质的结构类似物。即，“衍生物”是这样的物质，其与参考物质显示出显著结构相似性，例如共有核心或共识结构，但在某些离散方式上也有所不同。在一些实施方案中，衍生物是可通过化学操作从参考物质产生的物质。在一些实施方案中，衍生物是可通过进行与产生参考物质的合成过程基本上相似(例如，与其共有多个步骤)的合成过程来产生的物质。

剂型或单位剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可用于指代用于向对象施用的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理上离散的单元。通常来说，每个这样的单元包含预定量的活性剂。在一些实施方案中，这样的量是单位剂量量(或其整个分数)，其适合于根据当施用于相关群体时被确定为与期望的或有益的结局相关的给药方案(即，根据治疗给药方案)来施用。本领域普通技术人员理解，施用于特定对象的治疗组合物或药剂的总量由一位或更多位主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。

给药方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”可用于指代单独施用于对象的单位剂量组(通常多于一个)，通常以一段时间间隔开。在一些实施方案中，给定治疗剂具有可涉及一个或更多个剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量间隔开。在一些实施方案中，单独剂量彼此间隔相同长度的时段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和将单独剂量间隔开的至少两个不同的时段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施方案中，给药方案包含以第一剂量量的第一剂量，随后是以不同于所述第一剂量量的第二剂量量的一个或更多个另外的剂量。在一些实施方案中，给药方案包含以第一剂量量的第一剂量，随后是以与所述第一剂量量相同的第二剂量量的一个或更多个另外的剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望的或有益的结局相关(即，其是治疗给药方案)。

经改造：一般地，术语“经改造”是指已通过人工操纵的方面。例如，在一些实施方案中，如果肽的氨基酸序列被人选择，则可认为该肽是经改造的。例如，经改造药剂具有基于对蛋白质-蛋白质相互作用的特定位点的相应氨基酸的偏好而选择的氨基酸序列。在一些实施方案中，经改造序列具有与NCBI数据库中包含的与β-联蛋白的TCF位点结合的多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列。在许多实施方案中，所提供药剂是经改造药剂。在一些实施方案中，经改造药剂是包含非天然氨基酸残基、非天然氨基酸序列和/或肽订书钉状结构的肽药剂。在一些实施方案中，所提供药剂包含含有经改造序列的经改造肽药剂或者是含有经改造序列的经改造肽药剂。

卤素：术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

杂脂肪族：术语“杂脂肪族”以其在本领域中的普通含义给出，并且是指其中一个或更多个碳原子被一个或更多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代的如本文中所述的脂肪族基团。

杂烷基：术语“杂烷基”以其在本领域中的普通含义给出，并且是指其中一个或更多个碳原子被杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代的如本文中所述的烷基。杂烷基的一些实例包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-、经烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。

杂芳基：单独的或作为更大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”及其变化形式是指具有例如共计5至30个(例如5、6、9、10、14个等)环成员的单环、双环或多环环体系，其中体系中至少一个环是芳香族的并且至少一个芳香族环原子是杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂芳基是具有5至10个环原子的基团(即，单环、双环或多环)，在一些实施方案中是5、6、9或10个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有6、10或14个在环状阵列(cyclic array)中共有的π电子；并且除碳原子之外还具有1至5个杂原子。杂芳基包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基(indolizinyl)、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施方案中，杂芳基是杂联芳基，例如联吡啶基等。本文中使用的术语“杂芳基”及其变化形式还包括其中杂芳香族环与一个或更多个芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳香族环上。一些非限制性实例包括：吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxazinyl、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环、双环或多环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一个均包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选经取代的。

杂原子：术语“杂原子”意指不是碳且不是氢的原子。在一些实施方案中，杂原子是氧、硫、氮、磷、硼或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；杂环的任何碱性氮或可取代氮的季铵化形式(例如，N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在经N-取代的吡咯烷基中))；等)。在一些实施方案中，杂原子是硼、氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。

杂环基：本文中使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且具有一个或更多个杂原子环原子的单环、双环或多环环部分(例如，3至30元)。在一些实施方案中，杂原子是硼、氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂环基是饱和或部分不饱和并且除碳原子之外还具有一个或更多个、优选一至四个如上定义的杂原子的稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代氮。作为一个实例，在具有选自氧、硫或氮的0至3个杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或⁺NR(如在经N-取代的吡咯烷基中)。杂环环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子均可以是任选经取代的。这样的饱和或部分不饱和杂环基团的一些实例包括但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基(dioxanyl)、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二氮杂基(diazepinyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基(quinuclidinyl)。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或更多个芳基环、杂芳基环或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基(chromanyl)、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂脂肪族环上。杂环基可以是单环、双环或多环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选经取代的。

同源性：本文中使用的术语“同源性”是指聚合物分子之间，例如核酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性，则其被认为是彼此“同源的”。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似性(例如，在相应位置处包含具有相关化学特性的残基)，则其被认为是彼此“同源的”。例如，如本领域普通技术人员公知的，某些氨基酸通常被分类为彼此类似于“疏水性”或“亲水性”氨基酸，和/或具有“极性”或“非极性”侧链。将一种氨基酸替换为相同类型的另一种氨基酸通常可被认为是“同源”替换。典型的氨基酸分类总结如下(Kyte and Doolittle,1982:A simple method for displaying thehydropathic character of a protein.J.Mol.Biol.157:105-132的疏水性等级)：

多义氨基酸(Ambiguous Amino Acid)	3字母	1字母
			天冬酰胺或天冬氨酸	Asx	B
谷氨酰胺或谷氨酸	Glx	Z
			亮氨酸或异亮氨酸	Xle	J
未指定或未知氨基酸	Xaa	X

如本领域技术人员将理解的，有多种算法可用，这些算法允许对序列进行比较以便确定其同源性程度，包括通过在考虑不同序列中哪些残基彼此“对应”时，允许一个序列相对于另一个序列具有指定长度的空位。例如，可通过为了最佳比较目的对两个序列进行比对(例如，为了最佳比对可在第一和第二核酸序列之一或二者中引入空位，以及为了比较的目的可忽略非对应序列)来进行两个核酸序列之间的同源性百分比的计算。在某些实施方案中，为了比较目的而比对的序列长度为至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％的参考序列长度。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时，则该位置处的分子是相同的；当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置类似的核苷酸占据时，则该位置处的分子是类似的。两个序列之间的同源性百分比是序列共有的相同和类似位置的数目的函数，考虑到空位数目和每个空位的长度，需要将其引入以实现两个序列的最佳比对。可用于确定两个核苷酸序列之间的同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括，例如，Meyers and Miller(CABIOS,1989,4:11-17)的算法，已将其并入到使用PAM120权重残基表，空位长度罚分为12并且空位罚分为4的ALIGN程序(版本2.0)中。作为替代，两个核苷酸序列之间的同源性百分比可例如使用NWSgapdna.CMP矩阵使用GCG软件包中的GAP程序来确定。

相互作用残基：本文中使用的术语“相互作用残基”、“相互作用基序”是指，就药剂而言，药剂中被设计为与靶多肽中的特定靶残基相互作用的残基或基序，或就靶多肽而言，靶多肽中与药剂的特定基序(例如，芳香族基团、氨基酸残基等)相互作用的残基。具体地，多种药剂的相互作用残基和基序被选择并布置在药剂内，使得它们在确定的靶残基的预定距离(或体积)内将在三维空间中显示(例如，在结合、对接或其他相互作用测定时)。在许多实施方案中，相互作用残基是直接结合残基。

“改善”、“提高”或“降低”：本文中使用的这些术语或语法上相当的比较术语指示相对于相当的参考测量的值。例如，在一些实施方案中，相对于用相当的参考药剂获得的评估值，用目的药剂实现的评估值可“改善”。作为替代或补充，在一些实施方案中，相对于在不同条件下(例如，在例如施用目的药剂的事件之前或之后)在同一对象或系统中，或者在不同的相当对象中(例如，在存在目的特定疾病、障碍或病症的一种或更多种指标的情况下，或者在先前暴露于病症或药剂等的情况下，在不同于目的对象或系统的相当的对象或系统中)获得的评估值，在目的对象或系统中实现的评估值可“改善”。在一些实施方案中，比较术语是指统计学上相关的差异(例如，具有足以实现统计学相关性的流行率和/或数量)。在给定的上下文中，本领域技术人员将意识到或将能够容易地确定实现这样的统计学显著性所需的或足够的差异的程度和/或流行率。

部分不饱和：本文中使用的术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的基团，但不旨在包含芳基或杂芳基部分。

肽：本文中使用的术语“肽”是指多肽。在一些实施方案中，肽是相对短的多肽，例如长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于约40个氨基酸、小于约30个氨基酸、小于约25个氨基酸、小于约20个氨基酸、小于约15个氨基酸或小于10个氨基酸。在一些实施方案中，长度为约5至20、5至19、5至18、5至17、5至16、5至15、10至20、10至19、10至18、10至17、10至16、10至15、11至20、11至19、11至18、11至17、11至16、11至15、12至20、12至19、12至18、12至17、12至16、12至15、13至20、13至19、13至18、13至17、13至16、13至15、14至20、14至19、14至18、14至17、14至16、14至15、或约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸。

药物组合物：本文中使用的术语“药物组合物”是指与一种或更多种可药用载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂是以适于在治疗方案中施用的单位剂量量存在，所述治疗方案在施用于相关群体时显示出达到预定治疗作用的统计学上显著的概率。在一些实施方案中，药物组合物可特别配制成用于以固体或液体形式施用，所述形式包括适合于以下的那些：经口施用，例如兽用顿服药(drench)(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如针对含服、舌下和全身性吸收的那些)、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、用于向舌施加的糊剂；肠胃外施用，例如通过作为例如无菌溶液剂或混悬剂、或持续释放制剂进行皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；表面施用，例如作为乳膏剂、软膏剂或控释贴剂或者向皮肤、肺或口腔施加的喷剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂(pessary)、乳膏剂或泡沫剂；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其他黏膜表面的施用。

可药用：本文中使用的短语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

可药用载体：本文中使用的术语“可药用载体”意指涉及将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的可药用的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。各载体在可与制剂的其他成分相容和不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可用作可药用载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格液(RingeR’s solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及用于药物制剂中的其他无毒相容性物质。

可药用盐：本文中使用的术语“可药用盐”是指适用于药用情况下的这样的化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变应性应答等并且与合理益处/风险比相称的盐。可药用盐是公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了可药用盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或者与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用另一些已知方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒碱加成盐，例如由所提供的化合物的酸性基团与碱形成的那些。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。在一些实施方案中，可药用盐是铵盐(例如，-N(R)₃ ⁺)。在一些实施方案中，可药用盐是钠盐。在一些实施方案中，适当时，可药用盐包括使用反荷离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

多肽：如本文中所用的，是指氨基酸的任何聚合物链。在一些实施方案中，多肽具有自然中存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有自然中不存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有经改造的氨基酸序列，因为其是通过人手的作用来设计和/或产生的。在一些实施方案中，多肽可包含天然氨基酸、非天然氨基酸或二者，或者由其组成。在一些实施方案中，多肽可包含仅天然氨基酸或仅非天然氨基酸，或者由仅天然氨基酸或仅非天然氨基酸组成。在一些实施方案中，多肽可包含D-氨基酸、L-氨基酸或二者。在一些实施方案中，多肽可包含仅D-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可包含仅L-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可在多肽的N端、多肽的C端或其任意组合处包含一个或更多个侧基或另一些修饰，例如修饰或附接至一个或更多个氨基酸侧链。在一些实施方案中，这样的侧基或修饰可选自乙酰化、酰胺化、脂化、甲基化、聚乙二醇化等，包括其组合。在一些实施方案中，多肽可以是环状的，和/或可包含环状部分。在一些实施方案中，多肽不是环状的和/或不包含任何环状部分。在一些实施方案中，多肽是直链的。在一些实施方案中，多肽可以是订书钉化多肽或包含订书钉化多肽。在一些实施方案中，术语“多肽”可附加至参考多肽、活性或结构的名称；在这样的情况下，在本文中，其用于指共有相关活性或结构的多肽，并因此可被认为是相同多肽类别或家族的成员。对于每个这样的类别，本说明书提供和/或本领域技术人员将意识到其氨基酸序列和/或功能已知的类别内的示例性多肽；在一些实施方案中，这样的示例性多肽是用于多肽类别或家族的参考多肽。在一些实施方案中，多肽类别或家族的成员与该类别的参考多肽显示显著的序列同源性或同一性，与该类别的参考多肽共有共同的序列基序(例如，特征序列元件)，和/或与该类别的参考多肽共有共同的活性(在一些实施方案中处于相当的水平或在指定范围内)；在一些实施方案中，是与该类别内的所有多肽)。例如，在一些实施方案中，成员多肽显示出与参考多肽的序列同源性或同一性的总体程度为至少约30至40％，并且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多，和/或包含显示非常高的序列同一性(通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％)的至少一个区(例如，在一些实施方案中可以是特征序列元件的保守区或包含特征序列元件的保守区)。这样的保守区通常涵盖至少3至4个，并且通常多至20个或更多个氨基酸；在一些实施方案中，保守区涵盖至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个连续氨基酸的至少一个区段。在一些实施方案中，相关多肽可包含亲本多肽的片段或由其组成。在一些实施方案中，可用的多肽可包含多个片段或由其组成，每个片段在相同的亲本多肽中以相对于在目的多肽中所存在的彼此不同的空间布置存在(例如，亲本中直接连接的片段可在目的多肽中在空间上分离，或反之亦然，和/或片段可在目的多肽中以与在亲本中不同的顺序存在)，以使得目的多肽是其亲本多肽的衍生物。

预防(prevent)或预防(prevention)：如本文中所用的，当与疾病、障碍和/或病症的发生结合使用时，是指降低发生疾病、障碍和/或病症的风险和/或延迟疾病、障碍或病症的一种或更多种特征或症状的发作。当疾病、障碍或病症的发作延迟了预定时段时，可认为预防是完全的。

保护基：本文中使用的术语“保护基”是本领域公知的并且包括在以下中详细描述的那些：Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3^rdedition,John Wiley&Sons,1999，其整体通过引用并入本文。还包括在以下中所述的特别适于核苷和核苷酸化学的那些保护基：Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry,(由Serge L.Beaucage et al.编辑)06/2012，其第2章的整体通过引用并入本文。合适的氨基保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(9-fluorenylmethylcarbamate，Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酰酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异茨烷基氨基甲酸酯(isoborynl carbamate)、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙酰胺衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲胺(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)异亚丙基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺(N-nitrosoamine)、胺N-氧化物、二苯基次膦酰胺(diphenylphosphinamide，Dpp)、二甲基硫代次膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代次膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯(dialkyl phosphoramidate)、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺(benzenesulfenamide)、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

在一些实施方案中，合适的单保护胺包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。合适的单保护氨基部分的一些实例包括叔丁氧基羰基氨基(-NHBOC)、乙氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、三氯乙氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基(-NHAlloc)、苄氧基羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苄基氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰氨基、乙酰氨基、氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。在一些实施方案中，合适的二保护胺包括被两个独立地选自上述作为单保护胺的那些的取代基取代的胺，并且还包括环状酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺等。在一些实施方案中，合适的二保护胺包括吡咯等，2,2,5,5-四甲基-[1,2,5]氮杂二硅杂环戊烷(2,2,5,5-tetramethyl-[1,2,5]azadisilolidine)等，以及叠氮化物。

合适的被保护的羧酸还包括但不限于甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳基烷基保护的羧酸。合适的甲硅烷基的一些实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的一些实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的一些实例包括烯丙基。合适的芳基的一些实例包括任选经取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳烷基的一些实例包括任选经取代的苄基(例如，对甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基)和2-和4-吡啶甲基。在一些实施方案中，合适的被保护的羧酸包括但不限于任选经取代的C_1-6脂肪族酯、任选经取代的芳基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。这样的酯基团的一些实例包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、苄酯和苯酯，其中每个基团是任选经取代的。另外的合适的被保护的羧酸包括唑啉和原酸酯。

合适的羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(methoxylmethyl，MOM)、甲硫基甲基(methylthiomethyl，MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(benzyloxymethyl，BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(p-methoxybenzyloxymethyl，PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(guaiacolmethyl，GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基(p,p’-dinitrobenzhydryl)、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基(4,4’,4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二噻吩-2-基、S,S-二氧苯并异噻唑基、三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl，TMS)、三乙基甲硅烷基(triethylsilyl，TES)、三异丙基甲硅烷基(triisopropylsilyl，TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(t-butyldimethylsilyl，TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(t-butyldiphenylsilyl，TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(diphenylmethylsilyl，DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(t-butylmethoxyphenylsilyl，TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(乙二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(2-(trimethylsilyl)ethyl carbonate，TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(2-(phenylsulfonyl)ethyl carbonate，Psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酸二酰胺酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦硫基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(tosylate，Ts)。为了保护1,2-或1,3-二醇，保护基包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2,2,2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2,4-二甲氧基亚苄基缩酮、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N,N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N,N’-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅烷基(di-t-butylsilylene group，DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四异丙基二硅亚烷基)衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二硅氧烷-1,3-亚二基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。

在一些实施方案中，羟基保护基是乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2,6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、4,4’-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰甲酸酯、氯乙酰、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰、9-芴甲基碳酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(monomethoxytrityl，MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、2-氰乙基(CE或Cne)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TSE)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙基、3,5-二氯苯基、2,4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁硫代羰基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙酸基、2-(二溴甲基)苯甲酰基(Dbmb)、2-(异丙基硫代甲氧基甲基)苯甲酰基(Ptmt)、9-苯基呫吨-9-基(pixyl)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)。在一些实施方案中，羟基保护基各自独立地选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和4,4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施方案中，羟基保护基选自三苯甲基、单甲氧基三苯甲基和4,4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施方案中，磷键保护基是在整个寡核苷酸合成中与磷键(例如，核苷酸间键)连接的基团。在一些实施方案中，保护基与硫代磷酸酯基团的硫原子连接。在一些实施方案中，保护基与核苷酸间硫代磷酸酯键的氧原子连接。在一些实施方案中，保护基与核苷酸间磷酸键的氧原子连接。在一些实施方案中，保护基是2-氰基乙基(CE或Cne)、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苄基、邻-硝基苄基、2-(对-硝基苯基)乙基(NPE或Npe)、2-苯基乙基、3-(N-叔丁基甲酰胺基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1,1-二甲基乙基、4-N-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(N-甲酰基,N-甲基)氨基乙基或4-[N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丁基。

被保护的硫醇基是本领域中公知的，并且包括Greene(1999)中详细描述的那些。合适的被保护的硫醇基还包括但不限于二硫化物、硫醚、甲硅烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯等。这样的基团的一些实例包括但不限于烷基硫醚、苄基硫醚和经取代的苄基硫醚、三苯基甲基硫醚和三氯乙氧基羰基硫代酸酯，仅举数例。

参考：如本文中所用的，描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将目的药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参考或对照药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，参考或对照与目的测试或测定基本上同时进行测试和/或测定。在一些实施方案中，参考或对照是历史参考或对照，任选地体现在有形介质中。通常来说，如本领域技术人员所理解的，参考或对照在与评估下的条件或情况相当的条件或情况下进行测定或表征。当存在足够的类似性以证明对特定的可能参考或对照的依赖和/或与特定的可能参考或对照进行比较时，本领域技术人员将理解。

特异性：如本领域已知的，“特异性”是特定配体(例如药剂)将其结合配偶体(例如β-联蛋白)与其他潜在结合配偶体(例如另一种蛋白质，β-联蛋白的另一部分(例如结构域))区分开的能力的量度。

取代：如本文中所述，本公开内容的化合物可包含任选经取代的和/或经取代的部分。一般而言，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选”，都意指指定部分的一个或更多个氢被合适的取代基替代。除非另外指出，否则“任选经取代”基团可在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可被选自指定组的超过一个取代基取代时，在每个位置处取代基可以是相同的或不同的。本公开内容预想的取代基组合优选是导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些。本文中使用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化以及用于本文中公开的一个或更多个目的条件时基本上不改变。在一些实施方案中，一些示例性取代基描述于下文。

合适的单价取代基是卤素；-(CH₂)_0-4R^o；-(CH₂)_0-4OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o，-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)^0-4CH(OR^o)₂；可被R^o取代的-(CH₂)_0-4Ph；可被R^o取代的-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph；可被R^o取代的-CH＝CHPh；可被R^o取代的-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)N(R^o)₂；-N(R^o)C(S)N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)N(R^o)₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_2-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)SR^o；-(CH₂)_0-4C(O)OSi(R^o)₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^o；-OC(O)(CH_２)_0-4SR^o，-SC(S)SR^o；-(CH₂)_0-4SC(O)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)N(R^o)₂；-C(S)N(R^o)₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o，-(CH₂)_0-4OC(O)N(R^o)₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-4SSR^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；-S(O)₂N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂N(R^o)₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)N(R^o)₂；-Si(R^o)₃；-OSi(R^o)₃；-P(R^o)₂；-P(OR^o)₂；-OP(R^o)₂；-OP(OR^o)₂；-N(R^o)P(R^o)₂，-B(R^o)₂；-OB(R^o)₂；-P(O)(R^o)₂；-OP(O)(R^o)₂；-N(R^o)P(O)(R^o)₂；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂；其中每个R^o可如下限定进行取代，并且独立地是氢，C_1-20脂肪族，具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的1至5个杂原子的C_1-20杂脂肪族，-CH₂-(C_6-14芳基)，-O(CH₂)_0-1(C_6-14芳基)，-CH₂-(5至14元杂芳基环)，具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的0至5个杂原子的5至20元的单环、双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上限定，但两个独立出现的R^o与其间插原子合在一起形成具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的0至5个杂原子的5至20元的单环、双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环，其可如下限定进行取代。

R^o(或由两个独立出现的R^o与其间插原子合在一起形成的环)上合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH₂)_0-2R^·、-(卤代R^·)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^·、-(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂、-O(卤代R^·)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^·、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^·、-(CH₂)_0-2SR^·、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^·、-(CH₂)_0-2NR^· ₂、-NO₂、-SiR^· ₃、-OSiR^· ₃、-C(O)SR^·，-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或-SSR^·，其中每个R^·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或更多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂肪族，-CH₂Ph，-O(CH₂)_0-1Ph，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。在R^o的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。

合适的二价取代基为以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中每个独立出现的R^*选自氢，可如以下限定进行取代的C_1-6脂肪族，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选地经取代”基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中每个独立出现的R^*选自氢，可如下限定进行取代的C_1-6脂肪族，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。

在R^*的脂肪族基团上的合适取代基是卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂、或-NO₂，其中每个R^·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或更多个卤素取代，并且独立地是C_1-4脂肪族，-CH₂Ph，-O(CH₂)_0-1Ph，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。

在一些实施方案中，在可取代氮上的合适取代基是其中每个独立地是氢，可如下限定进行取代的C_1-6脂肪族，未经取代的-OPh，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上限定，两个独立出现的与其间插原子合在一起形成具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的3至12元的饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

在的脂肪族基团上的合适取代基独立地是卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或更多个卤素取代，并且独立地是C_1-4脂肪族，-CH₂Ph，-O(CH₂)_0-1Ph，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。

对象：本文中使用的术语“对象”或“受试对象”是指根据本公开内容，例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用所提供的化合物或组合物的任何生物体。典型的对象包括动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和人；昆虫；蠕虫；等)以及植物。在一些实施方案中，对象可患有和/或易患有疾病、障碍和/或病症。在一些实施方案中，对象是人。

易患有：“易患有”疾病、障碍和/或病症的个体是发生所述疾病、障碍和/或病症的风险高于一般公众成员的个体。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体可尚未被诊断出患有所述疾病、障碍和/或病症。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体可表现出所述疾病、障碍和/或病症的症状。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体可不表现出所述疾病、障碍和/或病症的症状。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体将发生所述疾病、障碍和/或病症。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体将不发生所述疾病、障碍和/或病症。

靶多肽：本文中使用的该术语“靶多肽”是药剂与其相互作用的多肽。在一些实施方案中，靶多肽是β-联蛋白多肽。在一些实施方案中，靶多肽包含β-联蛋白多肽的结合位点、基本上由β-联蛋白多肽的结合位点组成或是β-联蛋白多肽的结合位点。

靶残基：本文中使用的该术语“靶残基”是这样的残基，靶多肽内设计为药剂与其相互作用的残基。例如，药剂可由被选择和布置(通过呈现在所选支架上)在靶残基的某个预定距离(或体积)内的特定相互作用基序(例如，如本文中所述的芳香族基团)和/或残基(例如，包含如本文中所述芳香族基团的氨基酸残基)来表征。在一些实施方案中，靶残基是氨基酸残基或包含氨基酸残基。

治疗剂：本文中使用的短语“治疗剂”是指当向对象施用时具有治疗作用和/或引起期望生物学和/或药理学作用的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症，延迟其发作、减轻其严重程度、和/或降低其一种或更多种症状或特征之发生的任何物质。

治疗方案：本文中使用的该术语“治疗方案”是指其在相关群体中的施用可与期望或有益的治疗结局相关的给药方案。

治疗有效量：本文中使用的术语“治疗有效量”意指在作为治疗方案的一部分施用时引起期望生物响应的物质(例如，治疗剂、组合物和/或制剂)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量是当向患有或易患有疾病、障碍和/或病症的对象施用时足以治疗、诊断、预防所述疾病、障碍和/或病症和/或延迟其发作的量。如本领域普通技术人员将理解的，物质的有效量可取决于这样的因素，例如期望的生物学终点、待递送的物质、靶细胞或组织等而变化。例如，用于治疗疾病、障碍和/或病症的制剂中化合物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症，延迟其发作、减轻其严重程度、和/或降低其一种或更多种症状或特征之发生的量。在一些实施方案中，治疗有效量是以单剂量施用；在一些实施方案中，递送治疗有效量需要多个单位剂量。

治疗：本文中使用的术语“治疗”及其变化形式是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症，延迟其发作、减轻其严重程度、和/或降低其一种或更多种症状或特征之发生的任何方法。治疗可向未表现出疾病、障碍和/或病症的体征的对象施用。在一些实施方案中，治疗可向仅表现出疾病、障碍和/或病症的早期体征的对象施用，例如以达到降低发生与所述疾病、障碍和/或病症相关的病理状况之风险的目的。

单位剂量：本文中使用的表述“单位剂量”是指作为单剂量和/或以药物组合物的物理上离散的单元施用的量。在许多实施方案中，单位剂量包含预定量的活性剂。在一些实施方案中，单位剂量包含药剂的整个单剂量。在一些实施方案中，施用多于一个单位剂量以达到总的单剂量。在一些实施方案中，需要或预期需要施用多个单位剂量以便达到预期的作用。单位剂量可以是例如包含预定量的一种或更多种治疗剂的液体(例如，可接受的载体)的体积、预定量的一种或更多种呈固体形式的治疗剂、包含预定量的一种或更多种治疗剂的持续释放制剂或药物递送装置等。应当理解，单位剂量可存在于除治疗剂之外还包含多种组分中任一种的制剂中。例如，可如下文中所述包含可接受的载体(例如，可药用载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域技术人员将理解，在许多实施方案中，特定治疗剂的总合适日剂量可包含单位剂量的一部分或多个单位剂量，并且可例如由主治医师在合理医学判断的范围内决定。在一些实施方案中，用于任何特定对象或生物体的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所用具体活性化合物的活性；所用具体组合物；对象的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用具体活性化合物的施用时间和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的治疗；以及医学领域中公知的类似因素。

不饱和：本文中使用的术语“不饱和”意指部分具有一个或更多个不饱和单元。

除非另有指明，否则包括所提供化合物的盐，例如可药用的酸加成盐或碱加成盐、立体异构形式和互变异构形式。

除非上下文另有清楚说明，否则本文中本公开内容中使用的(i)没有数量词修饰的名词可理解为意指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含”、“包括”和“含有”(无论是否与“不限于”使用)可理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论其是单独呈现还是与一个或更多个另外的组分或步骤一起呈现；(iv)术语“另一个”可理解为意指至少另外的/第二个或更多个；(v)术语“约”和“大约”可理解为允许标准变化，如本领域普通技术人员所理解的；以及(vi)在提供范围的情况下，包含端点。

订书钉化肽

在一些实施方案中，所提供药剂是肽或包含肽。在一些实施方案中，所提供药剂是肽。在一些实施方案中，肽是订书钉化肽。在一些实施方案中，所提供药剂是订书钉化肽。在一些实施方案中，肽是缝线化肽。在一些实施方案中，所提供药剂是缝线化肽。在一些实施方案中，缝线化肽包含两个或更多个订书钉状结构，其中两个订书钉状结构与同一肽骨架原子键合。如本文中所述的订书钉化肽通常是其中肽链的两个或更多个氨基酸通过氨基酸残基的两个肽骨架原子的连接而连接的肽，并且如本领域技术人员所理解的，所述连接不是通过所连接的氨基酸残基之间的肽骨架。在一些实施方案中，如本文中所述的订书钉状结构是例如通过与每个氨基酸残基的肽骨架原子键合而将一个氨基酸残基与另一氨基酸残基连接的接头，并且，如本领域技术人员所理解的，所述连接通过订书钉状结构而不是通过所连接的氨基酸残基之间的肽骨架。在一些实施方案中，订书钉状结构通过替代肽骨架原子(例如C、N等)上的一个或更多个氢和/或取代基(例如侧链、O、S等)而与肽骨架键合。在一些实施方案中，侧链形成订书钉状结构的一部分。在一些实施方案中，订书钉状结构与两个碳骨架原子(例如两个α碳原子)键合。在一些实施方案中，订书钉状结构包含单独或作为大部分的一部分的C(R’)₂或N(R’)，其中R’是R并且与连接至骨架原子的另一基团(可以是R(例如，R^a3))及其间插原子合在一起形成如本文中所述的环(例如，当PyrS2在多种肽中订书钉化时)。

在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含四个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，在订书钉化肽中有三个订书钉状结构。在一些实施方案中，在订书钉化肽中有四个订书钉状结构。

如本领域普通技术人员将理解的，多种肽订书钉化技术是可用的，包括烃订书钉化技术和非烃订书钉化技术二者，并且可根据本公开内容使用。用于订书钉化和缝线化肽的多种技术，包括多种订书钉状结构和/或用于制造的方法是可用的，并且可根据本公开内容使用，例如WO 2019/051327和WO 2020/041270中所述的那些，其各自中的订书钉状结构通过引用并入本文。

在一些实施方案中，肽(例如订书钉化肽)为螺旋结构或包含螺旋结构。在一些实施方案中，肽是订书钉化肽。

在一些实施方案中，订书钉状结构是烃订书钉状结构。在一些实施方案中，本文中所述的订书钉状结构是非烃订书钉状结构。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构包含一个或更多个链杂原子，其中订书钉状结构的链是订书钉状结构内从订书钉状结构的一端到订书钉状结构的另一端的最短的共价连接。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是来源于多肽的氨基酸残基的至少一个硫原子或包含来源于多肽的氨基酸残基的至少一个硫原子。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构包含来源于多肽的两个不同氨基酸残基的两个硫原子。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构包含来源于多肽的两个不同半胱氨酸残基的两个硫原子。在一些实施方案中，订书钉状结构是半胱氨酸订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是非半胱氨酸订书钉状结构。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是氨基甲酸酯订书钉状结构并且在其链中包含氨基甲酸酯部分(例如，-N(R’)-C(O)-O-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是氨基订书钉状结构并且在其链中包含氨基(例如，-N(R’)-)。在一些实施方案中，氨基订书钉状结构中的氨基例如(-N(R’)-)不与另外与杂原子形成双键的碳原子(例如-C(＝O)、-C(＝S)、-C(＝N-R’)等)键合，使得其不是另外的含氮基团(例如酰胺、氨基甲酸酯等)的一部分。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是酯订书钉状结构并且在其链中包含酯部分(-C(O)-O-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是酰胺订书钉状结构并且在其链中包含酰胺部分(-C(O)-N(R’)-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是磺酰胺订书钉状结构并且在其链中包含磺酰胺部分(-S(O)₂-N(R’)-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是醚订书钉状结构并且在其链中包含醚部分(-O-)。在一些实施方案中，氨基甲酸酯部分、氨基、酰胺部分、磺酰胺部分或醚部分的R’是R，并且与连接至骨架的R基团(例如，当其是R时为R^a3)及其间插原子合在一起形成如本文中所述的环。在一些实施方案中，氨基甲酸酯部分或氨基的R’是R，并且与连接至骨架的R基团(例如，当其是R时为R^a3)及其间插原子合在一起形成如本文中所述的环。

在一些实施方案中，订书钉状结构包含一个或更多个氨基，例如-N(R’)-，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子都不通过双键与任何杂原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3碳原子键合。在一些实施方案中，订书钉状结构包含一个或更多个-C(O)-N(R’)-基团，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构包含一个或更多个氨基甲酸酯基团，例如一个或更多个-(O)-C(O)-N(R’)-，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R’是C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R’是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R’是甲基。

在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个且不多于两个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽的两个订书钉状结构与共同骨架原子键合。在一些实施方案中，订书钉化肽的两个订书钉状结构与共同骨架原子键合，该共同骨架原子是氨基酸残基的α碳原子。在一些实施方案中，订书钉化肽包含三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含四个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含三个且不多于三个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含四个且不多于四个订书钉状结构。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地具有如本文中所述的-L^s1-L^s2-L^s3-结构。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地与两个氨基酸残基键合。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地与两个α碳原子键合。

在一些实施方案中，订书钉化肽中的两个、三个、四个或所有订书钉状结构位于长度为数个氨基酸残基的区域内。在一些实施方案中，两个订书钉状结构在这样的区域内。在一些实施方案中，三个订书钉状结构在这样的区域内。在一些实施方案中，四个订书钉状结构在这样的区域内。在一些实施方案中，所有订书钉状结构都在这样的区域内。在一些实施方案中，区域的长度为5至20、5至15、5至14、5至113、5至12、5至11、5至10、6至20、6至15、6至14、6至113、6至12、6至11、6至10、7至20、7至15、7至14、7至113、7至12、7至11、7至10、10至16、10至15、10至14、11至16、11至15、11至14、12至16、12至15、12至14、13至15、或13至14个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为5个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为6个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为7个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为8个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为9个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为10个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为11个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为12个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为13个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为14个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为15个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为16个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为17个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为18个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为19个氨基酸残基。在一些实施方案中，区域的长度为20个氨基酸残基。例如，在多个实施方案中，订书钉化肽在14个氨基酸的区域内包含三个订书钉状结构(例如，与aa1和aa4键合的订书钉状结构、与aa4和aa11键合的订书钉状结构、以及与aa10和aa14键合的订书钉状结构)。

在一些实施方案中，本公开内容的肽(例如订书钉化肽)为螺旋结构或包含螺旋结构。如本领域技术人员将理解的，螺旋可具有多种长度。在一些实施方案中，螺旋的长度为5至30个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个或更多个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为6个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为8个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为10个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为12个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为14个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为16个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为17个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为18个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为19个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为20个氨基酸残基。

订书钉化在一起的氨基酸之间可具有多种数目的氨基酸残基，例如1至20、1至15、1至10、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个等。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)，其意指在与订书钉状结构键合的两个氨基酸(分别在第i和i+4位处)之间存在三个氨基酸残基(分别在第i+1、i+2、i+3位处)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+2)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+5)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+6)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+8)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+2)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+3)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+3)并且另一个是(i，i+4)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+4)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+3)并且另一个是(i，i+3)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+4)并且另一个是(i，i+4)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+7)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与共同骨架原子例如氨基酸残基的α碳原子键合。在一些实施方案中，订书钉化肽还包含第三订书钉状结构。在一些实施方案中，第三订书钉状结构是(i，i+3)。在一些实施方案中，第三订书钉状结构是(i，i+4)。在一些实施方案中，第三订书钉状结构是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉化肽还包含第四订书钉状结构。在一些实施方案中，第四订书钉状结构是(i，i+3)。在一些实施方案中，第四订书钉状结构是(i，i+4)。在一些实施方案中，第四订书钉状结构是(i，i+7)。

在一些实施方案中，订书钉化肽包含订书钉状结构，所述订书钉状结构为L^s，其中L^s为-L^s1-L^s2-L^s3-，L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是L，其中每个L独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，所提供的订书钉状结构是L^s。

在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(R’)-，其中L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(CH₃)-，其中L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。

在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R’是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R’是甲基。在一些实施方案中，与L^s1键合的肽骨架原子也与R¹键合，并且R’和R¹二者都是R，并且与它们的间插原子合在一起形成如本公开内容中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环除与R’键合的氮原子之外，没有另外的环杂原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。

在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₂₀脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₁₅脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₉脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₈脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₇脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₆脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₅脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₄脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L’是未经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L’是-CH₂-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₅-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₆-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₇-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₈-。在一些实施方案中，L’与肽骨架原子键合。在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L’是未经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L’是-CH₂-CH＝CH-CH₂-。

在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚苯基。

在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(R’)C(O)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(CH₃)C(O)-，其中L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L^s1是-L’-C(O)O-或-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-C(O)O-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-S(O)₂-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-S(O)₂-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(R’)-S(O)₂-或-L’-S(O)₂-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(R’)-S(O)₂-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-S(O)₂-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(CH₃)-S(O)₂-或-L’-S(O)₂-N(CH₃)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-N(CH₃)-S(O)₂-，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s1是-L’-S(O)₂-N(CH₃)-，其中L’如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s1包含至少一个-O-。在一些实施方案中，L^s1是-L’-O-，其中L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s1是共价键。

在一些实施方案中，L^s1是L’，其中L’如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s2是L，其中L如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s2是L’，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s2包含-CH₂-CH＝CH-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH＝CH-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2包含-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L^s2是-(CH₂)₄-。

在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(R’)-，其中L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(CH₃)-，其中L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。

在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(R’)C(O)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(CH₃)C(O)-，其中L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L^s3是-L’-C(O)O-或-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-C(O)O-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-S(O)₂-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-S(O)₂-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(R’)-S(O)₂-或-L’-S(O)₂-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(R’)-S(O)₂-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-S(O)₂-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(CH₃)-S(O)₂-或-L’-S(O)₂-N(CH₃)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-N(CH₃)-S(O)₂-，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是-L’-S(O)₂-N(CH₃)-，其中L’如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s3包含至少一个-O-。在一些实施方案中，L^s3是-L’-O-，其中L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s3是L’，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L^s3是未经取代的亚烷基。

在一些实施方案中，L^s包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，L^s包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L^s、L^s1、L^s2和L^s3各自独立地并且任选地包含R’基团，例如-C(R’)₂-、-N(R’)-等中的R’基团，并且R’基团与连接至骨架原子的基团(例如，基团可以是R)(例如，L^a1或L^a2的R^a1、R^a2、R^a3、R’基团(例如，-C(R’)₂-、-N(R’)-等中的R’基团)，等)合在一起形成双键或任选经取代的环，如两个R基团可形成的。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的4元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的5元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的6元环。在一些实施方案中，所形成环是单环。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是部分不饱和的。在一些实施方案中，所形成环是芳香族的。在一些实施方案中，所形成环包含一个或更多个环杂原子(例如氮)。在一些实施方案中，订书钉状结构或L^s、L^s1、L^s2和/或L^s3包含-N(R’)-，并且R’与连接至骨架原子的基团合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，订书钉状结构或L^s、L^s1、L^s2和/或L^s3包含-C(R’)₂-，并且R’与连接至骨架原子的基团合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。

在一些实施方案中，订书钉状结构或L^s、L^s1、L^s2和/或L^s3包含一个或更多个氨基酸侧链的一部分(例如，除其末端＝CH₂之外的侧链)。

如对于阅读本公开内容的本领域技术人员将清楚的是，字母“L”用于指如本文中所述的接头部分；因此，在一些实施方案中，除非另有指明，否则每个L^上标(例如，L^a、L^s1、L^s2、L^s3、L^s等)理解为L。

在一些实施方案中，L包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)-，其中L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH₃)-，其中L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。

在一些实施方案中，L包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)C(O)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH₃)C(O)-，其中L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L是-L’-C(O)O-或-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-C(O)O-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L包含至少一个-S(O)₂-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L包含至少一个-S(O)₂-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)-S(O)₂-或-L’-S(O)₂-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)-S(O)₂-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-S(O)₂-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH₃)-S(O)₂-或-L’-S(O)₂-N(CH₃)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH₃)-S(O)₂-，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-S(O)₂-N(CH₃)-，其中L’如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L包含至少一个-O-。在一些实施方案中，L是-L’-O-，其中L’独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，L是L’，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L是未经取代的亚烷基。

在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₂₀脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₁₅脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₉脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₈脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₇脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₆脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₅脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C₁-C₄脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L是未经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₅-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₆-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₇-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₈-。在一些实施方案中，L与肽骨架原子键合。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L是未经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L是-CH₂-CH＝CH-CH₂-。

在一些实施方案中，订书钉状结构的一端与肽骨架的原子Aⁿ¹连接，其中Aⁿ¹任选地被R¹取代并且是肽的从N端起氨基酸位置n¹处的氨基酸残基的原子，并且另一端与肽骨架的原子Aⁿ²连接，其中Aⁿ²任选地被R²(在一些实施方案中，R¹和/或R²是R，其可以是氢)取代并且是肽的从N端起氨基酸位置n²处的氨基酸残基的原子，其中n¹和n²各自独立地是整数，并且n²＝n¹+m，其中m是3至12。

在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是7。在一些实施方案中，m是8。在一些实施方案中，m是9。在一些实施方案中，m是10。在一些实施方案中，m是11。在一些实施方案中，订书钉状结构被称为(i，i+m)订书钉状结构。

在一些实施方案中，Aⁿ¹是碳原子。在一些实施方案中，Aⁿ¹是非手性的。在一些实施方案中，Aⁿ¹是手性的。在一些实施方案中，Aⁿ¹是R。在一些实施方案中，Aⁿ¹是S。

在一些实施方案中，Aⁿ²是碳原子。在一些实施方案中，Aⁿ²是非手性的。在一些实施方案中，Aⁿ²是手性的。在一些实施方案中，Aⁿ²是R。在一些实施方案中，Aⁿ²是S。

在一些实施方案中，Aⁿ¹是非手性的并且Aⁿ²是非手性的。在一些实施方案中，Aⁿ¹是非手性的并且Aⁿ²是R。在一些实施方案中，Aⁿ¹是非手性的并且Aⁿ²是S。在一些实施方案中，Aⁿ¹是R并且Aⁿ²是非手性的。在一些实施方案中，Aⁿ¹是R并且Aⁿ²是R。在一些实施方案中，Aⁿ¹是R并且Aⁿ²是S。在一些实施方案中，Aⁿ¹是S并且Aⁿ²是非手性的。在一些实施方案中，Aⁿ¹是S并且Aⁿ²是R。在一些实施方案中，Aⁿ¹是S并且Aⁿ²是S。

在一些实施方案中，在订书钉状结构-骨架连接点处提供的立体化学和/或其组合任选地与所提供肽的一种或更多种结构要素(例如，订书钉状结构化学物质(烃、非烃)，订书钉状结构长度等)合在一起可提供多种益处，例如提高的制备产率、纯度和/或选择性、改善的特性(例如，提高的溶解性、提高的稳定性、降低的毒性、提高的选择性等)、提高的活性等。在一些实施方案中，所提供的立体化学和/或立体化学组合与通常使用的那些，例如，US9617309、US2015-0225471、US2016-0024153、US2016-0215036、US2016-0244494、WO 2017/062518中的那些不同，并提供了一个或更多个本公开内容中描述的益处。

在一些实施方案中，订书钉状结构可具有多种长度，在一些实施方案中，如由订书钉状结构的链原子数目所表示的。在一些实施方案中，订书钉状结构的链是订书钉状结构中从订书钉状结构的第一端(与肽骨架的连接点)到订书钉状结构的第二端的最短共价连接，其中第一端和第二端与两个不同的肽骨架原子连接。在一些实施方案中，订书钉状结构包含5至30个链原子，例如5至20、5至15、5、6、7、8、9或10至11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含5个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含6个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含7个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含8个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含9个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含11个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含13个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含14个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含15个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含16个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含17个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含18个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含19个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含20个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为5个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为6个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为7个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为8个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为9个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为11个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为13个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为14个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为15个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为16个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为17个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为18个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为19个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为20个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为8至15个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有8至12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有9至12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有9至10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有8至10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度可根据其连接的氨基酸残基的距离来调节，例如，与(i，i+4)或(i，i+3)订书钉状结构相比，对于(i，i+7)订书钉状结构可用更长的订书钉状结构。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有约5至10、5至8，例如约5、6、7、8、9或10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有5个链原子。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有6个链原子。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有7个链原子。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有约5至10、5至8，例如约5、6、7、8、9或10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有5个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有6个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有7个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有约5至12、5至10、7至12、5至8，例如约5、6、7、8、9、10、11或12个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有5个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有6个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有7个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有11个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有12个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有约8至25、10至25、10至16、12至15，例如约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有11个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有12个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有13个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有14个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有15个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有16个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有17个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有18个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有19个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有20个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有21个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有22个链原子。在一些实施方案中，订书钉化肽包含三个或更多个订书钉状结构，其各自独立地是这样的(i，i+2)、(i，i+3)、(i，i+4)或(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含这样的(i，i+2)订书钉状结构、这样的(i，i+4)订书钉状结构和这样的(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含这样的(i，i+3)订书钉状结构、这样的(i，i+4)订书钉状结构和这样的(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含这样的(i，i+3)订书钉状结构、这样的(i，i+7)订书钉状结构和这样的(i，i+7)订书钉状结构。

订书钉状结构长度可另外描述。例如，在一些实施方案中，订书钉状结构长度描述为链原子和非链环原子的总数目，其中非链环原子是订书钉状结构的与一个或更多个链原子形成环的原子，但是不是链原子，因为其不在从订书钉状结构的第一端到订书钉状结构的第二端的最短共价连接之内。在一些实施方案中，使用单体A(其包含氮杂环丁烷部分)、单体B(其包含吡咯烷部分)和/或单体C(其包含吡咯烷部分)等形成的订书钉状结构可包含一个或两个非链环原子。

在一些实施方案中，订书钉状结构在其链中不具有杂原子。在一些实施方案中，订书钉状结构在其链中包含至少一个杂原子。在一些实施方案中，订书钉状结构在其链中包含至少一个氮原子。

在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，其中L^s是任选经取代的二价C_8-14脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，其中L^s是任选经取代的二价C_9-13脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，其中L^s是任选经取代的二价C_10-15脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，其中L^s是任选经取代的二价C_11-14脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+2)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有一个氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有两个氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有三个氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有六个氨基酸残基。

在一些实施方案中，对于L^s，L^s1，L^s2和L^s3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-、-C(O)-N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-C(O)O-、-S(O)₂N(R’)-或-O-取代。在一些实施方案中，对于L^s、L^s1、L^s2和L^s3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-、-N(R’)-C(O)-或-N(R’)C(O)O-取代。在一些实施方案中，对于L^s、L^s1、L^s2和L^s3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-取代。在一些实施方案中，对于L^s、L^s1、L^s2和L^s3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-取代。在一些实施方案中，对于L^s、L^s1、L^s2和L^s3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)C(O)O-取代。

在一些实施方案中，订书钉状结构包含双键。在一些实施方案中，订书钉状结构包含可通过两个烯烃的烯烃复分解形成的双键。在一些实施方案中，订书钉状结构通过复分解反应形成，例如涉及如本文中所述的氨基酸残基中的一个或更多个双键。在一些实施方案中，包含烯烃的第一氨基酸残基(例如，AA1-CH＝CH₂)和包含烯烃的第二氨基酸残基(例如，AA2-CH＝CH₂)是订书钉化的(例如，形成AA1-CH＝CH-AA2，其中AA1和AA2通常通过一个或更多个氨基酸残基来连接)。在一些实施方案中，例如在订书钉状结构中的烯烃被转换成-CHR’-CHR’-，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，R’是-OR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-OH。在一些实施方案中，R’是-N(R)₂，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-SR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C_1-10烯基。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C_1-10炔基。在一些实施方案中，-CHR’-CHR’-是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，两个烯烃中的每一个独立于氨基酸残基的侧链。在一些实施方案中，每个烯烃独立地是末端烯烃。在一些实施方案中，每个烯烃独立地是单取代烯烃。

在一些实施方案中，式A-I氨基酸或其盐是具有式A-II结构的化合物或其盐：

NH(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-COOH，

A-II

其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-II结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，式A-II氨基酸或其盐是具有式A-II-b结构的化合物或其盐：

NH(R^a1)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-COOH，

A-II-b

其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-II-b结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，式A-I氨基酸或其盐是具有式A-III结构的化合物或其盐：

N(-L^a-CH＝CH₂)(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-COOH，

A-III

在一些实施方案中，式A-I氨基酸或其盐具有式A-IV结构或其盐：

NH(R^a1)-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-COOH,

A-IV

其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-IV结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，氨基酸具有式A-V结构或其盐：

NH(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-I^a2-COOH，

A-V

其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-V结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。

在一些实施方案中，用于订书钉化的氨基酸具有式A-VI结构或其盐：

NH(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(-L^a-R^SP2)-L^a2-COOH，

A-VI

其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-VI结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。

本文中使用的R^SP1和R^SP2各自独立地包含反应性基团。在一些实施方案中，R^SP1和R^SP2各自独立地是反应性基团。在一些实施方案中，反应性基团是任选经取代的-CH＝CH₂。在一些实施方案中，反应性基团是-CH＝CH₂。在一些实施方案中，反应性基团是氨基，例如-NHR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，反应性基团是酸性基团。在一些实施方案中，反应性基团是-COOH或其活化形式。在一些实施方案中，反应性基团用于环加成反应(例如[3+2]、[4+2]等)，例如烯烃、炔烃、二烯烃、1,3-偶极子(例如，-N₃)等。在一些实施方案中，反应性基团是任选经取代的-C≡CH。在一些实施方案中，反应性基团是-C≡CH。在一些实施方案中，反应性基团是-N₃。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基的R^SP1或R^SP2和第二氨基酸残基的R^SP1和R^SP2可彼此反应，使得两个氨基酸残基与订书钉状结构连接。在一些实施方案中，反应是两个烯烃例如两个-CH＝CH₂之间的烯烃复分解。在一些实施方案中，反应是酰胺化，并且一个反应性基团是氨基，例如-NHR，其中R如本文中所述(例如，在一些实施方案中，R是-H；在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族)，并且另一个是酸性基团(例如-COOH)或其活化形式。在一些实施方案中，反应是环加成反应，例如[4+2]、[3+2]等。在一些实施方案中，第一和第二反应性基团是适合于环加成反应的两个反应性基团。在一些实施方案中，反应是点击反应。在一些实施方案中，一个反应性基团是-N₃或包含-N₃，并且另一个是炔烃或包含炔烃，例如末端炔烃或活化/应变炔烃。在一些实施方案中，另一个是-C≡CH或包含-C≡CH。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基的R^SP1或R^SP2和第二氨基酸残基的R^SP1或R^SP2可与试剂反应，使得这二者连接以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，试剂包含两个反应性基团，其中一个与第一氨基酸残基的R^SP1或R^SP2反应，并且另一个与第一氨基酸残基的R^SP1或R^SP2反应。在一些实施方案中，两个氨基酸残基的R^SP1或R^SP2是相同或相同类型的，例如这二者都是氨基，并且连接试剂的两个反应性基团也是相同的，例如，这二者都是酸性基团，例如-COOH或其活化形式。在一些实施方案中，两个氨基酸残基的R^SP1或R^SP2都是酸性基团，例如-COOH或其活化形式，并且连接试剂的两个反应性基团都是氨基。在一些实施方案中，两个氨基酸残基的R^SP1或R^SP2都是亲核基团，例如-SH，并且连接试剂的两个反应性基团都是亲电子的(例如，连接至离去基团例如-Br、-I等的碳)。

在一些实施方案中，R^SP1和R^SP2是相同的。在一些实施方案中，R^SP1和R^SP2是不同的。在一些实施方案中，R^SP1是-CH＝CH₂或包含-CH＝CH₂。在一些实施方案中，R^SP1是-COOH或包含-COOH。在一些实施方案中，R^SP1是氨基或包含氨基。在一些实施方案中，R^SP1是-NHR或包含-NHR。在一些实施方案中，R是氢或任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^SP1是-NH₂或包含-NH₂。在一些实施方案中，R^SP1是-N₃或包含-N₃。在一些实施方案中，R^SP2是-CH＝CH₂或包含-CH＝CH₂。在一些实施方案中，R^SP2是-COOH或包含-COOH。在一些实施方案中，R^SP2是氨基或包含氨基。在一些实施方案中，R^SP2是-NHR或包含-NHR。在一些实施方案中，R是氢或任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^SP2是-NH₂或包含-NH₂。在一些实施方案中，R^SP2是-N₃或包含-N₃。

在一些实施方案中，氨基酸残基对中的每个氨基酸残基独立地是式A-II或A-III氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基对是订书钉化的，例如通过烯烃复分解。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^a-CH＝CH-L^a-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃减少。在一些实施方案中，在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^a-CH₂-CH₂-L^a-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，一个L^a是如本文中所述的L^s1，并且一个L^a是如本文中所述的L^s3。

在一些实施方案中，例如通过订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的两个氨基酸残基，具有-N(R^a1)-L^a1-C(-L^s-R^AA)(R^a3)-L^a2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^AA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的两个氨基酸残基，具有-N(-L^s-R^AA)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a1-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^AA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的两个氨基酸残基，具有R^a1-N(-L^s-R^AA)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^AA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过两个订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的三个氨基酸残基，具有R^a1-N(-L^s-R^AA)-L^a1-C(-L^s-R^AA)(R^a3)-L^a2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^AA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过两个订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的三个氨基酸残基，具有-N(-L^s-R^AA)-L^a1-C(-L^s-R^AA)(R^a3)-L^a2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^AA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过两个订书钉状结构(例如，X⁴与X¹和X¹⁴二者订书钉化)连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的三个氨基酸残基，具有-N(R^a1)-L^a1-C(-L^s-R^AA)(-L^s-R^AA)-L^a2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^AA是氨基酸残基。在一些实施方案中，每个R^AA独立地是式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，R^AA是-C(R^a3)[-L^a1-N(R^a1)-](-L^a2-CO-)，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA是-C(R^a3)[-N(R^a1)-](-CO-)，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个R^AA独立地是-N(-)[-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(R^a3)-与订书钉状结构键合。在一些实施方案中，每个R^AA独立地是-N(-)[-C(R^a2)(R^a3)-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(R^a3)-与订书钉状结构键合。在一些实施方案中，每个R^AA独立地是R^a1-N(-)[-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(R^a3)-与订书钉状结构键合。在一些实施方案中，每个R^AA独立地是R^a1-N(-)[-C(R^a2)(R^a3)-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(R^a3)-与订书钉状结构键合。

多种订书钉状结构，例如L^s，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s是-L^s1-L^s2-L^s3-，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是L^a，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s3是L^a，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是两个订书钉化氨基酸残基中第一个的L^a。在一些实施方案中，L^s2是两个订书钉化氨基酸残基中第二个的L^a。在一些实施方案中，L^s2是双键或包含双键。在一些实施方案中，L^s2是-CH＝CH-或包含-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-CH₂-或包含任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH₂-或包含-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)N(R’)-或包含-C(O)N(R’)-(例如，由两个氨基酸残基形成的订书钉状结构，其中一个具有是氨基或包含氨基的R^SP1基团，并且其中另一个具有是-COOH或包含-COOH的R^SP2基团)。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)NH-或包含-C(O)NH-。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是-(CH₂)n-，其中n为1至10。在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₃-。

在一些实施方案中，L^s是-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)₆-。

在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)₂-C(O)NH-(CH₂)₄-。

在一些实施方案中，L^s与两个骨架碳原子键合。在一些实施方案中，L^s与两个订书钉化氨基酸残基的两个α碳原子键合。在一些实施方案中，L^s与骨架氮原子和骨架碳原子(例如，α碳)键合。

在一些实施方案中，L^a包含至少一个-N(R’)-，其中R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^a包含-L^am1-N(R’)-，其中R’独立地如本公开内容中所述，并且L^am1如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是-L^am1-N(R’)-L^am2-或包含-L^am1-N(R’)-L^am2-，其中L^am1、R’和L^am2各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R’是甲基。在一些实施方案中，R’与R^a3合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是如本文中所述的3至10元单环饱和环。在一些实施方案中，所形成环除-N(R’)-的氮之外没有另外的杂原子环原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。

在一些实施方案中，L^a包含至少一个-C(R’)₂-，其中每个R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^a包含-L^am1-C(R’)₂-，其中R’独立地如本公开内容中所述，并且L^am1如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是-L^am1-C(R’)₂-L^am2-或包含-L^am1-C(R’)₂-L^am2-，其中L^am1、R’和L^am2各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，-C(R’)₂-是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，-C(R’)₂-是-CH₂-。在一些实施方案中，一个R’与R^a3合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是如本文中所述的3至10元单环饱和环。在一些实施方案中，所形成环除-N(R’)-的氮之外没有另外的杂原子环原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。

如本文中所述，L^am1和L^am2各自独立地是L^am，如本文中所述。如本文中所述，L^am是共价键或任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，L^am是共价键。在一些实施方案中，L^am是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L^am是任选经取代的二价直链C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L^am是任选经取代的C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am是C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am是任选经取代的直链C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^am是-CH₂-。

在一些实施方案中，L^am1是共价键。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的二价直链C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am1是C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的直链C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^am1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am1与骨架原子键合。在一些实施方案中，L^am1与氨基酸的α碳键合。

在一些实施方案中，L^am2是共价键。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的二价直链C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am2是C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的直链C_1-10亚烷基。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是-C(O)-或包含-C(O)-。在一些实施方案中，-C(O)-与氮原子键合。在一些实施方案中，L^am2是-S(O)₂-或包含-S(O)₂-。在一些实施方案中，-S(O)₂-与氮原子键合。在一些实施方案中，L^am2是-O-或包含-O-。在一些实施方案中，L^am2是-C(O)-O-或包含-C(O)-O-。在一些实施方案中，-C(O)-O-与氮原子键合。在一些实施方案中，L^am2与氮原子键合，并且L^am2包含与氮原子键合的-C(O)-基团。在一些实施方案中，L^am2与氮原子键合，并且L^am2包含与氮原子键合的-C(O)-O-基团。在一些实施方案中，L^am2是-C(O)-O-CH₂-或包含-C(O)-O-CH₂-，其中-CH₂-任选地被取代。在一些实施方案中，L^am2是-C(O)-O-CH₂-。

在一些实施方案中，L^a是L^s1，如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是L^s2，如本文中所述。

在一些实施方案中，R^a3是-L^a-CH＝CH₂，其中L^a独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a2和R^a3各自独立地包含双键，例如可任选且独立地与包含烯烃的另一残基订书钉化的末端烯烃。在一些实施方案中，R^a2和R^a3各自独立地是-L^a-CH＝CH₂。在一些实施方案中，氨基酸通过R^a2和R^a3独立地与两个氨基酸残基订书钉化。在一些实施方案中，这样的氨基酸是B5。在一些实施方案中，其是B3。在一些实施方案中，其是B4。在一些实施方案中，其是B6。

在一些实施方案中，氨基酸选自表A-I、A-II、A-III和A-IV(可呈现为Fmoc保护的)。如本领域技术人员所理解的，尤其当并入到肽中时，Fmoc保护的氨基和羧基可独立地与其他氨基酸残基(或N-或C-端加帽基团，或作为N-或C-端氨基或羧基存在)形成酰胺连接。烯烃，包括Alloc基团中的那些，可通过烯烃复分解来形成订书钉状结构。包含烯烃的订书钉状结构可进一步修饰，例如通过氢化将烯烃双键转换成单键，和/或通过CO₂挤出将氨基甲酸酯部分(例如-O-(CO)-N(R’)-)转换成胺部分(例如，-N(R’)-)。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽或包含订书钉化肽(例如，根据表E2或表E3所述的订书钉化肽)或其盐，其中订书钉化肽的每个双键被转化成单键。在一些实施方案中，通过向每个烯烃碳原子添加-H的氢化来实现转换。在一些实施方案中，烯烃双键被-CHR’-CHR’-替代，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，R’是-OR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-OH。在一些实施方案中，R’是-N(R)₂，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-SR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C_1-10烯基。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C_1-10炔基。在一些实施方案中，-CHR’-CHR’-是-CH₂-CH₂-。

表A-I.示例性氨基酸(Fmoc保护的)。

表A-II.示例性氨基酸(Fmoc保护的)。

表A-III.示例性氨基酸(Fmoc保护的)。

在一些实施方案中，氨基酸是α-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸的α碳是非手性的。在一些实施方案中，氨基酸是β-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是γ氨基酸。

在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含其侧链连接在一起形成一个或更多个订书钉状结构的两个或更多个氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个或更多个氨基酸残基，其各自独立地具有包含烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个或更多个氨基酸残基，其各自独立地具有包含末端烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个且不多于两个氨基酸残基，其各自独立地具有包含烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个且不多于两个氨基酸残基，其各自独立地具有包含末端烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基，其包含烯烃和除其氨基的氮原子之外的氮原子。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基，其包含末端烯烃和除其氨基的氮原子之外的氮原子。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基，其除包含末端烯烃和氮原子之外还具有侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个式A-I氨基酸残基，其中R^a2包含烯烃和-N(R’)-部分，其中R’如本公开内容中所述(在一些实施方案中，包括任选地与R^a3及其间插原子合在一起形成如本公开内容中所述的任选经取代的环)。在一些实施方案中，R^a2包含末端烯烃和-N(R’)-部分，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个选自表A-I的氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个选自表A-II的氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个选自表A-III的氨基酸残基。在一些实施方案中，来自两个侧链的两个烯烃通过烯烃复分解连接在一起以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构优选地由不在目的靶标相应位置的氨基酸残基的侧链形成。在一些实施方案中，所形成的订书钉状结构不破坏肽与目的靶标之间的相互作用。

在一些实施方案中，所提供订书钉状结构是烃订书钉状结构。在一些实施方案中，烃订书钉状结构不包含链杂原子，其中订书钉状结构的链是订书钉状结构内从订书钉状结构的一端到订书钉状结构的另一端的最短共价连接。

在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃是Z-烯烃。在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃是E-烯烃。在一些实施方案中，所提供组合物包含这样的订书钉化肽，其包含含有Z-烯烃的订书钉状结构，以及这样的订书钉化肽，其包含含有E-烯烃的订书钉状结构。在一些实施方案中，所提供组合物包含这样的订书钉化肽，其包含含有Z-烯烃的订书钉状结构。在一些实施方案中，所提供组合物包含这样的订书钉化肽，其包含含有E-烯烃的订书钉状结构。在一些实施方案中，仅在订书钉状结构烯烃的E/Z构型上不同的其他方面相同的订书钉化肽表现出如本文中所示的不同的特性和/或活性。在一些实施方案中，订书钉状结构中含有E-烯烃的订书钉化肽可根据背景提供某些期望的特性和/或活性。在一些实施方案中，在订书钉状结构中含有Z-烯烃的订书钉化肽可根据背景提供某些期望的特性和/或活性。

在一些实施方案中，本公开内容提供了包含订书钉化肽的组合物。在一些实施方案中，组合物包含订书钉化肽的一个且仅一个立体异构体(例如，E或Z异构体，和/或相对于手性中心的单个非对映体/对映体等)。在一些实施方案中，组合物包含两个或更多个立体异构体(例如，一个或更多个双键的E和Z异构体二者，和/或相对于手性中心的一个或更多个非对映体/对映体等)。在一些实施方案中，组合物对应于色谱分离(例如HPLC)中的单峰。在一些实施方案中，峰包含一个且仅一个立体异构体。在一些实施方案中，峰包含两个或更多个立体异构体。

在一些实施方案中，两个订书钉状结构可与肽骨架的同一原子键合，形成缝线化肽。

在一些实施方案中，订书钉状结构是pro-lock，其中订书钉状结构的一端与脯氨酸残基的α碳键合。

在一些实施方案中，订书钉状结构是以下在表S-1、S-2、S-3、S-4和S-5中所示的订书钉状结构(其中为了清楚起见，示出了示例性肽骨架(可应用于其他肽骨架)，每个X独立地是氨基酸残基)。在一些实施方案中，订书钉状结构是表S-6中的订书钉状结构(其中示出了与订书钉状结构键合的氨基酸残基)。在一些实施方案中，烯烃是Z。在一些实施方案中，烯烃是E。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构选自表S-1。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构选自表S-2。阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，当表S-1和表S-2中的订书钉状结构用于(i，i+3)时，那些表中的“X³”将是“X₂”(即，两个氨基酸残基而不是三个氨基酸残基)。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构选自表S-1。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构选自表S-2。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构选自表S-3。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构选自表S-4。

表S-1.示例性订书钉状结构。

表S-2.示例性订书钉状结构。

表S-3.示例性订书钉状结构。

表S-4.示例性订书钉状结构。

某些可用的订书钉状结构在例如WO 2019/051327、WO 2022/020652等中描述，并且通过引用并入本文。

在一些实施方案中，订书钉状结构可以是以下之一，在指示位置处连接氨基酸：

表S-5.某些氨基酸和订书钉状结构

在一些实施方案中，肽包含来自表S-6的订书钉状结构或缝线化结构(stitch)(两个订书钉状结构)。在表6中，氨基酸残基可以是从N到C或从C到N。在一些实施方案中，其是N到C。在一些实施方案中，其是C到N。在一些实施方案中，双键是E。在一些实施方案中，双键是Z。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+2)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，当结构包含多于一个双键时，每个双键独立地是E或Z。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地是(i，i+2)或(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构或者(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地是(i，i+2)或(i，i+4)订书钉状结构或者(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地是(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构或(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，在包含两个订书钉状结构的结构中，每个订书钉状结构独立地是(i，i+4)订书钉状结构或(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，一个订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构，并且另一个是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，一个订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构，一个订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构，并且一个订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，一个订书钉状结构是(i，i+2)订书钉状结构，一个订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构，并且一个订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，PL3残基与(i，i+3)订书钉状结构键合。在一些实施方案中，PL3残基与(i，i+4)订书钉状结构键合。在一些实施方案中，订书钉状结构(例如，表6中的那些)通过氨基酸残基侧链中双键的复分解来形成，例如RdN和S7、R8和PyrS、R5和SeN、R6和SeN、ReN和S5、ReN和S6、R7和PyrS、Az和S7、R8和SgN、Az和S8、R4和SeN、R5和SdN、R7和Az、R8和Az、RdN和S4、RgN和S8、RgN和S7、R8和S5、PL3和B5以及相同的B5和S8、PL3和B5以及相同的B5和SeN、PL3和B5以及相同的B5和SdN、PL3和B5以及相同的B5和S7、PL3和B5以及相同的B5和PyrS2、PL3和B5以及相同的B5和PyrS3、R5和PyrS2、PL3和B5以及相同的B5和PyrS1、PL3和B5以及相同的B5和S10、PL3和B5以及相同的B5和PyrR2、PL3和B5以及相同的B5和PyrS、PL3和B5以及相同的B5和Az、PL3和B5以及相同的B5和SeNc5、HypEs5和B5以及相同的B5和PyrS2、HypEs4和B5以及相同的B5和PyrS2、ProSAm3和B5以及相同的B5和PyrS2、ProAm5和B5以及相同的B5和PyrS2、ProAm6和B5以及相同的B5和PyrS2、BzAm3Oallyl和B5以及相同的B5和PyrS2、HypBzEs3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、ProBzAm3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、PAc3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、ProPAc3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、HypPAc3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、Bn3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、R3和B5以及相同的B5和PyrS2、R5和B5以及相同的B5和PyrS2、[BzAm2Allyl]MePro和B5以及相同的B5和PyrS2、PL3和B5以及相同的B5和SPip1、PL3和B5以及相同的B5和SPip2、PL3和B5以及相同的B5和SPip3、PL3和B5以及相同的B5和Az2、PL3和B5以及相同的B5和Az3、PL3和S5、R5和S5、PL3和B4以及相同的B4和PyrS1、PL3和B4以及相同的B4和PyrS2、PL3和B4以及相同的B4和PyrS3、PL3和S6、PL3和S4、PL3和S3、R6和PyrS2、R4和PyrS2、R3和PyrS2、PL3和B3以及相同的B3和PyrS2、PL3和B3以及相同的B3和PyrS3、PL3和B3以及相同的B3和PyrS4、PL3和B6以及相同的B6和PyrS、PL3和B6以及相同的B6和PyrS1、PL3和B6以及相同的B6和PyrS2。

表S-6.某些订书钉状结构(包含与订书钉状结构键合的氨基酸残基)。

在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构中的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构中的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构中的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构中的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构中的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构中的双键是E。

在一些实施方案中，订书钉状结构包含-S-。在一些实施方案中，订书钉化技术包括利用一个或更多个，例如两个或更多个含硫部分。在一些实施方案中，订书钉化肽包含半胱氨酸订书钉化。在一些实施方案中，两个半胱氨基酸残基是订书钉化的，其中两个半胱氨基酸残基的-S-部分任选地通过接头连接。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个来自半胱氨酸订书钉化的订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：

在一些实施方案中，本公开内容提供了与半胱氨酸订书钉化相关的可用技术。本公开内容尤其预期了可在生物系统中产生和/或评估适于半胱氨酸订书钉化和/或包含一个或更多个半胱氨酸订书钉状结构的肽。本公开内容还预期了某些这样的系统允许开发、产生和/或评估具有一系列不同结构(例如，不同的氨基酸序列)的半胱氨酸订书钉化肽，并且事实上可为使用者提供对待并入到订书钉化肽中的氨基酸序列的选择和实施的完全控制。

如本文中所述，半胱氨酸订书钉化涉及将一个半胱氨酸残基与另一半胱氨基酸残基连接，其中所得键不通过连接的半胱氨酸残基之间的肽骨架。

在一些实施方案中，如本文中所述的订书钉化肽包含订书钉状结构，所述订书钉状结构为L^s，其中：

L^s是-L^s1-S-L^s2-S-L^s3-；

L^s1和L^s3各自独立地是L；

L^s2是L并且包含至少一个-C(O)-；并且

每个L独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；

每个-Cy-独立地是任选经取代的选自以下的二价基团：C_3-20环脂肪族环，C_6-20芳基环，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

每个R独立地是-H，或任选经取代的选自以下的基团：C_1-30脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C_1-30杂脂肪族，C_6-30芳基，C_6-30芳基脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C_6-30芳基杂脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者

在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子；或者

在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。

在一些实施方案中，L独立地是二价C₁-C₂₅脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C₁-C₂₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C₁-C₁₀脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C₁-C₅脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C₁脂肪族基团。在一些实施方案中，L是-CH₂。

在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1和L^s3均是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s是-CH₂-S-L^s2-S-CH₂-。

在一些实施方案中，L^s2包含-C(R’)₂-L’-C(R’)₂-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2是-L^x1-C(O)Q-L’-QC(O)-L^x1-，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂C(O)Q-L’-QC(O)CH₂-，其中每个-CH₂-是独立且任选经取代的。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂C(O)Q-L’-QC(O)CH₂-。

在一些实施方案中，L^s2在一些实施方案中，L^s2是L，并且包含至少一个-C(O)-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少两个-C(O)-。在一些实施方案中，L^s2是L，并且包含至少一个-C(O)Q-，其中Q选自：共价键、-N(R’)-、-O-和-S-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少一个-C(O)Q-，其中Q选自-N(R’)-和-O-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少两个-C(O)Q-，其中Q选自：-N(R’)-、-O-和-S-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少两个-C(O)Q-，其中Q选自-N(R’)-和-O-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少一个-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少两个-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L^s2是L并且包含至少两个-C(O)O-。

在一些实施方案中，L^s2包含-Q-L’-Q-，其中Q独立地选自：-N(R’)-、-O-和-S，其中L’在本公开内容中描述。

在一些实施方案中，L^s2包含-Q-L’-Q-，其中Q独立地选自-N(R’)-和-O-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2包含-C(O)Q-L’-QC(O)-，其中Q独立地选自：-N(R’)-、-O-和-S，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2包含-C(O)Q-L’-QC(O)-，其中Q独立地选自-N(R’)-和-O，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2包含-C(R’)₂C(O)Q-L’-QC(O)C(R’)₂-，其中Q独立地选自：-N(R’)-、-O-和-S，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2包含-C(R’)₂C(O)Q-L’-QC(O)C(R’)₂-，其中Q独立地选自-N(R’)-和-O，其中L’在本公开内容中描述。

在一些实施方案中，L^s2包含-N(R’)-L’-N(R’)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2包含-C(O)N(R’)-L’-N(R’)C(O)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2是-C(R’)₂C(O)N(R’)-L’-N(R’)C(O)C(R’)₂-，其中L’在本公开内容中描述。

在一些实施方案中，L^s2包含-O(R’)-L’-O(R’)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2包含-C(O)O-L’-OC(O)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，L^s2是-C(R’)₂C(O)O-L’-OC(O)C(R’)₂-，其中L’在本公开内容中描述。

在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-30脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-15脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-5脂肪族。在一些实施方案中，R’是氢。

在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₁₉脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₁₅脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₉脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₈脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₇脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₆脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₅脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₃脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁-C₂脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₁脂肪族。在一些实施方案中，L’是-CH₂-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₅-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₆-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₇-。在一些实施方案中，L’是-(CH₂)₈-。

在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_6-20芳基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_6-14芳基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_6-10芳基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₆芳基环。在一些实施方案中，L’是被至少一个卤素取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个卤素取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个卤素取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被四个卤素取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少一个氟取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个氟取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个氟取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被四个氟取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少一个氯取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个氯取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个氯取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被四个氯取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少一个-O(CH₂)_0-4CH₃取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个-O(CH₂)_0-4CH₃取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个-O(CH₂)_0-4CH₃取代的二价C₆芳基。在一些实施方案中，L’是被四个-O(CH₂)_0-4CH₃取代的二价C₆芳基。

在一些实施方案中，L’是具有1至10个独立选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的二价5至20元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有1至4个独立选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的二价5至6元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有1至4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的二价5至6元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有1至2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的二价6元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有2个氮的二价6元杂芳基环。

在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-20环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-15环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-10环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-9环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-8环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-7环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-6环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-5环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C_3-4环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₃环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₄环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₅环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₅环烷基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₅环烯基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₆环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C₆环烷基环。

在一些实施方案中，L^s2包含-N(R’)-L’-N(R’)-，并且L’是共价键。在一些实施方案中，L^s2包含-N(R)-N(R)-，其中：

在一些实施方案中，L^s2包含-N(R)-N(R)-，其中：

每个R独立地是任选经取代的C_1-30脂肪族；或者

在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环环。

在一些实施方案中，L^s2是选自以下的订书钉状结构：

在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s1是二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s1是二价C_1-4脂肪族。在一些实施方案中，L^s1是饱和的。在一些实施方案中，L^s1是直链的。在一些实施方案中，L^s1是支链的。在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，L^s1是-C(CH₃)₂-。

在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C_1-6(例如，C_3-6、C₃、C₄、C₅、C₆等)脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-或-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C_3-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是二价C_1-4脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C₂脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C₃脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C₄脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C₅脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C₆脂肪族。在一些实施方案中，L^s2是经取代。在一些实施方案中，L^s2是未经取代的。在一些实施方案中，L^s2是饱和的。在一些实施方案中，L^s2是直链的。在一些实施方案中，L^s2是支链的。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C_3-6(例如，C_3-5、C₃、C₄、C₅、C₆等)脂肪族，其中一个或两个亚甲基单元独立地被-Cy-替代。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-Cy-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH₂-Cy-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-Cy-Cy-CH₂-。-Cy-的多个可用的实施方案如本文中所述。例如，在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至4个杂原子的单环5元芳香族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至4个杂原子的单环6元芳香族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,3-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,5-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,5-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是3-甲基-1,5-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是3-甲氧基-1,5-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价吡啶基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至4个杂原子的双环9元芳香族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至4个杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价萘基环。在一些实施方案中，-Cy-是二价萘基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，5至10、5至6、3、4、5、6、7、8、9、10等)元二价环脂肪族环。在一些实施方案中，其是饱和的。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的二价C_3-6(例如，C_3-5、C₃、C₄、C₅、C₆等)脂肪族，其中一个或两个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-C(R’)₂-CH₂-。在一些实施方案中，两个R’与碳原子合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环，例如任选经取代的具有0至4(例如，1至4、0、1、2、3、4等)个杂原子的3至10(例如，5至10、5至6、3、4、5、6、7、8、9、10等)元环。在一些实施方案中，环是饱和的。在一些实施方案中，环具有一个或更多个杂原子。在一些实施方案中，-C(R’)₂-是

在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-CH＝CH-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的(E)-CH₂-CH＝CH-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-C(O)-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的在一些实施方案中，其是经取代的。在一些实施方案中，其是未经取代的。在一些实施方案中，在相当条件下，与和/或相比，-(CH₂)₄-,(E)-CH₂-CH＝CH-CH₂-,-(CH₂)₃-，和/或-CH₂-C(O)-CH₂-提供更高的结合和/或效力。

在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s3是二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^s3是二价C_1-4脂肪族。在一些实施方案中，L^s3是饱和的。在一些实施方案中，L^s3是直链的。在一些实施方案中，L^s3是支链的。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，L^s3是-C(CH₃)₂-。

在一些实施方案中，用于形成订书钉状结构的氨基酸残基选自：

在一些实施方案中，用于形成订书钉状结构的两个氨基酸残基独立地是这些氨基酸的残基。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，通过使硫醇基与硫醇基反应性接头化合物反应来形成订书钉状结构。在一些实施方案中，这样的接头化合物具有LG-L^s2-LG结构或其盐，其中每个LG独立地是离去基团，例如-Br、-I等。在一些实施方案中，每个LG独立地是-Br或-I。在一些实施方案中，每个LG是-Br。在一些实施方案中，每个LG是-I。在一些实施方案中，L^s2具有这样的结构，使得LG-L^s2-LG(每个LG独立地是-Br或-I)是选自以下的化合物：

多种技术可用于构建硫醚订书钉状结构。例如，在一些实施方案中，将肽和过量当量(例如，约2至10、5至10、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；在一些实施方案中，5)的接头化合物添加至1:1DMF:100mM Na₂CO₃ pH 8.0溶液，并在合适的温度例如室温下搅拌合适的时间段，在一些实施方案中为1至2小时。在一些实施方案中，例如，对于相对较弱的亲电体，将过量当量(例如，约10至30、10至20、10、20等；在一些实施方案中，20)的金属盐例如Zn(acac)₂和过量当量(例如，约5至20、10至15、10、15、20等；在一些实施方案中，10至15)的接头化合物添加至在DMA中的肽，并将混合物在合适的温度例如37℃下搅拌合适的时间段，例如过夜。在一些实施方案中，将Zn(acac)₂和接头化合物的当量加倍，和/或将温度提高至50℃。在一些实施方案中，某些接头化合物比另一些反应更好。例如，在一些实施方案中，

提供了差的反应产率或无效反应。本领域技术人员理解，可利用其他技术来引入相应的接头部分(L^s2)，例如通过利用其他离去基团或通过其他反应机制/途径。

在一些实施方案中，具有-L^s1-S-L^s2-S-L^s3-结构的订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构更靠近C端。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构更靠近N端。例如，在一些实施方案中，这样的订书钉状结构在X¹⁰与X¹⁴之间。

在一些实施方案中，某些订书钉状结构提供较好的特性和/或活性。例如，在一些实施方案中，基于靶标结合亲和力，某些订书钉状结构/支架按以下顺序排列：

如本领域技术人员将理解的，所提供技术可用于使用非半胱氨酸残基及其合适的化学制剂制备肽集合。例如，在一些实施方案中，半胱氨酸订书钉化被赖氨酸订书钉化替代，其中用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基被用于赖氨酸订书钉化的赖氨酸残基替代(例如，使用可交联两个赖氨酸残基的试剂，例如，通过与侧链氨基的反应)。在一些实施方案中，对于赖氨酸订书钉化，多个式中的R^E是活化的羧酸基或包含活化的羧酸基(例如，NHS酯基团)、酰亚胺酯基团等。合适的试剂在本领域中是广泛已知的，包括许多市售的试剂。在一些实施方案中，半胱氨酸订书钉化被甲硫氨酸订书钉化替代。在一些实施方案中，用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基被用于甲硫氨酸订书钉化的甲硫氨酸残基替代。在一些实施方案中，半胱氨酸订书钉化被色氨酸订书钉化替代。在一些实施方案中，用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基被用于色氨酸订书钉化的色氨酸残基替代。如本领域技术人员将理解的，本领域中描述了多种技术(例如，试剂、反应等)，并且可根据本公开内容用于例如甲硫氨酸订书钉化、色氨酸订书钉化等。在一些实施方案中，这样的订书钉化可使用具有多种本文中所述的式的试剂来进行，其中R^E是适合于甲硫氨酸和/或色氨酸订书钉化的基团或包含适合于甲硫氨酸和/或色氨酸订书钉化的基团。在一些实施方案中，订书钉化可在第一位使用一个残基并且在第二位使用不同的残基来进行。用于这样的订书钉化的可用试剂可包含用于在第一位(例如，通过第一R^E)订书钉化的第一反应性基团和用于在第二位(例如通过第二R^E)订书钉化的第二反应性基团。

在一些实施方案中，对于多种类型的订书钉化(例如，半胱氨酸订书钉化或非半胱氨酸订书钉化)，订书钉化在由两个残基分隔的残基(例如，用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基)之间(i+3订书钉化)。在一些实施方案中，订书钉化在由三个残基分隔的残基之间(i+4订书钉化)。在一些实施方案中，订书钉化在由六个残基分隔的残基之间(i+7订书钉化)。

如本领域技术人员所理解的，在一些实施方案中，超过两个残基可同时订书钉化。例如，在一些实施方案中，使用包含三个或更多个反应性基团(例如R^E基团)的交联试剂将三个或更多个半胱氨酸订书钉化。

在一些实施方案中，如本文中所述，本公开内容提供了与非半胱氨酸订书钉化相关的可用技术。本公开内容尤其预期了，适于半胱氨酸订书钉化和/或包含一个或更多个非半胱氨酸订书钉状结构的肽，其半胱氨酸残基和半胱氨酸订书钉状结构可被本文中所述的其他氨基酸和订书钉状结构(例如，烃和其他非烃氨基酸和订书钉状结构)替代。在一些实施方案中，当与参考半胱氨酸订书钉化肽相比时，所得非半胱氨酸订书钉化肽维持相同或类似的与目的靶标的相互作用。

某些可用的药剂(订书钉化之前的肽和订书钉化之后的订书钉化肽)及其组合物作为实例在表E2或表E3中示出，其包括作为实例的不同位置的N-和C-端加帽基团以及多种氨基酸残基；还示出了多种订书钉化模式，例如X¹-X⁴-X¹¹，X¹-X³，X³-X⁷，X³-X¹⁰，X⁴-X¹¹，X⁷-X¹⁰，X⁷-X¹⁴，X¹⁰-X¹⁴等。如本文所表明的，所提供技术可递送改善的有用特性和/或活性。

在一些实施方案中，所提供药剂、肽或订书钉化肽是如本文中所述的化合物。在一些实施方案中，所提供药剂具有选自表E2或表E3的结构或其盐。在一些实施方案中，所提供药剂是选自表E2或表E3的结构的立体异构体或其盐。在一些实施方案中，相对于与两个订书钉状结构键合的手性中心(例如，在B4、B5等中)，所提供药剂是选自表E2或表E3的结构的立体异构体或其盐。在一些实施方案中，相对于订书钉状结构中的烯烃双键，所提供药剂是选自表E2或表E3的结构的立体异构体或其盐。在一些实施方案中，相对于订书钉状结构中的烯烃双键和/或与两个订书钉状结构键合的手性中心(例如，在B4、B5等中)，所提供药剂是选自表E2或表E3的结构的立体异构体或其盐。在一些实施方案中，所提供组合物是表E2或表E3中所述的组合物。在一些实施方案中，化合物具有以下结构或其盐：

在一些实施方案中，化合物具有以下结构或其盐：

在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+2)订书钉状结构的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是Z。在一些实施方案中，两个双键都是E。在一些实施方案中，两个双键都是Z。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构是E，并且另一个是Z。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构是Z，并且另一个是E。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构是E，并且另一个是Z。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构是Z，并且另一个是E。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是Z，并且第二订书钉状结构(例如，(i、i+2)、(i、i+3)、(i、i+4)等)的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是Z，并且第二订书钉状结构(例如，(i，i+2)、(i，i+3)、(i，i+4)等)的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是E，并且第二订书钉状结构(例如，(i、i+2)、(i、i+3)、(i、i+4)等)的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是E，并且第二订书钉状结构(例如，(i、i+2)、(i、i+3)、(i、i+4)等)的双键是Z。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与手性中心(例如B5中的碳原子)键合，并且手性中心是R。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与手性中心(例如B5中的碳原子)键合，并且手性中心是S。

在一些实施方案中，化合物具有选自以下的结构或其盐：

在一些实施方案中，药剂是SP-1-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-1-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-2-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-3-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-3-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-4-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-5-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-7-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-8-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-9-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-10-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-11-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-12-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-13-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-14-8或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-1或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-2或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-3或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-4或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-5或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-6或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-7或其盐。在一些实施方案中，药剂是SP-15-8或其盐。

药剂，例如包含订书钉化肽的肽，可包含不同数目的氨基酸残基。在一些实施方案中，肽药剂的长度为约5至20、5至19、5至18、5至17、5至16、5至15、10至20、10至19、10至18、10至17、10至16、10至15、11至20、11至19、11至18、11至17、11至16、11至15、12至20、12至19、12至18、12至17、12至16、12至15、13至20、13至19、13至18、13至17、13至16、13至15、14至20、14至19、14至18、14至17、14至16、14至15、或约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约10个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约11个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约12个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约13个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约14个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约15个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约16个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约17个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约18个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约19个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约20个氨基酸残基。

在一些实施方案中，如本文中所述，一个或更多个订书钉状结构独立地包含烯烃双键(例如，通过烯烃复分解形成的)。在一些实施方案中，一个或更多个订书钉状结构独立地包含酰胺基(例如，通过酰胺化形成的)。在一些实施方案中，至少一个订书钉状结构不包含烯烃双键。在一些实施方案中，至少一个订书钉状结构的形成不包括烯烃反应，例如烯烃复分解和/或烯烃双键的修饰(例如氢化、环氧化等)。

在一些实施方案中，订书钉状结构的残基(例如B5)如此定位，使得如果其位置是P(例如X⁴)，则第一酸性氨基酸残基在P-2位处(例如X²)，第二酸性氨基酸残基位于P+1处(例如X⁵)，第三酸性氨基酸残基位于P+2处(例如X⁶)，疏水性氨基酸残基位于P+4处(例如X⁸)，第一芳香族氨基酸残基位于P+5处(例如X⁹)，第二芳香族氨基酸残基位于P+8处(例如X¹²)，和/或第三芳香族氨基酸残基位于P+9处(例如X¹³)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构并且订书钉状结构的另一个残基位于P+7处(例如，X¹¹)。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在P-2位处(例如，X²)。在一些实施方案中，第二酸性氨基酸残基位于P+1处(例如，X⁵)。在一些实施方案中，第三酸性氨基酸残基位于P+2处(例如，X⁶)。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基位于P+4处(例如，X⁸)。在一些实施方案中，第一芳香族氨基酸残基位于P+5处(例如，X⁹)。在一些实施方案中，第二芳香族氨基酸残基位于P+8处(例如，X¹²)。在一些实施方案中，第三芳香族氨基酸残基位于P+9处(例如，X¹³)。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在P-2位处(例如，X²)，第二酸性氨基酸残基位于P+1处(例如，X⁵)，第一芳香族氨基酸残基位于P+5处(例如，X⁹)，第二芳香族氨基酸残基位于P+8处(例如，X¹²)，并且第三芳香族氨基酸残基位于P+9处(例如，X¹³)。在一些实施方案中，第一酸性氨基酸残基在P-2位处(例如，X²)，第二酸性氨基酸残基位于P+1处(例如，X⁵)，第三酸性氨基酸残基位于P+2处(例如，X⁶)，疏水性氨基酸残基位于P+4处(例如，X⁸)，第一芳香族氨基酸残基位于P+5处(例如，X⁹)，第二芳香族氨基酸残基位于P+8处(例如，X¹²)，并且第三芳香族氨基酸残基位于P+9处(例如，X¹³)。在一些实施方案中，订书钉化肽药剂包含在P-2和P+1位的酸性氨基酸残基，以及在P+5、P+8和P+9位的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉化肽药剂包含在P-2、P+1和P+2位的酸性氨基酸残基，以及在P+5、P+8和P+9位的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉化肽药剂包含在P-2和P+1位的酸性氨基酸残基、在P+4位的疏水性氨基酸残基以及在P+5、P+8和P+9位的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉化肽药剂包含在P-2、P+1和P+2位的酸性氨基酸残基、在P+4位的疏水性氨基酸残基以及在P+5、P+8和P+9位的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，P是3。在一些实施方案中，P是4。在一些实施方案中，P是5。在一些实施方案中，P是6。在一些实施方案中，P是7。在一些实施方案中，在P位的氨基酸残基包含两个用于订书钉化的基团，例如B4、B5、B6等。在一些实施方案中，其是B4。在一些实施方案中，其是B5。在一些实施方案中，其是B6。在一些实施方案中，药剂包含订书钉状结构和第一另外的订书钉状结构，例如(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构和第一另外的订书钉状结构与同一残基(例如，B5、B6等)键合。在一些实施方案中，第一另外的残基的另一个残基在P-2(例如，当用于订书钉化的部分如末端烯烃在被认为是X¹的一部分的P末端基团中时)、P-3或P-4位。在一些实施方案中，药剂包含第二另外的订书钉状结构，例如(i，i+4)订书钉状结构(例如，在P+6位(例如，X¹⁰)和P+10位(例如，X¹⁴)的残基订书钉化)、(i，i+3)订书钉状结构(例如，在P+3位(例如，X⁷)和P+6位(例如，X¹⁰)的残基订书钉化)、(i，i+7)订书钉状结构(例如，在P+3位(例如，X⁷)和P+10位(例如，X¹⁴)的残基订书钉化)等。在一些实施方案中，药剂包含第二另外的订书钉状结构，其是在P+6位(例如，X¹⁰)和P+10位(例如，X¹⁴)的残基订书钉化的(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，药剂包含第三另外的订书钉状结构，例如在P-1位(例如，X³)和P+3位(例如，X⁷)的残基订书钉化的(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，在订书钉化肽药剂中有三个订书钉状结构。在一些实施方案中，在订书钉化肽药剂中有四个订书钉状结构。如本文中所表明的，包含如此定位的订书钉状结构和残基的订书钉化药剂可提供多种期望的特性和活性。在一些实施方案中，一个或更多个订书钉状结构的定位可相对于本文中所述的多种酸性、疏水性和/或芳香族氨基酸残基而移位，例如，在一些实施方案中，订书钉化肽药剂包含在P和P+7(以及任选地P-3或P-4)位的订书钉化残基、在P-1和P+2位的酸性氨基酸残基、以及在P+6、P+9和P+10位的芳香族氨基酸残基、以及任选地在P+3处的酸性氨基酸残基和/或在P+5位的疏水性氨基酸残基。当通过荧光偏振评估时，观察到多种具有经移位订书钉状结构的订书钉化肽药剂可与β-联蛋白结合。

某些可用的订书钉状结构在以下“药剂”部分中描述。

β-联蛋白

本公开内容尤其提供了用于调节一种或更多种β-联蛋白功能的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制一种或更多种与癌症或增生相关的β-联蛋白功能的可用技术。在一些实施方案中，所提供技术可用于预防和治疗其预防和/或治疗将从抑制β-联蛋白中受益的病症、障碍或疾病。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。

据报道，β-联蛋白具有多种功能。例如，其可调节和协调多种基因的转录。据报道，高β-联蛋白活性和/或表达水平可导致多种病症、障碍或疾病(包括癌症)的发生。据报道，β-联蛋白的突变和过表达与病症、障碍或疾病相关，包括许多癌症，包括结直肠癌、肺癌和乳腺癌。据报道，Wnt/β-联蛋白信号传导途径的失调与许多病症、障碍或疾病有关，包括神经退行性疾病、精神疾病、癌症、哮喘以及甚至伤口愈合。大量发表的临床和临床前研究二者均已表明，超激活的Wnt/β-联蛋白活性驱动肿瘤发生，并且是多种癌症中肿瘤维持所需要的。许多Wnt抑制剂在胞外配体/受体水平上很大程度地调节该途径，例如，通过阻止Wnt配体分泌或通过阻断Wnt配体与其在质膜上的受体的相互作用。据报道，许多激活的Wnt途径突变存在于APC和/或CTNNB1中，它们是膜近端事件的下游。本公开内容尤其涵盖了这样的认识：许多在胞外配体/受体水平下的药剂不足以治疗许多相关患者，例如，具有下游突变/异常的那些。在一些实施方案中，Wnt途径激活突变汇聚在β-联蛋白/TCF结上。在一些实施方案中，本公开内容靶向β-联蛋白/TCF相互作用，例如作为治疗方法。可调节β-联蛋白功能的药剂可用于多种目的，包括预防和/或治疗与β-联蛋白相关的多种病症、障碍或疾病。

结合位点

β-联蛋白可在多个结合位点处与多种药剂相互作用，每个结合位点独立地包含与结合药剂相互作用的氨基酸残基组。例如，某些结合位点可用于β-联蛋白与Axin、APC、C-钙黏着蛋白、E-钙黏着蛋白、TCF3和Bcl9的相互作用。对于与TCF3的相互作用，据报道，两个或更多个结合位点可同时用于与TCF3的不同部分相互作用。参见，例如Graham et al.Cell,Vol.103,885-896,2000。

在一些实施方案中，所提供药剂在独特的结合位点处与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，所提供药剂在不同于先前报道的结合位点(例如，针对Axin、APC、C-钙黏着蛋白、E-钙黏着蛋白、TCF3或Bcl9的那些)的氨基酸残基组处与β-联蛋白相互作用。

例如，在一些实施方案中，所提供药剂与氨基酸残基组中的一个或更多个或所有(例如，约1至23、1至20、1至15、1至10、1至5、5至23、5至20、5至15、5至10、6至23、6至20、6至15、6至10、7至23、7至20、7至15、7至10、8至23、8至20、8至15、8至10、9至23、9至20、9至15、9至10、10至23、10至20、10至15、11至23、11至20、11至15、12至23、12至20、12至15、13至23、13至20、13至15、13至23、14至20、15至23、15至20、16至23、16至20、17至23、17至20、18至23或18至20、或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23个等)相互作用，所述氨基酸残基组是SEQ ID NO:1中的氨基酸残基或对应于SEQ ID NO:1中的氨基酸残基，例如，在一些实施方案中，SEQ ID NO:1的以下氨基酸残基：A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、R342、K345、V346、V349、Q375、R376、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、R342、K345、V346、V349、Q375、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、K345、V346、V349、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基G307、K312、K345、W383、N387、D413和N415。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基G307、K312、K345、Q379、L382、W383、N387、N415和V416。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基Y306、G307、K312、K345、Q379、L382、W383、N387、N415和V416。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基G307、K312、K345、Q379、L382、W383、R386、N387、N415和V416。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基Y306、G307、K312、K345、Q379、L382、W383、R386、N387、N415和V416。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基Y306、G307、K312、K345、V349、Q379、L382、W383、N387、N415和V416。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基Y306、G307、K312、K345、V349、Q379、L382、W383、R386、N387、N415和V416。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ IDNO:1的氨基酸残基G307、K312、K345、W383和N387。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1的氨基酸残基Y306、G307、K312、R386和N387。在一些实施方案中，所提供药剂与Y306或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与G307或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K312或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K345或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与V349或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与Q379或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与L382或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与W383或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与R386或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与N387或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与N415或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与V416或其对应的氨基酸残基相互作用。

在一些实施方案中，本发明药剂与其序列对应于人β-联蛋白的aa146至aa665的多肽相互作用。在一些实施方案中，本发明药剂与其序列包含SEQ ID NO:2或是SEQ ID NO:2的多肽相互作用：

在一些实施方案中，与所提供药剂相互作用的所有氨基酸残基具有SEQ ID NO:2。在一些实施方案中，与所提供药剂(例如，药剂中的一个或更多个氨基酸残基)相互作用的氨基酸残基通过氢键、疏水相互作用或盐桥与药剂相互作用。如本领域技术人员所理解的，当两个氨基酸残基彼此相互作用时，当例如使用晶体学、NMR等评估时，它们通常在一定距离范围内。

在一些实施方案中，据报道与一种或更多种多肽相互作用的某些氨基酸残基不显著参与所提供的与β-联蛋白之间的相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与Axin结合位点相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与Bcl9结合位点相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个或全部相互作用：SEQ ID NO:1的N426、C429、K435、R469、H470、S473、R474、K508和N516。在一些实施方案中，所提供药剂不与N426或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与C429或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与K435或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与R469或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与H470或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与S473或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与R474或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与K508或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与N516或其对应的氨基酸残基相互作用。

在一些实施方案中，β-联蛋白中SEQ ID NO:2以外的一个或更多个氨基酸残基的突变不显著(例如，不超过30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或更多)降低β-联蛋白与所提供药剂的相互作用。在一些实施方案中，是以下或对应于以下的氨基酸残基中一个或更多个或全部的突变不显著降低β-联蛋白与所提供药剂的相互作用：SEQ IDNO:1的N426、C429、K435、R469、H470、S473、R474、K508和N516。在一些实施方案中，N426或其对应的氨基酸残基的突变不显著降低β-联蛋白与药剂的相互作用。在一些实施方案中，Q379或其对应的氨基酸残基(例如，对应于Ala、Glu、Phe、Trp等)的突变不显著降低β-联蛋白与药剂的相互作用。

在一些实施方案中，药剂与β-联蛋白的TCF位点结合。在一些实施方案中，药剂与一个或更多个但不是全部的与TCF相互作用的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，药剂与一个或更多个但不是全部的与XTcf3-CBD的延伸区相互作用的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，药剂不与和XTcf3-CBD的β-发夹模块相互作用的β-联蛋白氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，药剂不与和XTcf3-CBD的螺旋模块相互作用的β-联蛋白氨基酸残基相互作用。对于与XTcF3-CBD的多种模块相互作用的某些氨基酸残基，参见例如Graham et al.Cell,Vol.103,885-896,2000。

在一些实施方案中，药剂与TCF竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，药剂与TCF的延伸区(例如Ala14-Glu24或Asp16-Glu24，如Graham et al.Cell,Vol.103,885-896,2000中所述)竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与Axin竞争β-联蛋白结合或以较小程度与Axin竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与Bcl9竞争β-联蛋白结合或以较小程度与Bcl9竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与XTcf3-CBD的β-发夹模块竞争β-联蛋白结合或以较小程度与XTcf3-CBD的β-发夹模块竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与XTcf3-CBD的螺旋模块竞争β-联蛋白结合或以较小程度与XTcf3-CBD的螺旋模块竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，药剂与E-钙黏着蛋白竞争β-联蛋白结合。

在一些实施方案中，本公开内容提供了肽(例如，其序列是SEQ ID NO:1或2或者包含SEQ ID NO:1或2的多肽)和所提供药剂的复合物。在一些实施方案中，在这样的复合物中，多肽和所提供药剂与一个或更多个或全部如本文中所述的氨基酸残基相互作用，并且任选地不与一个或更多个或全部如本文中所述的氨基酸残基相互作用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供药剂和β-联蛋白多肽或其一部分的复合物。在一些实施方案中，其一部分包含如本文中所述的相互作用残基中的一个或更多个或全部。在一些实施方案中，药剂和β-联蛋白多肽或其一部分在一个或更多个或所有相互作用残基处彼此相互作用。

某些药剂

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其具有式I结构或其盐：

I

其中：

R^N是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

L^P1、L^P2、L^P3、L^P4、L^P5、L^P6和L^P7各自独立地是L，其中L^P1、L^P2、L^P3、L^P4、L^P5、L^P6和L^P7包含：

第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-L^s-，该-L^s-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及

第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-L^s-，该-L^s-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；

每个L^s独立地是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中每个L^s1、L^s2和L^s3独立地是L；

L^AA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA3是氨基酸残基；

L^AA4是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA5是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA6是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；

R^C是肽、羧基保护基、-L^RC-R’、-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；

每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；

每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C_1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C_1-30杂脂肪族、C_6-30芳基、C_6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C_6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者

在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。

I

其中：

R^N是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

L^AA1是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS1-R^AA1，其中R^AA1是-CO₂R或-SO₂R；

L^AA2是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS2-R^AA2，其中R^AA2是-CO₂R或-SO₂R；

L^AA3是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS3-R^AA3，其中R^AA3是R’；

L^AA4是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS4-R^AA4，其中R^AA4是任选经取代的选自6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基的基团；

L^AA5是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS5-R^AA5，其中R^AA5是任选经取代的选自6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基的基团；

L^AA6是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS6-R^AA6，其中R^AA6是任选经取代的选自6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基的基团；

R^C是肽、羧基保护基、-L^RC-R’、-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个L^AR独立地是任选经取代的二价C₁-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；

L^AS1、L^AS2、L^AS3、L^AS4、L^AS5和L^AS6各自独立地是L^AS；

每个R^AS独立地是-L^AS-R’；

每个L^AS独立地是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族或具有1至5个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；

每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在一些实施方案中，第二R’基团和第三R’基团与同一原子连接。在一些实施方案中，第一R’基团、第二R’基团和第四R’基团均不与同一原子连接。在一些实施方案中，第一、第二、第四、第五和第六R’基团均不与同一原子连接。在一些实施方案中，第一、第二、第四、第五、第六、第七和第八R’基团均不与同一原子连接。在一些实施方案中，第一R’基团、第二R’基团、第三R’基团和第四R’基团各自独立地与不同原子连接。在一些实施方案中，第一、第二、第三、第四、第五和第六R’基团各自独立地与不同原子连接。在一些实施方案中，第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八R’基团各自独立地与不同原子连接。

在一些实施方案中，式I化合物是如本文中所述的订书钉化肽。

在一些实施方案中，每个L^s独立地是如本文中所述的订书钉状结构。在一些实施方案中，L^s，例如，通过第一R’基团和第二R’基团合在一起形成的L^s，具有5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子的长度。除非另有指明，否则两个连接位点例如L^s、L等之间的长度，是从一个位点到另一个位点的最短共价连接。例如，-CH₂-CH₂-的长度为2个原子(-C-C-)，1,3-亚苯基的长度为3个原子。在一些实施方案中，L^s，例如，通过第三R’基团和第四R’基团合在一起形成的L^s，具有5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子的长度。在一些实施方案中，L^s，例如通过第五R’基团和第六R’基团合在一起形成的L^s，具有5至20(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)原子的长度。在一些实施方案中，L^s，例如通过第七R’基团和第八R’基团合在一起形成的L^s，具有5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子的长度。

阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，连接具有较长距离的两个原子的订书钉状结构(例如L^s)通常比连接具有较短距离的两个原子的订书钉状结构具有更长的长度，例如(i，i+7)订书钉状结构通常比(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构具有更长的长度。在一些实施方案中，长度为5个原子。在一些实施方案中，长度为6个原子。在一些实施方案中，长度为7个原子。在一些实施方案中，长度为8个原子。在一些实施方案中，长度为9个原子。在一些实施方案中，长度为10个原子。在一些实施方案中，长度为11个原子。在一些实施方案中，长度为12个原子。在一些实施方案中，长度为13个原子。在一些实施方案中，长度为14个原子。在一些实施方案中，长度为15个原子。在一些实施方案中，长度为16个原子。在一些实施方案中，长度为17个原子。在一些实施方案中，长度为18个原子。在一些实施方案中，长度为19个原子。在一些实施方案中，长度为20个原子。

L^P1

在一些实施方案中，L^P1是共价键或任选经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P1的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^P1是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^P1是肽或包含肽。

在一些实施方案中，L^P1是-[X]_p-X¹-或包含-[X]_p-X¹-，其中p、X和X¹各自独立地如本文中所述，并且X¹与L^AA1键合。在一些实施方案中，L^P1是-X¹-或包含-X¹-。

在一些实施方案中，L^P1包含-C(R’)₂-基团，其中R’基团之一是四个R’基团中的第一R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X¹。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。

L^AA1

在一些实施方案中，L^AA1是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA1是以下或包含以下：包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA1是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，L^AA1是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA1是任选经取代的二价C₁-C₆(例如，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA1是任选经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA1是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA1是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AS1是L^AS，如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA1是-CO₂R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，L^AA1是酸性氨基酸残基例如Asp、Glu等的残基。在一些实施方案中，L^AA1是X²，如本文中所述。

L^P2

在一些实施方案中，L^P2是共价键或任选经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P2的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^P2是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^P2是肽或包含肽。

在一些实施方案中，L^P2是-[X]pX⁴[X]p’-或包含-[X]pX⁴[X]p’-，其中p、p’、X和X⁴各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^P2是-[X]pX³X⁴[X]p’-或包含-[X]pX³X⁴[X]p’-，其中每个X、X³和X⁴独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。在一些实施方案中，L^P2是-X³X⁴-或包含-X³X⁴-，其中每个X³和X⁴独立地如本文中所述，并且X⁴与L^AA2键合。

在一些实施方案中，L^P2包含-C(R’)₂-基团，其中R’基团之一是第二R’基团，并且另一个是四个R’基团中的第三R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X⁴。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X⁴的α碳。

在一些实施方案中，L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第二或第五或第七R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X³。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X³的α碳。在一些实施方案中，其是第二R’基团。在一些实施方案中，其是第五R’基团。在一些实施方案中，其是第七R’基团。

在一些实施方案中，L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第一或第三R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X⁴。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X⁴的α碳。在一些实施方案中，其是第一R’基团。在一些实施方案中，其是第三R’基团。

L^AA2

在一些实施方案中，L^AA2是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA2是以下或包含以下：包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA2是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，L^AA2是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA2是任选经取代的二价C₁-C₆(例如，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA2是任选经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA2是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA2是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AS2是L^AS，如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA2是-CO₂R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，L^AA2是酸性氨基酸残基例如Asp、Glu等的残基。在一些实施方案中，L^AA2是X⁵，如本文中所述。

L^P3

在一些实施方案中，L^P3是共价键。在一些实施方案中，L^P3是任选经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P3的长度为0至10个原子。在一些实施方案中，L^P3的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^P3是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^P3是肽或包含肽。在一些实施方案中，L^P3是-[X]pX⁶X⁷[X]p’-或包含-[X]pX⁶X⁷[X]p’-，其中每个X、X⁶和X⁷独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。在一些实施方案中，L^P3是-X⁶X⁷-或包含-X⁶X⁷-，其中每个X⁶和X⁷独立地是氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁷与L^AA3键合。在一些实施方案中，L^P3的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第五、第六、第七或第八R’基团。在一些实施方案中，X⁷包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第五、第六、第七或第八R’基团。

L^AA3

在一些实施方案中，L^AA3是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA3是以下或包含以下：包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA3是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，L^AA3是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA3是任选经取代的二价C₁-C₆(例如，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA3是任选经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA3是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA3是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AS3是L^AS，如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA3是-CO₂R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，L^AA3是酸性氨基酸残基例如Asp、Glu等的残基。在一些实施方案中，L^AA3是X⁶，如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AA3包含疏水性基团。在一些实施方案中，L^AA3是疏水性氨基酸残基或包含疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA3是X⁸，如本文中所述。

L^P4

在一些实施方案中，L^P4是共价键或任选经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P4的长度为0至10个原子。在一些实施方案中，L^P4的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^P4是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^P4是肽或包含肽。

在一些实施方案中，L^P4是-[X]pX⁷X⁸[X]p’-或包含-[X]pX⁷X⁸[X]p’-，其中每个X、X⁷和X⁸独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。在一些实施方案中，L^P4是-X⁷X⁸-或包含-X⁷X⁸-，其中每个X⁷和X⁸独立地如本文中所述，并且X⁸与L^AA4键合。

在一些实施方案中，L^P4的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第五、第六、第七或第八R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X⁷。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X⁷的α碳。在一些实施方案中，其是第五R’基团。在一些实施方案中，其是第六R’基团。在一些实施方案中，其是第七R’基团。在一些实施方案中，其是第八R’基团。

L^AA4

在一些实施方案中，L^AA4是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA4是以下或包含以下：包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，L^AA4是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA4是任选经取代的二价C₁-C₆(例如，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA4是任选经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA4是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA4是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AS4是L^AS，如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R^AA4是苯基。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的10元C₁₀双环芳基。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基具有不多于一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个或更多个杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA4是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA4是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，R^AA4是X⁹，如本文中所述。

L^P5

在一些实施方案中，L^P5是共价键或任选经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P5的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^P5是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^P5是肽或包含肽。

在一些实施方案中，L^P5是-[X]pX¹¹[X]p’-或包含-[X]pX¹¹[X]p’-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^P5是-X¹⁰X¹¹-或包含-X¹⁰X¹¹-，其中每个X¹⁰和X¹¹独立地如本文中所述，并且X¹¹与L^AA5键合。

在一些实施方案中，L^P5包含-C(R’)₂-基团，其中R’基团之一是第四R’基团。在一些实施方案中，L^P5包含-C(R’)₂-基团，其中R’基团之一是第二R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X¹¹。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X¹¹的α碳。

在一些实施方案中，L^P5包含-C(R’)₂-基团，其中R’基团之一是第五、第六、第七或第八R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X¹⁰。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X¹⁰的α碳。在一些实施方案中，其是第五R’基团。在一些实施方案中，其是第六R’基团。在一些实施方案中，其是第七R’基团。在一些实施方案中，其是第八R’基团。

L^AA5

在一些实施方案中，L^AA5是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA5是以下或包含以下：包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，L^AA5是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA5是任选经取代的二价C₁-C₆(例如，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA5是任选经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA5是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA5是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AS5是L^AS，如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R^AA5是苯基。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的10元C₁₀双环芳基。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基具有不多于一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个或更多个杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA5是任选经取代的在一些实施方案中，L^AA5是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA5是X¹²，如本文中所述。

L^P6

在一些实施方案中，L^P6是共价键。在一些实施方案中，L^P6是任选经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P6的长度为0-10个原子(例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个等)。在一些实施方案中，L^P6的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，L^P6是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^P6是肽或包含肽。

L^AA6

在一些实施方案中，L^AA6是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA6是以下或包含以下：包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，L^AA6是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA6是任选经取代的二价C₁-C₆(例如，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA6是任选经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA6是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^AA6是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，L^AS6是L^AS，如本文中所述。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R^AA6是苯基。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的10元C₁₀双环芳基。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基具有不多于一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个或更多个杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的在一些实施方案中，R^AA6是任选经取代的在一些实施方案中，L^AA6是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，L^AA6是X¹³，如本文中所述。

L^P7

在一些实施方案中，L^P7是共价键。在一些实施方案中，L^P7是任选经取代的二价C₁-C₂₅(例如，C_1-20、C_1-15、C_1-10、C_1-5、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉或C₂₀)脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P7是任选经取代的二价C₁-C₂₅(例如，C_1-20、C_1-15、C_1-10、C_1-5、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉或C₂₀)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P7是任选经取代的二价C₁-C₂₀脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P7是任选经取代的二价C₁-C₁₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^P7是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。

在一些实施方案中，是-X¹⁴-[X]p’-或包含-X¹⁴-[X]p’-，其中p’是0至10。在一些实施方案中，X¹⁴与L^AA6键合。在一些实施方案中，L^P7包含-C(R’)₂-基团，其中R’基团之一是第六或第八R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于氨基酸残基。在一些实施方案中，这样的-C(R’)₂-基团属于X¹⁴。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X¹⁴的α碳。在一些实施方案中，其是第六R’基团。在一些实施方案中，其是第八R’基团。

L^AS

在一些实施方案中，L^AS是共价键。在一些实施方案中，L^AS是任选经取代的二价C₁-C₁₀(例如，C_1-5、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉或C₁₀)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L^AS是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-替代。在一些实施方案中，L^AS是任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。在一些实施方案中，L^AS是任选经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。在一些实施方案中，L^AS是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^AS是-CH₂-。在一些实施方案中，L^AS的长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子。在一些实施方案中，其是1个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。

在一些实施方案中，式I药剂是如本文中所述的订书钉化肽。在一些实施方案中，式I药剂是选自表E2的药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，式I药剂是选自表E3的药剂或其可药用盐。

本公开内容尤其提供了可与β-联蛋白结合的药剂，例如肽。在一些实施方案中，药剂是以下或包含以下：X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴，其中X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³和X¹⁴各自独立地是氨基酸残基。在一些实施方案中，药剂是以下或包含以下：[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17，其中p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1，并且X⁰，X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基。

多种氨基酸残基，例如式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、PA等的那些，可根据本公开内容使用。本公开内容中描述了某些可用的氨基酸残基。

在一些实施方案中，X²和X⁵各自独立地是本文中所述的酸性残基。在一些实施方案中，X²、X⁵和X⁶各自独立地是本文中所述的酸性残基。在一些实施方案中，X⁹、X¹²和X¹³各自独立地是包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。

在一些实施方案中，X²是酸性残基。在一些实施方案中，X²包含含有-COOH或其衍生物的侧链。在一些实施方案中，X²包含含有-COOH的侧链。在一些实施方案中，X²是Asp。本公开内容中还描述了X²的多种其他氨基酸残基。

在一些实施方案中，X⁵是酸性残基。在一些实施方案中，X⁵包含含有-COOH或其衍生物的侧链。在一些实施方案中，X⁵包含含有-COOH的侧链。在一些实施方案中，X⁵是Asp。本公开内容中还描述了X⁵的多种其他氨基酸残基。

在一些实施方案中，X⁶是酸性残基。在一些实施方案中，X⁶包含含有-COOH或其衍生物的侧链。在一些实施方案中，X⁶包含含有-COOH的侧链。在一些实施方案中，X⁶是Asp。本公开内容中还描述了X⁶的多种其他氨基酸残基。

在一些实施方案中，X⁹包含含有芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X⁹包含含有-R的侧链，其中R是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至3个杂原子的5元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，X⁹是Phe。本公开内容中还描述了X⁹的多种其他氨基酸残基。

在一些实施方案中，X¹²包含含有芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X¹²包含含有-R的侧链，其中R是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至3个杂原子的5元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，X¹²是3Thi。在一些实施方案中，X¹²是2F3MeF。在一些实施方案中，X¹²是Phe。本公开内容中还描述了X¹²的多种其他氨基酸残基。

在一些实施方案中，X¹³包含含有芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X¹³包含含有-R的侧链，其中R是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至3个杂原子的5元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，X¹³是BtzA。在一些实施方案中，X¹³是34ClF。在一些实施方案中，X¹³是2NapA。本公开内容中还描述了X¹³的多种其他氨基酸残基。

如本文中所述，在一些实施方案中，肽是订书钉化肽。在一些实施方案中，药剂是肽或包含肽，其中肽是订书钉化肽。在一些实施方案中，肽是缝线化肽。在一些实施方案中，肽包含如本文中所述的三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，肽包含在长度为例如11至15个，例如11、14等个本文中所述的氨基酸残基的区域内的三个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，这样的肽与未订书钉化或包含更少订书钉状结构的参考肽相比提供改善的刚性、活性、递送、溶解性和/或其他期望的特性。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如肽，其包含X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴，其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³和X¹⁴各自独立地是氨基酸残基并且包含两个或更多个氨基酸残基对，其中每个氨基酸残基对独立地是适合于订书钉化的两个氨基酸残基或者是订书钉化的。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如肽，其包含X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴，其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³和X¹⁴各自独立地是氨基酸残基并且包含两个或更多个氨基酸残基对，其中每个氨基酸残基对独立地是适合于订书钉化的三个氨基酸残基或者是订书钉化的。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如肽，其包含[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17，其中p0、p15、p16和P17各自独立地是0或1，并且X⁰、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基并且包含两个或更多个氨基酸残基对，其中每个氨基酸残基对独立地是适合于订书钉化的两个氨基酸残基或者是订书钉化的。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如肽，其包含[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17，其中p0、p15、p16和P17各自独立地是0或1，并且X⁰、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基并且包含三个或更多个氨基酸残基对，其中每个氨基酸残基对独立地是适合于订书钉化的两个氨基酸残基或者是订书钉化的。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基对中的每个氨基酸残基独立地选自X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³和X¹⁴。

在一些实施方案中，有三个这样的氨基酸残基对。在一些实施方案中，有四个这样的氨基酸残基对。在一些实施方案中，有四个或更多个这样的氨基酸残基对。在一些实施方案中，每个对独立地不是订书钉化的。在一些实施方案中，一个或更多个对独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，两个或更多个对独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，三个或更多个对独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，四个或更多个对独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，两个对独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，三个对独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，四个对独立地是订书钉化的。

在一些实施方案中，对是X¹和X⁴。在一些实施方案中，对是X⁴和X¹¹。在一些实施方案中，对是X¹和X³。在一些实施方案中，对是X⁴和X¹¹。在一些实施方案中，对是X¹⁰和X¹⁴。在一些实施方案中，对是X⁷和X¹⁰。在一些实施方案中，对是X⁷和X¹⁴。在一些实施方案中，对是X³和X⁷。

在一些实施方案中，对是X¹和X¹⁴并且对是X⁴和X¹¹。在一些实施方案中，对是X¹和X¹⁴，对是X⁴和X¹¹，并且对是X¹⁰和X¹⁴。在一些实施方案中，对是X¹和X¹⁴，对是X⁴和X¹¹，并且对是X⁷和X¹⁰。在一些实施方案中，对是X¹和X¹⁴，对是X⁴和X¹¹，并且对是X⁷和X¹⁴。在一些实施方案中，对是X¹和X¹⁴，对是X⁴和X¹¹，对是X³和X⁷，并且对是X⁷和X¹⁴。在一些实施方案中，每个对独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基对。在一些实施方案中，每个对独立地是订书钉化的。

在一些实施方案中，对是X¹和X³，对是X⁴和X¹¹，并且对是X¹⁰和X¹⁴。在一些实施方案中，每个对独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基对。在一些实施方案中，每个对独立地是订书钉化的。

其中：

p0、p15、p16和P17各自独立地是0或1；

X⁰、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基，其中所述药剂与β-联蛋白结合。

在一些实施方案中，X²包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X²包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X²包含含有极性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵包含含有极性基团的侧链。在一些实施方案中，X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的两个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基、或者各自独立地是订书钉化的。

[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]p₁₇，

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X⁰、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基，其中：

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且

X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的两个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的三个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的四个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的五个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹和X⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹和X³各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁴和X¹¹各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸。在一些实施方案中，X¹、X⁴和X¹¹各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁰和X¹⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁰各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X³和X⁷各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹和X⁴通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X¹和X³通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X¹和X⁴通过订书钉状结构连接，并且X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁰通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X⁷和X¹⁴通过订书钉状结构连接。在一些实施方案中，X³和X⁷通过订书钉状结构连接。

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：

X¹和X⁴通过订书钉状结构连接，和/或X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接，并且X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：

X¹和X⁴通过订书钉状结构连接，和/或X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接，并且X⁷和X¹⁰通过订书钉状结构连接。

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：

X¹和X⁴通过订书钉状结构连接，和/或X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接，并且X⁷和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：

X¹和X⁴通过订书钉状结构连接，和/或X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接；并且X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接，和/或X³和X⁷通过订书钉状结构连接。

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：

X¹和X³通过订书钉状结构连接，X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接；并且X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

在一些实施方案中，X²包含含有酸性(例如，-COOH)或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X²包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁶包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁶包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁹包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X¹²包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X²和X⁵各自独立地包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X²和X⁶各自独立地包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵和X⁶各自独立地包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X²和X⁵各自独立地包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X²和X⁶各自独立地包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁵和X⁶各自独立地包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X²、X⁵和X⁶各自独立地包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X²、X⁵和X⁶各自独立地包含含有酸性基团的侧链。在一些实施方案中，X⁹和X¹²各自独立地包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X⁹和X¹³各自独立地包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X⁹、X¹²和X¹³各自独立地包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X²和X⁵各自独立地包含含有酸性基团(例如-COOH)的侧链，并且X⁹、X¹²和X¹³各自独立地包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X²、X⁵和X⁶各自独立地包含含有酸性基团(例如-COOH)的侧链，并且X⁹、X¹²和X¹³各自独立地包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。

如本文中所述，多种类型的氨基酸残基(例如，具有式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等结构的氨基酸的那些)可根据本公开内容来使用。本文中描述了X⁰、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷等的某些实例。

在一些实施方案中，p0是0。在一些实施方案中，p0是1。多种类型的氨基酸残基可用于X⁰。在一些实施方案中，X⁰选自Gly、Sar和NMebAla。在一些实施方案中，X⁰是Gly。在一些实施方案中，X⁰是Sar。在一些实施方案中，X⁰是NMebAla。在一些实施方案中，X⁰存在于多种肽中(例如，在一些实施方案中，p0是1)。在一些实施方案中，X⁰不存在于多种肽中(例如，在一些实施方案中，p0是0)。

在一些实施方案中，X⁰是N端残基。在一些实施方案中，其与N端基团键合。

在一些实施方案中，X⁰是适合于订书钉化的氨基酸残基。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基包含双键，例如在其侧链中的末端双键。在一些实施方案中，其有具有-L^a-CH＝CH₂结构的侧链。在一些实施方案中，其是具有式A-II或A-III结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁰是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁰是-N(R^a1)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁰是PL3的残基并且是订书钉化的。

在一些实施方案中，X⁰是N(-L^a-CH＝CH₂)(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，或-N(-L^a-CH＝CH₂)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁰是-N(-L^a-CH＝CH₂)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，X⁰是S5。在一些实施方案中，X⁰是S6。

在一些实施方案中，X⁰是订书钉化的。可使用多种类型的订书钉状结构，如本文中所述。在一些实施方案中，X⁰与X⁴订书钉化。在一些实施方案中，X⁴与X¹¹订书钉化。在一些实施方案中，订书钉化肽包含X⁰-X⁴-X¹¹订书钉化。在一些实施方案中，订书钉化肽包含另一个订书钉状结构，例如X¹⁰-X¹⁴。

在一些实施方案中，X⁰是X¹，如本文中所述。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

如本文中所示(例如，对于多种氨基酸及其残基)，在多个实施方案中，L^a是L，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1，2-亚苯基。在一些实施方案中，亚甲基单元被-O-替代。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH₂)n-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-C(O)-1，2-亚苯基-O-CH₂-。如本领域技术人员所理解的，针对每个基团或部分(例如，L)所描述的实施方案适用于可以是这样的基团或部分的所有基团(例如，L^a、L^s1、L^s2、L^s3等)，无论这样的实施方案在何处描述。

在一些实施方案中，X¹是包含任选地经取代环的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X¹的氨基是任选地经取代环的一部分。在一些实施方案中，X¹是如本文中所述的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III等的氨基酸)。在一些实施方案中，R^a1和R^a3合在一起形成任选地经取代环，例如，任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，R^a1和R^a3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元饱和或部分饱和环，该环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，L^a1和L^a2是共价键。在一些实施方案中，所形成环是未经取代的。在一些实施方案中，所形成环是经取代的。在一些实施方案中，取代包括双键，该双键适合于与另一双键复分解以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，X¹是MePro。

在一些实施方案中，X¹是适合于订书钉化的氨基酸残基。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基在其侧链中包含双键，例如末端双键。在一些实施方案中，其具有结构为-L^a-CH＝CH₂的侧链。在一些实施方案中，其是具有式A-II或A-III结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹是-N(R^a1)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹是PL3的残基并且是订书钉化的。

在一些实施方案中，X¹是N(-L^a-CH＝CH₂)(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-或-N(-L^a-CH＝CH₂)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹是-N(-L^a-CH＝CH₂)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，其是PL3。在一些实施方案中，其是[4戊烯基]MePro的残基。在一些实施方案中，其是[5己烯基]MePro的残基。在一些实施方案中，其是[BzAm2OAllyl]MePro的残基。

在一些实施方案中，X¹是PL3。在一些实施方案中，X¹是S5。在一些实施方案中，X¹是MePro。在一些实施方案中，X¹是Asp。在一些实施方案中，X¹是S6。在一些实施方案中，X¹是Pro。在一些实施方案中，X¹是Ala。在一些实施方案中，X¹是Ser。在一些实施方案中，X¹是ThioPro。在一些实施方案中，X¹是Gly。在一些实施方案中，X¹是NMebAla。在一些实施方案中，X¹是Asn。在一些实施方案中，X¹是TfeGA。在一些实施方案中，X¹是Glu。在一些实施方案中，X¹是酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹是极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹包含疏水性侧链。

在一些实施方案中，药剂包含N端基团。在一些实施方案中，X¹与N端基团键合。在一些实施方案中，X¹包含N端基团。在一些实施方案中，N端基团是Ac、4戊烯基、5己烯基、BzAm2OAllyl、Hex、Bua、2PyzCO、3Phc3、MeOPr、石胆酸酯、2FPhc、PhC、MeSO2、Ts、异丁酰基、异戊酰基、EtHNCO、TzPyr、15PyraPy、8IAP、3PydCO、2PyBu、2PymCO、5PymCO或4PymCO。在一些实施方案中，N端基团是Ac，2PyBu，

1Imidac，2F2PyAc，2IAPAc，124TriPr，6QuiAc，3PyAc，123TriAc，1PyrazoleAc，4PyPrpc，3PyPrpc，5PymAc，1PydoneAc，124TriAc，3IAPAc，Me2NAc，4MePipzPrpC，MePipAc，MeImid4SO2，8QuiSO2，mPEG4，mPEG8，mPEG16，mPEG24，NPyroR3，C3a，Bua，异丁酰基，Cpc，Bnc，CF3CO，2PyCypCO，Cbc，CypCO，4THPCO，2PyzCO，3Phc3，MeOPr，石胆酸酯，2FPhc，PhC，MeSO2，Ts，异戊酰基，EtHNCO，5己烯基，TzPyr，15PyraPy，8IAP，3PydCO，2PymCO，5PymCO，4PymCO，或4戊烯基。

在一些实施方案中，N端基团包含用于订书钉化的部分，例如末端烯烃。在一些实施方案中，N端基团是Ac。在一些实施方案中，N端基团是NPyroR3。在一些实施方案中，N端基团是5己烯基。在一些实施方案中，N端基团是4戊烯基。

在一些实施方案中，X¹是

Ac-PL3，Ac-S5，NPyroR3-Asp，Ac-MePro，5己烯基-MePro，Ac-S6，4戊烯基-MePro，Ac-Pro，Ac-Ala，Bua-PL3，C3a-PL3，Cpc-PL3，Cbc-PL3，CypCO-PL3，4THPCO-PL3，异丁酰基-PL3，Ac-Asp，Ac-Ser，Ts-PL3，15PyraPy-PL3，2PyBu-PL3，4PymCO-PL3，4戊烯基-ThioPro，4PyPrpc-PL3，3IAPAc-PL3，4MePipzPrpC-PL3，MePipAc-PL3，MeImid4SO2-PL3，BzAm2OAllyl-MePro，Ac-Gly，Ac-Sar，Ac-NMebAla，Hex-PL3，2PyzCO-PL3，3Phc3-PL3，MeOPr-PL3，石胆酸酯-PL3，2FPhc-PL3，PhC-PL3，MeSO2-PL3，异戊酰基-PL3，EtHNCO-PL3，TzPyr-PL3，8IAP-PL3，3PydCO-PL3，2PymCO-PL3，5PymCO-PL3，1Imidac-PL3，2F2PyAc-PL3，2IAPAc-PL3，124TriPr-PL3，6QuiAc-PL3，3PyAc-PL3，123TriAc-PL3，1PyrazoleAc-PL3，3PyPrpc-PL3，5PymAc-PL3，1PydoneAc-PL3，124TriAc-PL3，Me2NAc-PL3，8QuiSO2-PL3，mPEG4-PL3，mPEG8-PL3，mPEG16-PL3，mPEG24-PL3，NPyroR3-Asn，或NPyroR3-Ser。

在一些实施方案中，X¹是Ac-PL3。在一些实施方案中，X¹是Ac-S5。在一些实施方案中，X¹是NPyroR3-Asp。在一些实施方案中，X¹是Ac-MePro。在一些实施方案中，X¹是Ac-S6。在一些实施方案中，X¹是4戊烯基-MePro。在一些实施方案中，X¹是Ac-Pro。在一些实施方案中，X¹是Ac-Ala。在一些实施方案中，X¹是Bua-PL3。在一些实施方案中，X¹是C3a-PL3。在一些实施方案中，X¹是Cpc-PL3。在一些实施方案中，X¹是Cbc-PL3。在一些实施方案中，X¹是CypCO-PL3。在一些实施方案中，X¹是4THPCO-PL3。在一些实施方案中，X¹是异丁酰基-PL3。在一些实施方案中，X¹是Bnc-PL3。在一些实施方案中，X¹是CF3CO-PL3。

在一些实施方案中，X¹是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X¹是订书钉化的(订书钉状结构与X¹键合)。在一些实施方案中，X¹是PL3的残基并且是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹与X⁴订书钉化。在一些实施方案中，连接氨基酸残基对(例如X¹和X⁴)的订书钉状结构具有L^s,L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1是一个氨基酸残基例如X¹的L^a，并且L^s3是另一个氨基酸残基例如X⁴的L^a。

如本文中所述，在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s。在一些实施方案中，L^s1是订书钉化氨基酸残基对中一个氨基酸残基的L^a，并且L^s3是订书钉化氨基酸残基对中另一个氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s是-L^a-L^s2-L^a-，其中每个变量独立地如本文中所述。本文中描述了L^a的多个实施方案。在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₃-。

在一些实施方案中，L^s2是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，L是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L是-CH₂-CH₂-。

在一些实施方案中，L^s是-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)₆-。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构连接X¹和X⁴。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构可连接其他订书钉化氨基酸残基对。

在一些实施方案中，订书钉状结构(例如L^s)与两个骨架原子键合。在一些实施方案中，其与两个碳骨架原子键合。在一些实施方案中，其在每一端独立地与氨基酸残基的α碳原子键合。在一些实施方案中，其与氮骨架原子(例如，α-氨基的)和碳骨架原子(例如，α-碳原子)键合。在一些实施方案中，其与两个氮骨架原子(例如，在一些实施方案中，各自独立地为α-氨基的)键合。

在一些实施方案中，X¹是[4-戊烯基]MePro、[5-戊烯基]MePro或[BzAm2OAllyl]MePro。在一些实施方案中，X¹与X³订书钉化。在一些实施方案中，连接X¹和X³的订书钉状结构具有如本文中所述的L^s结构。

如本文中所述，在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s。在一些实施方案中，L^s1是氨基酸残基的L^a，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是L，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n-O-CH₂-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH₂)_n-O-CH₂-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-N(R’)-C(O)-(CH₂)₂-O-CH₂-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH₂)₂-O-CH₂-。在一些实施方案中，L是-N(R’)-C(O)-(CH₂)₃-O-CH₂-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH₂)₃-O-CH₂-。在一些实施方案中，L是-N(R’)-C(O)-(1,2-亚苯基)-O-CH₂-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(1,2-亚苯基)-O-CH₂-。在一些实施方案中，L的一个或更多个亚甲基单元被-C(R’)₂-替代。在一些实施方案中，L的一个或更多个亚甲基单元被-CHR’-替代。在一些实施方案中，R’(例如，-N(R’)-、-C(R’)₂-等的)和氨基酸残基(例如X¹)的另一个基团(可以是R，例如R^a1、R^a2、R^a3等)及其间插原子合在一起形成任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环，如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构的R’(例如，-N(R’)-、-C(R’)₂-等的)和与该订书钉状结构键合的氨基酸残基(例如，X¹)的另一个基团(可以是R，例如R^a1、R^a2、R^a3等)及其间插原子合在一起形成任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环，如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构的R’(例如，-N(R’)-、-C(R’)₂-等的)和与该订书钉状结构键合的氨基酸残基(例如，X¹)的另一个基团R^a1及其间插原子合在一起形成任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环，如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构的R’(例如，-N(R’)-、-C(R’)₂-等的)和与该订书钉状结构键合的氨基酸残基(例如，X¹)的另一个基团R^a2及其间插原子合在一起形成任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环，如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构的R’(例如，-N(R’)-、-C(R’)₂-等的)和与该订书钉状结构键合的氨基酸残基(例如，X¹)的另一个基团R^a3及其间插原子合在一起形成任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是存在于氨基酸残基(例如X¹)中的环。

在一些实施方案中，L^s3是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s3是氨基酸残基的L^a，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-CH₂-N(R’)-CH₂-。在一些实施方案中，R’是Bn。在一些实施方案中，R’是-C(O)R。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是环己基。

在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH₂-。

如本文中所表明的，在一些实施方案中，订书钉状结构与两个碳骨架原子键合。在一些实施方案中，其在每一端独立地与氨基酸残基的α碳原子键合。在一些实施方案中，其与氮骨架原子(例如，α-氨基的)和碳骨架原子(例如，α-碳原子)键合。在一些实施方案中，其与两个氮骨架原子(例如，在一些实施方案中，各自独立地为α-氨基的)键合。

在一些实施方案中，X¹是从N端开始的第一氨基酸。在一些实施方案中，X¹的氨基是叔胺。在一些实施方案中，X¹的氨基是伯胺或仲胺。在一些实施方案中，X¹的氨基被加帽。在一些实施方案中，加帽基团是如本文中所述的R’。在一些实施方案中，加帽基团是-C(O)R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。

在一些实施方案中，X¹与β-联蛋白的Val349或其对应的氨基酸残基相互作用。

在一些实施方案中，X¹是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

多种类型的氨基酸残基可用于X²，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X²是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X²是包含酸性或极性基团的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐)的残基。在一些实施方案中，X²是其侧链包含酸性基团的氨基酸的残基(在一些实施方案中，可称为“酸性氨基酸残基”)。

在一些实施方案中，其侧链包含酸性基团的氨基酸残基在其侧链中包含-COOH。在一些实施方案中，其是具有式A-IV结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，其是具有式PA、PA-a、PA-b、PA-c等的结构的氨基酸的残基。在一些实施方案中，R^PA是-H，并且R^PS和R^PC是-OH。在一些实施方案中，其是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-。在一些实施方案中，其是-NH-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-。在一些实施方案中，其是-NH-CH(-L^a-COOH)-C(O)-。

如本文中所述，L^a是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。

在一些实施方案中，酸性氨基酸残基是Asp。在一些实施方案中，其是Glu。本文中描述了另一些酸性氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位处使用。

在一些实施方案中，X²是Asp、Glu、Aad、SbMeAsp、RbMeAsp、aMeDAsp或OAsp的残基。在一些实施方案中，X²是Asp、Glu或Aad的残基。在一些实施方案中，X²是Asp的残基。在一些实施方案中，X²是Glu的残基。在一些实施方案中，X²是Aad的残基。在一些实施方案中，X²是SbMeAsp的残基。在一些实施方案中，X²是RbMeAsp的残基。在一些实施方案中，X²是aMeDAsp的残基。在一些实施方案中，X²是OAsp的残基。

在一些实施方案中，X²是其侧链包含极性基团的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐)的残基(在一些实施方案中，可称为“极性氨基酸残基”；在一些实施方案中，不包括在例如约pH 7.4下其侧链带电荷的氨基酸残基)。

在一些实施方案中，其侧链包含极性基团的氨基酸残基是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。在一些实施方案中，其侧链包含极性基团的氨基酸残基是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。在一些实施方案中，其侧链包含酰胺基团(例如-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸残基。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-C(O)N(R’)₂，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-C(O)NH₂，其中L独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是L’，如本文中所述。在一些实施方案中，R^a3是H。在一些实施方案中，这样的极性氨基酸残基是Asn。在一些实施方案中，其是MeAsn。在一些实施方案中，其侧链包含极性基团的氨基酸残基是其侧链包含-OH的氨基酸残基。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-OH，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-OH，其中L独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是L’，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，这样的氨基酸残基是Hse、Ser、aThr或Thr的残基。在一些实施方案中，其是Hse、Ser或aThr的残基。在一些实施方案中，其是Hse的残基。在一些实施方案中，其是Ser的残基。在一些实施方案中，其是aThr的残基。在一些实施方案中，其是Thr的残基。本文中描述了另一些极性氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位处使用。

例如，在一些实施方案中，X²是Asn的残基。在一些实施方案中，X²是MeAsn的残基。在一些实施方案中，X²是Hse、Ser、aThr或Thr的残基。在一些实施方案中，X²是Hse、Ser或aThr的残基。在一些实施方案中，X²是Hse的残基。在一些实施方案中，X²是Ser的残基。在一些实施方案中，X²是aThr的残基。在一些实施方案中，X²是Thr的残基。

在一些实施方案中，X²是

Asp，Ala，Asn，Glu，Npg，Ser，Hse，Val，S5，S6，AcLys，TfeGA，aThr，Aad，Pro，Thr，Phe，Leu，PL3，Gln，isoGlu，MeAsn，isoDAsp，RbGlu，SbGlu，AspSH,Ile，SbMeAsp,RbMeAsp,aMeDAsp,OAsp,3COOHF,NAsp,3Thi，NGlu，isoDGlu，BztA，Tle，Aib，MePro,Chg,Cha，或DipA。

在一些实施方案中，X²是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X²与β-联蛋白的Gly307或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X²与β-联蛋白的Lys312或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X²与β-联蛋白的Gly307和Lys312中的每一个或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X³，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，L^a是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链的C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-CH₂-N(R’)-CH₂-。在一些实施方案中，R’是Bn。在一些实施方案中，R’是-C(O)R。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是环己基。

在一些实施方案中，X³是疏水性氨基酸残基。

在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选经取代的脂肪族基团的氨基酸残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选经取代的C_1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是C_1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C_1-10脂肪族的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C_1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选地被一个或更多个疏水性取代基取代的C_1-10脂肪族的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是C_1-10脂肪族的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是C_1-10烷基的氨基酸的残基。根据本公开内容，可使用多种疏水性氨基酸残基。

在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基，例如X³，具有-NH₂-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-或-NH-C(R^a2)H-C(O)-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。如本文中所述，R^a2是-L^a-R’。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自C_1-10脂肪族、苯基、10元芳基和具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基的基团。在一些实施方案中，每个取代基(如果有的话)独立地是非极性基团。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R是C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是C_1-10烷基。例如，在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R是1-甲基丙基。在一些实施方案中，R是2-甲基丙基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1至4个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr、Trp等的残基。本文中描述了另一些疏水性氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位使用。

在一些实施方案中，X³包含含有环脂肪族基团(例如，4、5或6元环烷基)的侧链。在一些实施方案中，X³是Npg、Leu、Cha、Val、nLeu、Ile、CypA、CyLeu、Chg、DiethA、Ala、Aib、OctG或Cba的残基。在一些实施方案中，X³是Npg、Leu或Cha的残基。在一些实施方案中，X³是Npg的残基。在一些实施方案中，X³是Leu的残基。在一些实施方案中，X³是Cha的残基。在一些实施方案中，X³是Val的残基。在一些实施方案中，X³是nLeu的残基。在一些实施方案中，X³是Ile的残基。在一些实施方案中，X³是CypA的残基。在一些实施方案中，X³是CyLeu的残基。在一些实施方案中，X³是Chg的残基。在一些实施方案中，X³是DiethA的残基。在一些实施方案中，X³是Ala的残基。在一些实施方案中，X³是Aib的残基。在一些实施方案中，X³是OctG的残基。在一些实施方案中，X³是Cba的残基。

在一些实施方案中，X³包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团(在一些实施方案中，可称为“芳香族氨基酸残基”)。

在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基具有这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基，例如X³，具有-NH₂-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-或-NH-C(R^a2)H-C(O)-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^a2包含任选经取代的芳香族基团。

在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基具有这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，其包含这样的侧链，该侧链是两个任选经取代的芳香族基团或包含两个任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，其包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，其是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-或-NH-CH(R^a3)-C)O)-结构。如本文中所述，R^a3是-L^a-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R’是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R’是苯基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R’是芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1至5个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1至4个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，L^a是共价键。在一些实施方案中，L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^a是-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，L^a是-CH(Ph)-。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基是Phe。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基是Tyr。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基是Trp。本文中描述了另一些芳香族氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位处使用。

在一些实施方案中，X³是Phe的残基。在一些实施方案中，X³是Pff的残基。在一些实施方案中，X³是Tyr的残基。在一些实施方案中，X³是Trp的残基。在一些实施方案中，X³是Phg的残基。在一些实施方案中，X³是DipA的残基。

在一些实施方案中，X³是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X³是适合于订书钉化的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X³是包含双键(例如末端烯烃)的氨基酸的残基，其适合于订书钉化。在一些实施方案中，X³是具有A-II、A-III等结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X³是AllylGly的残基(残基为)。在一些实施方案中，X³是[Bn][烯丙基]Dap在一些实施方案中，X³是[Phc][烯丙基]Dap在一些实施方案中，X³是[Piv][烯丙基]Dap在一些实施方案中，X³是[CyCO][烯丙基]Dap

在一些实施方案中，X³是订书钉化的。在一些实施方案中，X³与X¹订书钉化(例如，通过烯烃复分解，其中X¹和X³二者都包含-CH＝CH₂)。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是一个订书钉化氨基酸残基(例如X¹)的L^a，并且L^s3是另一个订书钉化氨基酸残基(例如X³)的L^a。例如，在一些实施方案中，L^s是-C(O)-(CH₂)n-L^s2-(CH₂)n-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s是-C(O)-(CH₂)n-L^s2-CH₂-N(R’)-CH₂-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，L^s是-C(O)-Cy-O-CH₂-L^s2-CH₂-，每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s是-C(O)-Cy-O-CH₂-L^s2-CH₂-N(R’)-CH₂-，每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,2-亚苯基。在一些实施方案中，R’是Bn。在一些实施方案中，R’是-C(O)R。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是环己基。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，订书钉状结构的一端，例如L^s，与骨架氮原子(例如，订书钉状结构的--C(O)-处的α氨基的)键合，并且另一端与骨架碳原子(例如，订书钉状结构的-CH₂-处的α碳原子)键合。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基，例如X³，是式V或VI的氨基酸或其盐的。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基是-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，反应性基团R^SP1是-COOH。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸是式IV的氨基酸或其盐。在一些实施方案中，这样的氨基酸是GlnR。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基可与另一个适合于订书钉化的氨基酸残基(例如，其包含为-NH₂的R^SP1基团(例如，在Lys中))订书钉化。

在一些实施方案中，X³是GlnR。

在一些实施方案中，X³与X⁷订书钉化。在一些实施方案中，X³的侧链包含-COOH，其与例如包含氨基的另一个氨基酸(例如，Lys)的侧链形成订书钉状结构。

如本文中所述，在一些实施方案中，订书钉状结构，例如L^s，包含-C(O)N(R’)-，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，订书钉状结构，例如L^s具有-L^s1-C(O)N(R’)-L^s3-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s3是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是订书钉化对中的一个氨基酸残基的如本文中所述的L^a。在一些实施方案中，L^s1是订书钉化对中的另一个氨基酸残基的如本文中所述的L^a。在一些实施方案中，L^s1独立地是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s3独立地是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₃-。

在一些实施方案中，L^s2是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是-C(O)N(R’)-或包含-C(O)N(R’)-，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，L是-C(O)NH-或包含-C(O)NH-。

在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)_n1-C(O)NH-(CH₂)_n2-，其中n1和n2各自独立地是n，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)₂-C(O)NH-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构连接X³和X⁷。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构可连接其他订书钉化氨基酸残基对。

在一些实施方案中，X³是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X³是其侧链包含酸性基团(例如-COOH基团)的氨基酸或其盐形式(例如，式A-IV、PA、PA-a、PA-b、PA-c等的化合物)的残基。在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X³是-N(R^a1)-C(-L^a-COOH)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X³是Asp的残基。在一些实施方案中，X³是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X³是Tyr的残基。在一些实施方案中，X³是Ser的残基。

在一些实施方案中，X³是选自以下的残基：Npg、Leu、Cha、AllylGly、GlnR、Val、nLeu、Asp、[Bn][烯丙基]Dap、[Phc][烯丙基]Dap、Ile、Phe、CypA、CyLeu、Chg、Pff、DiethA、Ala、Tyr、Trp、Ser、Aib、Phg、OctG、Cba、MorphNva、F2PipNva、[Piv][烯丙基]Dap和[CyCO][烯丙基]Dap。

在一些实施方案中，X³是以下的残基：Npg、Ile、Asp、Cha、DipA、Chg、Leu、B5、Cba、S5、Ala、Glu、AllylGly、nLeu、Ser、B6、Asn、B4、GlnR、Val、[Phc][烯丙基]Dap、Hse、[Bn][烯丙基]Dap、1MeK、R5、Phe、CypA、CyLeu、Pff、DiethA、Tyr、Trp、Aib、Phg、OctG、MorphNva、F2PipNva、[Piv][烯丙基]Dap、[CyCO][烯丙基]Dap、Lys或S3。在一些实施方案中，X³是Npg。在一些实施方案中，X³是Leu。在一些实施方案中，Npg提供比例如Ala更好的特性和/或活性。

在一些实施方案中，X³与β-联蛋白的Tyr306或其对应的氨基酸残基相互作用。

在一些实施方案中，X³是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

多种类型的氨基酸残基可用于X⁴，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是式A-II的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是式A-III的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是式A-IV的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是式A-V的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是式A-VI的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-CH＝CH₂，其中L^a如本文中所述。在一些实施方案中，R^a3是-L^a-CH＝CH₂，其中L^a如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(-L^a-R^SP2)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(-L^a-R^SP2)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，R^SP1和R^SP2各自独立地是任选经取代的-CH＝CH₂或独立地包含任选经取代的-CH＝CH₂。在一些实施方案中，R^SP1和R^SP2各自独立地是-CH＝CH₂。在一些实施方案中，-L^a-连接的R^SP1或R^SP2各自独立地是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，X⁴是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X⁴是适合于订书钉化的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁴是包含两个适合于订书钉化的官能团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁴是包含一个且仅一个适合于订书钉化的官能团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁴是包含两个烯烃(例如，两个末端烯烃)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁴是包含一个且仅一个用于订书钉化的双键(例如，末端烯烃)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁴是具有式A-I、A-II、A-III等结构的氨基酸的残基，其中R^a2和R^a3二者独立地是-L^a-CH＝CH₂，其中每个L^a独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是具有式A-I、A-II、A-III等结构的氨基酸的残基，其中R^a2和R^a3中仅一个是-L^a-CH＝CH₂，其中每个L^a独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个L^a独立地是任选经取代的二价C_1-10亚烷基或杂亚烷基。在一些实施方案中，每个L^a独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是7。在一些实施方案中，n是8。在一些实施方案中，n是9。在一些实施方案中，n是10。在一些实施方案中，X⁴是B5、R5、R4或R6的残基。在一些实施方案中，X⁴是B5或R5的残基。在一些实施方案中，X⁴是B5的残基。在一些实施方案中，X⁴是R5的残基。在一些实施方案中，X⁴是R4的残基。在一些实施方案中，X⁴是R6的残基。

在一些实施方案中，X⁴是订书钉化的。在一些实施方案中，X⁴通过两个订书钉状结构独立地与两个残基连接(例如，当X⁴是B5时)。在一些实施方案中，X⁴与X¹订书钉化，并且X⁴与X¹¹订书钉化。

如本文中所述，多种订书钉状结构可用于连接订书钉化氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，如本文中所述。在一些实施方案中，与X⁴连接的每个订书钉状结构独立地是L^s，如本文中所述。

在一些实施方案中，L^s是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1和L^s3之一是两个订书钉化氨基酸残基之一的L^a，并且另一个是两个订书钉化氨基酸残基中另一个的L^a。在一些实施方案中，L^s3是X⁴的L^a，例如，当X⁴与其N端侧的氨基酸残基(例如X¹)订书钉化时。在一些实施方案中，L^s1是X⁴的L^a，例如，当X⁴与其C端侧的氨基酸残基(例如X¹¹)订书钉化时。在一些实施方案中，L^s1是X¹的L^a并且L^s3是X⁴的L^a。在一些实施方案中，L^s1是X⁴的L^a并且L^s3是X¹¹的L^a。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与X⁴键合，其中第一订书钉状结构将X⁴与X⁴的N端侧的氨基酸残基订书钉化(参考氨基酸残基的N端侧的氨基酸残基可称为参考氨基酸残基的“N方向氨基酸残基”，例如，X¹是X⁴的N方向氨基酸残基)，其中所述第一订书钉状结构是具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构的L^s，其中L^s1是N方向氨基酸残基的L^a，并且L^s3是X⁴的L^a，并且其中第二订书钉状结构将X⁴与X⁴的C端侧的氨基酸残基订书钉化(参考氨基酸残基C端侧的氨基酸残基可称为参考氨基酸残基的“C方向氨基酸残基”，例如X¹¹是X⁴的C方向氨基酸残基)，其中所述第二订书钉状结构是具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构的L^s，其中L^s3是C方向氨基酸残基的L^a，并且L^s1是X⁴的L^a。本文中描述了L^a的多个实施方案，并且可用于多个氨基酸残基，包括X⁴以及N方向(例如X¹)和C方向(例如X¹¹)氨基酸残基。例如，在一些实施方案中，对于X⁴，每个L^a是-(CH₂)₃-。

如本文中所述，在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH₂-。

在一些实施方案中，如本文中所述，每个订书钉状结构独立地与两个订书钉化氨基酸残基的两个α碳原子键合。

在一些实施方案中，X⁴与两个氨基酸残基例如X¹和X¹¹订书钉化。在一些实施方案中，X⁴与仅一个残基例如X¹¹订书钉化(例如，当X⁴是R5、R4或R6的残基时)。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是-N(R^a1)-C(-L^a-CH＝CH₂)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁴是R4的残基。在一些实施方案中，X⁴是R5的残基。在一些实施方案中，X⁴是R6的残基。

在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，L^s1是两个订书钉化氨基酸残基的第一氨基酸残基(例如X⁴)的L^a，并且L^s3是两个订书钉化氨基酸残基的第二氨基酸残基(例如X¹¹)的L^a，其中第二氨基酸残基(例如，X¹¹)是第一氨基酸残基(例如，X⁴)的C方向氨基酸残基。

在一些实施方案中，X⁴不是订书钉化的(例如，当其他残基是任选地订书钉化的时，在预先订书钉化药剂中，等)。

在一些实施方案中，X⁴是B5，Npg，Asp，R5，Ile，Ala，Cha，Chg，Ser，Leu，R4，R6，Phe，或S5。

多种类型的氨基酸残基可用于X⁵，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁵是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁵是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁵是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X⁵是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁵是其侧链包含酸性基团(例如，-COOH基团)的氨基酸或其盐形式的残基。在一些实施方案中，X⁵是式A-IV的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁵是式PA、PA-a、PA-b、PA-c的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，R^PA是-H，并且R^PS和R^PC是-OH。在一些实施方案中，X⁵是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁵是-N(R^a1)-C(-L^a-COOH)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是L，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是-CH(CH₃)-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，X⁵是Asp、Glu、Aad、SbMeAsp或RbMeAsp的残基。在一些实施方案中，X⁵是Asp或Glu的残基。在一些实施方案中，X⁵是Asp的残基。在一些实施方案中，X⁵是Glu的残基。在一些实施方案中，X⁵是Aad的残基。在一些实施方案中，X⁵是SbMeAsp的残基。在一些实施方案中，X⁵是RbMeAsp的残基。

在一些实施方案中，X⁵是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁵是其侧链包含酰胺基团(例如，-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-C(O)N(R’)₂，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a2是-L^a-C(O)NH₂，其中L独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^a是L’，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，X⁵是Asn的残基。在一些实施方案中，X⁵是MeAsn的残基。在一些实施方案中，X⁵是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X⁵是Hse、aThr、Ser或Thr的残基。在一些实施方案中，X⁵是Hse或aThr的残基。在一些实施方案中，X⁵是Hse的残基。在一些实施方案中，X⁵是aThr的残基。在一些实施方案中，X⁵是Ser的残基。在一些实施方案中，X⁵是Thr的残基。

在一些实施方案中，X⁵是Asp、B5、3COOHF、Glu、Asn、Npg、Hse、aThr、Aad、Ser、Thr、MeAsn、AspSH、SbMeAsp、RbMeAsp。在一些实施方案中，X⁵是Asp。在一些实施方案中，X⁵是3COOHF。在一些实施方案中，X⁵是Glu。在一些实施方案中，X⁵是B5。在一些实施方案中，X⁵是DipA。在一些实施方案中，X⁵是Chg。

在一些实施方案中，X⁵是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X⁵与β-联蛋白的Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X⁵与β-联蛋白的Arg386或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X⁵与β-联蛋白的Asn387或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X⁵与β-联蛋白的Asn387和Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X⁶，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁶是式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁶是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁶是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁶是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁶是式A-IV的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁶是式PA、PA-a、PA-b、PA-c的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，R^PA是-H，并且R^PS和R^PC是-OH。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X⁶是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁶是其侧链包含酸性基团(例如-COOH基团)的氨基酸或其盐形式的残基。在一些实施方案中，X⁶是具有式A-IV结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁶是具有式PA、PA-a、PA-b、PA-c等结构的氨基酸的残基。在一些实施方案中，R^PA是-H，并且R^PS和R^PC是-OH。在一些实施方案中，X⁶是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-。在一些实施方案中，X⁶是-NH-L^a1-C(-L^a-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-。在一些实施方案中，X⁶是-NH-CH(-L^a-COOH)-C(O)-。

如本文中所述，L^a是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施方案中，L是-CH₂-Cy-CH₂-。在一些实施方案中，L是-CH₂-Cy-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-Cy-CH₂-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是单取代的亚苯基。在一些实施方案中，取代基是-F。在一些实施方案中，取代基是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，取代基是-CF₃。在一些实施方案中，取代基是-OH。在一些实施方案中，亚苯基是1,2-亚苯基。在一些实施方案中，亚苯基是1,3-亚苯基。在一些实施方案中，亚苯基是1,4-亚苯基。在一些实施方案中，取代基与接近-COOH的碳原子邻位。在一些实施方案中，其是间位。在一些实施方案中，其是对位。在一些实施方案中，-Cy-是1,3-亚苯基(例如，在3COOHF中)。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的二价5至10元杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的二价5元杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的二价6元杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L在-CH₂-处与骨架原子(例如α碳原子)键合。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，L是-CH₂-N(R’)-CH₂-，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是-CH₂CF₃。

在一些实施方案中，X⁶是式PA、PA-a、PA-b、PA-c的氨基酸或其盐的残基，其中R^PA是-H，并且R^PS和R^PC是-OH。在一些实施方案中，X⁶是以下的残基：

3COOHF,TfeGA,Asp,[CH2CMe2CO2H]TriAzDap，Glu,2OH3COOHF，4OH3COOHF，4COOHF，2COOHF，5F3Me2COOHF，4F3Me2COOHF，5F3Me3COOHF，4F3Me3COOHF，3F2COOHF，或dGlu。

在一些实施方案中，X⁶是3COOHF、TfeGA、Asp或[CH2CMe2CO2H]TriAzDap的残基。在一些实施方案中，X⁶是3COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是TfeGA的残基。在一些实施方案中，X⁶是Asp的残基。在一些实施方案中，X⁶是[CH2CMe2CO2H]TriAzDap的残基。在一些实施方案中，X⁶是Glu的残基。在一些实施方案中，X⁶是2OH3COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是4OH3COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是4COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是2COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是5F3Me2COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是4F3Me2COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是5F3Me3COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是4F3Me3COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是3F2COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁶是dGlu的残基。

在一些实施方案中，X⁶是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。某些可用于X⁶的这样的氨基酸残基包括针对例如X²、X⁵等所述的其侧链包含极性基团的那些。在一些实施方案中，X⁶是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X⁶是Thr、Tyr、Ser、aThr或hTyr的残基。在一些实施方案中，X⁶是Thr的残基。在一些实施方案中，X⁶是Tyr的残基。在一些实施方案中，X⁶是Ser的残基。在一些实施方案中，X⁶是aThr的残基。在一些实施方案中，X⁶是hTyr的残基。在一些实施方案中，X⁶是其侧链包含酰胺基团(例如，-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁶是Asn的残基。在一些实施方案中，X⁶是Me2Gln。

在一些实施方案中，X⁶是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。某些这样的氨基酸残基包括针对例如X³所述的那些疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁶是其侧链为任选经取代的脂肪族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁶是Val的残基。在一些实施方案中，X⁶是Ala的残基。在一些实施方案中，X⁶是Leu的残基。在一些实施方案中，X⁶是Ile的残基。

阅读本公开内容的本领域技术人员将很容易理解，针对一个位置描述的具有某些特性、结构等的氨基酸残基也可在其中可使用具有相同特性、结构等的氨基酸残基的其他位置使用。例如，当疏水性氨基酸残基可在X³和X⁶两个位置使用时，针对X³所述的疏水性氨基酸残基可用于X⁶，反之亦然。类似地，当酸性氨基酸残基可在X²、X⁵和X⁶位处使用时，针对其中一个所述的酸性氨基酸残基也可在其他两个位处使用。

在一些实施方案中，X⁶包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。某些这样的氨基酸残基包括例如针对X³所述的那些侧链包含芳香族基团的氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至5个杂原子的8至10元双环芳基或杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X⁶是His的残基。在一些实施方案中，X⁶是Trp的残基。在一些实施方案中，X⁶是Phe的残基。在一些实施方案中，X⁶是3cbmf的残基。

在一些实施方案中，X⁶是选自以下的残基：3COOHF，TfeGA，Asp，[CH2CMe2CO2H]TriAzDap，Glu，2OH3COOHF，4OH3COOHF，4COOHF，2COOHF,5F3Me2COOHF,4F3Me2COOHF，5F3Me3COOHF，4F3Me3COOHF，3F2COOHF，dGlu，Thr，Tyr，Ser，aThr，hTyr，Glyn，Lys，Arg，Val，Ala，Leu，Phe，Ile，His，Trp，或3cbmf。

在一些实施方案中，X⁶是Gln的残基。在一些实施方案中，X⁶是Lys的残基。在一些实施方案中，X⁶是Arg的残基。

在一些实施方案中，X⁶是3COOHF，Asp，TfeGA，Aib，Glu，Npg，Gln，[CH2CMe2CO2H]TriAzDap，B5，Thr，Ser，Asn，Ala，Hse，4BOH2F，2OH3COOHF，4OH3COOHF，4COOHF，2COOHF，His，Tyr，5F3Me2COOHF，4F3Me2COOHF，5F3Me3COOHF，4F3Me3COOHF，3F2COOHF，Val，Trp，Arg，dGlu，aThr，hTyr，3cbmf，Leu，Phe，Lys，Ile，SbMeAsp，bMe2Asp，3BOH2F，[Ac]Dap，[CH2CO2H[Acp，[Pfbn]GA，[Tfb]GA，[琥珀酸酯]Dap，[丙二酸酯]Dap，|Me2Mal]Dap，[SaiPrSuc]Dap，[SaMeSuc]Dap，或[RaiPrSuc]Dap。

在一些实施方案中，X⁶是3COOHF。在一些实施方案中，X⁶是Asp。在一些实施方案中，X⁶是TfeGA。在一些实施方案中，X⁶是Glu。在一些实施方案中，3COOHF提供比例如Asp更好的特性和/或活性。

在一些实施方案中，X⁶是用于订书钉化的氨基酸残基，如本文中所述。在一些实施方案中，X⁶是订书钉化的。在一些实施方案中，X⁶是B5的残基。

在一些实施方案中，X⁶是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X⁶与β-联蛋白的Tyr306或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X⁶与β-联蛋白的Lys345或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X⁷，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁷是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁷是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁷是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，R^a2是R，其中R是C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R^a3是R，其中R是C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R^a2和R^a3各自独立地是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R^a2和R^a3是相同的。在一些实施方案中，R是C_1-10烷基。在一些实施方案中，R是甲基。

在一些实施方案中，X⁷是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁷是本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如针对X³所述的那些。在一些实施方案中，X⁷是其侧链是任选经取代的C_1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁷是其侧链是C_1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁷是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C_1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁷包含含有环脂肪族基团(例如，3、4、5或6元环烷基)的侧链。在一些实施方案中，X⁷是Aib、Ala、nLeu、Cha、Npg、sAla、Val、CyLeu、Leu、aMeL、DaMeL或aMeV的残基。在一些实施方案中，X⁷是Aib、Ala、nLeu或Cha的残基。在一些实施方案中，X⁷是Aib的残基。在一些实施方案中，X⁷是Ala的残基。在一些实施方案中，X⁷是nLeu的残基。在一些实施方案中，X⁷是Cha的残基。在一些实施方案中，X⁷是Npg的残基。在一些实施方案中，X⁷是sAla的残基。在一些实施方案中，X⁷是Val的残基。在一些实施方案中，X⁷是CyLeu的残基。在一些实施方案中，X⁷是Leu的残基。在一些实施方案中，X⁷是Cpg的残基。在一些实施方案中，X⁷是Cbg的残基。在一些实施方案中，X⁷是aMeL的残基。在一些实施方案中，X⁷是DaMeL的残基。在一些实施方案中，X⁷是aMeV的残基。

在一些实施方案中，X⁷是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。本文中所述的多种极性氨基酸残基可用于X⁷。在一些实施方案中，X⁷是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X⁷是Ser的残基。在一些实施方案中，X⁷是Hse的残基。在一些实施方案中，X⁷是Thr的残基。在一些实施方案中，X⁷是DaMeS的残基。在一些实施方案中，X⁷是aMeS的残基。

在一些实施方案中，X⁷是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁷是其侧链包含酸性基团(例如-COOH基团)的氨基酸或其盐形式(例如，式A-IV等的化合物)的残基。本文中所述的多种酸性氨基酸残基可用于X⁷。在一些实施方案中，X⁷是3COOHF的残基。在一些实施方案中，X⁷是其侧链包含酰胺基团(例如，-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁷是Asn的残基。在一些实施方案中，X⁷是Gln的残基。在一些实施方案中，X⁷是Me2Gln的残基。在一些实施方案中，X⁷是AcLys的残基。

在一些实施方案中，X⁷包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。本文中所述的多种芳香族氨基酸残基可用于X⁷。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，X⁷是Phe的残基。在一些实施方案中，X⁷是aMeDF的残基。在一些实施方案中，X⁷是aMeF的残基。在一些实施方案中，X⁷是His的残基。

在一些实施方案中，X⁷选自Aib、Ala、MorphGln、Gln、GlnR、Ser、iPrLys、nLeu、Cha、Hse、Lys、Npg、sAla、TriAzLys、Val、CyLeu、3COOHF、Thr、Phe、[29N2螺十一烷]GlnR、Acp、Asn、DaMeS、aMeDF、[4氨基哌啶]GlnR、Leu、Cpg、Cbg、Me2Gln、Met2O、AcLys、His、aMeL、DaMeL、aMeV、aMeS、aMeF、[间苯二甲酸酯]Lys、[琥珀酸酯]Lys、[Me2Mal]Lys、[联苯甲酸酯]Lys([diphenate]Lys)或[联苯33COOH]Lys。在一些实施方案中，X⁷选自GlnR、Lys、[29N2螺十一烷]GlnR、[4氨基哌啶]GlnR、sAla、TriAzLys、[间苯二甲酸酯]Lys、[琥珀酸酯]Lys、[Me2Mal]Lys、[联苯甲酸酯]Lys或[联苯33COOH]Lys。

在一些实施方案中，X⁷是适合于订书钉化的氨基酸残基，如本文中所述。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，其是-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，在适合于订书钉化的氨基酸残基对中，每个氨基酸残基独立地是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-或-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。在一些实施方案中，R^a1和R^a3二者都是-H。

在一些实施方案中，对中的一个氨基酸残基的R^SP1是-NHR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^SP1是-NH₂。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基可通过酰胺化与包含-COOH的另一个氨基酸残基订书钉化，以形成包含-C(O)N(R’)-的订书钉状结构，例如L^s，其中L^s2是-C(O)N(R’)-或包含-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，在对的另一个氨基酸残基中R^SP1是-COOH或其活性衍生物。在一些实施方案中，在对的另一个氨基酸残基中R^SP1是-COOH。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，L^s1是第一氨基酸残基(例如X⁷)的L^a。在一些实施方案中，L^s3是第二氨基酸残基(例如第一氨基酸残基的C方向氨基酸残基)的L^a。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷，并且第二氨基酸残基是X⁷的C方向氨基酸残基，例如X¹⁰。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L，其中L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L，其中L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s-(CH₂)n1-C(O)N(R’)-(CH₂)_n2-其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是1至10。在一些实施方案中，第一氨基酸残基具有为氨基的R^SP1，并且第二氨基酸残基具有为-COOH或其活化形式的R^SP1。在一些实施方案中，第二氨基酸残基具有为氨基的R^SP1，并且第一氨基酸残基具有为-COOH或其活化形式的R^SP1。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷，并且第二氨基酸残基是其C方向氨基酸残基之一，例如X¹⁰。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X⁷，并且第一氨基酸残基是其N方向氨基酸残基之一，例如X³。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷。在一些实施方案中，X⁷是Lys。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰是GlnR。在一些实施方案中，n1是4，如在Lys中。在一些实施方案中，n2是2，如在GlnR中。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷，例如GlnR。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰，例如Lys。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)NH-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-Cy-。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮与-C(O)-键合。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-CHR’-，其中两个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-Cy-。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮与L^s2键合，L^s2是-C(O)-或包含-C(O)-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-CH₂-CHR’-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-(CH₂)n-与L^s2的-N(R’)-键合，L^s2是-C(O)-N(R’)-。在一些实施方案中，L^s3的-CHR’-的R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是1至10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’和-C(R’)₂-的一个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-与-(CH₂)_n2-键合。在一些实施方案中，L^s3的-C(R’)₂-的一个R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-CHR’-，其中两个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-Cy-。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮与L^s2键合，L^s2是-C(O)-或包含-C(O)-。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-CH₂-CHR’-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-(CH₂)n-与L^s2的-N(R’)-键合，L^s2是-C(O)-N(R’)-。在一些实施方案中，L^s1的-CHR’-的R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是1至10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’和-C(R’)₂-的一个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-与-(CH₂)_n2-键合。在一些实施方案中，L^s1的-C(R’)₂-的一个R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。

在一些实施方案中，第一残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-Cy-Cy-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-Cy-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X⁷)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-CH₂-，其中R如本文中所述，并且与C(O)-键合的-CH₂-是任选经取代的。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-C(R’)₂-，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-C(CH₃)₂-，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X⁷)。

在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)_n1-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n1和n2中各自独立地是n，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₄-N(R’)-C(O)-(CH₂)₂-，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-N(R’)-或包含-C(O)-N(R’)-，如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)NH-。在一些实施方案中，-C(O)-与L^s1的-Cy-键合。在一些实施方案中，第二残基是X¹⁴，例如Lys。在一些实施方案中，L^s3是如本文中所述例如任选经取代的-(CH₂)n-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4(例如，如在Lys中)。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基的R^SP1是-COOH或其保护或活化形式或者包含-COOH或其保护或活化形式。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X³，例如GlnR。在一些实施方案中，第二氨基酸残基的R^SP1是以下或包含以下：氨基，例如，如本文中所述的-NHR。在一些实施方案中，第二氨基酸残基的R^SP1是-NH₂或包含-NH₂。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X⁷，例如Lys。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₄-。

在一些实施方案中，对中的一个氨基酸残基的R^SP1是环加成反应的第一反应性基团。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基可通过环加成反应与包含环加成反应的第二反应性基团的另一个氨基酸残基订书钉化。在一些实施方案中，在对的另一个氨基酸残基中R^SP1是环加成反应的第二个反应性基团。在一些实施方案中，环加成反应是[3+2]。在一些实施方案中，环加成反应是点击化学反应。在一些实施方案中，环加成反应是[4+2]。在一些实施方案中，第一和第二反应性基团之一是-N₃或包含-N₃，并且另一个是炔烃或包含炔烃(例如，末端炔烃或活化/应变炔烃)。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基的R^SP1是-N₃。在一些实施方案中，第一氨基酸残基的L^a是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，第二氨基酸残基的R^SP1是-C≡C-或包含-C≡C-。在一些实施方案中，第二氨基酸残基的R^SP1是在一些实施方案中，第二氨基酸残基的R^SP1包含例如环中的应变炔烃。在一些实施方案中，第一氨基酸残基的L^a是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，L^s是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中L^s2是-Cy-或包含-Cy-。在一些实施方案中，L^s2是-Cy-。在一些实施方案中，-Cy-通过环加成反应形成。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-通过环加成反应形成。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L^s1是第一氨基酸残基的L^a，并且L^s3是第二氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s1是第二氨基酸残基的L^a，并且L^s3是第一氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷。在一些实施方案中，X⁷的R^SP1是-N₃。在一些实施方案中，X⁷的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-CH₂-。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰的R^SP1是炔烃或包含炔烃，例如，应变/活化炔烃。在一些实施方案中，X¹⁰的R^SP1是-C≡CH。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是X¹⁰的L^a。在一些实施方案中，L^s3与L^s2的碳原子键合。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷。在一些实施方案中，X⁷的R^SP1是炔烃或包含炔烃，例如，应变/活化炔烃。在一些实施方案中，X⁷的R^SP1是-C≡CH。在一些实施方案中，X⁷的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X⁷的L^a是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1是X⁷的L^a。在一些实施方案中，L^s1与L^s2的碳原子键合。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰的R^SP1是-N₃。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-CH₂-。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基对的两个氨基酸残基的R^SP1可各自独立地与连接试剂反应以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，合适的连接试剂包含两个反应性基团，每个反应性基团可独立地与每个氨基酸残基的R^SP1反应。在一些实施方案中，连接试剂具有H-L”-H结构或其盐，其中该试剂包含两个氨基，并且L”是共价键或任选经取代的二价C₁-C₂₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，这样的连接试剂可与两个氨基酸残基反应，每个氨基酸残基独立地具有R^SP1基团，该基团是-COOH或其活化形式。

L”的一些合适实施方案包括本文中针对L描述的落入L”范围内的那些。例如，在一些实施方案中，L”是L，其中L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，连接试剂是二胺或其盐。在一些实施方案中，试剂具有NHR-L”-NHR结构或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个R独立地是-H或任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，每个R独立地是-H或C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，每个R独立地是-H或任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R独立地是-H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，试剂具有NH₂-L”-NH₂结构或其盐。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是-(CH₂)₄-。

在一些实施方案中，订书钉状结构L^s是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中L^s1是订书钉化对的第一氨基酸残基的L^a，L^s3是订书钉化对的第二氨基酸残基的L^a，并且L^s2是-C(O)-N(R’)-L”-N(R’)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[二氨基丁烷]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，连接试剂具有H-Cy-L”-NHR结构或其盐，其中-Cy-包含第二氨基。在一些实施方案中，R是-H或任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是-H或C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是-H或任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是-H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，连接试剂具有H-Cy-L”-NH₂结构或其盐，其中-Cy-包含第二氨基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L”是共价键。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是-(CH₂)-。在一些实施方案中，连接试剂是或其盐。在一些实施方案中，连接试剂是或其盐。

在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-Cy-N(R’)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近N端。在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近C端。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[4氨基哌啶]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-Cy-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述，例如任选经取代的C_1-6脂肪族、C_1-6烷基等。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近N端。在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近C端。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[4mampiperidine]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施方案中，连接试剂具有H-Cy-H结构，其中Cy包含两个仲氨基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的8至20元双环环。在一些实施方案中，H-Cy-H包含两个-NH-。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，间位连接位点(相对于螺环碳原子)比对位连接位点(相对于螺环碳原子)更靠近N端。在一些实施方案中，间位连接位点(相对于螺环碳原子)比对位连接位点(相对于螺环碳原子)更靠近C端。

在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-Cy-C(O)-，其中-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[29N2螺十一烷]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[39N2螺十一烷]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基对二者都独立地具有-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-或-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-C(O)-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且R^SP1是氨基。在一些实施方案中，R^SP1是-NHR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^SP1是-NH₂。在一些实施方案中，这样的两个氨基酸残基可通过二酸连接试剂连接。

在一些实施方案中，连接试剂具有HOOC-L”-COOH结构或其盐或其活化形式，其中L”如本文中所述。在一些实施方案中，L”是-Cy-Cy-。在一些实施方案中，L”是-Cy-。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，L”是任选经取代的在一些实施方案中，连接试剂是或其盐或活化形式。在一些实施方案中，L”是任选经取代的在一些实施方案中，连接试剂是或其盐或活化形式。在一些实施方案中，L”是1,3-亚苯基。在一些实施方案中，连接试剂是或其盐或活化形式。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L”是-C(R’)₂-。在一些实施方案中，L”是-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，连接试剂是(CH₃)₂C(COOH)₂或其盐或活化形式。在一些实施方案中，L”是-CH₂CH₂-。在一些实施方案中，连接试剂是HOOCCH₂CH₂COOH或其盐或活化形式。

在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，其中L^s2是-N(R’)-L”-N(R’)-，并且L^s1和L^s3各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L”是-Cy-Cy-，其中每个-Cy-独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L”是-Cy-，如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L”是-C(R’)₂-。在一些实施方案中，L”是-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，L”是-CH₂CH₂-。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Lys(例如，X⁷)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是Lys(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个Lys可通过[联苯33COOH]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[联苯甲酸酯]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[间苯二甲酸酯]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[Me2Mal]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[琥珀酸酯]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，X⁷是订书钉化的。在一些实施方案中，X⁷与X¹⁴订书钉化。在一些实施方案中，X⁷与X¹⁰订书钉化。在一些实施方案中，X¹⁰与X⁷订书钉化。在一些实施方案中，X⁷与X³订书钉化。

在一些实施方案中，X⁷是Aib、Ala、3COOHF、CyLeu、Phe、Asp、nLeu、B5、Val、Gln、MorphGln、GlnR、Cha、Ser、Leu、Cbg、CyhLeu、iPrLys、Aic、Lys、Lys*、Hse、GlnR、Npg、GlnR*、Dpg、Gly、sAla、TriAzLys、Thr、Asn、dAla、[间苯二甲酸酯]-Lys、[琥珀酸酯]-Lys、[29N2螺十一烷]GlnR、Acp、DaMeS、aMeDF、DGlnR、[Ac]Acp、[Phc]Acp、[异戊酰基]Acp、[Me2Mal]-Lys、[联苯甲酸酯]-Lys、[联苯33COOH]-Lys、[Me2Mal]Lys、[联苯甲酸酯]Lys、[联苯33COOH]Lys、[4氨基哌啶]GlnR、Cpg、Me2Gln、Met2O、AcLys、His、aMeL、DaMeL、aMeV、aMeS、aMeF、dLys、[乙二胺]GlnR、[Me2乙二胺]GlnR、[二氨基丙烷]GlnR、[二氨基戊烷]GlnR、[Me2二氨基己烷]GlnR、[Ac]PyrSa、[Phc]PyrSa、[异戊酰基]PyrSa、[Ac]PyrRa、[Phc]PyrRa、[异戊酰基]PyrRa、2COOHF、4COOHF或Glu。在一些实施方案中，X⁷是Aib。在一些实施方案中，X⁷是Ala。在一些实施方案中，X⁷是3COOHF。在一些实施方案中，X⁷是CyLeu。在一些实施方案中，X⁷是Phe。在一些实施方案中，X⁷是nLeu。在一些实施方案中，X⁷是Val。在一些实施方案中，X⁷是Cha。在一些实施方案中，X⁷是Leu。在一些实施方案中，X⁷是Cbg。在一些实施方案中，X⁷是CyhLeu。在一些实施方案中，Aib提供比例如Ala更好的特性和/或活性。在一些实施方案中，X⁷是GlnPDA*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnBDA*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnR*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnMeBDA*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnT4CyMe*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnC4CyMe*3。在一些实施方案中，X⁷是Gln3ACPip*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnPipAz*3。在一些实施方案中，X⁷是Gln4Pippip*3。在一些实施方案中，X⁷是GlnPip4AE*3。

在一些实施方案中，X⁷是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

多种类型的氨基酸残基可用于X⁸，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁸是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁸是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁸是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X⁸是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁸是如本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如针对X³所述的那些。在一些实施方案中，X⁸是Ala的残基。在一些实施方案中，X⁸是Aib的残基。在一些实施方案中，X⁸是Cpg的残基。在一些实施方案中，X⁸是Val的残基。在一些实施方案中，X⁸是Leu的残基。在一些实施方案中，X⁸是nLeu的残基。在一些实施方案中，X⁸是Cba的残基。

在一些实施方案中，X⁸是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁸是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁸是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁸是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁸包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。例如，在一些实施方案中，X⁸是Ser的残基。在一些实施方案中，X⁸是Thr的残基。在一些实施方案中，X⁸是aThr的残基。在一些实施方案中，X⁸是hTyr的残基。在一些实施方案中，X⁸是其侧链包含酰胺基团(例如，-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁸是Gln的残基。在一些实施方案中，X⁸是AcLys的残基。

在一些实施方案中，X⁸是其侧链包含酸性基团(例如，-COOH基团)的氨基酸或其盐形式(例如，式A-IV化合物)的残基。在一些实施方案中，X⁸是如本文中所述的酸性氨基酸残基，例如针对X²、X⁵、X⁶等所述的那些。在一些实施方案中，X⁸是Asp的残基。在一些实施方案中，X⁸是Glu的残基。在一些实施方案中，X⁸是Aad的残基。

在一些实施方案中，X⁸包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X⁸是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，X⁸是Phe的残基。在一些实施方案中，X⁸是hPhe的残基。在一些实施方案中，X⁸是hTyr的残基。

在一些实施方案中，X⁸选自Ala，Aib，Cpg，Val，Leu，Gln，Lys，Asp，Glu，Aad，nLeu，Cba，Ser，Thr，aThr，MorphGln，Phe，hPhe，hTyr，和AcLys。

在一些实施方案中，X⁸是Ala，Aib，Phe，Asp，3COOHF，aThr，Gly，Ser，nLeu，Thr，Cpg，Val，Leu，Gln，Lys，Glu，Aad，Cba，MorphGln，hPhe，hTyr，或AcLys。在一些实施方案中，X⁸是Ala。在一些实施方案中，X⁸是Aib。在一些实施方案中，X⁸是Phe。在一些实施方案中，X⁸是Asp。在一些实施方案中，X⁸是3COOHF。

在一些实施方案中，X⁸是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X⁸与β-联蛋白的Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X⁹，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X⁹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁹是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X⁹是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X⁹包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X⁹是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X⁹包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH或-CN，其中每个R独立地是氢或C_1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X⁹包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，X⁹包含这样的侧链，该侧链是两个任选经取代的芳香族基团或包含两个任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X⁹包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X⁹是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-结构或其盐。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-CH(R^a3)-C)O)-结构或其盐。如本文中所述，R^a3是-L^a-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH或C_1-6卤代脂肪族。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1至4个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。如本文中所述，L^a是L。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，X⁹是选自以下的氨基酸的残基：Phe，3COOHF，2NapA，Tyr，3Thi，4FF，4ClF，4BrF，3FF，3ClF，3BrF，2FF，3OMeF，4CNF，3CNF，4MeF，3MeF，Aic，RbiPrF，SbiPrF，RbiPrDF，RbMeXylA，RbMeXyIDA，BztA，1NapA，Trp，2Thi，4TriA，3F3MeF，His，SbMeXylA，和SbMeXylDA。

在一些实施方案中，X⁹是Phe。在一些实施方案中，X⁹是3COOHF。在一些实施方案中，X⁹是2NapA。在一些实施方案中，X⁹是Tyr。在一些实施方案中，X⁹是3Thi。在一些实施方案中，X⁹是4FF。在一些实施方案中，X⁹是4C1F。在一些实施方案中，X⁹是4BrF。在一些实施方案中，X⁹是3FF。在一些实施方案中，X⁹是3ClF。在一些实施方案中，X⁹是3BrF。在一些实施方案中，X⁹是2FF。在一些实施方案中，X⁹是3OMeF。在一些实施方案中，X⁹是4CNF。在一些实施方案中，X⁹是3CNF。在一些实施方案中，X⁹是4MeF。在一些实施方案中，X⁹是3MeF。在一些实施方案中，X⁹是Aic。在一些实施方案中，X⁹是RbiPrF。在一些实施方案中，X⁹是SbiPrF。在一些实施方案中，X⁹是RbiPrDF。在一些实施方案中，X⁹是RbMeXylA。在一些实施方案中，X⁹是RbMeXylDA。在一些实施方案中，X⁹是BztA。在一些实施方案中，X⁹是1NapA。在一些实施方案中，X⁹是Trp。在一些实施方案中，X⁹是2Thi。在一些实施方案中，X⁹是4TriA。在一些实施方案中，X⁹是3F3MeF。在一些实施方案中，X⁹是His。在一些实施方案中，X⁹是SbMeXy1A。在一些实施方案中，X⁹是SbMeXy1DA。

在一些实施方案中，X⁹是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁹是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁹选自nLeu、Ala、Cba、CypA、Leu、Ile、Chg、Val和2Cpg。

在一些实施方案中，X⁹是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁹是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X⁹是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X⁹是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X⁹是Ser的残基。在一些实施方案中，X⁹是Hse的残基。在一些实施方案中，X⁹是其侧链包含酰胺基团(例如，-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X⁹是Asn的残基。在一些实施方案中，X⁹是Gln。

在一些实施方案中，X⁹是Phe，Ala，Lys，3COOHF，Aib，2NapA，nLeu，2Thi，Tyr，3Thi，4FF，4ClF，4BrF，3FF，3ClF，3BrF，2FF，3OMeF，4CNF，3CNF，4MeF，3MeF，Aic，RbiPrF，SbiPrF，RbiPrDF，RbMeXylA，RbMeXylDA，Cba，CypA，BztA，INapA，Trp，Leu，Ile，Ser，Chg，Hse，4TriA，3F3MeF，Thr，His，Val，Asn，Gln，2Cpg，SbMeXylA，或SbMeXylDA。

在一些实施方案中，X⁹是Phe。在一些实施方案中，X⁹是Ala。

在一些实施方案中，X⁹是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X⁹与β-联蛋白的Lys345或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X⁹与β-联蛋白的Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X⁹与β-联蛋白的Lys345和Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁰，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁰是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁰是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁰是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹⁰是

Lys，GlnR，TriAzLys，sAla，dLys，AsnR，hGlnR，iPrLys，TriAzOrn，DGlnR，Orn，4PipA，sCH2S，[8FBB]Cys，[mXyl]Cys，[oXyl]Cys，[pXyl]Cys，dOrn，dDab，NMeOrn,[2_b-naph]Cys,或[3_3-biph]Cys。

在一些实施方案中，X¹⁰是Lys、GlnR或TriAzLys。在一些实施方案中，X¹⁰是Lys。在一些实施方案中，X¹⁰是Gln。在一些实施方案中，X¹⁰是TriAzLys。在一些实施方案中，X¹⁰是sAla。在一些实施方案中，X¹⁰是dLys。在一些实施方案中，X¹⁰是AsnR。在一些实施方案中，X¹⁰是hGlnR。在一些实施方案中，X¹⁰是iPrLys。在一些实施方案中，X¹⁰是TriAzOrn。在一些实施方案中，X¹⁰是DGlnR。在一些实施方案中，X¹⁰是Orn。在一些实施方案中，X¹⁰是4PipA。在一些实施方案中，X¹⁰是sCH2S。在一些实施方案中，X¹⁰是[8FBB]Cys。在一些实施方案中，X¹⁰是[4FB]Cys。在一些实施方案中，X¹⁰是[mXyl]Cys。在一些实施方案中，X¹⁰是[oXyl]Cys。在一些实施方案中，X¹⁰是[pXyl]Cys。在一些实施方案中，X¹⁰是dOrn。在一些实施方案中，X¹⁰是dDab。在一些实施方案中，X¹⁰是NMeOrn。在一些实施方案中，X¹⁰是[2_6-naph]Cys。在一些实施方案中，X¹⁰是[3_3-biph]Cys。

在一些实施方案中，X¹⁰不是订书钉化的(例如，当另一些残基是任选地订书钉化的时)。在一些实施方案中，X¹⁰是Leu或Phe的残基。在一些实施方案中，X¹⁰是Leu的残基。在一些实施方案中，X¹⁰是Phe的残基。

在一些实施方案中，X¹⁰是适合于订书钉化的氨基酸残基，如本文中所述。

在一些实施方案中，对中的一个氨基酸残基的R^SP1是-NHR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^SP1是-NH₂。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基可通过酰胺化与包含-COOH的另一个氨基酸残基订书钉化以形成包含-C(O)N(R’)-的订书钉状结构，例如L^s，其中L^s2是-C(O)N(R’)-或包含-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)N(R’)-，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，-N(R’)-来自在订书钉化之前包含氨基的氨基酸残基。在一些实施方案中，-C(O)-来自在订书钉化之前包含-COOH或其活化形式的氨基酸残基。在一些实施方案中，在对的另一个氨基酸残基中R^SP1是-COOH或其活性衍生物。在一些实施方案中，在对的另一个氨基酸残基中R^SP1是-COOH。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，L^s1是第一氨基酸残基(例如，X¹⁰)的L^a。在一些实施方案中，L^s3是第二氨基酸残基(例如，第一氨基酸残基的C方向氨基酸残基)的L^a。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰，并且第二氨基酸残基是X¹⁰的C方向氨基酸残基，例如，X¹⁴。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L，其中L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L，其中L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s-(CH₂)n1-C(O)N(R’)-L^s3-其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s-L^s1-C(O)N(R’)-(CH₂)n2-其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s-(CH₂)n1-C(O)N(R’)-(CH₂)n2-其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是1至10。在一些实施方案中，第一氨基酸残基具有为氨基的R^SP1，并且第二氨基酸残基具有为-COOH或其活化形式的R^SP1。在一些实施方案中，第二氨基酸残基具有为氨基的R^SP1，并且第一氨基酸残基具有为-COOH或其活化形式的R^SP1。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰，并且第二氨基酸残基是其C方向氨基酸残基之一，例如，X¹⁴。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰，并且第一氨基酸残基是其N方向氨基酸残基之一，例如，X⁷。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰是Lys。在一些实施方案中，X¹⁰是dLys。在一些实施方案中，X¹⁰是iPrLys。在一些实施方案中，X¹⁰是NMeOrn。在一些实施方案中，L^s2的-N(R’)-的R’是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，其是甲基。在一些实施方案中，其是异丙基。在一些实施方案中，n1是4。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，X¹⁰是Orn。在一些实施方案中，X¹⁰是dOrn。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，X¹⁰是dDab。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，L^s2的-N(R’)-与L^s1键合。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是hGlnR。在一些实施方案中，n1是4，如在Lys中。在一些实施方案中，n2是2，如在GlnR中。在一些实施方案中，n2是3。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰，其是4PipA。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n3-，其中n1和n3各自独立地是如本文中所述的n(例如，1至10，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，一个R’是-H。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n3是2。在一些实施方案中，-(CH₂)n3-与L^s2的-N(R’)-连接。在一些实施方案中，L^s1的-C(R’)₂-的一个R’和L^s2的-N(R’)-的R’与其间插原子合在一起形成如本文中所述的任选经取代的。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的3至10元饱和环。在一些实施方案中，形成的环是3元的。在一些实施方案中，其是4元的。在一些实施方案中，其是5元的。在一些实施方案中，其是6元的。在一些实施方案中，其是7元的。在一些实施方案中，其是8元的。在一些实施方案中，形成的环除了与R’连接的氮之外没有另外的环杂原子。在一些实施方案中，L^s是-L^s1-Cy-C(O)-L^s3-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮原子与-C(O)-键合。在一些实施方案中，每个L^s1和L^s3独立地是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)n1-Cy-C(O)-(CH₂)n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮原子与-C(O)-键合。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnR。在一些实施方案中，n2是2。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷，例如GlnR。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰，例如Lys。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X⁷，例如Lys。在一些实施方案中，n1是4。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁰，例如GlnR。在一些实施方案中，n2是2。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁰是DGlnR。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，X¹⁰是AsnR。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，L^s2的-C(O)-与L^s1键合。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰，例如hGlnR。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴，例如iPrLys。在一些实施方案中，L^s2的-N(R’)-的R’是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，其是异丙基。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴，例如Lys。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴，例如Orn。在一些实施方案中，n2是3。

在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴，其是4PipA。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)_n2-C(R’)₂-(CH₂)_n3-，其中n2和n3各自独立地是如本文中所述的n(例如，1至10，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，一个R’是-H。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n3是2。在一些实施方案中，-(CH₂)n3-与L^s2的-N(R’)-连接。在一些实施方案中，L^s3的-C(R’)₂-的一个R’和L^s2的-N(R’)-的R’与其间插原子合在一起形成如本文中所述的任选经取代的。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的3至10元饱和环。在一些实施方案中，形成的环是3元的。在一些实施方案中，其是4元的。在一些实施方案中，其是5元的。在一些实施方案中，其是6元的。在一些实施方案中，其是7元的。在一些实施方案中，其是8元的。在一些实施方案中，形成的环除了与R’连接的氮之外，没有另外的环杂原子。在一些实施方案中，L^s是-L^s1-C(O)-Cy-L^s3-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮原子与-C(O)-键合。在一些实施方案中，每个L^s1和L^s3独立地是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s是-(CH₂)n1-C(O)-Cy-(CH₂)n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮原子与-C(O)-键合。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n2是1。

在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)NH-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-Cy-。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮与-C(O)-键合。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-CHR’-，其中两个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-Cy-。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮与L^s2键合，L^s2是-C(O)-或包含-C(O)-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-CH₂-CHR’-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-(CH₂)n-与L^s2的-N(R’)-键合，L^s2是-C(O)-N(R’)-。在一些实施方案中，L^s3的-CHR’-的R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中是L^s3是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是1至10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’和-C(R’)₂-的一个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-与-(CH₂)_n2-键合。在一些实施方案中，L^s3的-C(R’)₂-的一个R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-CHR’-，其中两个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)₂-。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)n-Cy-。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的其中氮与L^s2键合，L^s2是-C(O)-或包含-C(O)-。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-CH₂-CHR’-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-(CH₂)n-与L^s2的-N(R’)-键合，L^s2是-C(O)-N(R’)-。在一些实施方案中，L^s1的-CHR’-的R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是(例如，X¹⁰)。

在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₂-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是1至10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’和-C(R’)₂-的一个R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-与-(CH₂)_n2-键合。在一些实施方案中，L^s1的-C(R’)₂-的一个R’与L^s2的-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的环，如本文中所述。在一些实施方案中，形成的环是任选经取代的6元单环饱和环，所述环除了-N(R’)-的氮原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。

在一些实施方案中，第一残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-Cy-Cy-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-Cy-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-CH₂-，其中R如本文中所述，并且与C(O)-键合的-CH₂-是任选经取代的。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-C(R’)₂-，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-C(CH₃)₂-，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，第一残基是(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)_n1-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n1和n2各自独立地是如本文中所述的n。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)₄-N(R’)-C(O)-(CH₂)₂-，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-N(R’)-或包含-C(O)-N(R’)-，如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，L^s2是-C(O)NH-。在一些实施方案中，-C(O)-与L^s1的-Cy-键合。在一些实施方案中，第二残基是X¹⁴，例如，Lys。在一些实施方案中，L^s3是如本文中所述的例如任选经取代的-(CH₂)n-。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4(例如，如在Lys中)。

在一些实施方案中，对中的一个氨基酸残基的R^SP1是环加成反应的第一反应性基团。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基可通过环加成反应与包含环加成反应的第二反应性基团的另一个氨基酸残基订书钉化。在一些实施方案中，在对的另一个氨基酸残基中R^SP1是环加成反应的第二反应性基团。在一些实施方案中，环加成反应是[3+2]。在一些实施方案中，环加成反应是点击化学反应。在一些实施方案中，环加成反应是[4+2]。在一些实施方案中，第一和第二反应性基团之一是-N₃或包含-N₃，并且另一个是炔烃或包含炔烃(例如，末端炔烃或活化/应变炔烃)。

在一些实施方案中，L^s是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中L^s2是-Cy-或包含-Cy-。在一些实施方案中，L^s2是-Cy-。在一些实施方案中，-Cy-通过环加成反应形成。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L^s1是第一氨基酸残基的L^a，并且L^s3是第二氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s1是第二氨基酸残基的L^a，并且L^s3是第一氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s1是任选经取代的-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s1是-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，L^s3是任选经取代的-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)_n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰的R^SP1是-N₃。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-CH₂-。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴。在一些实施方案中，X¹⁴的R^SP1是炔烃或包含炔烃，例如，应变/活化炔烃。在一些实施方案中，X¹⁴的R^SP1是-C≡CH。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-CH₂-。在一些实施方案中，亚甲基单元被-O-替代。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-CH₂-O-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是X¹⁴的L^a。在一些实施方案中，L^s3与L^s2的碳原子键合。

在一些实施方案中，第一氨基酸残基是X¹⁰。在一些实施方案中，X¹⁰的R^SP1是炔烃或包含炔烃，例如，应变/活化炔烃。在一些实施方案中，X¹⁰的R^SP1是-C≡CH。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-CH₂-。在一些实施方案中，亚甲基单元被-O-替代。在一些实施方案中，X¹⁰的L^a是-CH₂-O-CH₂-。在一些实施方案中，L^s1是X¹⁰的L^a。在一些实施方案中，L^s1与L^s2的碳原子键合。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是X¹⁴。在一些实施方案中，X¹⁴的R^SP1是-N₃。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，X¹⁴的L^a是-CH₂-。

在一些实施方案中，R^SP1是亲核体。在一些实施方案中，R^SP1是-SH，例如如在Cys中。在一些实施方案中，L^s2是L”，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s2是-S-CH₂-L”-CH₂-S-，其中L”如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^s1-S-CH₂-L”-CH₂-S-L^s3-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且每个-CH₂-是任选经取代的。在一些实施方案中，L^s2是-S-C(R’)₂-L”-C(R’)₂-S-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^s1-S-C(R’)₂-L”-C(R’)₂-S-L^s3-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个R’独立地是R，如本文中所述。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，L^s2是-S-Cy-S-，其中-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^s1-S-Cy-S-L^s3-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s2是-S-Cy-Cy-S-，其中-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-L^s1-S-Cy-Cy-S-L^s3-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是第一氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s3是第二氨基酸残基的L^a。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，氨基酸残基对中的每一个均是Cys。在一些实施方案中，L^s1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^s3是-CH₂-。在一些实施方案中，L”是-Cy-，如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,3-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,4-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是四氟-1,4-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1,4-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚萘基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，L”是-Cy-Cy-，其中每个-Cy-独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1，2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是1，2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1，3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是1，3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1，4-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是1，4-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是四氟-1，4-亚苯基。

如本领域技术人员所理解的，这样的订书钉状结构可通过用具有R^x-L^s2-R^x结构的连接试剂连接Cys残基来形成，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个R^x都是-Br。

在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基对的两个氨基酸残基的R^SP1可各自独立地与连接试剂反应以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，合适的连接试剂包含两个反应性基团，每个反应性基团可独立地与每个氨基酸残基的R^SP1反应。在一些实施方案中，连接试剂具有H-L”-H结构或其盐，其中试剂包含两个氨基，并且L”是共价键或任选经取代的二价C_1-C₂₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-,-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，这样的连接试剂可与两个氨基酸残基反应，每个氨基酸残基独立地具有R^SP1基团，该基团是-COOH或其活化形式。

L”的一些合适实施方案包括本文中针对L所述的落入L”范围内的那些。例如，在一些实施方案中，L”是L，其中L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，订书钉状结构L^s是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中L^s1是订书钉化对的第一氨基酸残基的L^a，L^s3是订书钉化对的第二氨基酸残基的L^a，并且L^s2是-C(O)-N(R’)-L”-N(R’)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[二氨基丁烷]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-Cy-N(R’)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近N端。在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近C端。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[4氨基哌啶]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-Cy-(CH₂)n-N(R’)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述，例如任选经取代的C_1-6脂肪族、C_1-6烷基等。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，-Cy-是在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近N端。在一些实施方案中，-Cy-比-N(R’)-更靠近C端。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[4mampiperidine]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，L^s2是-C(O)-Cy-C(O)-，其中-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Gln(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是GlnR(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[29N2螺十一烷]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个GlnR可通过[39N2螺十一烷]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，订书钉状结构是L^s，其中L^s2是-N(R’)-L”-N(R’)-，并且L^s1和L^s3各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L”是-Cy-Cy-，其中每个-Cy-独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L”是-Cy-，如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,2-亚苯基。在一些实施方案中，每个-Cy-独立地是任选经取代的1,3-亚苯基。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L”是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L”是-C(R’)₂-。在一些实施方案中，L”是-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，L”是-CH₂CH₂-。在一些实施方案中，L^s1和L^s3各自独立地是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，第一氨基酸残基是Lys(例如，X¹⁰)。在一些实施方案中，第二氨基酸残基是Lys(例如，X¹⁴)。在一些实施方案中，两个Lys可通过[联苯33COOH]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[联苯甲酸酯]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[间苯二甲酸酯]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[Me2Mal]形成这样的订书钉状结构。在一些实施方案中，两个Lys可通过[琥珀酸酯]形成这样的订书钉状结构。

在一些实施方案中，X¹⁰是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹⁰与X¹⁴订书钉化。在一些实施方案中，X¹⁰与X⁷订书钉化。

在一些实施方案中，X¹⁰是Lys，Phe，TriAzLys，GlnR，Leu，PyrS2，Aib，Ala，sAla，AsnR，hGlnR，dOrn,PyrS1，dLys,dDab，[mPyr]Cys,PyrS3，iPrLys,[mXyl]Cys，TriAzOrn，1MeK，[C3]Cys，[IsoE]Cys,DGlnR,Orn,[mPyr]hCys,[Red]Cys,[C3]hCys,4PipA,sCH2S，[8FBB]Cys，[pXyl]Cys，[pXyl]hCys，[33Oxe]Cys，[Red]hCys，[IsoE]hCys,[13Ac]hCys,[m5Meb]Cys，[m5Meb]hCys,GlnS3APyr，AsnMeEDA，AsnR3APyr，[m5Pyr]Cys，[m5OMeb]Cys，[4FB]Cys，[oXyl]Cys，NMeOrn，[2_6-naph]Cys，[3_3-biph]Cys，[mXyl]hCys，[3_3-biPh]hCys，[2_6-naph]hCys，[33Oxe]hCys，[13Ac]Cys，GlnR3APyr，AsnS3APyr，[IsoE]hCysOx，或[m5Pyr]hCys。

在一些实施方案中，X¹⁰是Lys。在一些实施方案中，X¹⁰是Phe。在一些实施方案中，X¹⁰是TriAxLys。在一些实施方案中，X¹⁰是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁰是Leu。在一些实施方案中，X¹⁰是PryS2。在一些实施方案中，X¹⁰是Aib。在一些实施方案中，X¹⁰是Ala。在一些实施方案中，X¹⁰是Val。

在一些实施方案中，X¹⁰是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹¹，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹¹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹¹是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹¹是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹¹是适合于订书钉化的氨基酸的残基，如本文中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，其是-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，在适合于订书钉化的氨基酸残基对中，每个氨基酸残基独立地是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-或-N(R^a1)-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。在一些实施方案中，R^a1和R^a3二者都是-H。在一些实施方案中，R^SP1包含任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，R^SP1是任选经取代的-CH＝CH₂或包含任选经取代的-CH＝CH₂。在一些实施方案中，R^SP1是-CH＝CH₂。

在一些实施方案中，X¹¹是这样的氨基酸的残基，所述氨基酸例如具有式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的结构，其侧链包含适合于订书钉化的官能团，例如双键。在一些实施方案中，X¹¹是包含一个且不多于一个用于订书钉化的官能团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X¹¹是包含一个且不多于一个用于订书钉化的双键的氨基酸的残基。如在X¹的某些实施方案中，在一些实施方案中，X¹¹包含环结构，并且其氨基是环的一部分。在一些实施方案中，X¹¹是如本文中所述的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III等的氨基酸)，其中R^a1和R^a3合在一起形成任选经取代的环，例如，任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，R^a1和R^a3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元饱和或部分饱和环，该环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。

在一些实施方案中，R^a2和R^a3合在一起形成任选经取代的环，例如，任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，R^a2和R^a3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元饱和或部分饱和环，该环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。

如本文中所述，在一些实施方案中，例如，在X¹¹或另一部分中，通过R^a1和R^a3与其间插原子合在一起、通过R^a2和R^a3与其间插原子合在一起或通过任何其他两个合适的R与其间插原子合在一起形成的环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外还具有至少一个杂原子。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外还具有至少一个氮。在一些实施方案中，L^a1和L^a2是共价键。在一些实施方案中，所形成环是未经取代的。在一些实施方案中，所形成环是经取代的。在一些实施方案中，取代基包含双键，该双键适合于与另一双键复分解以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，取代基具有-C(O)-O-(CH₂)n-CH＝CH₂结构，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，取代基与氮环原子(例如，参见PyrS2)键合。在一些实施方案中，X¹¹是PyrS2的残基。

在一些实施方案中，L^a是-(CH₂)_n1-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n2-，其中每个变量独立地如本文中所述，并且每个-CH₂-是任选经取代的。在一些实施方案中，L^a是-(CH₂)_n1-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-(CH₂)_n1-与X¹¹键合。在一些实施方案中，n1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，n2是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是3。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，n2是5。在一些实施方案中，R^a3和L^a的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3至10元单环、饱和或部分不饱和环，该环除R’所连接的氮原子之外，还具有0至3个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是8元的。在一些实施方案中，所形成环除R’所连接的氮原子之外没有环杂原子。在一些实施方案中，X¹¹是PyrS2的残基。

在一些实施方案中，X¹¹是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹¹与X⁴订书钉化。在一些实施方案中，X¹¹是PyrS2并且是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹¹是Lys并且是订书钉化的。

在一些实施方案中，X¹¹是PyrS2或Lys的残基。

在一些实施方案中，X¹¹是PyrS2的残基并且是订书钉化的。

在一些实施方案中，订书钉状结构，例如L^s，具有-L^s1-L^s2-L^s3结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1或L^s3是X¹¹的L^a，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s3是X¹¹的L^a，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1是另一个氨基酸残基例如X⁴的L^a。在一些实施方案中，L^s1是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L^s3是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)_n1-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n2-，其中每个变量独立地如本文中所述，并且每个-CH₂-是任选经取代的。在一些实施方案中，L^s3是-(CH₂)_n1-N(R’)-C(O)-(CH₂)_n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-(CH₂)_n1-与X¹¹键合。在一些实施方案中，n1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，n2是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是3。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，n2是5。在一些实施方案中，R^a3和L^a的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3至10元单环、饱和或部分不饱和环，该环除R’所连接的氮原子之外，还具有0至3个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是8元的。在一些实施方案中，所形成环除R’所连接的氮原子之外没有环杂原子。

在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是-CH＝CH-。在一些实施方案中，L^s2是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^s2是-CH₂-CH₂-。

在一些实施方案中，X¹¹是

PyrS2，Lys，3Thi，Ala，Phe，SPip3，PyrSadNip3丁烯，SPip2，Az3，DapAc7EDA，Leu，3烯丙氧基PyrSa，PyrSaV丁烯，Az2，PyrS1，PyrSc72SMe3ROMe，PyrSc72RMe3SOMe，PyrSc7O45RMe，PyrSc7O45SMe，PyrSc73Me2，PyrSc7，PyrSaA3丁烯，PyrSadA3丁烯，Dap7Gly，Dap7PentDapAc7PDA，Dap7Abu，4乙烯基PyrSa，PyrSadV3丁烯，PyrSaSar3丁烯，PyrSaNip3丁烯，PyrSaPro3丁烯，PyrSa4VinMe2PhAc，或3烯丙基PyrSa。

在一些实施方案中，X¹¹是PyrS2。在一些实施方案中，X¹¹是Lys。在一些实施方案中，X¹¹是3Thi。在一些实施方案中，X¹¹是Ala。在一些实施方案中，X¹¹是Phe。在一些实施方案中，X¹¹是S3MePyrSc7。在一些实施方案中，X¹¹是R3MePyrSc7。在一些实施方案中，X¹¹是S3iPrPyrSc7。在一些实施方案中，X¹¹是R3iPrPyrSc7。

在一些实施方案中，X¹¹是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹²，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹²是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹²是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹²是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹²包含这样的侧链，该侧链包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X¹²是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氧原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1个氮原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X¹²包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-CN或-NO₂，其中每个R独立地是C_1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X¹²包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，X¹²包含这样的侧链，该侧链是两个任选经取代的芳香族基团或包含两个任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X¹²包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X¹²是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-结构或其盐。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-CH(R^a3)-C)O)-结构或其盐。如本文中所述，R^a3是-L^a-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH或C_1-6卤代脂肪族。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1至4个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。如本文中所述，L^a是L。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，X¹²是选自以下的氨基酸的残基：3Thi，2F3MeF，Phe，2COOHF，2ClF，2FurA，2OMeF，2MeF，2BrF，2CNF，2NO2F，2PyrA，3PyrA，4PyrA，His，1NapA，2Thi，和2cmbF。在一些实施方案中，X¹²是3Thi、2F3MeF或Phe的残基。在一些实施方案中，X¹²是3Thi的残基。在一些实施方案中，X¹²是2F3MeF的残基。在一些实施方案中，X¹²是Phe的残基。在一些实施方案中，X¹²是2COOHF的残基。在一些实施方案中，X¹²是2ClF的残基。在一些实施方案中，X¹²是2FurA的残基。在一些实施方案中，X¹²是2OMeF的残基。在一些实施方案中，X¹²是2MeF的残基。在一些实施方案中，X¹²是2BrF的残基。在一些实施方案中，X¹²是2CNF的残基。在一些实施方案中，X¹²是2NO2F的残基。在一些实施方案中，X¹²是2PyraA的残基。在一些实施方案中，X¹²是3PyrA的残基。在一些实施方案中，X¹²是4PyrA的残基。在一些实施方案中，X¹²是His的残基。在一些实施方案中，X¹²是1NapA的残基。在一些实施方案中，X¹²是2Thi的残基。在一些实施方案中，X¹²是2cmbF的残基。在一些实施方案中，3Thi提供比例如Phe更好的特性和/或活性。

在一些实施方案中，X¹²是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。本文中所述的多种疏水性氨基酸残基可用于X¹²，例如针对X³、X⁷等所述的那些。在一些实施方案中，X¹²是nLeu,CypA,Ala,Leu,hLeu,Npg,Cpa,Nva,Cba，ChA,Val,Ile,Chg,hnLeu，或OctG的残基。在一些实施方案中，X¹²是nLeu或CypA的残基。在一些实施方案中，X¹²是nLeu的残基。在一些实施方案中，X¹²是CypA的残基。在一些实施方案中，X¹²是Ala的残基。在一些实施方案中，X¹²是Leu的残基。在一些实施方案中，X¹²是hLeu的残基。在一些实施方案中，X¹²是Npg的残基。在一些实施方案中，X¹²是Cpa的残基。在一些实施方案中，X¹²是Nva的残基。在一些实施方案中，X¹²是Cba的残基。在一些实施方案中，X¹²是ChA的残基。在一些实施方案中，X¹²是Val的残基。在一些实施方案中，X¹²是Ile的残基。在一些实施方案中，X¹²是Chg的残基。在一些实施方案中，X¹²是hnLeu的残基。在一些实施方案中，X¹²是OctG的残基。

在一些实施方案中，X¹²是包含酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X¹²是其侧链包含酸性基团(例如，-COOH基团)的氨基酸或其盐形式(例如，式A-IV化合物等)的残基。本文中所述的多种酸性氨基酸残基可用于X¹²，例如针对X²、X⁵、X⁶等所述的那些。在一些实施方案中，X¹²是2COOHF。在一些实施方案中，X¹²是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X¹²是其侧链包含酰胺基(例如，-C(O)N(R’)₂，例如-CONH₂)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X¹²是2cbmF的残基。本文中所述的多种其他极性氨基酸残基也可用于X¹²。

在一些实施方案中，X¹²是选自以下的氨基酸的残基：3Thi，2F3MeF，Phe，nLeu，2COOHF，CypA，2ClF，Ala，Abu，Leu，hLeu，Npg，Cpa，Nva，Cba，ChA，2FurA，2OMeF，2MeF，2BrF，2CNF，2NO2F，2PyrA，3PyrA，4PyrA，His，1NapA，Val，Ile，Chg，DiethA,hnLeu，OctG，2Thi，和2cmbF。

在一些实施方案中，X¹²是

3Thi，Phe，2F3MeF，PyrS2，2ClF，hnLeu，BztA，2Thi，2MeF，2FF，34ClF，Lys，nLeu,2COOHF，2PhF，hCbA，hCypA，hCha，CypA，hPhe，DipA，HepG，Dap7Abu，hhLeu，hhSer，HexG，[2IAPAc]2NH2F，Ala，Abu，Leu，hLeu，Npg，Cpa，PyrS1，[Bnc]2NH2F，[Phc]2NH2F，[BiPh]2NH2F,[3PyAc]2NH2F,Nva,Cba,ChA,2FurA,2OMeF,2BrF，2CNF，2NO2F，2PyrA，3PyrA，4PyrA，His，1NapA,Val,Ile，Chg，DiethA,OctG，2cbmF,c6Phe，[MePipAc]2NH2F,或[2PyCypCO]2NH2F。

在一些实施方案中，X¹²是3Thi。在一些实施方案中，X¹²是Phe。在一些实施方案中，X¹²是3F3MeF。在一些实施方案中，X¹²是PyrS2。在一些实施方案中，X¹²是2ClF。在一些实施方案中，X¹²是hnLeu。在一些实施方案中，X¹²是BztA。在一些实施方案中，X¹²是2Thi。在一些实施方案中，X¹²是2MeF。在一些实施方案中，X¹²是2FF。在一些实施方案中，X¹²是34ClF。在一些实施方案中，X¹²是2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是Trp。在一些实施方案中，X¹²是5ClW。在一些实施方案中，X¹²是6ClW。在一些实施方案中，X¹²是2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[124TriAc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[124TriPr]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[6QuiAc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[2PyAc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[2PyPrpc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[3PyPrpc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[4PyPrpc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[MeOPr]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[PhOPr]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[Me2MeOPr]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[Me2NAc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[Me2NPr]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[NdiMeButC]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[3IAPAc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[15PyraPy]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[MorphAc]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[Nic]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[2PyzCO]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[5pymCO]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[3FPyr2c]2NH2F。在一些实施方案中，X¹²是[4FPyr3c]2NH2F。

在一些实施方案中，X¹²是如本文中所述的适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹²例如与X⁵订书钉化。在一些实施方案中，X¹²是PyrS1。在一些实施方案中，X¹²是PyrS2。

在一些实施方案中，X¹²是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X¹²与β-联蛋白的Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹²与β-联蛋白的Asn415或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹²与β-联蛋白的Trp383和Asn415或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹³，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹³是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹³是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹³是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹³包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X¹³是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。

在一些实施方案中，X¹³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X¹³是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X¹³包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH或-CN，其中每个R独立地是氢或C_1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X¹³包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，X¹³包含这样的侧链，该侧链是两个任选经取代的芳香族基团或包含两个任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X¹³包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X¹³是式A-I氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-结构或其盐。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-CH(R^a3)-C)O)-结构或其盐。如本文中所述，R^a3是-L^a-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基的基团。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH或C_1-6卤代脂肪族。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1至4个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。如本文中所述，L^a是L。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链或支链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH₂)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L是-(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链或支链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价直链C_1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。

在一些实施方案中，X¹³是BztA、34ClF或2NapA的残基。在一些实施方案中，X¹³是BztA的残基。在一些实施方案中，X¹³是34ClF的残基。在一些实施方案中，X¹³是2NapA的残基。在一些实施方案中，X¹³是3BrF的残基。在一些实施方案中，X¹³是3Thi的残基。在一些实施方案中，X¹³是34MeF的残基。

在一些实施方案中，X¹³是BztA，34ClF，3Thi，Phe，GlnR，34MeF，2NapA，Lys，PyrS2，3BrF，7FBztA，2BrF，3F3MeF，4F3MeF，RbMe2NapA，RbMeBzta，SbMeBzta，5IndA，7ClBztA，7MeBztA，Leu，2ClF，3ClF，4BrF，4ClF，或3MeF。

在一些实施方案中，X¹³是BztA。在一些实施方案中，X¹³是34ClF。在一些实施方案中，X¹³是3Thi。在一些实施方案中，X¹³是Phe。在一些实施方案中，X¹³是GlnR。在一些实施方案中，X¹³是34MeF。在一些实施方案中，X¹³是2NapA。在一些实施方案中，X¹³是Lys。在一些实施方案中，BztA提供比例如Trp更好的特性和/或活性。

在一些实施方案中，X¹³是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X¹³与β-联蛋白的Gln379或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹³与β-联蛋白的Leu382或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹³与β-联蛋白的Val416或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹³与β-联蛋白的Asn415或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹³与β-联蛋白的Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，X¹³与β-联蛋白的Gln379、Leu382、Val416、Asn415和Trp383或其对应的氨基酸残基相互作用。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁴，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁴是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁴是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹⁴是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁴是订书钉化的。在一些实施方案中，X¹⁴与X¹⁰订书钉化，如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁴与X⁷订书钉化，如本文中所述。

在一些实施方案中，X¹⁴是适合于订书钉化的氨基酸残基，例如，针对X⁷、X¹⁰等所述的那些。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁴。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnR，Lys，sAla，Gln，Cys，TriAzLys，AsnR，hGlnR，4PipA，sAbu，Orn，dGlnR，[4mampiperidine]GlnR，[39N2螺十一烷]GlnR，[29N2螺十一烷]GlnR，iPrLys，sCH2S，[二氨基丁烷]GlnR，或[4氨基哌啶]GlnR。

在一些实施方案中，X¹⁴是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是Lys。在一些实施方案中，X¹⁴是sAla。在一些实施方案中，X¹⁴是Gln。在一些实施方案中，X¹⁴是Cys。在一些实施方案中，X¹⁴是TriAzLys。在一些实施方案中，X¹⁴是AsnR。在一些实施方案中，X¹⁴是hGlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是4PipA。在一些实施方案中，X¹⁴是sAbu。在一些实施方案中，X¹⁴是Orn。在一些实施方案中，X¹⁴是dGlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是[4mampiperidine]GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是[39N2螺十一烷]GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是[29N2螺十一烷]GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是iPrLys。在一些实施方案中，X¹⁴是sCH2S。在一些实施方案中，X¹⁴是[二氨基丁烷]GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是[4氨基哌啶]GlnR。

在一些实施方案中，X¹⁴是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁴是BtzA。

在一些实施方案中，v14是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁴是Gln。

在一些实施方案中，X¹⁴是C端氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁴具有游离-COOH或其盐形式。在一些实施方案中，X¹⁴的-C(O)OH是加帽的。在一些实施方案中，X¹⁴的-C(O)OH转化成-C(O)N(R’)₂，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-C(O)N(R’)₂是-C(O)NHR’。在一些实施方案中，每个R’独立地是R。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是在一些实施方案中，R是-CH(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R是-(S)-CH(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R是-(R)-CH(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R是-CH(CH₂OH)₂。

在一些实施方案中，两个R’基团与其所连接的氮原子合在一起形成环，如本文中所述。在一些实施方案中，-N(R’)₂是

在一些实施方案中，X¹⁴是

GlnR，BztA，sAla，34ClF，Cys，Ala，Lys，AsnR，aMeC，PyrS2，Gln，hGlnR，3Thi，Lys，Pen，GlnR，TriAzLys，hCys，4PipA，sAbu，Orn，1MeK，[4mampiperidine]GlnR，[39N2螺十一烷]GlnR，[29N2螺十一烷]GlnR，iPrLys，sCH2S，AsnEDA，AsnS3APyr，[二氨基丁烷]GlnR，[4氨基哌啶]GlnR，dGlnR，GlnEDA，AsnPpz，GlnPpz，GlnR3APyr，GlnS3APyr，GlnMe2EDA，AsnMe2EDA，AsnMeEDA，AsnR3APyr。

在一些实施方案中，X¹⁴是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是BztA。在一些实施方案中，X¹⁴是sAla。在一些实施方案中，X¹⁴是34ClF。在一些实施方案中，X¹⁴是Cys。在一些实施方案中，X¹⁴是Ala。在一些实施方案中，X¹⁴是Lys。在一些实施方案中，X¹⁴是AsnR。在一些实施方案中，X¹⁴是aMeC。在一些实施方案中，X¹⁴是PyrS2。在一些实施方案中，X¹⁴包含C端基团，例如-NH2。在一些实施方案中，X¹⁴是Gln。在一些实施方案中，X¹⁴是hGlnR。在一些实施方案中，X¹⁴是3Thi。在一些实施方案中，X¹⁴是Lys。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnR*3。在一些实施方案中，X¹⁴是dLys。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnMePDA。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnT4CyMe。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnMeBDA。在一些实施方案中，X¹⁴是Gln5DA。在一些实施方案中，X¹⁴是Gln6DA。在一些实施方案中，X¹⁴是TriAzOrn。在一些实施方案中，X¹⁴是Phe。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnC4CyMe。在一些实施方案中，X¹⁴是Gln3ACPip。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnPipAz。在一些实施方案中，X¹⁴是GlnPip4AE。在一些实施方案中，X¹⁴形成分子内氢键。

在一些实施方案中，X¹⁴是以下或包含以下：选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p15是1。在一些实施方案中，p15是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁵，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁵是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁵是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁵是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁵。在一些实施方案中，X¹⁵是Ala、Leu、Val、Aib、MorphNva、Thr、dAla、dLeu、[生物素PEG8]Lys、Glu或AzLys的残基。

在一些实施方案中，X¹⁵是标记或包含标记，例如，用于检测、结合等的标记。在一些实施方案中，标记是生物素或包含生物素。在一些实施方案中，X¹⁵是[生物素PEG8]Lys。

在一些实施方案中，X¹⁵是如本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如，针对X³、X⁸等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁵是Ala。在一些实施方案中，X¹⁵是Leu。在一些实施方案中，X¹⁵是Val。在一些实施方案中，X¹⁵是Aib。在一些实施方案中，X¹⁵是dAla。在一些实施方案中，X¹⁵是dLeu。

在一些实施方案中，X¹⁵是其侧链包含氨基的氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁵是MorphNva。

在一些实施方案中，X¹⁵是用于订书钉化的氨基酸残基，如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁵是GlnR。在一些实施方案中，其与X¹¹订书钉化。在一些实施方案中，X¹¹是Lys。

在一些实施方案中，X¹⁵是如本文中所述的极性氨基酸残基，例如针对X²、X⁵、X⁶等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁵是Thr。在一些实施方案中，X¹⁵是-Ser。

在一些实施方案中，X¹⁵是如本文中所述的酸性氨基酸残基，例如针对X²、X⁵、X⁶等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁵是Glu。

在一些实施方案中，X¹⁵是C端氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁵具有游离-COOH或其盐形式。在一些实施方案中，X¹⁵的-C(O)OH是加帽的。在一些实施方案中，X¹⁵的-C(O)OH转化成-C(O)N(R’)₂，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-C(O)N(R’)₂是-C(O)NHR’。在一些实施方案中，每个R’独立地是R。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是在一些实施方案中，R是-CH(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R是-(S)-CH(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R是-(R)-CH(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R是-CH(CH₂OH)₂。

在一些实施方案中，药剂包含C端基团。在一些实施方案中，C端基团是-OH。在一些实施方案中，C端基团是-NH₂。

在一些实施方案中，X¹⁵是Ala，GlnR，Leu，Val，Ser，Thr，3Thi，BztA，Aib，MorphNva，dAla，dLeu，Pro，Phe，[生物素PEG8]Lys，Throl，Glu，AzLys，Npg，Trp，Tyr，Lys，Prool，Alaol，Gly，dPro，Asn，Gln，Ala_D3，[mPEG4]Lys，[mPEG8]Lys，[mPEG16]Lys。

在一些实施方案中，X¹⁵是Ala。在一些实施方案中，X¹⁵包含C端基团，例如，-NH₂。在一些实施方案中，X¹⁵是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁵是Leu。在一些实施方案中，X¹⁵是Val。在一些实施方案中，X¹⁵是Ser。在一些实施方案中，X¹⁵是Thr。在一些实施方案中，X¹⁵是3Thi。在一些实施方案中，X¹⁵是BztA。在一些实施方案中，X¹⁵是[mPEG37]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁵是dVal。在一些实施方案中，X¹⁵是34ClF。

在一些实施方案中，X¹⁵是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p16是1。在一些实施方案中，p16是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁶，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁶是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁶是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁶是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁶。在一些实施方案中，X¹⁶是Ser、Ala、Glu、Aib、Asp、Thr或aThr的残基。

在一些实施方案中，X¹⁶是如本文中所述的极性氨基酸残基，例如针对X²、X⁵、X⁶等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁶是Thr。在一些实施方案中，X¹⁶是-Ser。在一些实施方案中，X¹⁶是aThr。

在一些实施方案中，X¹⁶是如本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如，针对X³、X⁸等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁶是Ala。在一些实施方案中，X¹⁶是Leu。在一些实施方案中，X¹⁶是Val。在一些实施方案中，X¹⁶是Aib。在一些实施方案中，X¹⁶是dAla。在一些实施方案中，X¹⁶是dLeu。

在一些实施方案中，X¹⁶是如本文中所述的酸性氨基酸残基，例如针对X²、X⁵、X⁶等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁶是Glu。在一些实施方案中，X¹⁶是Asp。

在一些实施方案中，X¹⁶是Ala、Ser、Glu、GlnR、BztA、Thr、Aib、Asp、Lys、aThr、Val或Arg。在一些实施方案中，X¹⁶包含C端基团，例如，NH₂、OH、Serol、NHEt、NHMe、dAlaol等。

在一些实施方案中，X¹⁶是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p17是1。在一些实施方案中，p17是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁷，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁷是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁷是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁷是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹⁷是如本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如，针对X³、X⁸等描述的那些。在一些实施方案中，X¹⁷是Ala或Leu的残基。在一些实施方案中，X¹⁷是Ala的残基。在一些实施方案中，X¹⁷是Leu的残基。

在一些实施方案中，X¹⁷是Ala、Leu、GlnR、GlnR、Pro、Thr、Val、Lys、Arg、[Ac]Lys、[mPEG4]Lys、[mPEG8]Lys或[mPEG16]Lys。在一些实施方案中，X¹⁷包含C端基团，例如NH₂、NHEt、OH等。在一些实施方案中，X¹⁷是[Ac-dPEG2]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[Ac-PEG8]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[Oct-dPEG2]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[Oct-PEG8]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[C18-dPEG2]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[C18-PEG8]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[AdamantC-dPEG2]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[AdamantC-PEG8]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[石胆酸-dPEG2]-Lys。在一些实施方案中，X¹⁷是[石胆酸-PEG8]-Lys。

在一些实施方案中，X¹⁷是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，X¹⁷包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁷包含非极性侧链。在一些实施方案中，X¹⁷包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁷包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X¹⁷包含烷基侧链。在一些实施方案中，X¹⁷的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X¹⁷包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁷包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁷包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁷包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X¹⁷是Ala、dAla或Leu。在一些实施方案中，X¹⁷是Ala。在一些实施方案中，X¹⁷是dAla。在一些实施方案中，X¹⁷是Leu。

在一些实施方案中，p17是1。在一些实施方案中，p17是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁸，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁸是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁸是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁸是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹⁸包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁸包含非极性侧链。在一些实施方案中，X¹⁸包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁸包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X¹⁸包含烷基侧链。在一些实施方案中，X¹⁸的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X¹⁸包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁸包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁸包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁸包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X¹⁸是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X¹⁸是Ala或Leu。在一些实施方案中，X¹⁸是Aib。在一些实施方案中，X¹⁸是Ala。在一些实施方案中，X¹⁸是Leu。在一些实施方案中，X¹⁸是Pro。在一些实施方案中，X¹⁸是[Ac]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸是[mPEG4]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸是[mPEG8]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸是[mPEG16]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸是Thr。在一些实施方案中，X¹⁸是GlnR。在一些实施方案中，X¹⁸是[mPEG37]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸是[PEG4triPEG16]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸是[PEG4triPEG36]Lys。在一些实施方案中，X¹⁸包含如本文中所述的C端基团。

在一些实施方案中，X¹⁸是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p18是1。在一些实施方案中，p18是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X¹⁹，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X¹⁹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁹是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X¹⁹是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X¹⁹包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁹包含非极性侧链。在一些实施方案中，X¹⁹包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁹包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X¹⁹包含烷基侧链。在一些实施方案中，X¹⁹的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X¹⁹包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁹包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁹包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X¹⁹包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X¹⁹是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X¹⁹是Ala或Leu。在一些实施方案中，X¹⁹是Aib。在一些实施方案中，X¹⁹是Ala。在一些实施方案中，X¹⁹是Leu。在一些实施方案中，X¹⁹是Thr。在一些实施方案中，X¹⁹是Val。在一些实施方案中，X¹⁹是Pro。

在一些实施方案中，X¹⁹是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p19是1。在一些实施方案中，p19是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X²⁰，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X²⁰是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²⁰是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²⁰是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X²⁰包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²⁰包含非极性侧链。在一些实施方案中，X²⁰包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²⁰包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X²⁰包含烷基侧链。在一些实施方案中，X²⁰的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X²⁰包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X²⁰包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²⁰包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²⁰包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X²⁰是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X²⁰是Ala或Leu。在一些实施方案中，X²⁰是Aib。在一些实施方案中，X²⁰是Ala。在一些实施方案中，X²⁰是Leu。在一些实施方案中，X²⁰是Lys。在一些实施方案中，X²⁰是nLeu。在一些实施方案中，X²⁰是Val。在一些实施方案中，X²⁰是Arg。

在一些实施方案中，X²⁰是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p20是1。在一些实施方案中，p20是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X²¹，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X²¹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²¹是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²¹是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X²¹包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²¹包含非极性侧链。在一些实施方案中，X²¹包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²¹包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X²¹包含烷基侧链。在一些实施方案中，X²¹的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X²¹包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X²¹包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²¹包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²¹包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X²¹是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X²¹是Ala或Leu。在一些实施方案中，X²¹是Aib。在一些实施方案中，X²¹是Ala。在一些实施方案中，X²¹是Leu。在一些实施方案中，X²¹是Lys。在一些实施方案中，X²¹是nLeu。在一些实施方案中，X²¹是Arg。

在一些实施方案中，X²¹是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p21是1。在一些实施方案中，p21是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X²²，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X²²是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²²是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²²是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X²²包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²²包含非极性侧链。在一些实施方案中，X²²包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²²包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X²²包含烷基侧链。在一些实施方案中，X²²的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X²²包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X²²包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²²包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²²包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X²²是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X²²是Ala或Leu。在一些实施方案中，X²²是Aib。在一些实施方案中，X²²是Ala。在一些实施方案中，X²²是Leu。在一些实施方案中，X²²是Lys。

在一些实施方案中，X²²是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p22是1。在一些实施方案中，p22是0。

多种类型的氨基酸残基可用于X²³，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X²³是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²³是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X²³是-N(R^a1)-C(R^a2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a3是-H。

在一些实施方案中，X²³包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²³包含非极性侧链。在一些实施方案中，X²³包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²³包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X²³包含烷基侧链。在一些实施方案中，X²³的侧链是C_1-10烷基。在一些实施方案中，X²³包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X²³包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²³包含含有碱性基团(例如，-N(R)₂)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X²³包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X²³是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X²³是Ala或Leu。在一些实施方案中，X²³是Aib。在一些实施方案中，X²³是Ala。在一些实施方案中，X²³是Leu。

在一些实施方案中，X²³是以下或包含以下：选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。

在一些实施方案中，p23是1。在一些实施方案中，p23是0。

在一些实施方案中，药剂是具有以下结构或其盐的肽，或者包含具有以下结构或其盐的肽：

R^N-[X]_p-[X⁰]_p0X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17-[X]_p’-R^C，

其中：

每个X独立地是氨基酸残基；

每个p和p’独立地是0至10；

R^N独立地是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

R^C独立地是肽、羧基保护基、-L^RC-R’、-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。在一些实施方案中，p是7。在一些实施方案中，p是8。在一些实施方案中，p是9。在一些实施方案中，p是10。

在一些实施方案中，p’是0。在一些实施方案中，p’是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，p’是1。在一些实施方案中，p’是2。在一些实施方案中，p’是3。在一些实施方案中，p’是4。在一些实施方案中，p’是5。在一些实施方案中，p’是6。在一些实施方案中，p’是7。在一些实施方案中，p’是8。在一些实施方案中，p’是9。在一些实施方案中，p’是10。

在一些实施方案中，R^N是N端加帽基团。在一些实施方案中，R^N是-C(O)R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R^N是Ac。在一些实施方案中，R^N是适合于订书钉化的基团或是订书钉化的。在一些实施方案中，R^N是4戊烯基。在一些实施方案中，R^N是5己烯基。在一些实施方案中，R^N是BzAm2OAllyl。在一些实施方案中，R^N是Ac，NPyroR3，5己烯基，4戊烯基，Bua，C3a，Cpc，Cbc，CypCO，Bnc，CF3CO，2PyCypCO，4THPCO，异丁酰基，TTs，15PyraPy，2PyBu，4PymCO，4PyPrpc,3IAPAc，4MePipzPrpC，MePipAc，MeImid4SO2，BzAm2OAllyl，Hex，2PyzCO，3Phc3，MeOPr，石胆酸酯，2FPhc，PhC，MeSO2，异戊酰基，EtHNCO,TzPyr，8IAP，3PydCO，2PymCO，5PymCO，1Imidac，2F2PyAc，2IAPAc，124TriPr，6QuiAc，3PyAc，123TriAc，1PyrazoleAc，3PyPrpc，5PymAc，1PydoneAc，124TriAc，Me2NAc，8QuiSO2，mPEG4，mPEG8，mPEG16或mPEG24。

在一些实施方案中，R^C是C端加帽基团。在一些实施方案中，R^C是-N(R’)₂，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^C是-NHR’，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R^C是-N(R)₂，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R^C是-NHR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R^C是-NH₂。在一些实施方案中，R^C是-NHEt。

在一些实施方案中，R^C是-NHC(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R^C是-(S)-NHC(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R^C是-(R)-NHC(CH₃)CH₂OH。在一些实施方案中，R^C是在一些实施方案中，R^C是在一些实施方案中，R^C是在一些实施方案中，R^C是在一些实施方案中，R^C是

在一些实施方案中，R^C是-Alaol，其中-Alaol的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(R^C是)。在一些实施方案中，R^C是-dAlaol，其中-dAlaol的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(R^C是)。在一些实施方案中，R^C是-Prool，其中-Prool的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(R^C是)。在一些实施方案中，R^C是-Throl，其中-Throl的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(R^C是)。在一些实施方案中，R^C是-Serol，其中-Serol的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(R^C是)。

在一些实施方案中，R^C是-OH。

氨基酸

如本领域技术人员所理解的，根据本公开内容可使用多种氨基酸。例如，根据本公开内容可使用天然存在和非天然存在的氨基酸二者。在一些实施方案中，氨基酸是包含可与羧基形成酰胺基的氨基和羧基的化合物。在一些实施方案中，氨基酸是α-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是β-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是天然编码的氨基酸，例如哺乳动物细胞中的氨基酸。

在一些实施方案中，氨基酸是具有式A-I结构的化合物或其盐：

N(R^a1)₂-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH,

A-I

其中：

R^a1、R^a2、R^a3各自独立地是-L^a-R’；

L^a、L^a1和L^a2各自独立地是L；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在一些实施方案中，具有式A-I结构的化合物或其盐具有NH(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH结构或其盐。

在一些实施方案中，例如-Cy-、R(包括由R基团合在一起形成的那些)等的环部分是单环的。在一些实施方案中，环部分是双环或多环的。在一些实施方案中，单环环是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳香族环。在一些实施方案中，双环或多环环部分的每个单环环单元独立地是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳香族环。

在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。

在一些实施方案中，L^a1是共价键。在一些实施方案中，式A-1化合物具有NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH结构。

在一些实施方案中，L^a2是共价键。在一些实施方案中，式A-1化合物具有NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH结构。

在一些实施方案中，L^a1是共价键，并且L^a2是共价键。在一些实施方案中，式A-1化合物具有NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-COOH结构。

在一些实施方案中，氨基酸适合于订书钉化。在一些实施方案中，氨基酸包含末端烯烃。本文中举例说明了某些这样的氨基酸(例如，在多个表的肽中描述或使用的那些)。

在一些实施方案中，药剂包含可检测部分，其可直接或间接地进行检测。例如，在一些实施方案中，可检测部分是荧光基团或包含荧光基团。在一些实施方案中，可检测部分是生物素部分或包含生物素部分。在一些实施方案中，可检测部分在氨基酸残基处例如通过侧链，任选地通过接头(例如，如本文中所述的L)与药剂的其余部分连接。在一些实施方案中，可检测部分是-N₃，其可在与包含炔烃的经标记药剂进行点击化学反应之后进行检测。

在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物，所述化合物尤其可用作氨基酸以用于许多应用，例如用于制备肽或其他有用的化合物。

在一些实施方案中，化合物(例如，氨基酸或其被保护和/或活化的形式)或其盐包含1)第一基团，其是任选地被保护的氨基，2)第二基团，其是任选地被保护和/或活化的羧基，以及3)侧链(通常与第一基团与第二基团之间的原子(“侧链连接原子”)键合)，其包含任选地被保护和/或活化的羧基，和a)任选经取代的环(该环通常在侧链的任选地被保护和/或活化的羧基与侧链连接原子之间)或b)氨基(该氨基通常在侧链的任选地被保护和/或活化的羧基与侧链连接原子之间)。在一些实施方案中，所提供化合物是任选地被保护和/或活化的氨基酸或其盐，其中氨基酸的侧链包含任选地被保护和/或活化的羧基以及任选经取代的环或氨基，其中任选经取代的环或氨基在任选地被保护和/或活化的羧基与侧链连接的骨架原子(例如，氨基与羧基之间的原子，其二者均可以是任选且独立地被保护和/或活化的(例如，氨基酸中的α碳原子))之间。

在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式PA结构的化合物或其盐：

N(R^PA)(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)R^PC,

PA

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

R^a1和R^a3各自独立地是-L^a-R’；

R^a2是-L^aa-C(O)R^PS；

L^a、L^a1和L^a2各自独立地是L；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；并且

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在一些实施方案中，具有式PA结构的化合物(例如，氨基酸，例如式A-I的那些或其被保护/活化的形式)或其盐：

N(R^PA)(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)R^PC,

PA

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

R^a1和R^a3各自独立地是-L^a-R’；

R^a2是-L^aa-C(O)R^PS，其中L^aa是L，并且L^aa包含-N(R’)-或-Cy-；

L^a1和L^a2各自独立地是L；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；并且

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在一些实施方案中，L^a1是共价键。在一些实施方案中，L^a1不是共价键。

在一些实施方案中，L^a2是共价键。在一些实施方案中，L^a2不是共价键。

在一些实施方案中，R^a2是-L^aa-C(O)R^PS，其中L^aa是任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。

如本文中使用的，在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环环脂肪族基团。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环环烷基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元具有1至5个杂原子的单环杂脂肪族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元具有1至5个杂原子的单环杂烷基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环环脂肪族基团。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环环烷基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元具有1至5个杂原子的双环或多环杂脂肪族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元具有1至5个杂原子的双环或多环杂环基环。在一些实施方案中，环脂肪族、环烷基、杂脂肪族或杂烷基环是3元的。在一些实施方案中，其是4元的。在一些实施方案中，其是5元的。在一些实施方案中，其是6元的。在一些实施方案中，其是7元的。在一些实施方案中，其是8元的。在一些实施方案中，其是9元的。在一些实施方案中，其是10元的。在一些实施方案中，其是11元的。在一些实施方案中，其是12元的。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价10元双环芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，杂脂肪族、杂环基或杂芳基环包含不多于1个杂原子。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。

在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的6元芳基环。在一些实施方案中，芳基环是经取代的。在一些实施方案中，其被一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，其被一个或更多个-F取代。在一些实施方案中，其不是经取代的。在一些实施方案中，其是任选经取代的在一些实施方案中，其是在一些实施方案中，其是任选经取代的在一些实施方案中，其是在一些实施方案中，其是任选经取代的在一些实施方案中，其是在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基环。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的在一些实施方案中，-Cy-是

在一些实施方案中，L^aa是-L^am1-Cy-L^am2-，其中L^am1和L^am2各自独立地是L^am，其中每个L^am独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。

在一些实施方案中，L^aa包含-Cy-。在一些实施方案中，L^aa是-L^am1-Cy-L^am2-，其中L^am1和L^am2各自独立地是L^am，其中每个L^am独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，-L^am2-与-C(O)R^PS键合。在一些实施方案中，L^am2是共价键。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的5至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的6至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至1个杂原子的4元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至2个杂原子的5元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至2个杂原子的6元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的7元环。

在一些实施方案中，R^a2是-L^aa-C(O)R^PS，其中L^aa是任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-N(R’)-替代。

在一些实施方案中，L^aa包含-N(R’)-。在一些实施方案中，L^aa是-L^am1-(NR’)-L^am2-，其中L^am1和L^am2各自独立地是L^am，其中每个L^am独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，-L^am2-与-C(O)R^PS键合。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的-(CH₂)m-，其中m是1、2、3或4。在一些实施方案中，L^am1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的直链C_1-2亚烷基。在一些实施方案中，L^am2是-[C(R’)₂]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，L^am2是-[CHR’]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，每个R’独立地是-H或任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是-CH₂-。在一些实施方案中，R’是-R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，R’是-CH₂-R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-C(O)R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-SO₂R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-6脂肪族或具有1至4个杂原子的杂脂肪族。在一些实施方案中，R^NR是C_1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其任选地被一个或更多个独立地选自卤素、具有0至4个杂原子的C_5-6芳香族环和任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环的基团取代。在一些实施方案中，R是-CF₃。在一些实施方案中，L^am2是-C(R’)₂-或包含-C(R’)₂-，其中R’基团和-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外，还具有0至10个杂原子。

在一些实施方案中，L^aa是-L^am1-N(R’)-L^am2-，其中L^am1和L^am2各自独立地是L^am，其中每个L^am独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。

在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，该两个碳原子不与杂原子形成任何双键。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3碳原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个-CH₂-键合，每个-CH₂独立且任选地被一个或两个单价取代基取代。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个-CH₂-键合。

在一些实施方案中，L^aa包含-N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’是-R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’是-CH₂-R^NR，其中R^NR是R，并且-CH₂-是任选经取代的。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-C(O)R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-SO₂R^NR，其中R^NR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(Et)-。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(CH₂CF₃)-。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-6脂肪族或具有1至4个杂原子的杂脂肪族。在一些实施方案中，R’是C_1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自卤素、具有0至4个杂原子的C_5-6芳香族环和任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环的基团取代。在一些实施方案中，R^NR是-CF₃。

在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是R，R^a3是R，并且所述两个R基团与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元环，所述环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环是双环或多环的。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是部分不饱和的。

在一些实施方案中，L^am1是共价键。在一些实施方案中，L^am1不是共价键。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的-(CH₂)m-，其中m是1、2、3或4。在一些实施方案中，L^am1是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^am1是-CH₂-。

在一些实施方案中，L^am2与-C(O)R^PS键合。

在一些实施方案中，L^am2是共价键。在一些实施方案中，当L^am2在-Cy-与-C(O)R^PS之间时其是共价键。在一些实施方案中，L^am2不是共价键。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的-(CH₂)m-，其中m是1、2、3或4。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的直链C_1-2亚烷基。在一些实施方案中，L^am2是-[C(R’)₂]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，L^am2是-[CHR’]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，每个R’独立地是-H或任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是-CH₂-C(CH₃)₂-。

在一些实施方案中，L^am2是-C(R’)₂-或包含-C(R’)₂-，其中R’基团和L^aa的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除间插原子之外，还具有0至10个杂原子。

在一些实施方案中，R^a2是-L^aa-C(O)R^PS，其中L^aa是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L^aa是L^am2，如本文中所述。在一些实施方案中，L^aa是任选经取代的支链或直链C_1-10烃链。在一些实施方案中，L^aa是任选经取代的C_1-10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚烷基。在一些实施方案中，L^aa是任选经取代的-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^aa是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^aa是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L^aa是-CH₂-。

在一些实施方案中，L^a是L^aa，如本文中所述。

在一些实施方案中，L^aa是L^a，如本文中所述。

如上所述，每个L独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。

在一些实施方案中，L是共价键。

在一些实施方案中，L(或L^a、L^aa、L^a1、L^a2、L^s1、L^s2、L^s3、或可以是L的另一变量或部分、或接头部分)是任选经取代的二价C₁-C₂₅、C₁-C₂₀、C₁-C₁₅、C₁-C₁₀、C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉或C₂₀脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。

在一些实施方案中，L、L^a、L^aa、L^a1、L^a2、L^s1、L^s2、L^s3、L”、或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的二价C₁-C₂₅、C₁-C₂₀、C₁-C₁₅、C₁-C₁₀、C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉或C₂₀脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₁-C₁₀、C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉或C₁₀脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₂脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₃脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₄脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₅脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₆脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，二价脂肪族是饱和的。在一些实施方案中，二价脂肪族是直链的。在一些实施方案中，二价脂肪族是支链的。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价直链饱和C₆脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-。在一些实施方案中，L、L^a、L^aa、L^a1、L^a2、L^s1、L^s2、L^s3、L”、或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的二价C₁-C₆直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₁-C₅直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₁-C₄直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₁-C₃直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C₁-C₂直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C₁-C₆直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C₁-C₅直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C₁-C₄直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C₁-C₃直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C₁-C₂直链饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，不存在亚甲基单元的替代。在一些实施方案中，存在一个替代。在一些实施方案中，存在两个替代。在一些实施方案中，存在三个替代。在一些实施方案中，存在四个或更多个替代。在一些实施方案中，用于替代如本文中所述的亚甲基单元的每个部分(例如，-N(R’)-)中的R’是氢或任选经取代的C_1-6脂肪族或苯基。在一些实施方案中，每个这样的部分中的R’是氢或任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个这样的部分中的R’是氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个-Cy-是任选经取代的二价环，其选自3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元环脂肪族和具有1至3个杂原子的亚杂环基、亚苯基和具有1至3个杂环原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元环脂肪族。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至3个杂原子的3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元亚杂环基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1个杂原子的3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或3、4、5、6、7、8、9或10元亚杂环基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，L、L^a、L^aa、L^a1、L^a2、L^s1、L^s2、L^s3、L”、或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的-(CH₂)n-。在一些实施方案中，其是-(CH₂)n-。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是7。在一些实施方案中，n是8。在一些实施方案中，n是9。在一些实施方案中，n是10。

在一些实施方案中，L、L^a、L^aa、L^a1、L^a2、L^s1、L^s2、L^s3、L”、或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的具有1至10个杂原子的二价杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。

本领域技术人员理解，针对一个可以是L或L”的接头部分(例如，L^aa、L^s1、L^s2、L^s3、L^s、L^a、L^a1、L^a2、L^RN等)描述的实施方案也可用于另一个可以是L或L”的基团，达到这样的实施方案落入L或L”的定义内的程度。

如上所述，每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R。在一些实施方案中，R’是-L^a-R。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R’是-C(O)R。在一些实施方案中，R’是-CO₂R。在一些实施方案中，R’是-SO₂R。在一些实施方案中，R’是-H。

如上所述，每个R独立地是-H，或任选经取代的选自以下的基团：C_1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C_1-30杂脂肪族、C_6-30芳基、C_6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C_6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者

如本文中所述，在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R不是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R是-CF₃。在一些实施方案中，R是-CH₂CF₃。在一些实施方案中，R是丁基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_3-10环脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_3-10环烷基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环丙基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环丁基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环戊基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环己基。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至3个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有0至5个杂原子的双环8至10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的双环9元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的双环9元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的不具有杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的3至10元杂环基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的5至14元双环杂环基。

在一些实施方案中，两个R基团(或两个可以是R的基团，例如，两个各自独立地选自R’、R^a1、R^a2、R^a3、R^a5、R^RN等的基团)与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外，还具有0至10个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是经取代的。在一些实施方案中，所形成环是未经取代的。在一些实施方案中，所形成环是3至30、3至20、3至15、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30元的。在一些实施方案中，所形成环是3至10元的。在一些实施方案中，所形成环是3至7元的。在一些实施方案中，所形成环是4至10元的。在一些实施方案中，所形成环是4至7元的。在一些实施方案中，所形成环是5至10元的。在一些实施方案中，所形成环是5至7元的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是8元的。在一些实施方案中，所形成环是9元的。在一些实施方案中，所形成环是10元的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环是双环的。在一些实施方案中，所形成环是多环的。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外还具有1至10个，例如1至5、1至3、或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是部分不饱和的。在一些实施方案中，所形成环包含一个或更多个芳香族环。在一些实施方案中，所形成环是双环或多环的，并且每个单环单元独立地是3至10元饱和、部分不饱和或芳香族的，并且具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。

在一些实施方案中，可以是R例如，R’、R^a1、R^a2、R^a3、R^a5、R^RN等的基团是R，如本文中所述。本领域技术人员理解，针对一个可以是R的基团所描述的实施方案也可用于另一个可以是R的基团，达到这样的实施方案落入R的定义内的程度。

在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物或其盐：

其中：

m和n各自独立地是1、2、3或4；

L^RN是L；

R^RN是R；

R^a5是R’；并且

每个其他变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。

在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。

在一些实施方案中，L^RN是-CH₂-、-CO-或-SO₂-。在一些实施方案中，L^RN是-CH₂-。在一些实施方案中，L^RN是-CO-。在一些实施方案中，L^RN是-SO₂-。在一些实施方案中，L^RN是任选经取代的二价C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L^RN是任选经取代的二价直链C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L^RN是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^RN是-CH₂-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L^RN是-C(CH₃)-。

在一些实施方案中，R^RN是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R^RN是C_1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自卤素、具有0至4个杂原子的C_5-6芳香族环和任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环的基团取代。

在一些实施方案中，R(例如，R^RN、R’等)是任选经取代的脂肪族，例如，C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的烷基，例如C_1-10烷基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环烷基，例如C_1-10环烷基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的杂环基。在一些实施方案中，R是任选经取代的杂芳基。在一些实施方案中，是甲基。在一些实施方案中，R是-CF₃。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是五氟苯基。在一些实施方案中，R是吡啶基。

在一些实施方案中，一个或更多个R^a5独立地是-H。在一些实施方案中，一个或更多个R^a5独立地是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R^a5是-H。

在一些实施方案中，-L^RN-R^RN是R，并与R^a5及其间插原子合在一起形成是任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除间插原子之外，还具有0至10个杂原子。

如本公开内容中所述，多种环，包括多个部分中的那些(例如，R或可以是R的多种基团，多种二价环，例如-Cy-中的那些)和由两个实体(例如，是R或可以是R的两个基团)与其间插形式合在一起所形成的那些，可具有多个尺寸，例如，3至30。在一些实施方案中，环是3至30元的。在一些实施方案中，环是3至20元的。在一些实施方案中，环是3至10元的。在一些实施方案中，环例如是3、4、5、6、7、8、9或10元的。在一些实施方案中，环是3元的。在一些实施方案中，环是4元的。在一些实施方案中，环是5元的。在一些实施方案中，环是6元的。在一些实施方案中，环是7元的。在一些实施方案中，环是8元的。在一些实施方案中，环是9元的。在一些实施方案中，环是10元的。在一些实施方案中，环是经取代的(除已经在式中示出的潜在基团之外)。在一些实施方案中，环是未经取代的。在一些实施方案中，环是饱和的。在一些实施方案中，环是部分不饱和的。在一些实施方案中，环是芳香族的。在一些实施方案中，环包含一个或更多个例如1至5个杂原子。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子是氧。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子是氮。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子是硫。在一些实施方案中，环是环脂肪族环，例如环烷基环。在一些实施方案中，环是杂环脂肪族环，例如杂环烷基环。在一些实施方案中，环是芳基环。在一些实施方案中，环是杂芳基环。在一些实施方案中，环是杂芳基环。在一些实施方案中，环是单环的。在一些实施方案中，环是双环或多环的。在一些实施方案中，环中的每个单环单元独立地是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)饱和、部分不饱和或芳香族环。

如本文中所述，在一些实施方案中，杂原子选自氮、氧、硫、硅和磷。如本文中所述，在一些实施方案中，杂原子选自氮、氧和硫。

在一些实施方案中，R^a1是-H。在一些实施方案中，R^a1是任选经取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^a1与另一个基团(例如R^a3)及其间插原子合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。

在一些实施方案中，-C(O)R^PC是被保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)R^PC是活化的羧酸基。本领域技术人员将理解，多种基团可用于保护/活化羧基，包括在肽合成中可用的多种基团，并可根据本公开内容来使用。在一些实施方案中，-C(O)R^PC是酯。在一些实施方案中，-C(O)R^PC是用于合成的活化酯。在一些实施方案中，-C(O)R^PC是-C(O)OR’。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R’是五氟苯基。在一些实施方案中，R’是

在一些实施方案中，-C(O)R^PC是-COOH。

在一些实施方案中，-C(O)R^PS是被保护的羧酸基。在一些实施方案中，如果-C(O)R^PS待与另一个部分反应，则其是活化的羧酸基。本领域技术人员将理解，多种基团可用于保护/活化羧基，包括在肽合成中可用的多种基团，并可根据本公开内容来使用。在一些实施方案中，-C(O)R^PS是酯。在一些实施方案中，-C(O)R^PS是酯。在一些实施方案中，-C(O)R^PS是-C(O)OR’。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的t-Bu。在一些实施方案中，R是t-Bu。在一些实施方案中，R是苄基。在一些实施方案中，R是烯丙基。在一些实施方案中，-C(O)R^PS是与肽合成(例如，基于Fmoc的肽合成)相容的被保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)R^PS是与-C(O)R^PC和R^PA正交的被保护的羧酸基，并且在-C(O)R^PC和/或N(R^PA)(R^a1)被保护、去保护和/或反应时(例如，在肽合成，例如基于Fmoc的肽合成中)保持完整。在一些实施方案中，-C(O)R^PS在合成期间在后期被去保护，例如，在肽骨架被构建或大部分被构建使得未被保护的侧链-COOH不影响合成之后。

在一些实施方案中，-C(O)R^PS是-COOH。

如上所述，R^PA是-H或氨基保护基。在一些实施方案中，R^PA是-H。在一些实施方案中，R^PA是氨基保护基。在一些实施方案中，R^PA是适合于肽合成的氨基保护基。在一些实施方案中，R^PA是-C(O)-O-R，其中R是任选经取代的在一些实施方案中，R^PA是-Fmoc。在一些实施方案中，R^PA是-Cbz。在一些实施方案中，R^PA是-Boc。

在一些实施方案中，R^PS是与R^PA正交的保护基。在一些实施方案中，R^PS是与R^PC正交的保护基。在一些实施方案中，R^PS与肽合成相容。在一些实施方案中，R^PS是任选经取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^PS是叔丁基。

在一些实施方案中，R^PS是-S-L-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的-CH₂-。在一些实施方案中，L是-CH₂-。在一些实施方案中，R^PS是-S-CH₂-R’，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_6-30芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的C_6-10芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是经取代的苯基，其中一个或更多个取代基独立地是烷氧基。在一些实施方案中，R是2,4,6-三甲氧基苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R^PS是-S-CH₂-Cy-R’，其中-CH₂-是任选经取代的，并且-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，R^PS是-S-CH₂-Cy-O-R’，其中-CH₂-是任选经取代的，并且-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的芳香族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是2,6-二甲氧基-1,4-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是2,4,6-三甲氧基-1,3-亚苯基。在一些实施方案中，R^PS是在一些实施方案中，R^PS是-SH。

在一些实施方案中，R^a2是在一些实施方案中，R^a2是在一些实施方案中，R^a2是在一些实施方案中，R^a2是在一些实施方案中，-C(R^a2)(R^a3)-是

在一些实施方案中，所提供化合物，例如氨基酸选自：

在一些实施方案中，R^a2是上述化合物中的R^a2(与α碳连接的非氢基团)。

其中：

环A是任选经取代的3至10元环；

n是0至6；

m是0至6；并且

每个其他变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1至6。

其中：

环A是任选经取代的3至10元环；

n是0至6；

m是0至6；并且

每个其他变量如本文中所述。

在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1至6。

其中：

环A是任选经取代的3至10元环；

n是0至6；并且

每个其他变量如本文中所述。

在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是0、1或2。

在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是1、2或3。

在一些实施方案中，环A是如本文中所述的环。在一些实施方案中，环A是3元的。在一些实施方案中，环A是4元的。在一些实施方案中，环A是5元的。在一些实施方案中，环A是6元的。在一些实施方案中，环A是7元的。在一些实施方案中，环A是8元的。在一些实施方案中，环A是9元的。在一些实施方案中，环A是10元的。在一些实施方案中，环A是饱和的。在一些实施方案中，环A是部分不饱和的。在一些实施方案中，环A是芳香族的。在一些实施方案中，环A除氮原子之外没有另外的杂原子。在一些实施方案中，环是未经取代的。在一些实施方案中，环A被一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，环A被一个或更多个-F取代。在一些实施方案中，环A具有被两个-F取代的碳。在一些实施方案中，-C(O)R^PS在2’位处(N在1位)。在一些实施方案中，-C(O)R^PS在3’位处。在一些实施方案中，-C(O)R^PS在4’位处。在一些实施方案中，-C(O)R^PS与手性中心例如手性碳原子连接。在一些实施方案中，手性中心是R。在一些实施方案中，手性中心是S。在一些实施方案中，环A在手性碳(其是R)处与-(CH₂)n-键合。在一些实施方案中，环A在手性碳(其是S)处与-(CH₂)n-键合。在一些实施方案中，-(CH₂)n-在2位处(N在1位处)。在一些实施方案中，-(CH₂)n-在3位处(N在1位处)。在一些实施方案中，-(CH₂)n-在4位处(N在1位处)。

在一些实施方案中，环A是经取代的。在一些实施方案中，环A上的取代基具有用于多种用途的合适特性，例如体积。在一些实施方案中，取代基独立地选自卤素、-R、-CF₃、-N(R)₂、-CN和-OR，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，取代基独立地选自卤素，C_1-5直链、支链或环状烷基，-OR(其中R是C_1-4直链、支链或环状烷基)，氟化烷基，-N(R)₂(其中每个R独立地是C_1-6直链、支链或环状烷基)，或-CN。在一些实施方案中，取代基选自卤素、具有0至4个杂原子的C_5-6芳香族环以及任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环。在一些实施方案中，取代基是卤素。在一些实施方案中，其是-F。在一些实施方案中，其是-Cl。在一些实施方案中，其是-Br。在一些实施方案中，其是-I。在一些实施方案中，取代基是任选经取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，取代基是C_1-4烷基。在一些实施方案中，其是甲基。在一些实施方案中，其是乙基。在一些实施方案中，其是i-Pr。在一些实施方案中，取代基是C_1-4卤代烷基。在一些实施方案中，取代基是任选地被一个或更多个-F取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，其是-CF₃。在一些实施方案中，其是-CN。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是任选经取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是C_1-4烷基。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是C_1-4卤代烷基。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是任选地被一个或更多个-F取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，其是-OCF₃。

在一些实施方案中，环A是任选经取代的饱和单环环或包含任选经取代的饱和单环环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的部分不饱和单环环或包含任选经取代的部分不饱和单环环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的芳香族单环环或包含任选经取代的芳香族单环环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环芳香族环，其中每个单环单元独立地是任选地具有0至3个杂原子的5至6元芳香族环。在一些实施方案中，环A在碳原子处与-(CH₂)n-键合。在一些实施方案中，环A在氮原子处与-(CH₂)n-键合。在一些实施方案中，L^aa中的-Cy-或环A是任选经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素、-R、-CF₃、-N(R)₂、-CN和-OR，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^aa中的-Cy-或环A是任选经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素，C_1-5直链、支链或环状烷基，-OR(其中R是C_1-4直链、支链或环状烷基)，氟化烷基，-N(R)₂(其中每个R独立地是C_1-6直链、支链或环状烷基)，或-CN。

在一些实施方案中，环A是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，本公开内容提供了式化合物或其盐，其中环A是任选经取代的苯基，并且每个变量如本文中所述。

在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，化合物选自：

在一些实施方案中，本公开内容提供了式化合物或其盐，其中环A是任选经取代的苯基，并且每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，化合物选自：

在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至4个杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，所提供化合物具有结构，其中Z是碳或杂原子，环Het是任选经取代的具有1至4个杂原子的5或6元杂芳基，并且每个其他变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，所提供化合物选自：

在一些实施方案中，环A是8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，环A是10元双环芳基环。在一些实施方案中，环A是具有1至5个杂原子的8元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A是具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A是具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至4个杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，所提供化合物具有结构，其中环r1和r2各自独立地是任选经取代的5或6元芳基或具有1至4个杂原子的杂芳基环，并且每个其他变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，所提供化合物具有结构，其中Z是碳或杂原子，环r1和r2各自独立地是任选经取代的5或6元芳基或具有1至4个杂原子的杂芳基环，并且每个其他变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，所提供化合物选自：

在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐。在一些实施方案中，-C(O)R^PS是-C(O)-OtBu。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。

在一些实施方案中，所提供化合物选自：

在一些实施方案中，所提供化合物是氨基酸。在一些实施方案中，所提供化合物是被保护的氨基酸。在一些实施方案中，所提供化合物是被保护和/或活化的氨基酸。在一些实施方案中，所提供化合物是适合于。

在一些实施方案中，L^a1是共价键。在一些实施方案中，式PA化合物具有结构NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH。

在一些实施方案中，L^a2是共价键。在一些实施方案中，式PA化合物具有结构NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH。

在一些实施方案中，L^a1是共价键，并且L^a2是共价键。在一些实施方案中，式PA化合物具有结构NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-COOH。

在一些实施方案中，氨基酸适合于订书钉化。在一些实施方案中，氨基酸包含末端烯烃。

在一些实施方案中，氨基酸具有NH(R^a1)-L^a1-C(-L^aa-COOH)(R^a3)-L^a2-COOH结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L^aa是-L^am1-N(R’)-L^am2-，其中每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，L^am1和L^am2各自是任选经取代的二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^am1和L^am2各自是二价C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，L^am1和L^am2各自是任选经取代的二价C_1-6烷基。在一些实施方案中，L^am1和L^am2各自是二价C_1-6烷基。在一些实施方案中，L^am1和L^am2各自是任选经取代的二价直链C_1-6烷基。在一些实施方案中，L^am1和L^am2各自是二价直链C_1-6烷基。在一些实施方案中，L^am1是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am2是共价键。在一些实施方案中，L^am2是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am1和L^am2二者均是-CH₂-。在一些实施方案中，L^am1是-CH₂-，并且L^am2是共价键。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(Et)-。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(CH₂CF₃)-。在一些实施方案中，L^aa是-L^am1-Cy-L^am2-，其中每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。

在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。在一些实施方案中，化合物是或其盐。这样的化合物尤其可用作肽(包括订书钉化肽)中的氨基酸残基。

在一些实施方案中，本公开内容提供了化合物，例如肽，其包含式PA化合物或其盐形式的残基。在一些实施方案中，残基具有-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-结构或其盐形式，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，残基具有-N(R^a1)-L^a1-C(-L^aa-COOH)(R^a3)-L^a2-C(O)-结构或其盐形式，其中每个变量独立地如本文中所述。例如，在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。在一些实施方案中，残基是或其盐形式。

某些氨基酸和结构部分在WO 2022/020651和WO 2022/020652中所述，其中每个的氨基酸和结构部分通过引用独立地并入本文中，并且可根据本公开内容使用。

在一些实施方案中，氨基酸或氨基酸的结构部分或者药剂(例如肽)选自以下。N端帽(N-Term)通过R₁与第一氨基酸(AA1)的氨基(R₁)连接。在一些实施方案中，N-Term帽可被适当地认为是AA1的一部分。从此处开始，该氨基酸的每个羧酸酯(R₂)与随后的氨基酸的氨基(R₁)连接，直至最后氨基酸的羧酸酯(R₂)与C端基团的R₁连接。对于任何具有分支点(R₃)并且括号中显示了分支单体的氨基酸，括号中单体的R₁与氨基酸的R₃连接。对于具有两个潜在分支点(R₃和R₄)的氨基酸Dap，如果显示出了两个分支，则第一分支的R₁与R₃连接，并且第二分支的R₁与R₄连接。对于任何终止于*3名称的氨基酸对，这些氨基酸中每一个的R₃基团都是彼此连接的。同样，对于任何终止于**3名称的氨基酸对，这些氨基酸的R₃基团彼此连接。对于任何包含具有R₃基团的分支氨基酸对并且其中一个包含含有R₁和R₂基团二者的分支单体的序列，则R₁与序列中与其相邻的分支氨基酸连接，并且分支单体的R₂基团与没有指定分支单体的氨基酸的R₃连接。例如，在第10位具有Cys、hCys、Pen或aMeC之一并且在第14位也具有Cys、hCys、Pen或aMeC之一，并且在氨基酸残基10之外具有分支基团的多种肽中，该分支基团的R₁与在第10位的氨基酸残基的R₃系在一起，而该分支基团的R₂与在第14位的氨基酸残基的R₃系在一起。对于任何具有包含R₃的分支氨基酸并且没有其他通过上述方式与其连接的氨基酸，则R₃＝H。通常，所有具有末端烯烃的残基通过闭环复分解连接(订书钉化)。某些实例在表E2和表E3中提供。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如肽，例如订书钉化肽，其包含选自以下的一个或更多个氨基酸残基。

表A-IV.某些可用的化合物或部分。

表A-IV(续；某些部分可存在于[]中)

某些部分可用作例如Lys类似物、分支点氨基酸残基或非RCM订书钉化氨基酸残基

某些部分可用作例如订书钉化氨基酸残基(例如，用于其他订书钉化技术的RCM)

某些部分可用作例如芳香族氨基酸残基

某些部分可用作氨基酸残基

某些部分可用作例如氨基酸残基(例如D-氨基酸残基、同源(homologated)氨基酸残基、烷基(例如甲基)氨基酸残基等)

某些部分可用作例如氨基酸残基(例如烷基氨基酸残基、疏水性氨基酸残基等)

某些部分可用作例如氨基酸残基(例如极性氨基酸残基、碱性氨基酸残基等)

某些部分可用作例如氨基酸残基(例如酸性氨基酸残基、非芳香族氨基酸残基等)

某些部分(例如，在多种药剂中在[]中使用的部分)

某些部分(例如，在多种药剂、氨基酸残基等中在[]中使用的部分)

在一些实施方案中，在括号内有两个部分，例如，[Ac-dPEG2]，通常前者的R₁与后者的R₁连接。例如，在[Ac-dPEG2]中，Ac的R₁与dPEG2的R₁连接。dPEG2的R₂可与其它部分连接，例如在[Ac-dPEG2]-Lys中，dPEG2的R₂可与Lys的R₃连接。

在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，例如肽药剂(在多个实施方案中，订书钉化肽药剂)，其包含选自上表的部分。在一些实施方案中，残基是订书钉化的，例如与另一个部分形成订书钉状结构。在一些实施方案中，药剂包含在两个部分之间形成的订书钉状结构，这两个部分各自独立地选自上表。在一些实施方案中，订书钉状结构包含双键。在一些实施方案中，订书钉状结构包含E双键。在一些实施方案中，订书钉状结构包含Z双键。在一些实施方案中，双键转化成另一个部分，例如通过氢化转化成饱和键、通过环氧化转化成环氧化物等。在一些实施方案中，部分(例如氨基酸残基)包含可用于订书钉化的两个基团。在一些实施方案中，氨基酸残基包含用于订书钉化的两个基团，例如B3、B4、B5、B6、Dap7Gly、Dap7Pent、DapAc7EDA、DapAc7PDA、Dap7Abu等。在一些实施方案中，N端基团(例如，4戊烯基、5己烯基等)可被认为是用于订书钉化的第一氨基酸残基的一部分。在一些实施方案中，具有N端基团(例如，4戊烯基、5己烯基等)的氨基酸残基例如4戊烯基-PL3、5己烯基-PL3等包含用于订书钉化的两个基团，例如两个双键。在一些实施方案中，用于订书钉化的基团是双键。在一些实施方案中，用于订书钉化的每个基团独立地是双键。在一些实施方案中，用于订书钉化的基团是双键，而另外的不是双键(例如，氨基或者为R₃或包含R₃的基团)。在一些实施方案中，药剂包含两个或更多个残基，每个残基独立地包含两个或更多个基团(例如，双键)，用于订书钉化(例如，用于订书钉化的5己烯基-PL3-Asp-AllylGly-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2或其盐(ESP-1)、4戊烯基-PL3-Asp-AllylGly-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2或其盐(ESP-2)等)。在一些实施方案中，药剂包含两个或更多个氨基酸残基，每个氨基酸残基独立地与两个订书钉状结构键合(例如，5己烯基-PL3-Asp-AllylGly-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2(ESP-1)或其盐、4戊烯基-PL3-Asp-AllylGly-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2或其盐(ESP2)等，其中双键用于形成订书钉状结构；在一些实施方案中，订书钉状结构通过烯烃复分解形成；在一些实施方案中，订书钉状结构中的双键被进一步转化成例如饱和键(例如，通过氢化))。在一些实施方案中，药剂(例如ESP-1、ESP-2等)在短序列内包含两个或更多个订书钉状结构，并提供高订书钉化密度，例如，与同一氨基酸残基键合的(i，i+2)和(i，i+3)订书钉状结构。在一些实施方案中，所提供药剂中的订书钉状结构更均匀地分布，使得对于与两个或更多个订书钉状结构键合的任何氨基酸残基，一个且仅一个是(i，i+2)或(i，i+3)。因此，在一些实施方案中，药剂不是ESP-1或ESP-2(其中ESP-1和ESP-2不是订书钉化的、是订书钉化的或订书钉化后经修饰的(例如，氢化以将订书钉状结构中的双键转化为单键))。在一些实施方案中，药剂包含一个且不多于一个残基，所述残基包含两个或更多个用于订书钉化的残基。在一些实施方案中，药剂包含一个且不多于一个与两个订书钉状结构键合的氨基酸残基。在一些实施方案中，药剂包含具有不同类型的结构的订书钉状结构和/或通过不同类型的转化形成的订书钉状结构。例如，在一些实施方案中，药剂包含这样的订书钉状结构，其形成不包括烯烃复分解转化和/或碳-碳双键的修饰(例如氢化)。在一些实施方案中，这样的药剂可提供改善的特性、活性、设计灵活性、制造效率等。

在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R₁是-OH。在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R₁是-H。在一些实施方案中，化合物是具有选自上表的结构的化合物或其盐，其中R₁是-H或氨基保护基(例如，Fmoc、tBoc等)并且R₂是-OH、羧基保护或活化基团。在一些实施方案中，化合物是具有选自上表的结构的化合物或其盐，其中R₁是-H或氨基保护基并且R₂是-OH。在一些实施方案中，化合物是具有选自上表的结构的化合物或其盐，其中R₁是-H并且R₂是-OH。在一些实施方案中，化合物是具有选自上表的结构的化合物或其盐，其中R₁是-H，R₂是-OH并且R₃是-H。在一些实施方案中，R₃是-H或保护基。在一些实施方案中，R₃是-H。在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R₁是氨基保护基，例如Fmoc、tBoc等。在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R₁是氨基保护基例如Fmoc、tBoc等，并且R₂是-OH，或者-COR₂是任选经取代、被保护或活化的羧基。在一些实施方案中，R₂是-OH。在一些实施方案中，氨基酸残基具有选自上表的结构，其中R₁和R₂各自独立地表示连接位点(例如，对于结构残基具有结构)。在一些实施方案中，药剂、肽或订书钉化肽包含这样的氨基酸残基。

在一些实施方案中，肽包含选自上表的氨基酸的一个或更多个残基。在一些实施方案中，肽包含TfeGA的一个或更多个残基。在一些实施方案中，肽包含2COOHF的一个或更多个残基。在一些实施方案中，肽包含3COOHF的一个或更多个残基。

本公开内容尤其提供了包含本文中所述氨基酸的残基的肽，包括订书钉化肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了多种方法，其包括利用任选地被保护和/或活化的氨基酸，如本文中所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于制备肽的方法，其包括利用通常被保护和/或活化的氨基酸，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，多个氨基被Fmoc保护以用于肽合成(特别是用于形成骨架肽键)。在一些实施方案中，多个侧链羧酸基被t-Bu保护(-C(O)-O-tBu)。

在一些实施方案中，本公开内容提供了方法，其包括将第一化合物中的一个或更多个酸性氨基酸残基(例如Asp、Glu等)各自独立地用所提供的氨基酸残基(例如TfeGA、2COOHF、3COOHF等)替代以提供第二化合物。在一些实施方案中，第一和第二化合物各自独立地是肽或独立地包含肽。在一些实施方案中，与第一化合物相比，第二化合物提供了改善的特性和/或活性(例如，亲脂性、LogD等)。在一些实施方案中，与第一化合物相比，除改善的特性(例如，亲脂性)之外，第二化合物还提供了一个或更多个相当的或改善的其他特性和/或活性(例如，溶解性和/或靶结合)。

在一些实施方案中，药剂(例如肽、订书钉化肽、缝线化肽等)的质量小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约900道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1500道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约2000道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约2500道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1000道尔顿，并且小于约3000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1500道尔顿，并且小于约3000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1500道尔顿，并且小于约2500道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1600道尔顿，并且小于约2200道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约900道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约500道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约300道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约200道尔顿。

表征

在一些实施方案中，相对于例如一种或更多种特征例如结合特征对药剂(例如，肽)进行表征，例如相对于特定的目的靶标(例如β-联蛋白或其一部分)、稳定性特征(例如以溶液或以干燥形式)、细胞通透性特征、溶解性、亲脂性等。

在一些实施方案中，结合特征可以是以下或包含以下：特异性、亲和力、结合速率、解离速率等，其任选地在指定条件，例如如浓度、温度、pH、细胞类型、特定竞争物的存在或水平等下(或在其范围内)。

如本领域技术人员将理解的，本文中所述的特征的评估可涉及与适当参考(例如，阳性或阴性对照)的比较，所述参考在一些实施方案中可以是同期参考，或者在一些实施方案中可以是历史性参考。

在一些实施方案中，所期望的特征可以是例如：与所期望靶标的结合(例如，解离常数(K_D)为至少小于约1μM，且优选K_D为小于约50nM)；细胞穿透性(例如，如通过细胞级分的基于荧光的测定或质谱所测量的，等)；溶解性(例如，可溶解小于约1000uM的药剂，或者可溶解小于约500uM的药剂，或者可溶解小于约100uM的药剂、或小于约50uM的药剂、或小于约35uM的药剂)；活性(例如，调节靶标的一种或更多种功能，这可在细胞报道物测定(例如，其中IC50为小于一定浓度，例如，小于约1μM、小于约500nM、小于约50nM、小于约10nM等)、动物模型(例如，用于病症、障碍或疾病的多种动物模型，例如，小鼠黑素瘤模型Braf^V600E/Pten^--/--和Braf^V600E/Pten^--/--/CAT-STA)和/或对象中进行评估；稳定性，其可使用许多测定(例如，在终末半衰期大于合适时间(例如，1小时)的大鼠药代动力学研究(例如，通过经口、iv、ip等施用)中)进行评估；低毒性，其可通过许多测定(例如，标准ADME/毒性测定)进行评估；和/或低水平的细胞毒性(例如，当以合适浓度(例如，约10μM)的肽进行处理时，从细胞中释放低水平的乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH))。在一些实施方案中，本发明药剂包含小于约10nM的亲和力，例如，IC50为7nM。

在一些实施方案中，所提供药剂可与靶标(例如，β-联蛋白)结合，其EC 50不大于约2000nM。在一些实施方案中，EC50不大于约1500nM。在一些实施方案中，EC50不大于约1000nM。在一些实施方案中，EC50不大于约500nM。在一些实施方案中，EC50不大于约300nM。在一些实施方案中，EC50不大于约200nM。在一些实施方案中，EC50不大于约100nM。在一些实施方案中，EC50不大于约75nM。在一些实施方案中，EC50不大于约50nM。在一些实施方案中，EC50不大于约25nM。在一些实施方案中，EC50不大于约10nM。在一些实施方案中，EC50不大于约5nM。在一些实施方案中，如实施例中所述，通过荧光偏振来测量EC50。

在一些实施方案中，出于多种目的，本公开内容提供了具有合适溶解度的药剂，例如，订书钉化肽。在一些实施方案中，所提供药剂(例如在PBS中)的溶解度为约或至少约5至100uM(例如，约或至少约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100uM)。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约25uM。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约30uM。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约40uM。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约50uM。在一些实施方案中，所提供药剂(例如，订书钉化肽)是在血清中结合的蛋白质；在一些实施方案中，其至少约85％、90％或95％蛋白质在血清中结合。在一些实施方案中，所提供药剂超过95％蛋白质在血清中结合。

在一些实施方案中，所提供药剂可穿过动物细胞的细胞膜。在一些实施方案中，所提供药剂可穿过人细胞的细胞膜。

所提供药剂尤其可与基序、残基或多肽结合。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，解离常数(K_D)为约1nM至约1uM。在一些实施方案中，K_D不大于约1uM。在一些实施方案中，K_D不大于约500nM。在一些实施方案中，K_D不大于约250nM。在一些实施方案中，K_D不大于约100nM。在一些实施方案中，K_D不大于约50nM。在一些实施方案中，K_D不大于约25nM。在一些实施方案中，K_D不大于约10nM。在一些实施方案中，K_D不大于约5nM。在一些实施方案中，K_D不大于约1nM。如本领域技术人员所理解的，根据本公开内容，多种技术是可用的并且可用于测量K_D。在一些实施方案中，K_D通过如本文中所示的表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)来测量。

在一些实施方案中，所提供药剂与序列是SEQ ID NO:2或包含SEQ ID NO:2的多肽或其片段结合：

在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白具有以下相互作用中的一种或更多种或所有：

直接相互作用()、水介导的[]、非极性接触{}

LQIL{AY}(G){NQ}ES(K)LIILA(Uniprot P35222序列的第301至317位残基)(SEQID NO:3)

SRVL{(K)V}LS{V}CSSN(Uniprot P35222序列的第341至353位残基)(SEQ ID NO:4)

RLV{QN}C{L}(W)TL{R}(N)LSDA(Uniprot P35222序列的第376至391位残基)(SEQID NO:5)

LGSD[D]I(N){V}V{TC}AAGI(Uniprot P35222序列的第409至423位残基)(SEQ IDNO:6)

在一些实施方案中，药剂(例如，肽)与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO:1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，K345，V346，V349，Q379，N380，L382,W383，R386，N387，D413，N415，V416，T418，和C419。在一些实施方案中，药剂(例如，肽)与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或七个：G307，K312，K345，W383，R386，N387，D413，和N415。在一些实施方案中，药剂(例如，肽)与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ IDNO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或七个：G307，K312，K345，W383，N387，D413，和N415。

在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在G307，K312，K345，Q379，L382，W383，N387，N415和V416中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在Y306，G307，K312，K345，Q379，L382，W383，N387，N415和V416中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在G307，K312，K345，Q379，L382，W383，R386，N387，N415和V416中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在Y306，G307，K312，K345，Q379，L382，W383，R386，N387，N415和V416中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在Y306，G307，K312，K345，V349，Q379，L382，W383，R386，N387，N415和V416中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在G307，K312，K345，W383，R386，N387，D413和N415中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在G307，K312，K345，W383，N387，D413和N415中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在K312和R386中的一个或两个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与G307相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K312相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在K345，W383，D413和N415中的一个或更多个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在K345和W383中的一个或更多个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在D413和N415中的一个或更多个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与Y306相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与G307相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K312相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K345相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与V349相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与Q379相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与L382相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与W383相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与R386相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与N387相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与D413相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与N415相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与V416相互作用。

在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO:1的K312、R386、K345和W383。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO:1的K312和R386。在一些实施方案中，与氨基酸残基的相互作用可以通过这样的氨基酸残基的突变(例如，K、R等向D、E等的突变)来评估。

阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，可通过使药剂与全长β-联蛋白或β-联蛋白的一部分接触来评估与β-联蛋白的相互作用。在一些实施方案中，β-联蛋白的一部分包含上述相互作用的残基。在一些实施方案中，β-联蛋白的一部分是SEQ ID NO:2或包含SEQ ID NO:2。在一些实施方案中，β-联蛋白的一部分与标签(例如，用于纯化、检测等的)一起表达。在一些实施方案中，标签是荧光标签。在一些实施方案中，标签用于检测。在一些实施方案中，标签用于纯化和检测。在一些实施方案中，标签是纯化标签。在一些实施方案中，标签是生物素或包含生物素。许多其他类型的标签在本领域中是可用的，并且可根据本公开内容来使用。

根据本公开内容，多种技术可用于表征和/或评估所提供的技术(例如，药剂(例如，多种肽)、组合物、方法等))。如本文中所述，在一些实施方案中，可用的技术是荧光偏振或包含荧光偏振。在一些实施方案中，可用的技术评估LogP或LogD。在一些实施方案中，可用的技术是CHI LogD测定或包含CHI LogD测定。在一些实施方案中，可用的技术评估溶解性。在一些实施方案中，可用的技术是NanoBRET或包含NanoBRET。在一些实施方案中，可用的技术是报道物测定(例如，DLD1报道物测定)或包含报道物测定(例如，DLD1报道物测定)。在一些实施方案中，可用的技术是alphascreen或包含alphascreen。在实施例中描述了某些可用的方案。本领域技术人员理解，可以对这样的方案(例如，根据特定的条件、药剂、目的等)进行适当的调整。

产生

用于产生所提供药剂的多种技术是本领域已知的。例如，根据本公开内容，可以利用用于制备小分子、肽(包括订书钉化肽)的多种技术。阅读本公开内容的本领域技术人员将很好地理解，根据本公开内容哪些这样的技术适用于本公开内容的哪些方面中。

可在肽链合成期间和/或之后进行订书钉化。在一些实施方案中，本公开内容提供了未订书钉化肽药剂，其序列是表E2或表E3中描述的序列。在一些实施方案中，氨基酸残基是任选被保护的用于肽合成(例如，使用Fmoc保护的氨基酸的肽合成，其中某些侧链可以是被保护的)。在一些实施方案中，通过烯烃复分解实现一个或更多个订书钉化。在一些实施方案中，通过一个烯烃复分解过程形成两个或更多个订书钉化。在一些实施方案中，本公开内容提供了表E2或表E3中所述的订书钉化肽药剂或其盐(例如，其可药用盐)。在一些实施方案中，本公开内容提供了表E2或表E3中所述的订书钉化肽药剂或其盐(例如，其可药用盐)的立体异构体。在一些实施方案中，本公开内容提供了表E2或表E3中所述的订书钉化肽药剂或其盐(例如，其可药用盐)的E/Z立体异构体。在一些实施方案中，从N到C方向，包含这样的键的第一订书钉状结构中的烯烃双键是Z，并且包含这样的键的第二订书钉状结构中的烯烃双键是E(Z-E)；在一些实施方案中，其是(Z-Z)；在一些实施方案中，其是(E-Z)；在一些实施方案中，其是(E-E)。在一些实施方案中，从N到C方向，包含这样的键的第一(i，i+2)、(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构中的烯烃双键是Z，并且包含这样的键的第一(i，i+7)订书钉状结构中的烯烃双键是E(Z-E)；在一些实施方案中，其是(Z-Z)；在一些实施方案中，其是(E-Z)；在一些实施方案中，其是(E-E)。在一些实施方案中，药剂在第三订书钉状结构中包含烯烃双键，并且其是E；在一些实施方案中，其是Z。在一些实施方案中，药剂在第四订书钉状结构中包含烯烃双键，并且其是E；在一些实施方案中，其是Z。

在一些实施方案中，一个或更多个或所有订书钉状结构在链延伸之后形成。在一些实施方案中，一个或更多个或所有订书钉状结构在链延伸期间形成。在一些实施方案中，一个或更多个或所有订书钉状结构在链延伸之后通过复分解形成。在一些实施方案中，一个或更多个或所有订书钉状结构在链延伸期间通过复分解形成。

在一些实施方案中，本公开内容提供了方法，其包括

a)制备包含两个部分的第一化合物，每个部分独立地包含烯烃双键；

b)通过一个部分中的烯烃双键与另一个部分中的烯烃双键之间的烯烃复分解，使所述两个部分订书钉化以形成第一形成的订书钉状结构，从而提供第二化合物；

c)将一个或更多个另外的部分添加至所述第二化合物，以提供包含两个部分的第三化合物，每个部分独立地包含烯烃双键；以及

d)通过一个部分中的烯烃双键与另一个部分中的烯烃双键之间的烯烃复分解，使所述第三化合物中的两个部分订书钉化以形成第二形成的订书钉状结构，从而提供第四化合物。

在一些实施方案中，部分是氨基酸残基。在一些实施方案中，每个部分独立地是氨基酸残基。在一些实施方案中，每个部分独立地是包含如本文中所述末端烯烃的氨基酸残基。在一些实施方案中，在例如第一化合物的一个部分中有两个烯烃双键。例如，在一些实施方案中，这样的部分是B5。在一些实施方案中，第一化合物的两个部分独立地是X⁴和X¹¹。在一些实施方案中，第一形成的订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，第一化合物包含-X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹-。在一些实施方案中，第一化合物包含-X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴-。在一些实施方案中，第一化合物包含订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，钉书钉状结构在X¹⁰与X¹⁴之间。在一些实施方案中，第三化合物中的烯烃双键存在于第一化合物中(例如，B5的未订书钉化烯烃双键)。在一些实施方案中，将一个且仅一个包含烯烃双键的氨基酸残基添加至第二化合物。在一些实施方案中，第三化合物是以下或包含以下：-X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹-。在一些实施方案中，第三化合物是以下或包含以下：-X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴-。在一些实施方案中，第一和第二形成的订书钉状结构与同一氨基酸残基键合。在一些实施方案中，第一和第二形成的订书钉状结构与同一原子键合。在一些实施方案中，第二形成的订书钉状结构是(i，i+2)、(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，第三化合物中的两个部分独立地是X¹和X⁴。在一些实施方案中，形成了具有如本文中所述的E选择性的第一形成的订书钉状结构(例如，约1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高)。在一些实施方案中，形成了具有如本文中所述的Z选择性的第二形成的订书钉状结构(例如，约1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高)。在一些实施方案中，合成可在固体支持物上进行(例如，固相肽合成)，并且化合物或药剂可在固体支持物上。在一些实施方案中，在链延伸期间订书钉化或者针对一个或更多个订书钉状结构单独进行订书钉化可提供优点，例如提高的选择性、产率、纯度等。

在一些实施方案中，两个或更多个订书钉状结构在复分解反应中形成。在一些实施方案中，通过复分解形成的所有订书钉状结构都在复分解反应中形成。在一些实施方案中，每个这样的订书钉状结构都通过末端烯烃的烯烃复分解形成。在一些实施方案中，多个订书钉状结构在肽全长已实现之后形成。在一些实施方案中，一个或更多个包含双键的订书钉状结构在肽全长已实现之后形成。在一些实施方案中，所有包含双键的订书钉状结构在肽全长已实现之后形成。在一些实施方案中，通过复分解形成的一个或更多个订书钉状结构在肽全长已实现之后形成。在一些实施方案中，通过复分解形成的所有订书钉状结构都在肽全长已实现之后形成。

在一些实施方案中，进行逐步订书钉化，其中在两个或更多个步骤中形成两个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，与其他化合物例如立体异构体(例如，I-66、I-67的)相比，逐步订书钉化提供了改善的选择性水平以形成所期望产物(例如，I-66)。在一些实施方案中，改善为约或至少约1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一些实施方案中，通过比较所有相关立体异构体中所期望产物的百分比来评估改善。在一些实施方案中，通过所期望产物相比于立体异构体(例如，I-66相比于I-67)之比来评估改善。在一些实施方案中，包含烯烃双键的两个订书钉状结构在两个单独的步骤中形成。在一些实施方案中，通过复分解形成的两个订书钉状结构在两个单独的步骤中形成。在一些实施方案中，与同一氨基酸残基键合的两个订书钉状结构在两个单独的步骤中形成。在一些实施方案中，与同一原子键合的两个订书钉状结构在两个单独的步骤中形成。在一些实施方案中，与同一碳原子键合的两个订书钉状结构在两个单独的步骤中形成。在一些实施方案中，由B5形成的两个订书钉状结构在两个单独的步骤中形成。在一些实施方案中，所提供技术包括形成第三订书钉状结构的第三步骤。在一些实施方案中，每个订书钉状结构均在单独的步骤中形成。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于制备订书钉化肽的方法，其包括：

1)使第一反应性基团与第二反应性基团反应以形成第一订书钉状结构，其中第一和第二反应性基团在两个不同的氨基酸残基中；以及

2)使第三反应性基团与第四反应性基团反应以形成第二订书钉状结构，其中第三和第四反应性基团在两个不同的氨基酸残基中。

作为替代或补充，在一些实施方案中，方法包括使第五反应性基团与第六反应性基团反应以形成第三订书钉状结构，其中第五和第六反应性基团在两个不同的氨基酸残基中。在一些实施方案中，第三订书钉状结构在第一和第二订书钉状结构之前形成。

在一些实施方案中，第一订书钉状结构通过复分解反应形成。在一些实施方案中，第一和第二反应性基团各自独立地是双键或包含双键。在一些实施方案中，第一和第二反应性基团各自独立地是末端烯烃。在一些实施方案中，第一订书钉状结构通过烯烃复分解形成。在一些实施方案中，第一订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。根据本公开内容，可利用多种复分解技术来形成第一订书钉状结构。在一些实施方案中，复分解反应在存在催化剂的情况下进行。在一些实施方案中，催化剂是Hoveyda-Grubbs M720催化剂(CAS301224-40-8)。在一些实施方案中，第一订书钉状结构在X⁴与X¹¹之间。

在一些实施方案中，第二订书钉状结构通过复分解反应形成。在一些实施方案中，第三和第四反应性基团各自独立地是双键或包含双键。在一些实施方案中，第三和第四反应性基团各自独立地是末端烯烃。在一些实施方案中，第二订书钉状结构通过烯烃复分解形成。在一些实施方案中，第二订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构。根据本公开内容，可利用多种复分解技术来形成第二订书钉状结构。在一些实施方案中，复分解反应在存在催化剂的情况下进行。在一些实施方案中，催化剂是Grubbs M102催化剂(CAS172222-30-9)。在一些实施方案中，第二订书钉状结构在X¹与X⁴之间。

在一些实施方案中，第一和第二反应性基团之一、以及第三和第四反应性基团之一在同一氨基酸残基中。在一些实施方案中，它们独立地在侧链中，并且两个侧链与同一原子键合。在一些实施方案中，两个侧链与同一碳原子(例如如B5中)键合。在一些实施方案中，第一和第二订书钉状结构与同一氨基酸残基键合。在一些实施方案中，它们与同一原子键合。在一些实施方案中，它们与同一碳(例如B5中)键合。

在一些实施方案中，第三订书钉状结构包含酰胺基团，例如-C(O)N(R’)-，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，第三订书钉状结构包含-C(O)NH-。在一些实施方案中，第三订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，第五和第六反应性基团之一是氨基或其活化形式或者包含氨基或其活化形式，并且另一个是酸性基团例如羧基或其活化形式或者包含酸性基团例如羧基或其活化形式。在一些实施方案中，第三订书钉状结构通过酰胺化反应形成。在一些实施方案中，第三订书钉状结构不通过复分解反应形成。在一些实施方案中，第三订书钉状结构不包含烯烃双键。多种酰胺化技术是可用的，并且可在本文中使用。如本文中所述，也可使用和构建其他类型的订书钉状结构。参见例如实施例中I-66、I-335等的制备。在一些实施方案中，第三订书钉状结构在X¹⁰与X¹⁴之间。

在一些实施方案中，如本文中所述，一个或更多个订书钉化步骤在实现全长之前独立地进行。例如，在一些实施方案中，在包含第一和第二反应性基团的两个氨基酸残基二者都被安装之前，形成第三订书钉状结构。作为替代或补充，在一些实施方案中，在包含第三和第四反应性基团的两个氨基酸残基二者都被安装之前，形成第一订书钉状结构。在一些实施方案中，在包含第一和第二反应性基团之一的氨基酸残基被安装之后、但在包含第一和第二反应性基团中的另一个的氨基酸残基被安装之前，形成第三订书钉状结构。在一些实施方案中，在包含第三和第四反应性基团之一的氨基酸残基被安装之后、但在包含第三和第四反应性基团中的另一个的氨基酸残基被安装之前，形成第一订书钉状结构。在一些实施方案中，基于相关订书钉状结构的位置和肽合成的方向进行两个或更多个订书钉化步骤，并且在远离起始末端的一个或更多个订书钉状结构之前形成更靠近起始末端的一个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，肽合成是从C端到N端进行的。在一些实施方案中，对于第一订书钉状结构和第二订书钉状结构，首先安装了两个相关残基的订书钉状结构首先形成。例如，在C端到N端的肽合成中，X⁴与X¹¹之间的订书钉状结构在X¹与X⁴之间的订书钉状结构之前形成。

多种金属复合物或催化剂可用于复分解。例如，在一些实施方案中，金属复合物是Grubbs催化剂。在一些实施方案中，其在一些实施方案中，金属复合物是Hoveyda-Grubbs催化剂。在一些实施方案中，其是Grubbs I M102。Hoveyda-Grubbs M720催化剂。在一些实施方案中，催化剂提供产物E/Z选择性。如本领域技术人员所理解的，催化剂可以以多种合适的水平，例如约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％mol或更多使用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于控制在烯烃复分解期间形成的一个或更多个或每个烯烃双键的E/Z异构体的比率的技术。在一些实施方案中，一个或更多个或每个烯烃双键以约1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高的异构体比率形成。在一些实施方案中，在产物组合物中，一个或更多个或每个烯烃双键具有约1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高的异构体比例。在一些实施方案中，其独立地为约1.5:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约2:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约3:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约4:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约5:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约6:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约7:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约8:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约9:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约10:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约20:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约30:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约40:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约50:1或更高。在一些实施方案中，比率是E:Z。在一些实施方案中，比率是Z:E。

在一些实施方案中，订书钉化产生一个或更多个手性中心。例如，在一些实施方案中，当B5与两个其他氨基酸残基形成两个订书钉状结构时，可形成手性中心。在一些实施方案中，药剂中形成的手性中心是R。在一些实施方案中，药剂中形成的手性中心是S。在一些实施方案中，组合物包含在手性中心处为R和S的两种药剂。在一些实施方案中，形成具有立体选择性的手性中心(例如，在一些实施方案中，当其他手性元素存在于同一分子中时，为非对映选择性)。在一些实施方案中，选择性为约或至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％(当选择性为98％时，所有产物分子中的98％在手性中心处共用相同的立体化学)。在一些实施方案中，在本文中所述的组合物(例如药物组合物)中，具有相同组成(constitution)的所有分子及其盐中的约或至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％在手性中心处共用相同的立体化学，例如与两个订书钉状结构键合的手性中心处，例如在B5中。在一些实施方案中，其为约或至少约70％。在一些实施方案中，其为约或至少约75％。在一些实施方案中，其为约或至少约80％。在一些实施方案中，其为约或至少约85％。在一些实施方案中，其为约或至少约90％。在一些实施方案中，其为约或至少约95％。在一些实施方案中，其为约或至少约98％。在一些实施方案中，其为约或至少约99％。

在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃双键可被进一步修饰。在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃双键被氢化，因此使其转化成单键。在一些实施方案中，修饰是环氧化。在一些实施方案中，修饰是卤化。本领域技术人员理解，多种其他修饰适合于烯烃双键，并且可根据本公开内容使用。

在一些实施方案中，例如通过色谱技术例如液相色谱来纯化粗产物组合物。在一些实施方案中，一种或更多种产物组合物基于具有正确所观察质量的分离部分，例如HPLC峰来收集。在一些实施方案中，每种产物组合物独立地对应于具有正确所观察质量的不同峰(例如，在一些实施方案中，通过在合适波长例如220nm下的UV检测)。在一些实施方案中，一种或更多种或每种产物组合物的峰面积独立地为具有正确质量的所有峰的总峰面积的约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方案中，其为约5％或更多。在一些实施方案中，其为约10％或更多。在一些实施方案中，其为约20％或更多。在一些实施方案中，其为约25％或更多。在一些实施方案中，其为约30％或更多。在一些实施方案中，其为约40％或更多。在一些实施方案中，其为约50％或更多。在一些实施方案中，产物组合物包含一种异构体。在一些实施方案中，产物组合物包含两种或更多种异构体(例如，不可充分分离的那些)。在一些实施方案中，每种产物组合物独立地具有如本文中所述的纯度和/或立体纯度，例如，在一些实施方案中，对于订书钉状结构中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5或更多个)或每个烯烃双键，两种立体异构体的比率独立地为约1.1∶1，1.2∶1，1.3∶1，1.4∶1,1.5∶1,2∶1,3∶1,4∶1,5∶1,10∶1,20∶1,30∶1,40∶1,50∶1,60∶1,70∶1,80∶1,90∶1,100∶1或更高。在一些实施方案中，可通过NMR、HPLC等来评估比率。

在一些实施方案中，如本文中所述，某些订书钉化肽并且特别是半胱氨酸订书钉化肽可在生物系统中被提供和/或由生物系统产生，并与所提供的试剂例如具有R^x-L^s2-R^x结构或其盐的试剂反应，其中R^x可在合适条件下与-SH基团反应。在一些实施方案中，每个R^x是合适的离去基团。在一些实施方案中，每个R^x独立地是-Br。

在一些实施方案中，通常使用Fmoc化学物质在合成仪上在固相上制备肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于合成的被保护和/或活化的氨基酸。

在一些实施方案中，订书钉状结构通过烯烃复分解形成。在一些实施方案中，复分解的产物双键被还原/氢化。在一些实施方案中，CO₂从订书钉状结构的氨基甲酸酯部分挤出。在一些实施方案中，将所提供订书钉化肽进一步修饰和/或与其他实体缀合。这些反应的条件和/或试剂在本领域中是公知的，并且可根据本公开内容进行以提供订书钉化肽。

根据本公开内容，例如通过使用实施例中所述的一种或更多种方法，可容易地评估所提供订书钉化肽的特性和/或活性。

在一些实施方案中，用于制备和/或评估所提供订书钉化肽的技术包括在US9617309,US 2015-0225471,US 2016-0024153,US 2016-0215036,US2016-0244494,WO2017/062518等中所述的那些。

在一些实施方案中，本公开内容提供了通过本文中所述过程和/或技术制造和/或表征的产物。

在一些实施方案中，可利用以下技术制备所提供化合物，例如，氨基酸或其被保护形式。

在一些实施方案中，可使用一个或更多个或所有下述步骤来制备所提供化合物：

本领域技术人员将理解，对于第一反应可使用其他离去基团(例如-Br、-I、-OTs、Oms等)替代-Cl。

所提供化合物可以以高纯度提供。在一些实施方案中，所提供化合物为至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％纯。在一些实施方案中，所提供化合物(例如，任选地被保护/活化的氨基酸)基本上不含杂质，包括立体异构体。

在一些实施方案中，药剂可具有一种或更多种立体异构体，其可独立地共存于组合物或制剂中。在一些实施方案中，所提供药剂的立体纯度为约或至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，其为约或至少约80％。在一些实施方案中，其为约或至少约85％。在一些实施方案中，其为约或至少约90％。在一些实施方案中，其为约或至少约95％。在一些实施方案中，其为约或至少约96％。在一些实施方案中，其为约或至少约97％。在一些实施方案中，其为约或至少约98％。在一些实施方案中，其为约或至少约99％。在一些实施方案中，制剂或组合物中基本上不含立体异构体(例如，在NMR或HPLC中不可可靠地观察到)。在一些实施方案中，药剂包含一个或更多个独立地含有一个或更多个烯烃双键的订书钉状结构。在一些实施方案中，立体纯度是关于E/Z立体异构体的。在一些实施方案中，对于订书钉状结构中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5或更多个)或每个烯烃双键，两种立体异构体的比率独立地为约1.1∶1,1.2∶1,1.3∶1,1.4∶1，1.5∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，10∶1，20∶1，30∶1，40∶1，50∶1，60∶1，70∶1，80∶1，90∶1，100∶1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约1.5:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约2:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约3:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约4:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约5:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约6:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约7:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约8:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约9:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约10:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约20:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约30:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约40:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约50:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约60:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约70:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约80:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约90:1或更高。在一些实施方案中，其独立地为约100:1或更高。在一些实施方案中，比率是E:Z。在一些实施方案中，比率是Z:E。本领域技术人员理解，E和Z异构体可通过调节制造过程、纯化、订书钉状结构位置和/或长度等来选择性地富集。

组合物

本公开内容尤其提供了包含以下或另外涉及以下的组合物：如本文中所述的所提供药剂，例如小分子药剂、肽药剂(例如，订书钉化肽)。

在一些实施方案中，所提供组合物是以下或包含以下：用于表征(并且任选地包含)如本文中所述的订书钉化肽的测定系统。

在一些实施方案中，所提供组合物是药物组合物，例如，其包含或递送一种或更多种所提供药剂。

在一些实施方案中，药剂是肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽。在一些实施方案中，药剂包含可检测部分，例如荧光部分、放射性部分、生物素等。在一些实施方案中，可检测部分是可直接检测的。在一些实施方案中，可检测抗体是间接检测的，例如，使用可与可检测部分反应以形成可检测产物的抗体、药剂，等。

在一些实施方案中，药物组合物包含所提供药剂、以及可药用赋形剂(例如，载体)。

在一些实施方案中，肽组合物可包含或递送特定形式(例如，特定的光学异构体、非对映体、盐形式、共价缀合物形式[例如，与载体部分共价连接]等，或其组合)的如本文中所述的药剂)。在一些实施方案中，本文中描述了药物组合物包含的药剂或由其递送的药剂未与载体部分共价连接。

在一些实施方案中，包含手性中心和/或双键的药剂存在多种立体异构体。在一些实施方案中，组合物中特定药剂的水平相对于其立体异构体中的一种或更多种或所有是富集的。例如，在一些实施方案中，双键(E/Z)的特定构型被富集。在一些实施方案中，对于每个双键，构型被独立地富集。在一些实施方案中，对于手性元素，例如手性中心，一种构型被富集。在一些实施方案中，对于与两个订书钉状结构键合的手性中心，一种构型被富集。在一些实施方案中，对于每个手性元素，构型被独立地富集。在一些实施方案中，对于一个或更多个或所有立体化学元素(例如，双键、手性元素等)，一种构型被独立地富集。在一些实施方案中，对于每个订书钉状结构中的每个双键，一种构型被独立地富集。在一些实施方案中，对于每个订书钉状结构中的每个双键，一种构型被独立地富集，并且对于与两个订书钉状结构键合的手性中心，一种构型被富集。在一些实施方案中，每个双键的富集独立地为E或Z。在一些实施方案中，每个手性元素的富集独立地为R或S。在一些实施方案中，每个立体化学元素(例如，双键、手性中心等)的富集为约或至少约一定水平，例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％(药剂的百分比)。在一些实施方案中，组合物中共用药剂或其盐的组成的所有分子中的约或至少约一定水平，例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％是药剂或其盐。在一些实施方案中，水平为约或至少约60％。在一些实施方案中，其为约或至少约65％。在一些实施方案中，其为约或至少约70％。在一些实施方案中，其为约或至少约75％。在一些实施方案中，其为约或至少约80％。在一些实施方案中，其为约或至少约85％。在一些实施方案中，其为约或至少约90％。在一些实施方案中，其为约或至少约95％。在一些实施方案中，其为约或至少约96％。在一些实施方案中，其为约或至少约97％。在一些实施方案中，其为约或至少约98％。在一些实施方案中，其为约或至少约99％。

在一些实施方案中，所提供治疗组合物可包含一种或更多种另外的治疗剂和/或一种或更多种稳定剂和/或一种或更多种药剂，其随时间改变(例如，延伸至或限制于特定组织、位置或部位)递送的速率或程度。

在一些实施方案中，组合物是包含或者递送所提供药剂(例如，订书钉化肽)或其可药用盐、以及可药用赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含药剂(例如，订书钉化肽)和/或其一种或更多种盐的一种且仅立体异构体。在一些实施方案中，组合物包含药剂(例如，订书钉化肽)和/或其一种或更多种盐的两种或更多种立体异构体。在一些实施方案中，药剂(例如，订书钉化肽)或其盐的两种或更多种立体异构体在色谱(例如，HPLC)中作为单个峰(例如，UV和/或MS检测)进行洗脱。

用途和应用

所提供的药剂和组合物可用于多种目的。例如，某些化合物可直接用作氨基酸，或者可用作用于制备其他化合物例如肽的氨基酸。某些药剂(例如，肽)可用于制备订书钉化肽。是或包含肽、特别是订书钉化肽的某些药剂及其组合物是有生物活性的并且可用于多种目的，例如，作为针对多种病症、障碍或疾病的治疗剂，作为用于调节生物功能的工具，等。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白功能的药剂及其组合物。在一些情况下，据报道β-联蛋白具有多种细胞功能，包括细胞间黏附和基因转录的调节和协调。在一些实施方案中，本文中所述的药剂可抑制β-联蛋白活性和/或水平，并且可例如抑制肿瘤生长。在一些实施方案中，本文中所述的药剂可活化和/或提高β-联蛋白的水平，并且可例如用于治疗雄性型秃发或脱发。

据报道，β-联蛋白可在β-联蛋白上的TCF位点处与TCF/LEF家族成员相互作用。在一些实施方案中，所提供的技术可减少、抑制或阻断一种或更多种这样的相互作用。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白与其结合配偶体(例如，TCF/LEF家族成员)之间的相互作用的方法，所述方法包括使β-联蛋白与所提供药剂接触。

在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白的结合竞争或抑制另外的药剂的结合。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白的结合竞争或抑制另外的药剂的结合。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白的结合竞争或抑制TCF或其片段的结合。

在一些实施方案中，所提供药剂与TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2、APC、CDH1、或CDH2、或者其片段竞争β-联蛋白结合。

在一些实施方案中，所提供药剂干扰TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2、APC、CDH1、或CDH2、或者其片段与β-联蛋白的相互作用。

在一些实施方案中，所提供技术可减少或阻断β-联蛋白与所有TCF家族成员、E-钙黏蛋白和APC的相互作用，但不显著影响其与ICAT、AXIN和BCL9的相互作用。在一些实施方案中，所提供技术可在物理相互作用水平(例如，如通过NanoBRET、co-IP等确定的)和转录水平(例如，如通过报道物细胞系、内源基因表达等确定的)二者下中断β-联蛋白/TCF相互作用。在一些实施方案中，所提供技术显示出对β-联蛋白稳定性没有作用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白与配偶体(例如，TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2、APC、CDH1、或CDH2、或者其片段)的相互作用的方法，所述方法包括使β-联蛋白与所提供药剂或者包含所提供药剂或递送所提供药剂的组合物接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白与配偶体(例如，TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2、APC、CDH1、或CDH2、或者其片段)的相互作用的方法，所述方法包括向包含β-联蛋白和配偶体的系统施用或递送所提供的药剂或者包含所提供药剂或递送所提供药剂的组合物。在一些实施方案中，系统是体外系统。在一些实施方案中，系统是体内系统。在一些实施方案中，系统是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官。在一些实施方案中，系统是对象。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制细胞生长的方法，所述方法包括向细胞群施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于杀伤与病症、障碍或疾病(例如，癌症)相关的细胞的方法，所述方法包括向这样的细胞群施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病(例如，癌症、神经退行性疾病等)的方法，所述方法包括向易患所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病(例如，异常的β-联蛋白活性和/或表达水平)的方法，所述方法包括向患有所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，所提供药剂作为药物组合物施用，所述药物组合物包含或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与配偶体(例如，TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2、APC、CDH1和/或CDH2)的相互作用相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与TCF相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。在一些实施方案中，所提供药剂可与另外的治疗(例如，免疫治疗)组合施用。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病选自癌症、心脏病、扩张型心肌病、胎儿酒精综合征、抑郁症和糖尿病。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是心脏病症、障碍或疾病。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症选自：结肠癌、结直肠癌、直肠癌、前列腺癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatouspolyposis，FAP)、肾母细胞瘤(Wilms Tumor)、黑素瘤、肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、毛母质瘤(pilomatricomas)、原发性肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、毛母质瘤(pliomatrixoma)、髓母细胞瘤、甲状腺肿瘤和卵巢赘生物。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症，例如结直肠癌、肝细胞癌、黑素瘤、胃癌、膀胱癌和子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节系统中核酸(例如基因)、转录物、多肽和/或其产物的表达和/或活性水平的技术，其包括向系统施用或递送所提供药剂或者包含或递送所提供药剂的组合物。在一些实施方案中，核酸(例如基因)或其产物(例如转录物、多肽等)的表达水平被调节。在一些实施方案中，核酸(例如基因)或其产物(例如转录物、多肽等)的活性水平被调节。在一些实施方案中，转录物和/或其产物(例如，多肽)的水平被调节。在一些实施方案中，转录物和/或其产物(例如，多肽)的活性水平被调节。在一些实施方案中，转录物是本文中所述的核酸(例如基因)的转录物。在一些实施方案中，多肽的水平被调节。在一些实施方案中，多肽的活性水平被调节。在一些实施方案中，多肽由本文中所述的核酸或转录物编码。在一些实施方案中，水平提高。在一些实施方案中，水平降低。如本文中所述，在一些实施方案中，系统是体外系统。在一些实施方案中，系统是体内系统。在一些实施方案中，系统是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官。在一些实施方案中，系统是一种或更多种癌细胞或者包含一种或更多种癌细胞。在一些实施方案中，系统是肿瘤或包含肿瘤。在一些实施方案中，系统是生物体或包含生物体。在一些实施方案中，系统是对象。在一些实施方案中，系统是人。在一些实施方案中，系统包含β-联蛋白。在一些实施方案中，系统表达β-联蛋白。在一些实施方案中，系统包含β-联蛋白和配偶体。在一些实施方案中，系统表达β-联蛋白和配偶体。在一些实施方案中，水平由β-联蛋白调节。在一些实施方案中，水平由WNT激活来调节。在一些实施方案中，水平由β-联蛋白/WNT信号传导来调节。在一些实施方案中，水平由β-联蛋白和配偶体的相互作用来调节。在一些实施方案中，β-联蛋白和配偶体的相互作用通过如本文中所述的药剂(例如订书钉化肽)来调节，例如降低、阻止等。例如，在一些实施方案中，配偶体是TCF。在一些实施方案中，核酸和/或其产物的表达和/或活性水平被调节。在一些实施方案中，核酸是AXIN2。在一些实施方案中，AXIN2转录物(例如mRNA)的水平降低。在一些实施方案中，AXIN2多肽的水平降低。在一些实施方案中，核酸是SP5。在一些实施方案中，SP5转录物(例如mRNA)的水平降低。在一些实施方案中，SP5多肽的水平降低。在一些实施方案中，核酸是CXCL12。在一些实施方案中，CXCL12转录物(例如mRNA)的水平提高。在一些实施方案中，CXCL12多肽的水平提高。在一些实施方案中，核酸是在例如实施例17中观察到的、或可使用例如实施例17中的技术鉴定的负富集的基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是BCAT_GDS748_UP基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是BCAT.100_UP.V1_UP基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是REACTOME_RRNA_PROCESSING基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_MYC_TARGETS_V1基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_MYC_TARGETS_V2基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_E2F_TARGETS基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB基因组的成员。多种基因组的描述可公开找到，例如，https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/。在一些实施方案中，基因组中的一个或更多个或者一些或大部分但不是所有的核酸或基因以相同的方式被影响，但总体上基因组可以是负或正富集的。在一些实施方案中，核酸选自表GS1。在一些实施方案中，核酸选自表GS2。在一些实施方案中，核酸选自GS3。在一些实施方案中，核酸选自表GS4。在一些实施方案中，核酸选自表GS5。在一些实施方案中，核酸选自表GS6。在一些实施方案中，核酸选自表GS7。在一些实施方案中，核酸选自表GS8。在一些实施方案中，核酸选自表GS9。在一些实施方案中，核酸选自表GS10。在一些实施方案中，核酸是选自表GS1、表GS2、表GS3、表GS4、表GS5、表GS6、表GS7、表GS8、表GS9或表GS10的基因。在一些实施方案中，基因是CCND2。在一些实施方案中，基因是WNT5B。在一些实施方案中，基因是AXIN2。在一些实施方案中，基因是NKD1。在一些实施方案中，基因是WNT6。在一些实施方案中，基因是DKK1。在一些实施方案中，基因是DKK4。在一些实施方案中，这样的核酸(例如基因)的表达降低。在一些实施方案中，这样的核酸的产物(例如转录物(例如mRNA)、多肽等)的水平降低。在一些实施方案中，这样的核酸的产物(例如转录物(例如mRNA)、多肽等)的活性水平降低。

表GS1.包含BCAT_GDS748_UP的多个成员的核酸的某些实例。

表GS2.包含BCAT.100_UP.V1_UP的多个成员的核酸的某些实例。

表GS3.包含HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING的多个成员的核酸的某些实例。

表GS4.包含RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1的多个成员的核酸的某些实例。

表GS5.包含REACTOME_RRNA_PROCESSING的多个成员的核酸的某些实例。

表GS6.包含HALLMARK_MYC_TARGETS_V1的多个成员的核酸的某些实例。

表GS7.包含HALLMARK_MYC_TARGETS_V2的多个成员的核酸的某些实例。

表GS8.包含HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION的多个成员的核酸的某些实例。

表GS9.包含HALLMARK_E2F_TARGETS的多个成员的核酸的某些实例。

表GS10.包含HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB的多个成员的核酸的某些实例。

在一些实施方案中，核酸是在例如实施例17中观察到的、或可使用例如实施例17中的技术鉴定的正富集基因组的成员。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于检测、监测和/或确定药剂(例如，订书钉化肽)或者方法(例如，治疗病症、障碍或疾病的方法、用于调节转录物和/或产物的水平和/或其活性的方法)的效力的技术，其包括评估核酸(例如基因)、转录物、多肽和/或其产物的表达和/或活性水平。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于检测、监测和/或确定药剂(例如，订书钉化肽)的效力的技术，其包括向对象施用所述药剂，并在对象中评估核酸(例如基因)、转录物、多肽和/或其产物的表达和/或活性水平。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于检测、监测和/或确定用于在对象中治疗病症、障碍或疾病的方法的效力的技术，其包括在对象中评估核酸(例如基因)、转录物、多肽和/或其产物的表达和/或活性水平。在一些实施方案中，方法是用于在对象中治疗与TCF-β-联蛋白相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是如本文中所述的癌症。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于选择用于施用或递送本文中所述的药剂(例如，订书钉化肽药剂)(例如，用于预防或治疗病症、障碍或疾病)的对象的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于选择在一次或更多次施用或递送之后继续施用或递送本文中所述的药剂(例如，订书钉化肽药剂)(例如，用于预防或治疗病症、障碍或疾病)的对象的技术。在一些实施方案中，评估转录物的水平。在一些实施方案中，评估多肽的水平。在一些实施方案中，利用从系统或对象收集的一个或更多个样品进行评估。在一些实施方案中，在施用或递送期间收集样品。在一些实施方案中，在施用或递送之后收集样品。如本文中所述，在一些实施方案中，核酸和/或其产物的表达和/或活性水平被调节。在一些实施方案中，核酸是AXIN2。在一些实施方案中，AXIN2转录物(例如mRNA)的水平降低。在一些实施方案中，AXIN2多肽的水平降低。在一些实施方案中，核酸是SP5。在一些实施方案中，SP5转录物(例如mRNA)的水平降低。在一些实施方案中，SP5多肽的水平降低。在一些实施方案中，核酸是CXCL12。在一些实施方案中，CXCL12转录物(例如mRNA)的水平提高。在一些实施方案中，CXCL12多肽的水平提高。在一些实施方案中，核酸是在例如实施例17中观察到的、或者可使用例如实施例17中的技术鉴定的负富集基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是BCAT_GDS748_UP基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是BCAT.100_UP.V1_UP基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是REACTOME_RRNA_PROCESSING基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_MYC_TARGETS_V1基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_MYC_TARGETS_V2基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_E2F_TARGETS基因组的成员。在一些实施方案中，核酸是HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB基因组的成员。在一些实施方案中，核酸选自表GS1。在一些实施方案中，核酸选自表GS2。在一些实施方案中，核酸选自表GS3。在一些实施方案中，核酸选自表GS4。在一些实施方案中，核酸选自表GS5。在一些实施方案中，核酸选自表GS6。在一些实施方案中，核酸选自表GS7。在一些实施方案中，核酸选自表GS8。在一些实施方案中，核酸选自表GS9。在一些实施方案中，核酸选自表GS10。在一些实施方案中，核酸是选自表GS1、表GS2、表GS3、表GS4、表GS5、表GS6、表GS7、表GS8、表GS9或表GS10的基因。在一些实施方案中，基因是CCND2。在一些实施方案中，基因是WNT5B。在一些实施方案中，基因是AXIN2。在一些实施方案中，基因是NKD1。在一些实施方案中，基因是WNT6。在一些实施方案中，基因是DKK1。在一些实施方案中，基因是DKK4。在一些实施方案中，这样的核酸(例如基因)的表达降低。在一些实施方案中，这样的核酸的产物(例如转录物(例如mRNA)、多肽等)的水平降低。在一些实施方案中，这样的核酸的产物(例如转录物(例如mRNA)、多肽等)的活性水平降低。在一些实施方案中，核酸是在例如实施例17中观察到的、或可使用例如实施例17中的技术鉴定的正富集基因组的成员。在一些实施方案中，如果观察到转录物和/或其产物的表达和/或水平的一种或更多种期望的降低，和/或一个或更多个所期望的负和/或正富集的基因组，则继续施用或递送。在一些实施方案中，施用或递送如先前一样继续。在一些实施方案中，以调整的剂量水平和/或方案继续施用或递送。在一些实施方案中，如果没有观察到转录物和/或其产物的表达和/或水平的期望的降低，和/或一个或更多个期望的负和/或正富集的基因组，则可调整施用或递送，并且在一些实施方案中，可停止施用或递送。在一些实施方案中，如本文中所述，转录物和/或其产物的表达和/或水平的所期望降低包括以下中的一种或更多种或大部分或全部的转录物和/或其产物的表达和/或水平的降低：SP5，CCND2，WNT5B，AXIN2，NKD1，WNT6，DKK1和DKK4，BCAT_GDS748_UP，BCAT.100_UP.V1_UP，HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING，RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1，REACTOME_RRNA_PROCESSING，HALLMARK_MYC_TARGETS_V1，HALLMARK_MYC_TARGETS_V2，HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION，HALLMARK_E2F_TARGETS，HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB以及表GS1、表GS2、表GS3、表GS4、表GS5、表GS6、表GS7、表GS8、表GS9和表GS10的核酸。在一些实施方案中，如本文中所述，转录物和/或其产物的表达和/或水平的所期望提高包括CXCL12的转录物和/或其产物的表达和/或水平的提高。在一些实施方案中，期望的基因组富集包括以下中的一个或更多个或所有的负富集：BCAT_GDS748_UP，BCAT.100_UP.V1_UP，HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING，RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1，REACTOME_RRNA_PROCESSING，HALLMARK_MYC_TARGETS_V1，HALLMARK_MYC_TARGETS_V2，HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION，HALLMARK_E2F_TARGETS,和HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB。在一些实施方案中，期望的基因组富集包括以下中的一个或更多个或所有的负富集：表GS1中的组、表GS2中的组、表GS3中的组、表GS4中的组、表GS5中的组、表GS6中的组、表GS7中的组、表GS8中的组、表GS9中的组和表GS10中的组。阅读本公开内容的本领域技术人员例如相关临床领域的技术人员将理解如何根据本公开内容做出决定。

在一些实施方案中，针对参考进行比较。例如，降低、提高、富集(负或正)、改变等通常针对合适的参考进行。在一些实施方案中，降低、提高、富集(负或正)、改变等在一些实施方案中是针对参考样品的参考评估的。在一些实施方案中，参考评估是以下或包括以下：在施用或递送药剂之前进行的评估。在一些实施方案中，在施用或递送药剂之前收集参考样品。在一些实施方案中，参考评估是以下或包括以下：在施用或递送药剂期间进行的评估。在一些实施方案中，在施用或递送药剂期间收集参考样品。在一些实施方案中，参考评估是以下或包括以下：在施用或递送药剂之后进行的评估。在一些实施方案中，在施用或递送药剂之后收集参考样品。在一些实施方案中，参考评估是以下或包括以下：在较早施用或递送药剂之后进行的评估。在一些实施方案中，在较早施用或递送药剂之后收集参考样品。

在一些实施方案中，样品是从如本文中所述的目的来源获得的或来源于如本文中所述的目的来源的物质的等分试样。在一些实施方案中，目的来源是生物或环境来源。在一些实施方案中，目的来源可以是以下或包含以下：细胞或生物体，例如微生物、植物或动物(例如人)。在一些实施方案中，目的来源是生物组织或流体或者包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物组织或流体可以是以下或包含以下：羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、脑脊液、耵聍、乳糜、chime、射液、内淋巴(endolymph)、渗出物、粪便、胃酸、胃液、淋巴、黏液、心包液、外淋巴(perilymph)、腹膜液、胸膜液、脓液、稀黏液(rheum)、唾液、皮脂、精液、血清、阴垢(smegma)、痰、滑液、汗、泪、尿、阴道分泌物、玻璃体(vitreoushumour)、呕吐物、和/或其组合或组分。在一些实施方案中，生物流体可以是以下或包含以下：胞内流体、胞外流体、血管内流体(血浆)、组织间液、淋巴液和/或跨细胞流体。在一些实施方案中，生物流体可以是植物渗出物或包含植物渗出物。在一些实施方案中，生物组织或样品可例如通过抽吸、活检(例如，细针或组织活检)、拭子(例如口腔、鼻、皮肤或阴道拭子)、刮擦、手术、洗涤或灌洗(例如brocheoalvealar、导管、鼻、眼、口腔、子宫、阴道或其他洗涤或灌洗)获得。在一些实施方案中，生物样品是从个体获得的细胞或包含从个体获得的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何合适的手段直接从目的来源获得的“初始样品”。在一些实施方案中，如将从上下文中清楚的是，术语“样品”是指通过处理初始样品(例如，通过去除初始样品的一种或更多种组分和/或通过向初始样品添加一种或更多种药剂)获得的制备物。例如，使用半透膜过滤。这样的“经处理的样品”可包含例如从样品中提取的核酸或蛋白质，或者通过对初始样品进行一种或更多种技术(例如核酸的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等)获得的核酸或蛋白质。在一些实施方案中，样品包含癌细胞。在一些实施方案中，样品从肿瘤获得。在一些实施方案中，样品从患者的肿瘤获得。

在一些实施方案中，可评估两种或更多种转录物和/或其产物的水平。在一些实施方案中，在向对象施用或递送一剂或更多剂药剂(例如，订书钉化肽)之后进行评估。在一些实施方案中，如果一种或更多种转录物和/或其产物的谱(例如降低、提高等)与本文中所述的那些相匹配，则可继续向对象施用或递送。在一些实施方案中，如果一种或更多种转录物和/或其产物的谱(例如降低、提高等)与本文中所述的那些相匹配，则可根据不同的剂量水平和/或方案停止和/或继续向对象施用或递送。

根据本公开内容，可利用多种技术来配制、分布、施用或递送所提供技术，例如药剂、肽、化合物、组合物等。例如，在一些实施方案中，施用可以是经眼、经口、肠胃外、表面等。在一些具体实施方案中，施用可以是经支气管(例如，通过支气管滴注)、口含(buccal)、经皮肤(其可以是以下或包括以下：例如表面至真皮、皮内、皮间(interdermal)、经皮等中的一种或更多种)、经肠、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内(intraventricular)、在特定器官内(例如，肝内)、经黏膜、经鼻、经口、经直肠、皮下、舌下、表面、经气管(例如，通过气管内滴注)、经阴道、经玻璃体等。在一些实施方案中，施用可涉及间歇性给药(例如，在时间上隔开的多个剂量)和/或周期性给药(例如，由共同时段隔开的单独剂量)。在一些实施方案中，施用可涉及在至少所选择的时段内连续给药(例如，灌注)。在一些实施方案中，所提供技术是静脉内施用。

本公开内容尤其提供了多种结构部分，包括可用于优化多种特性和活性、稳定性、递送、药效学、药代动力学等以提供多种剂型、剂量方案、治疗窗等的经设计氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供药剂及其组合物可与改善的剂量方案和/或单位剂量一起使用。在一些实施方案中，基于病症、障碍或疾病和/或亚群来调整所提供药剂的施用。在一些实施方案中，根据某些生物标志物和基因组改变来调整所提供技术的施用和/或剂量方案。

所提供药剂可通过多种机制递送生物作用，例如治疗作用。在一些实施方案中，效力可由AUC驱动。在一些实施方案中，效力可由Cmax驱动。

在一些实施方案中，所提供药剂与另外的治疗组合使用。在一些实施方案中，所提供药剂与另外的治疗剂组合使用。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之前施用另外的治疗或治疗剂。在一些实施方案中，在与施用或递送所提供药剂大致相同的时间施用另外的治疗或治疗剂。在一些实施方案中，所提供药剂和另外的药剂在同一药物组合物中。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之后施用另外的治疗或治疗剂。在一些实施方案中，对象暴露于所提供药剂和另外的治疗剂二者。在一些实施方案中，可在对象中检测到所提供药剂和另外的药剂二者。在一些实施方案中，在另外的药剂被对象清除之前施用所提供药剂，反之亦然。在一些实施方案中，所提供药剂在另外的药剂的半衰期内或半衰期的2、3、4、5或6倍内施用，反之亦然。在一些实施方案中，使对象暴露于所提供药剂的治疗作用和另外的治疗剂的治疗作用。在一些实施方案中，药剂可在药剂被对象清除或代谢之后提供作用。在一些实施方案中，程序(例如，手术、放射等)可在该程序完成之后提供作用。

在一些实施方案中，另外的治疗为癌症治疗。在一些实施方案中，另外的治疗是手术或包含手术。在一些实施方案中，另外的治疗是放射治疗或包含放射治疗。在一些实施方案中，另外的治疗是免疫治疗或包含免疫治疗。在一些实施方案中，另外的治疗剂是药物或包含药物。在一些实施方案中，另外的治疗剂是癌症药物或包含癌症药物。在一些实施方案中，另外的治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是激酶抑制剂或包含激酶抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂(例如，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等的抗体)。在一些实施方案中，与单独使用相比，所提供药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与单独使用相比，另外的药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与所提供药剂和/或另外的治疗或治疗剂的施用相关的一种或更多种副作用得以降低。在一些实施方案中，组合治疗提供了改善的结果，例如当与单独使用的每种药剂相比时。在一些实施方案中，组合治疗实现了一种或更多种更好的结果，例如当与单独使用的每种药剂相比时。

在一些实施方案中，另外的药剂是检查点抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、激酶抑制剂或抗癌药。

在一些实施方案中，另外的药剂是检查点抑制剂。在一些实施方案中，另外的药剂是免疫肿瘤学药剂。在一些实施方案中，另外的药剂是针对检查点分子的抗体。在一些实施方案中，另外的药剂是PD1，PDL-1，CTLA4，A2AR，B7-H3，B7-H4，BTLA，IDO，KIR，LAG3，TIM-s，C10orf54等的抗体。在一些实施方案中，抗体是抗PD1抗体。在一些实施方案中，抗体是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗体是抗CTLA4。

在一些实施方案中，另外的药剂是EGFR抑制剂，例如，厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、帕尼单抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、西妥昔单抗(cetuximab)等。在一些实施方案中，另外的药剂是VEGF和/或VEGFR抑制剂，例如，帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐单抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、帕纳替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、凡德他尼(vandetanib)、卡博替尼(cabozantinib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、乐伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)等。在一些实施方案中，另外的药剂是激酶抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗癌药，例如，环磷酰胺、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、多柔比星(doxorubicin)、氮芥(mustine)、长春新碱(vincristine)、丙卡巴肼(procarbazine)、泼尼松龙(prednisolone)、达卡巴嗪(dacarbazine)、博来霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、顺铂(cisplatin)、表柔比星(epirubicin)、卡培他滨(capecitabine)、亚叶酸、放线菌素、全反式视黄酸、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、硼替佐米(bortezomib)、卡铂(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、阿糖胞苷(cytarabine)、柔红霉素(daunorubicin)、多西他塞(docetaxel)、多西氟尿啶(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、替尼泊苷(teniposide)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、拓扑替康(topotecan)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、奥沙利铂(oxaliplatin)等。

本公开内容尤其提供了以下实施方案：

1.药剂，其具有式I结构或其盐：

I

其中：

R^N是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-L^s-，所述-L^s-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及

第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-L^s-，所述-L^s-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；

L^AA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA3是氨基酸残基；

L^AA4是包含含有任选地经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA5是包含含有任选地经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA6是包含含有任选地经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；

R^C是肽、羧基保护基、-L^RC-R’，-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RCR’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个L独立地是共价键、或者任选地经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个-Cy-独立地是任选地经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元单环、双环或多环环；

每个R’独立地是-L-R，-C(O)R，-CO₂R，或-SO₂R；

每个R独立地是-H或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C_1-30杂脂肪族、C_6-30芳基、C_6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C_6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基、以及具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者

两个R基团任选且独立地合在一起以形成共价键，或者：

在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起以形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者

在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。

2.药剂，其具有式I结构或其盐：

I

其中：

R^N是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

L^AA4是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS4-R^AA4，其中R^AA4是任选地经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；

L^AA5是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS5-R^AA5，其中R^AA5是任选地经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；

L^AA6是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS6-R^AA6，其中R^AA6是任选地经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；

R^C是肽、羧基保护基、-L^RC-R’，-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个L^AR独立地是任选地经取代的二价C₁-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-，-C(R’)(R^AS)-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

L^AS1、L^As2、L^AS3、L^AS4、L^AS5和L^AS6各自独立地是L^AS；

每个R^AS独立地是-L^AS-R’；

每个L^AS独立地是共价键、或者任选地经取代的二价C₁至C₁₀脂肪族或具有1至5个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-,-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个R’独立地是-L-R，-C(O)R，-CO₂R，或-SO₂R；

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者

3.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第二R’基团和第三R’基团与同一原子连接。

4.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一R’基团、第二R’基团和第四R’基团各自独立地与不同原子连接。

5.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1、L^P2、L^P3、L^P4、L^P5、L^P6和L^P7还包含第五R’基团和第六R’基团，其合在一起形成-L^s-，所述-L^s-与第五R’基团所连接的原子和第六R’基团所连接的原子键合。

6.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一R’基团、第二R’基团、第四R’基团、第五R’基团和第六R’基团各自独立地与不同的原子连接。

7.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1、L^P2、L^P3、L^P4、L^P5、L^P6和L^P7还包含第七R’基团和第八R’基团，其合在一起形成-L^s-，所述-L^s-与第七R’基团所连接的原子和第八R’基团所连接的原子键合。

8.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一R’基团、第二R’基团、第四R’基团、第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团和第八R’基团各自独立地与不同的原子连接。

9.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第一R’基团与第二R’基团合在一起形成的L^s是如本文中所述的订书钉状结构。

10.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第一R’基团与第二R’基团合在一起形成的L^s的长度为5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

11.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第三R’基团与第四R’基团合在一起形成的L^s是如本文中所述的订书钉状结构。

12.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第三R’基团与第四R’基团合在一起形成的L^s的长度为5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

13.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第三R’基团与第四R’基团合在一起形成的L^s的长度为10至20(例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

14.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第五R’基团与第六R’基团合在一起形成的L^s的长度为5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

15.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第七R’基团与第八R’基团合在一起形成的L^s的长度为5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

16.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1是共价键或任选地经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

17.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

18.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。

19.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。

20.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂或-C(O)N(R’)-替代。

21.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且L^P1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。

22.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是四个R’基团中的第一R’基团，或者L^P1的亚甲基单元被-N(R’)-替代，其中R’基团是四个R’基团中的第一R’基团。

23.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是四个R’基团中的第一R’基团。

24.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1是-[X]_p-X¹-或包含-[X]_p-X¹-，其中每个X和X¹独立地是氨基酸残基，其中p是0至10，并且X¹与L^AA1键合。

25.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P1是-X¹-或包含-X¹-。

26.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹包含四个R’基团中的第一R’基团。

27.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA1是任选地经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-C(R’)(R^AS)-,-Cy-，O-,-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(s)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-,-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

28.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA1是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

29.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA1是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

30.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS1是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

31.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS1是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-S(O)-，或-S(O)₂-替代。

32.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS1是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。

33.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS1是任选地经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。

34.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS1是任选地经取代的-CH₂-。

35.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS1是-CH₂-。

36.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA1是-CO₂R。

37.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA1是-CO₂H。

38.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA1是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。

39.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA1是X²。

40.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2是共价键或任选地经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

41.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

42.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的长度为6个原子。

43.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。

44.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。

45.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂或-C(O)N(R’)-替代。

46.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且L^P2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。

47.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2是-[X]pX⁴[X]p’-或包含-[X]pX⁴[X]p’-，其中每个X和X⁴独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。

48.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2是-[X]pX³X⁴[X]p’-或包含-[X]pX³X⁴[X]p’-，其中每个X、X³和X⁴独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。

49.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2是-X³X⁴-或包含-X³X⁴-，其中X³和X⁴各自独立地是氨基酸残基，并且X⁴与L^AA2键合。

50.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是四个R’基团中的第二R’基团，并且另一个是四个R’基团中的第三R’基团。

51.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是四个R’基团中的第二R’基团，并且另一个是四个R’基团中的第三R’基团。

52.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第一R’基团与第二R’基团合在一起形成的L^s具有如本文中所述的L^s基团与X¹和X⁴键合的结构。

53.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过第三R’基团与第四R’基团合在一起形成的L^s具有如本文中所述的L^s基团与X⁴和X¹¹键合的结构。

54.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第二R’基团。

55.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中X³包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第二R’基团。

56.实施方案1至49和54至55中任一项所述的药剂，其中L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第三R’基团。

57.实施方案1至49和54至55中任一项所述的药剂，其中X⁴包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第三R’基团。

58.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第五R’基团。

59.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中X³包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第五R’基团。

60.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第七R’基团。

61.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中X³包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第七R’基团。

62.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中L^P2的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第一R’基团。

63.实施方案1至49中任一项所述的药剂，其中X⁴包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第一R’基团。

64.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA2是任选地经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-C(R’)(R^AS)-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

65.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA2是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

66.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA2是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

67.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^As2是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

68.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^As2是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)₂-替代。

69.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^As2是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。

70.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^As2是任选地经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。

71.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^As2是任选地经取代的-CH₂-。

72.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^As2是-CH₂-。

73.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA2是-CO₂R。

74.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA2是-CO₂H。

75.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA2是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。

76.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA2是X⁵。

77.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的长度为0至10(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

78.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3是共价键或任选地经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

79.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

80.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的长度为6个原子。

81.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。

82.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。

83.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂-或-C(O)N(R’)-替代。

84.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且L^P3的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。

85.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3是-[X]pX⁶X⁷[X]p’-或包含-[X]pX⁶X⁷[X]p’-，其中X、X⁶和X⁷各自独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。

86.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3是-X⁶X⁷-或包含-X⁶X⁷-，其中X⁶和X⁷各自独立地是氨基酸残基，并且X⁷与L^AA3键合。

87.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

88.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

89.实施方案87至88中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第五R’基团。

90.实施方案87至88中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第六R’基团。

91.实施方案87至88中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第七R’基团。

92.实施方案87至88中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第八R’基团。

93.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P3是共价键。

94.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA3是任选地经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

95.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA3是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

96.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA3是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

97.前述实施方案中任一项所述的药剂，L^AS3是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-S-S-,-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-,或-C(O)O-替代。

98.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AS是-L^AS3-R^AA3，其中L^AS3是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)₂-替代。

99.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS3是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。

100.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS3是任选地经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。

101.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS3是任选地经取代的-CH₂-。

102.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS3是-CH₂-。

103.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA3是-CO₂R。

104.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA3是-CO₂H。

105.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA3是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。

106.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA3是X⁶。

107.实施方案1至102中任一项所述的药剂，其中L^AA3是包含疏水性侧链的氨基酸残基。

108.实施方案1至102中任一项所述的药剂，其中R^AA3是疏水性基团。

109.实施方案1至102中任一项所述的药剂，其中R^AA3是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。

110.实施方案1至102中任一项所述的药剂，其中R^AA3是C_1-6脂肪族基团。

111.实施方案1至102中任一项所述的药剂，其中R^AA3是C_1-6烷基。

112.实施方案1至102中任一项所述的药剂，其中L^AA3是X⁸。

113.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4是共价键或任选地经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-,-Cy-,-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

114.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的长度为0至10(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

115.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

116.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的长度为6个原子。

117.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。

118.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。

119.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂或-C(O)N(R’)-替代。

120.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且L^P4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。

121.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4是-[X]pX⁷X⁸[X]p’-或包含-[X]pX⁷X⁸[X]p’-，其中X、X⁷和X⁸各自独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。

122.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4是-X⁷X⁸-或包含-X⁷X⁸-，其中X⁷和X⁸各自独立地是氨基酸残基，并且X⁸与L^AA4键合。

123.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P4的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

124.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

125.实施方案123至124中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第五R’基团。

126.实施方案123至124中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第六R’基团。

127.实施方案123至124中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第七R’基团。

128.实施方案123至124中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第八R’基团

129.实施方案1至112中任一项所述的药剂，其中L^P4是共价键。

130.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA4是任选地经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-C(R’)(R^AS)-,-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

131.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA4是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

132.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA4是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

133.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS4是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

134.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS4是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)₂-替代。

135.前述实施方案中任一项所述的药剂，L^AS4是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。

136.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS4是任选地经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。

137.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS4是任选地经取代的-CH₂-。

138.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS4是-CH₂-。

139.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的6至14元芳基。

140.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的苯基。

141.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA4是苯基。

142.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基。

143.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。

144.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4任选地经取代的

145.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。

146.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。

147.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的

148.实施方案1至138中任一项所述的药剂，其中R^AA4是任选地经取代的

149.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA4是氨基酸残基。

150.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA4是X⁹。

151.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5是共价键或任选地经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

152.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

153.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的长度为6个原子。

154.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。

155.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。

156.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)₂或-C(O)N(R’)-替代。

157.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且L^P5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。

158.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第二R’基团或第四R’基团。

159.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5是-[X]pX¹⁰X¹¹[X]p’-或包含-[X]pX¹⁰X¹¹[X]p’-，其中X、X¹⁰和X¹¹各自独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。

160.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5是-X¹⁰X¹¹-或包含-X¹⁰X¹¹-，其中X¹⁰和X¹¹各自独立地是氨基酸残基，并且X¹¹与L^AA5键合。

161.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第二R’基团或第四R’基团。

162.实施方案158或161所述的药剂，其中R’基团之一是第二R’基团。

163.实施方案158或161所述的药剂，其中R’基团之一是第四R’基团。

164.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P5的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

165.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

166.实施方案164至165中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第五R’基团。

167.实施方案164至165中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第六R’基团。

168.实施方案164至165中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第七R’基团。

169.实施方案164至165中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第八R’基团。

170.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA5是任选地经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

171.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA5是-N(R’)-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

172.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA5是-NH-C(R’)(R^AS)-C(O)-。

173.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS5是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)_２N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

174.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS5是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)₂-替代。

175.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS5是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。

176.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS5是任选地经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。

177.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS5是任选地经取代的-CH₂-。

178.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AS5是-CH₂-。

179.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的6至14元芳基。

180.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的苯基。

181.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA5是苯基。

182.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基。

183.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。

184.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的

185.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。

186.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。

187.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的

188.实施方案1至169中任一项所述的药剂，其中R^AA5是任选地经取代的

189.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA5是氨基酸残基。

190.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA5是X¹²。

191.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P6是共价键或任选地经取代的二价C₂-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-_,-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

192.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P6的长度为0至10(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。

193.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P6的长度是共价键。

194.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6是任选地经取代的二价C₂-C₄脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-C(R’)(R^AS)-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-,-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-,或-C(O)O-。

195.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6的亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS-R^AA6，其中L^AS是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

196.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6的亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS-R^AA6，其中L^AS是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)₂-替代。

197前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6的亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS-R^AA6，其中L^AS是任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。

198.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6的亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS-R^AA6，其中L^AS是任选地经取代的二价C₁-C₁₀亚烷基。

199.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6的亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-CH₂-R^AA6。

200.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的6至14元芳基。

201.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的苯基。

202.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^AA6是苯基。

203.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基。

204.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。

205.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的

206.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。

207.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。

208.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的

209.实施方案1至193中任一项所述的药剂，其中R^AA6是任选地经取代的

210.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6是氨基酸残基。

211.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^AA6是X¹³。

212.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P7是共价键或者任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-,-Cy-,-O-,-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

213.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P7的长度为0至20(例如，0至15、0至10、0至5、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

214.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P7是-X¹⁴-[X]p’-或包含-X¹⁴-[X]p’-，其中p’是0至10，X和X¹⁴各自独立地是氨基酸残基，并且X¹⁴与L^AA6键合。

215.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^P7的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中R’基团之一是第六R’基团或第八R’基团。

216.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴包含-C(R’)₂-，其中R’基团之一是第五R’基团、第六R’基团、第七R’基团或第八R’基团。

217.实施方案215至216中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第六R’基团。

218.实施方案215至216中任一项所述的药剂，其中所述R’基团是第八R’基团。

219.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^RN是共价键、或者任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

220.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^RN的长度为0至20(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

221.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^N为R’-L^RN-，其中R’是-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R。

222.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^N是R’，其中R’是-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R。

223.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^RC是共价键或者任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-,-S(O)₂N(R’)-,-C(O)S-，或-C(O)O-。

224.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^RC的长度为0至20(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。

225.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^C是-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’。

226.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^C是-OR’或-N(R’)₂，其中每个R’独立地是R。

227.药剂，其包含以下中的一者或更多者：

第一酸性基团(例如，属于第一酸性氨基酸残基)；

第二酸性基团(例如，属于第二酸性氨基酸残基)；

第一芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；

第二芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；和

第三芳香族基团(例如，属于第三芳香族氨基酸残基)。

228.药剂，其包含：

第一酸性基团(例如，属于第一酸性氨基酸残基)；

第二酸性基团(例如，属于第二酸性氨基酸残基)；

第一芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；

第二芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；和

第三芳香族基团(例如，属于第三芳香族氨基酸残基)。

229.药剂，其包含：

第一酸性基团(例如，属于第一酸性氨基酸残基)；

第二酸性基团(例如，属于第二酸性氨基酸残基)；

第三酸性基团(例如，属于第三酸性氨基酸残基)；

第一芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；

第二芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；和

第三芳香族基团(例如，属于第三芳香族氨基酸残基)。

230.药剂，其包含：

第一酸性基团(例如，属于第一酸性氨基酸残基)；

第二酸性基团(例如，属于第二酸性氨基酸残基)；

疏水性基团(例如，属于疏水性氨基酸残基)；

第一芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；

第二芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；和

第三芳香族基团(例如，属于第三芳香族氨基酸残基)。

231.药剂，其包含：

第一酸性基团(例如，属于第一酸性氨基酸残基)；

第二酸性基团(例如，属于第二酸性氨基酸残基)；

第三酸性基团(例如，属于第三酸性氨基酸残基)；

疏水性基团(例如，属于疏水性氨基酸残基)；

第一芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；

第二芳香族基团(例如，属于第一芳香族氨基酸残基)；和

第三芳香族基团(例如，属于第三芳香族氨基酸残基)。

232.实施方案227至231中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团属于第一酸性氨基酸残基。

233.实施方案227至231中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA1。

234.实施方案227至231中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团属于第一酸性氨基酸残基，所述第一酸性氨基酸残基是X²。

235.实施方案227至234中任一项所述的药剂，其中第二酸性基团属于第二酸性氨基酸残基。

236.实施方案227至234中任一项所述的药剂，其中第二酸性基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA2。

237.实施方案227至234中任一项所述的药剂，其中第二酸性基团属于第二酸性氨基酸残基，所述第二酸性氨基酸残基是X⁵。

238.实施方案227至237中任一项所述的药剂，其中第三酸性基团属于第三酸性氨基酸残基。

239.实施方案227至237中任一项所述的药剂，其中第三酸性基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA3，其中L^AA3包含酸性基团。

240.实施方案227至237中任一项所述的药剂，其中第三酸性基团属于第三酸性氨基酸残基，所述第三酸性氨基酸残基是X⁶。

241.实施方案227至240中任一项所述的药剂，其中疏水性基团属于疏水性酸性氨基酸残基。

242.实施方案227至240中任一项所述的药剂，其中疏水性基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA3，其中L^AA3包含疏水性基团。

243.实施方案227至240中任一项所述的药剂，其中疏水性基团属于疏水性酸性氨基酸残基，所述疏水性酸性氨基酸残基是X⁸。

244.实施方案227至243中任一项所述的药剂，其中第一芳香族基团属于第一芳香族氨基芳香族残基。

245.实施方案227至243中任一项所述的药剂，其中第一芳香族基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA4。

246.实施方案227至243中任一项所述的药剂，其中第一芳香族基团属于第一芳香族氨基芳香族残基，所述第一芳香族氨基芳香族残基是X⁹。

247.实施方案227至246中任一项所述的药剂，其中第二芳香族基团属于第二芳香族氨基芳香族残基。

248.实施方案227至246中任一项所述的药剂，其中第二芳香族基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA5。

249.实施方案227至246中任一项所述的药剂，其中第二芳香族基团属于第二芳香族氨基芳香族残基，所述第二芳香族氨基芳香族残基是X¹²。

250.实施方案227至249中任一项所述的药剂，其中第三芳香族基团属于第三芳香族氨基芳香族残基。

251.实施方案227至249中任一项所述的药剂，其中第三芳香族基团属于前述实施方案中任一项所述的L^AA3，其中L^AA6包含芳香族基团。

252.实施方案227至249中任一项所述的药剂，其中第三芳香族基团属于第三芳香族氨基芳香族残基，所述第三芳香族氨基芳香族残基是X¹³。

253.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团与第二酸性基团之间的距离为约肽基序的两个酸性氨基酸残基的酸性基团之间的距离，其中在所述两个酸性氨基酸残基之间有两个氨基酸残基。

254.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性氨基酸残基在位置N处并且第二酸性氨基酸残基在位置N+3处。

255.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团与第三酸性基团之间的距离为约肽基序的两个酸性氨基酸残基的酸性基团之间的距离，其中在所述两个酸性氨基酸残基之间有三个氨基酸残基。

256.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性氨基酸残基在位置N处并且第三酸性氨基酸残基在位置N+4处。

257.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团与疏水性基团之间的距离为约肽基序的酸性氨基酸残基的酸性基团与疏水性氨基酸残基的疏水性基团之间的距离，其中在第一酸性氨基酸残基与所述疏水性氨基酸残基之间有五个氨基酸残基。

258.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性氨基酸残基在位置N处并且疏水性氨基酸残基在位置N+6处。

259.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团与第一芳香族基团之间的距离为约肽基序的第一酸性氨基酸残基的酸性基团与芳香族氨基酸残基的芳香族基团之间的距离，其中第一酸性氨基酸残基与第一芳香族氨基酸残基之间有六个氨基酸残基。

260.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性氨基酸残基在位置N处并且第一芳香族氨基酸残基在位置N+7处。

261.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一芳香族基团与第二芳香族基团之间的距离为约肽基序的两个芳香族氨基酸残基的芳香族基团之间的距离，其中在所述两个芳香族氨基酸残基之间有两个氨基酸残基。

262.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一芳香族氨基酸残基在位置M处并且第二芳香族氨基酸残基在位置M+3处。

263.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一芳香族基团与第三芳香族基团之间的距离为约肽基序的两个芳香族氨基酸残基的芳香族基团之间的距离，其中在所述两个芳香族氨基酸残基之间有三个氨基酸残基。

264.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一芳香族氨基酸残基在位置N处并且第三芳香族氨基酸残基在位置M+4)处。

265.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是1至7。

266.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是1、2、3、4或5。

267.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是1。

268.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是2。

269.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是3。

270.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是4。

271.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中N是5。

272.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是N+7。

273.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是8至16。

274.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是8。

275.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是9。

276.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是10。

277.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是11。

278.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是12。

279.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中M是13。

280.实施方案253至279中任一项所述的药剂，其中所述肽基序是α-螺旋基序，其中每个氨基酸残基独立地是α氨基酸残基。

281.实施方案280所述的药剂，其中所述肽基序是订书钉化的。

282.实施方案281所述的药剂，其中所述肽基序中有两个订书钉状结构。

283.实施方案281所述的药剂，其中所述肽基序中有三个订书钉状结构。

284.实施方案281所述的药剂，其中所述肽基序中有四个订书钉状结构。

285.实施方案253至279中任一项所述的药剂，其中所述肽基序是本文表中所述的药剂或包含本文表中所述的药剂(例如，I-xxxx，其中xxxx是数字(例如，I-1、I-10、I-100、I-1000等))。

286.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第一酸性基团与Lys312或与其对应的氨基酸残基相互作用。

287.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第一酸性基团与Gly307或与其对应的氨基酸残基相互作用。

288.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第二酸性基团与Asn387或与其对应的氨基酸残基相互作用。

289.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第二酸性基团与Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

290.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第三酸性基团与Tyr306或与其对应的氨基酸残基相互作用。

291.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，疏水性基团与Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

292.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第一芳香族基团与Lys345或与其对应的氨基酸残基相互作用。

293.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第一芳香族基团与Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

294.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第二芳香族基团与Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

295.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第二芳香族基团与Asn415或与其对应的氨基酸残基相互作用。

296.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第三芳香族基团与Gln379或与其对应的氨基酸残基相互作用。

297.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第三芳香族基团与Leu382或与其对应的氨基酸残基相互作用。

298.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第三芳香族基团与Val416或与其对应的氨基酸残基相互作用。

299.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第三芳香族基团与Asn415或与其对应的氨基酸残基相互作用。

300.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中当所述药剂与β-联蛋白多肽接触时，第三芳香族基团与Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

301.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是肽或包含肽。

302.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是肽。

303.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽是包含两个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。

304.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽是包含三个或更多个订书钉状结构的订书钉化肽。

305.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽是包含三个且不多于三个订书钉状结构的订书钉化肽。

306.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽是包含四个且不多于四个订书钉状结构的订书钉化肽。

307.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一酸性基团、第二酸性基团、第三酸性基团、疏水性基团、第一芳香族基团、第二芳香族基团和第三芳香族基团(如果存在的话)从肽的N到C方向呈现。

308.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是螺旋结构或包含螺旋结构。

309.药剂，其包含：

X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴，

其中：

X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，和X¹⁴各自独立地是氨基酸残基，其中：

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；并且

X⁹、X¹²和X¹³各自包含含有任选地经取代的芳香族基团的侧链。

310.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X⁰，X¹,X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基，其中：

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

311.药剂，其包含：

X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴，

其中：

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选地经取代的芳香族基团的侧链；并且

X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的两个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

312.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：

X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³[X¹⁴]_p14[X¹⁵]_p15[X¹⁶]_p16[X¹⁷]_p17[X¹⁸]_p18[X¹⁹]_p19[X²⁰]_p20[X²¹]_p21[X²²]_p22[X²³]_p23，

其中p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1，并且X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶，X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，X¹⁷，X¹⁸，X¹⁹，X²⁰，X²¹，X²²，和X²³各自独立地是氨基酸残基。

313.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：

其中：

p15、p16和p17各自独立地是0或1；

p和p’各自独立地是0至10；

314.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X⁰,X¹,X²,X³,X⁴,X⁵,X⁶,X⁷,X⁸,X⁹,X¹⁰,X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹³，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基，其中：

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；

X¹³包含含有任选地经取代的芳香族基团的侧链，并且

315.前述实施方案中任一项所述的药剂，所述药剂包含在10至20个氨基酸残基内的三个或更多个订书钉状结构。

316.前述实施方案中任一项所述的药剂，所述药剂包含在10至15个氨基酸残基内的三个或更多个订书钉状结构。

317.前述实施方案中任一项所述的药剂，所述药剂包含在15个氨基酸残基内的三个或更多个订书钉状结构。

318.前述实施方案中任一项所述的药剂，所述药剂包含在14个氨基酸残基内的三个或更多个订书钉状结构。

319.前述实施方案中任一项所述的药剂，所述药剂包含在11个氨基酸残基内的三个或更多个订书钉状结构。

320.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中在所述肽中有三个订书钉状结构。

321.实施方案1至319中任一项所述的药剂，其中在所述肽中有四个订书钉状结构。

322.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰、X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的三个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

323.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰、X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的四个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

324.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰、X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的五个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

325.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的三个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

326.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的四个或更多个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

327.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹、X³、X⁴、X⁷、X¹⁰、X¹¹和X¹⁴中的五个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者各自独立地是订书钉化的。

328.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰和X⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

329.实施方案1至327中任一项所述的药剂，其中X⁰和X⁴通过订书钉状结构连接。

330.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹和X⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

331.实施方案1至327中任一项所述的药剂，其中X¹和X⁴通过订书钉状结构连接。

332.实施方案1至327中任一项所述的药剂，其中X¹和X³各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

333.实施方案1至327中任一项所述的药剂，其中X¹和X³通过订书钉状结构连接。

334.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴和X¹¹各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

335.实施方案1至333中任一项所述的药剂，其中X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接。

336.实施方案309所述的药剂，其中X¹、X⁴和X¹¹各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

337.实施方案309所述的药剂，其中X¹和X⁴通过订书钉状结构连接，并且X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接。

338.实施方案1至308中任一项所述的药剂，其中所述药剂是实施方案309至337中任一项所述的药剂。

339.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

340.实施方案1至337中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

341.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

342.实施方案1至340中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰通过订书钉状结构连接。

343.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁴各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

344.实施方案1至342中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

345.实施方案1至331和334至340中任一项所述的药剂，其中X³和X⁷各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。

346.实施方案1至331和334至340中任一项所述的药剂，其中X³和X⁷通过订书钉状结构连接。

347.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含N端基团。

348.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述N端基团是酰基。

349.实施方案347所述的药剂，其中所述N端基团包含用于订书钉化的部分。

350.实施方案347所述的药剂，其中所述N端基团包括末端烯烃。

351.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含N端基团，其为

Ac，NPyroR3，5己烯基，4戊烯基，Bua，C3a，Cpc，Cbc，CypCO，Bnc，CF3CO，2PyCypCO，4THPCO，异丁酰基，Ts，15PyraPy，2PyBu，4PymCO，4PyPrpc，3IAPAc，4MePipzPrpC，MePipAc，MeImid4SO2，BzAm2OAllyl，Hex，2PyzCO，3Phc3，MeOPr，石胆酸，2FPhc，PhC，MeSO2，异戊酰基，EtHNCO，TzPyr，8IAP，3PydCO，2PymCO，5PymCO，1Imidac，2F2PyAc，2IAPAc，124TriPr，6QuiAc，3PyAc，123TriAc，1吡唑Ac，3PyPrpc，5PymAc，1PydoneAc，124TriAc，Me2NAc，8QuiSO2，mPEG4，mPEG8，mPEG16，或mPEG24。

352.实施方案347所述的药剂，其中所述N端基团是Ac。

353.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸残基，其中R^a1和R^a3与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

354.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

355.实施方案354所述的药剂，其中R^a1是-H。

356.实施方案354至355中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

357.实施方案354至355中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

358.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹是N(R^a1)(-L^a-R^SP1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

359.实施方案358所述的药剂，其中R^a2是-H。

360.实施方案358所述的药剂，其中R^a2是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

361.实施方案358所述的药剂，其中R^a2是甲基。

362.实施方案354和358至361所述的药剂，其中R^a1和R^a3与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至3个杂原子的3至10元环。

363.实施方案362所述的药剂，其中R^a1和R^a3与其间插原子合在一起形成除R^a1所连接的氮之外没有杂原子的5元饱和环。

364.实施方案354至363中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

365.实施方案354至364中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

366.实施方案354至364中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-,-S-,-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

367.实施方案354至364中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

368.实施方案354至367中任一项所述的药剂，其中L^a是任选经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

369.实施方案354至368中任一项所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

370.实施方案354至369中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

371.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是任选地经取代的-CH＝CH₂。

372.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

373.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

374.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

375.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

376.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

377.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂，其中R是C_1-6烷基。

378.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

379.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

380.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

381.实施方案354至370中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

382.实施方案1至352中任一项所述的药剂，其中X¹是PL3，S5，MePro，Asp，S6，Pro，Ala，Ser，ThioPro，Gly，NMebAla，TfeGA，或Asn。

383.实施方案1至352中任一项所述的药剂，其中X¹是

Ac-PL3，Ac-S5，NPyroR3-Asp，Ac-MePro，5己烯基-MePro，AC-S6，4戊烯基-MePro，Ac-Pro，Ac-Ala，Bua-PL3，C3a-PL3，Cpc-PL3，Cbc-PL3，CypCO-PL3，4THPCO-PL3，异丁酰基-PL3，Ac-Asp，Ac-Ser，Ts-PL3，15PyraPy-PL3，2PyBu-PL3，4PymCO-PL3，4戊烯基-ThioPro，4PyPrpc-PL3，3IAPAc-PL3，4MePipzPrpC-PL3，MePipAc-PL3，MeImid4SO2-PL3，BzAm2OAllyl-MePro，Ac-Gly，Ac-Sar，Ac-NMebAla，Hex-PL3，2PyzCO-PL3，3Phc3-PL3，MeOPr-PL3，石胆酸-PL3，2FPhc-PL3，PhC-PL3，MeSO2-PL3，异戊酰基-PL3，EtHNCO-PL3，TzPyr-PL3，8IAP-PL3，3PydCO-PL3，2PymCO-PL3，5PymCO-PL3，1Imidac-PL3，2F2PyAc-PL3，2IAPAc-PL3，124TriPr-PL3，6QuiAc-PL3，3PyAc-PL3，123TriAc-PL3，1吡唑Ac-PL3，3PyPrpc-PL3，5PymAc-PL3，1吡喃酮Ac-PL3，124TriAc-PL3，Me2NAc-PL3，8QuiSO2-PL3，mPEG4-PL3，mPEG8-PL3，mPEG16-PL3，mPEG24-PL3，NPyroR3-Asn，或NPyroR3-Ser。

384.实施方案1至352中任一项所述的药剂，其中X¹是PL3，[4戊烯基]MePro，[5己烯基]MEPro，或[BzAm2OAllyl]MePro。

385.实施方案1至352中任一项所述的药剂，其中X¹是PL3。

386.实施方案1至352中任一项所述的药剂，其中X¹是[4戊烯基]MePro，或[5己烯基]MePro。

387.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹与β-联蛋白的Va1349或与其对应的氨基酸残基相互作用。

388.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³是包含羧基的氨基酸残基。

389.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸残基，其中R^a2或R^a3包含羧基。

390.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^a2或R^a3是-L^a-CO₂R。

391.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³是GlnR。

392.实施方案1至387中任一项所述的药剂，其中X³是包含烯烃的氨基酸的残基。

393.实施方案1至387和392中任一项所述的药剂，其中X³是包含-CH＝CH₂的氨基酸的残基。

394.实施方案1至387和392至393中任一项所述的药剂，其中X³是包含-CH＝CH₂的氨基酸残基，并通过烯烃复分解与另一氨基酸残基形成订书钉状结构。

395.实施方案1至387中任一项所述的药剂，其中X³是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3包含烯烃。

396.实施方案1至387和395中任一项所述的药剂，其中X³是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸残基，其中R^a2或R^a3是-L^aCH＝CH₂。

397.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

398.实施方案397所述的药剂，其中R^a1是-H。

399.实施方案397至398中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

400.实施方案397至398中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

401.实施方案397至400中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

402.实施方案397至401中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

403.实施方案397至401中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

404.实施方案397至401中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-,或-N(R’)C(O)O-替代。

405.实施方案397至402中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

406.实施方案397至402中任一项所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

407.实施方案397至406中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

408.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是任选经取代的-CH＝CH₂。

409.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

410.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

411.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

412.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

413.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

414.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂。

415.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

416.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

417.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

418.实施方案397至407中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

419.实施方案1至387和392至396中任一项所述的药剂，其中X³是AllylGly、[Bn][烯丙基]Dap、[Phc][烯丙基]Dap、[Piv][烯丙基]Dap或[CyCO][烯丙基]Dap。

420.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含烯烃的氨基酸残基。

421.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含-CH＝CH₂的氨基酸残基。

422.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含-CH＝CH₂的氨基酸残基，并通过烯烃复分解与另一氨基酸残基形成订书钉状结构。

423.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸残基，其中R^a2或R^a3包含烯烃。

424.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸残基，其中R^a2或R^a3是-L^a-CH＝CH₂。

425.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是R5、R4或R6。

426.实施方案1至419中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含两个烯烃的氨基酸的残基。

427.实施方案1至419和426中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含两个-CH＝CH₂的氨基酸残基。

428.实施方案1至419和426至427中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含两个-CH＝CH₂的氨基酸的残基，并且各自通过烯烃复分解与另一氨基酸残基形成订书钉状结构。

429.实施方案1至419中任一项所述的药剂，其中X⁴是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸残基，其中R^a2和R^a3各自独立地包含烯烃。

430.实施方案1至419和429中任一项所述的药剂，其中X⁴是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2和R^a3各自独立地是-L^a-CH＝CH₂。

431.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

432.实施方案431所述的药剂，其中R^a1是-H。

433.实施方案431至432中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

434.实施方案431至432中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

435.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(-L^a-R^SP2)-L^a2-C(O)-。

436.实施方案431至435中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

437.实施方案431至436中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

438.实施方案431至436中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

439.实施方案431至436中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

440.实施方案431至437中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

441.实施方案431至437中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

442.实施方案431至441中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

443.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是任选地经取代的-CH＝CH₂。

444.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

445.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

446.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

447.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

448.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

449.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂。

450.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

451.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

452.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

453.实施方案431至442中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

454.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是任选地经取代的-CH＝CH₂。

455.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-CH＝CH₂。

456.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-COOH。

457.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是氨基或包含氨基。

458.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

459.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

460.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-NH₂。

461.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-N₃。

462.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是末端或活化的炔烃。

463.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-C≡CH。

464.实施方案431至453中任一项所述的药剂，其中R^SP2是-SH。

465.实施方案431至464中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

466.实施方案431至464中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

467.实施方案431至464中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

468.实施方案431至464中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

469.实施方案431至464中任一项所述的药剂，其中与R^SP1键合的L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

470.实施方案435至469中任一项所述的药剂，其中与R^SP2键合的L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-,-Cy-,-N(R’)-,-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

471.实施方案435至469中任一项所述的药剂，其中与R^SP2键合的L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

472.实施方案435至469中任一项所述的药剂，其中与R^SP2键合的L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-替代。

473.实施方案435至469中任一项所述的药剂，其中与R^SP2键合的L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

474.实施方案435至469中任一项所述的药剂，其中与R^SP2键合的L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

475.实施方案1至419和426至430中任一项所述的药剂，其中X⁴是B5。

476.实施方案1至419中任一项所述的药剂，其中X⁴是B5,Npg,Asp,R5,Ile，Ala，Cha,Chg，Ser,Leu，R4，R6，Phe,或S5。

477.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是包含任选地经取代的羧基、任选地经取代的氨基或叠氮基的氨基酸残基。

478.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3包含羧基、氨基或叠氮基。

479.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3是-L^a-CO₂R,-L^a-N₃,或-L^a-L-R。

480.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

481.实施方案480所述的药剂，其中R^a1是-H。

482.实施方案480至481中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

483.实施方案480至481中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

484.实施方案480至483中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

485.实施方案480至484中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-,-S-,-N(R’)-,-C(O)-,-C(O)N(R’)-,或-N(R’)C(O)O-替代。

486.实施方案480至485中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

487.实施方案480至486中任一项所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

488.实施方案480至487中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

489.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是任选地经取代的-CH＝CH₂。

490.实施方案480至489中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

491.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

492.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

493.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

494.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

495.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂。

496.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

497.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

498.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

499.实施方案480至488中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

500.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是GlnR、Lys、[29N2螺十一烷]GlnR、[4氨基哌啶]GlnR、sAla、TriAzLys、[间苯二甲酸酯]Lys、[琥珀酸酯]Lys、[Me2Mal]Lys、[联苯甲酸酯]Lys或[联苯33COOH]Lys。

501.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是GlnR、[29N2螺十一烷]GlnR或[4氨基哌啶]GlnR。

502.实施方案1至500中任一项所述的药剂，其中X⁷是Lys。

503.实施方案1至500中任一项所述的药剂，其中X⁷是TriAzLys。

504.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是包含以下的氨基酸的残基：任选地经取代的羧基、任选地经取代的氨基、叠氮基、任选地经取代的炔基或任选地经取代的硫醇基。

505.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3包含羧基、氨基、叠氮基、炔基或硫醇基。

506.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3是-L^a-CO₂R,-L^a-N₃,或－L^a-L-R。

507.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

508.实施方案507所述的药剂，其中R^a1是-H。

509.实施方案507至508中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

510.实施方案507至508中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

511.实施方案507至510中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

512.实施方案507至511中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-,-S-,-N(R’)-,-C(O)-,-C(O)N(R’)-,或-N(R’)C(O)O-替代。

513.实施方案507至512中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

514.实施方案507至513中任一项所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

515.实施方案507至514中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

516.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是任选地经取代的-CH＝CH₂。

517.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

518.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

519.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

520.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

521.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

522.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂。

523.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

524.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

525.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

526.实施方案507至515中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

527.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是

Lys，GlnR，TriAzLys，sAla，dLys，AsnR，hGlnR，iPrLys，TriAzOrn，DGlnR，Orn，4PipA，sCH2S，[8FBB]Cys，[4FB]Cys，[mXyl]Cys，[oXyl]Cys，[pXyl]Cys，dOrn，dDab，NMeOrn，[2_6-naph]Cys，或[3_3-biph]Cys。

528.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Lys、GlnR或TriAzLys。

529.实施方案1至528中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Lys。

530.实施方案1至528中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是GlnR。

531.实施方案1至528中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是TriAzLys。

532.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是包含烯烃的氨基酸的残基。

533.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是包含-CH＝CH₂的氨基酸的残基。

534.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是包含-CH＝CH₂的氨基酸的残基，并通过烯烃复分解与另一氨基酸残基形成订书钉状结构。

535.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3包含烯烃。

536.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3是-L^a-CH＝CH₂。

537.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

538.实施方案537所述的药剂，其中R^a1是-H。

539.实施方案537至538中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

540.实施方案537至539中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-,-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

541.实施方案537至539中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

542.实施方案537至539中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

543.实施方案537至540中任一项所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

544.实施方案537至540中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

545.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是任选地经取代的-CH＝CH₂。

546.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

547.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

548.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

549.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

550.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

551.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂。

552.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

553.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

554.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

555.实施方案537至544中任一项所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

556.实施方案537至555中任一项所述的药剂，其中L的一个亚甲基单元被-N(R’)-替代。

557.实施方案537至555中任一项所述的药剂，其中L的一个亚甲基单元被-N(R’)C(O)O-替代。

558.实施方案556至557中任一项所述的药剂，其中R’是-H。

559.实施方案556至557中任一项所述的药剂，其中R’是C_1-6脂肪族。

560.实施方案556至557中任一项所述的药剂，其中R’和R^a3与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除R’所连接的氮原子之外还具有0至5个杂原子的3至14元环。

561.实施方案556至557中任一项所述的药剂，其中R’和R^a3与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除R’所连接的氮原子之外还具有0至5个杂原子的3至8元环。

562.实施方案556至557中任一项所述的药剂，其中R’和R^a3与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除R’所连接的氮原子之外没有杂原子的3至7元环。

563.实施方案560至562中任一项所述的药剂，其中所述环是单环的。

564.实施方案560至563中任一项所述的药剂，其中所述环是饱和的。

565.实施方案560至564中任一项所述的药剂，其中所述环是5元的。

566.实施方案537至559中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

567.实施方案537至559中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

568.实施方案537至555和566至567中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

569.实施方案568所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

570.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是

PyrS2，Lys，3Thi，Ala，Phe，SPip3，PyrSadNip3丁烯，SPip2，Az3，DapAc7EDA，Leu，3烯丙氧基PyrSa，PyrSaV3丁烯，Az2，PyrS1，PyrSc72SMe3ROMe，PyrSc72RMe3SOMe，PyrSc7O45RMe，PyrSc7O45SMe，PyrSc73Me2，PyrSc7，PyrSaA3丁烯，PyrSadA3丁烯，Dap7Gly，Dap7Pent，DapAc7PDA，Dap7Abu，4VinylPyrSa，PyrSadV3丁烯，PyrSaSar3丁烯，PyrSaNip3丁烯，PyrSaPro3丁烯，PyrSa4VinMe2PhAc，或3allylPyrSa。

571.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹¹是PyrS2。

572.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是包含羧基、氨基、叠氮基、炔基或硫醇基的氨基酸的残基。

573.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3包含羧基、氨基、叠氮基、炔基或硫醇基。

574.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(-L^a-R^SP1)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

575.实施方案574所述的药剂，其中R^a1是-H。

576.实施方案574至575所述的药剂，其中R^a3是-H。

577.实施方案574至575所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

578.实施方案574至577所述的药剂，其中L^a1是共价键。

579.实施方案574至578所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

580.实施方案574至578所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

581.实施方案574至578所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

582.实施方案574至579所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

583.实施方案574至579所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

584.实施方案574至583所述的药剂，其中L^a2是共价键。

585.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是任选地经取代的-CH＝CH₂。

586.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-CH＝CH₂。

587.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-COOH。

588.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是氨基或包含氨基。

589.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

590.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-NHR，其中R是C_1-6烷基。

591.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-NH₂。

592.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-N₃。

593.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是末端或活化的炔烃。

594.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-C≡CH。

595.实施方案574至584所述的药剂，其中R^SP1是-SH。

596.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3是-L^a-CO₂R，-L^a-N₃，或-L^a-L-R。

597.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是GlnR，Lys，sAla，Gln，Cys，TriAzLys,AsnR,hGlnR，4PipA，sAbu，Orn，GlnR,、[4mam哌啶]GlnR、[39N2螺十一烷]GlnR、[29N2螺十一烷]GlnR、iPrLys、sCH2S、[二氨基丁烷]GlnR、[4氨基哌啶]GlnR、dGlnR。

598.实施方案1至597中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是GlnR、Lys或sAla。

599.实施方案1至598中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是GlnR。

600.实施方案1至598中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是Lys。

601.实施方案1至598中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是sAla。

602.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对各自独立地包含酸性基团。

603.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对各自独立地包含-COOH或其活化形式。

604.实施方案602至603中任一项所述的药剂，其中所述对通过与连接试剂反应而被订书钉化，所述连接试剂是二胺或其盐。

605.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对各自独立地包含氨基。

606.实施方案605所述的药剂，其中所述对通过与连接试剂反应而被订书钉化，所述连接试剂是二酸或其盐。

607.实施方案605所述的药剂，其中所述对通过与包含两个-COOH或其盐的连接试剂反应而被订书钉化。

608.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对各自独立地包含反应性基团，并且一者的反应性基团可通过环加成反应与另一者反应。

609.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对中的一者包含-N₃，另一者包含炔烃。

610.实施方案609所述的药剂，其中所述对通过点击反应被订书钉化。

611.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对各自独立地包含亲核基团。

612.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中适合于订书钉化的氨基酸残基对各自独立地包含-SH。

613.实施方案611至612中任一项所述的药剂，其中所述对通过与包含两个离去基团的连接试剂反应而被订书钉化。

614.实施方案611至613中任一项所述的药剂，其中所述对通过与具有R^x-L”-R^x结构的连接试剂反应而被订书钉化，其中每个R^x独立地是离去基团。

615.实施方案613至614中任一项所述的药剂，其中每个离去基团是-Br。

616.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴中的一者是包含羧基的氨基酸的残基，另一者是包含氨基的氨基酸的残基。

617.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含-C(O)N(R’)-。

618.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰中的一者是包含羧基的氨基酸的残基，另一者是包含氨基的氨基酸的残基。

619.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含-C(O)N(R’)-。

620.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁴中的一者是包含羧基的氨基酸的残基，另一者是包含氨基的氨基酸的残基。

621.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁴通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含-C(O)N(R’)-。

622.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³和X⁷中的一者是包含羧基的氨基酸的残基，另一者是包含氨基的氨基酸的残基。

623.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³和X⁷通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含-C(O)N(R’)-。

624.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴中的一者是包含叠氮基的氨基酸的残基，另一者是包含炔基的氨基酸的残基。

625.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴中的一者通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含任选地经取代的三唑烯环。

626.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰中的一者是包含叠氮基的氨基酸的残基，另一者是包含炔基的氨基酸的残基。

627.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰中的一者通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含任选地经取代的三唑烯环。

628.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴是各自独立地包含巯基的氨基酸的残基。

629.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含-S-Cy-S-。

630.药剂，其是包含三个订书钉状结构的订书钉化肽，其中第一订书钉状结构和第二订书钉状结构与相同的氨基酸残基键合，并且第三订书钉状结构与两个氨基酸残基键合，所述两个氨基酸残基中没有一个与第一订书钉状结构或第二订书钉状结构键合。

631.药剂，其是包含三个订书钉状结构的订书钉化肽，其中第一订书钉状结构和第二订书钉状结构与相同的氨基酸残基键合，并且第三订书钉状结构与两个氨基酸残基键合，所述两个氨基酸残基中没有一个与第一订书钉状结构或第二订书钉状结构键合。

632.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-。

633.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含三个订书钉状结构，各自独立地具有L^s结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-。

634.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中在所述药剂中有三个订书钉状结构，各自独立地具有L^s结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-。

635.实施方案1至632中任一项所述的药剂，其包含四个订书钉状结构，各自独立地具有L^s结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-。

636.实施方案1至632中任一项所述的药剂，其中在所述药剂中有四个订书钉状结构，各自独立地具有L^s结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-。

637.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X¹和X³键合。

638.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X¹和X⁴键合。

639.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X⁴和X¹¹键合。

640.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X³和X⁷键合。

641.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X⁷和X¹⁰键合。

642.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X⁷和X¹⁴键合。

643.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有L^s结构的订书钉状结构，所述L^s结构是-L^s1-L^s2-L^s3-，其中所述订书钉状结构与X¹⁰和X¹⁴键合。

644.实施方案632至643中任一项所述的药剂，其中L^s1是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-S-Cy-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

645.实施方案644所述的药剂，其中L^s1是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S，-S-S，-S-Cy-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

646.实施方案644所述的药剂，其中L^s1是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-6烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-Cy-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

647.实施方案644所述的药剂，其中L^s1是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

648.实施方案645至647中任一项所述的药剂，其中L^s1包含-N(R’)-。

649.实施方案645至647中任一项所述的药剂，其中L^s1包含-N(R’)C(O)O-。

650.实施方案649所述的药剂，其中-N(R’)-更靠近L^s2。

651.实施方案649所述的药剂，其中-O-更靠近L^s2。

652.实施方案645至647中任一项所述的药剂，其中L^s1是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

653.实施方案645至647中任一项所述的药剂，其中L^s1是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

654.实施方案652至653中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)m-与L^s2键合。

655.实施方案652至653中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)n-与L^s2键合。

656.实施方案652至655中任一项所述的药剂，其中m是1。

657.实施方案652至655中任一项所述的药剂，其中m是2。

658.实施方案652至657中任一项所述的药剂，其中n是3。

659.实施方案648至658中任一项所述的药剂，其中R’是-H。

660.实施方案648至658中任一项所述的药剂，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

661.实施方案648至658中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。

662.实施方案648至658中任一项所述的药剂，其中R’与L^s1所键合的氨基酸残基的R^a3及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

663.实施方案662所述的药剂，其中R’与L^s3所键合的氨基酸残基的R^a3及其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元单环环。

664.实施方案662至663中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。

665.实施方案662至664中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。

666.实施方案662至664中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。

667.实施方案662至666中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。

668.实施方案664所述的药剂，其中L^s1是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

669.实施方案664所述的药剂，其中L^s1是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

670.实施方案664所述的药剂，其中L^s1是-CH₂-。

671.实施方案664所述的药剂，其中L^s1是任选地经取代的-(CH₂)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。

672.实施方案664所述的药剂，其中L^s1是-(CH₂)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。

673.实施方案664所述的药剂，其中L^s1是-(CH₂)n-C(O)-，其中n是2或3。

674.实施方案632至673中任一项所述的药剂，其中L^s1与比-L^s3-所键合的氨基酸残基更靠近N端的氨基酸残基键合。

675.实施方案632至674中任一项所述的药剂，其中L^s1与肽骨架的碳原子键合。

676.实施方案632至675中任一项所述的药剂，其中L^s1与氨基酸残基的α碳原子键合。

677.实施方案632至674中任一项所述的药剂，其中L^s1与肽骨架的氮原子键合。

678.实施方案632至674中任一项所述的药剂，其中L^s1与肽骨架的氮原子键合，其中所述氮原子属于与氨基酸残基的α碳原子键合的氨基。

679.实施方案677至678中任一项所述的药剂，其中所述氮原子与L^s1的-C(O)-键合。

680.实施方案632至679中任一项所述的药剂，其中L^s2是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-S-Cy-S-,-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-,-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

681.实施方案632至679中任一项所述的药剂，其中L^s2是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

682.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是任选地经取代的-CH＝CH-。

683.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是-CH＝CH-。

684.实施方案681所述的药剂，其中双键是E。

685.实施方案681所述的药剂，其中双键是Z。

686.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是任选地经取代的-CH₂-CH₂-。

687.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是-CH₂-CH₂-。

688.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是-Cy-。

689.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的具有0至4个杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元环。

690.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的苯环。

691.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5至6元芳香族环。

692.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的

693.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是

694.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的

695.实施方案688所述的药剂，其中-Cy-是

696.实施方案694至695中任一项所述的药剂，其中碳原子与L^s1键合。

697.实施方案694至695中任一项所述的药剂，其中碳原子与L^s3键合。

698.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是-C(O)N(R’)-。

699.实施方案698所述的药剂，其中R’是-H。

700.实施方案698所述的药剂，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

701.实施方案698至700中任一项所述的药剂，其中-N(R’)-与L^s1键合。

702.实施方案698至700中任一项所述的药剂，其中-N(R’)-与L^s3键合。

703.实施方案681所述的药剂，其中一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-或-N(R’)-替代，并且一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)₂-替代，其中一个或更多个-C(R’)₂-中的一个或更多个R’各自独立地与-C(O)N(R’)-或-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

704.实施方案703所述的药剂，其中所形成环是饱和的。

705.实施方案703至704中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。

706.实施方案703至705中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。

707.实施方案703至706中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。

708.实施方案681所述的药剂，其中L^s2是-S-L”-S-。

709.实施方案708所述的药剂，其中L”是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

710.实施方案708所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

711.实施方案708所述的药剂，其中L”是-Cy-或包含-Cy-。

712.实施方案708所述的药剂，其中L”是-(CH₂)m-Cy-(CH₂)n-或包含-(CH₂)m-Cy-(CH₂)n-，其中m和n各自是任选地经取代的0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-是任选地经取代的。

713.实施方案712所述的药剂，其中m和n各自独立地是1。

714.实施方案711至713中任一项所述的药剂，其中是任选地经取代的苯基。

715.实施方案711至713中任一项所述的药剂，其中是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5至6元芳香族环。

716.实施方案632至715中任一项所述的药剂，其中L^s3是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

717.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

718.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-6烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-Cy-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

719.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

720.实施方案717至719中任一项所述的药剂，其中L^s3包含-N(R’)-。

721.实施方案717至719中任一项所述的药剂，其中L^s3包含-N(R’)C(O)O-。

722.实施方案721所述的药剂，其中-N(R’)-更靠近L^s2。

723.实施方案721所述的药剂，其中-O-更靠近L^s2。

724.实施方案717至719中任一项所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

725.实施方案717至719中任一项所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

726.实施方案724至725中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)n-与L^s2键合。

727.实施方案724至725中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)m-与L^s2键合。

728.实施方案724至727中任一项所述的药剂，其中m是1。

729.实施方案724至727中任一项所述的药剂，其中m是2。

730.实施方案724至729中任一项所述的药剂，其中n是3。

731.实施方案720至730中任一项所述的药剂，其中R’是-H。

732.实施方案720至730中任一项所述的药剂，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

733.实施方案720至730中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。

734.实施方案720至730中任一项所述的药剂，其中R’与L^s3所键合的氨基酸残基的R^a3及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

735.实施方案720至730中任一项所述的药剂，其中R’与L^s3所键合的氨基酸残基的R^a3及其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元单环环。

736.实施方案734至735中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。

737.实施方案734至736中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。

738.实施方案734至737中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。

739.实施方案734至738中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。

740.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

741.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

742.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)₃-。

743.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)₂-。

744.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是-CH₂-。

745.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是任选地经取代的-(CH₂)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。

746.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。

747.实施方案716所述的药剂，其中L^s3是-(CH₂)n-C(O)-，其中n是2或3。

748.实施方案632至747中任一项所述的药剂，其中L^s3与比-L^s3-所键合的氨基酸残基更靠近N端的氨基酸残基键合。

749.实施方案632至748中任一项所述的药剂，其中L^s3与肽骨架的碳原子键合。

750.实施方案632至749中任一项所述的药剂，其中L^s3与氨基酸残基的α碳原子键合。

751.实施方案632至748中任一项所述的药剂，其中L^s3与肽骨架的氮原子键合。

752.实施方案632至748中任一项所述的药剂，其中L^s3与肽骨架的氮原子键合，其中所述氮原子属于与氨基酸残基的α碳原子键合的氨基。

753.实施方案751至752中任一项所述的药剂，其中所述氮原子与L^s3的-C(O)-键合。

754.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₃-。

755.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₃-。

756.实施方案754至755所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。

757.实施方案754至755所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。

758.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₃-C(O)-。

759.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₃-C(O)-。

760.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₂-C(O)-。

761.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₂-C(O)-。

762.实施方案758至761所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。

763.实施方案758至761所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。

764.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1至20。

765.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)n-，其中n是1至20。

766.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-(CH₂)n-CO-，其中n是1至20。

767.实施方案632至753中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)n-C(O)-，其中n是1至20。

768.实施方案764至767所述的药剂，其中n是4至10。

769.实施方案764至767所述的药剂，其中n是5至8。

770.实施方案764至767所述的药剂，其中n是6。

771.实施方案754至770中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₃-或-C(O)-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的N端的氨基酸残基键合。

772.实施方案754至771中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₃-或-C(O)-与氨基酸残基的α碳原子键合。

773.实施方案754至771中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₃-或-C(O)-与氨基酸残基的氮原子键合。

774.实施方案754至771中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₃-或-C(O)-与氮原子键合，所述氮原子与氨基酸残基的α碳原子键合。

775.实施方案754至774中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₃-或-C(O)-与X¹键合。

776.实施方案775所述的药剂，其中与所述订书钉状结构键合的另一氨基酸残基是X³。

777.实施方案775所述的药剂，其中与所述订书钉状结构键合的另一氨基酸残基是X⁴。

778.实施方案632至777中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-CH＝CH-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

779.实施方案632至777中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-CH＝CH-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

780.实施方案632至779中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-CH＝CH-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

781.实施方案632至779中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-CH＝CH-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

782.实施方案778至781中任一项所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。

783.实施方案778至781中任一项所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。

784.实施方案632至783中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-CH₂-CH₂-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

785.实施方案632至784中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-CH₂-CH₂-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

786.实施方案632至785中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-CH₂-CH₂-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

787.实施方案632至786中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-CH₂-CH₂-(CH₂)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

788.实施方案778至787中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)m-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的N端的氨基酸残基键合。

789.实施方案778至787中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)m-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的C端的氨基酸残基键合。

790.实施方案778至789中任一项所述的药剂，其中m是1。

791.实施方案778至789中任一项所述的药剂，其中m是2。

792.实施方案778至791中任一项所述的药剂，其中n是3。

793.实施方案778至792中任一项所述的药剂，其中n’是3。

794.实施方案778至793中任一项所述的药剂，其中R’是-H。

795.实施方案778至793中任一项所述的药剂，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

796.实施方案778至793中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。

797.实施方案778至793中任一项所述的药剂，其中R’与L^s3所键合的氨基酸残基的R^a3及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

798.实施方案778至793中任一项所述的药剂，其中R’与L^s3所键合的氨基酸残基的R^a3及其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元单环环。

799.实施方案797至798中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。

800.实施方案797至799中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。

801.实施方案797至800中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。

802.实施方案797至801中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。

803.实施方案632至802中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-*CH₂-N(-CH₂-**CH₂-)-C(O)O-(CH₂)₃-CH＝CH-(CH₂)₃-，其中-*CH₂-和-**CH₂-与同一氨基酸残基键合。

804.实施方案632至802中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-*CH₂-N(-CH₂-**CH₂-)-C(O)O-(CH₂)₃-CH＝CH-(CH₂)₃-，其中-*CH₂-和-**CH₂-与同一氨基酸残基键合。

805.实施方案803至804所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。

806.实施方案803至804所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。

807.实施方案632至802中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-*CH₂-N(-CH₂-**CH₂-)-C(O)O-(CH₂)₃-CH₂-CH₂-(CH₂)₃-，其中-*CH₂-和-**CH₂-与同一氨基酸残基键合。

808.实施方案632至802中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-*CH₂-N(-CH₂-**CH₂-)-C(O)O-(CH₂)₃-CH₂-CH₂-(CH₂)₃-，其中-*CH₂-和-**CH₂-与同一氨基酸残基键合。

809.实施方案803至808中任一项所述的药剂，其中-*CH₂-和-**CH₂-与同一原子键合。

810.实施方案778至809中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)_m-或-*CH₂-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的C端的氨基酸残基键合。

811.实施方案778至810中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)_m-或-*CH₂-与氨基酸残基的α碳原子键合。

812.实施方案778至811中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)_m-或-*CH₂-与X¹¹键合。

813.实施方案812所述的药剂，其中与所述订书钉状结构键合的另一氨基酸残基是X⁴。

814.实施方案632至813中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-(CH₂)m-CH＝CH-(CH₂)n-。

815.实施方案632至813中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-CH＝CH-(CH₂)n-。

816.实施方案632至813中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-(CH₂)m-CH₂-CH₂-(CH₂)n-。

817.实施方案632至813中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-CH₂-CH₂-(CH₂)n-。

818.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是1。

819.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是2。

820.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是3。

821.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是4。

822.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是5。

823.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是6。

824.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是7。

825.实施方案814至817中任一项所述的药剂，其中m是8。

826.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是1。

827.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是2。

828.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是3。

829.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是4。

830.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是5。

831.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是6。

832.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是7。

833.实施方案814至825中任一项所述的药剂，其中n是8。

834.实施方案814至833中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构与X⁴和X¹¹键合。

835.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

836.实施方案632至835中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

837.实施方案632至836中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

838.实施方案632至837中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-N(R’)-C(O)-O-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

839.实施方案835至838中任一项所述的药剂，其中R’是-H。

840.实施方案835至838中任一项所述的药剂，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

841.实施方案835至838中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。

842.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-L^s2-(CH₂)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

843.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是任选地经取代的

844.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是

845.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是任选地经取代的

846.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是

847.实施方案842至845中任一项所述的药剂，其中碳原子与-(CH₂)m-键合。

848.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n-N(R’)-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

849.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n-N(R’)-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

850.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-N(R’)-(CH₂)_n-N(R’)-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

851.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-N(R’)-(CH₂)_n-N(R’)-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

852.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-N(R’)-C(O)-，其中n1和n2各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

853.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-C(O)-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-N(R’)-C(O)-，其中n1和n2各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

854.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-N(R’)-，其中n1和n2各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

855.实施方案842所述的药剂，其中L^s2是-N(R’)-(CH₂)_n1-C(R’)₂-(CH₂)_n2-N(R’)-，其中n1和n2各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

856.实施方案848至855中任一项所述的药剂，其中每个R’独立地是-H或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

857.实施方案848至855中任一项所述的药剂，其中两个R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

858.实施方案857所述的药剂，其中-C(R’)₂-的一个R’以及-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-的一个R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

859.实施方案857所述的药剂，其中-C(R’)₂-的一个R’以及-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-的一个R’与其间插原子合在一起形成除间插原子之外还具有0至5个杂原子的单环3至10元环。

860.实施方案857至859中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。

861.实施方案857至860中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。

862.实施方案857至860中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。

863.实施方案857至860中任一项所述的药剂，其中所形成环是6元的。

864.实施方案857至863中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。

865.实施方案859至864中任一项所述的药剂，其中-C(R’)₂-的另一个R’以及-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-的一个R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

866.实施方案859至865中任一项所述的药剂，其中-C(R’)₂-的另一个R’以及-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-的一个R’与其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的单环3至10元环。

867.实施方案865至866中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。

868.实施方案865至867中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。

869.实施方案865至867中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。

870.实施方案865至867中任一项所述的药剂，其中所形成环是6元的。

871.实施方案865至870中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。

872.实施方案852至871中任一项所述的药剂，其中n1是1。

873.实施方案852至871中任一项所述的药剂，其中n1是2。

874.实施方案852至873中任一项所述的药剂，其中n2是1。

875.实施方案852至873中任一项所述的药剂，其中n2是2。

876.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-S-CH₂-Cy-CH₂-S-，其中每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

877.实施方案876所述的药剂，其中L^s2是-S-CH₂-Cy-CH₂-S-。

878.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-S-CH₂-Cy-Cy-CH₂-S-，其中每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

879.实施方案878所述的药剂，其中L^s2是-S-CH₂-Cy-Cy-CH₂-S-。

880.实施方案876至879中任一项所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的亚苯基。

881.实施方案880所述的药剂，其中-Cy-是1，2-亚苯基。

882.实施方案880所述的药剂，其中-Cy-是1，3-亚苯基。

883.实施方案880所述的药剂，其中-Cy-是1，4-亚苯基。

884.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-S-Cy-Cy-S-。

885.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-S-Cy-S-。

886.实施方案884至885中任一项所述的药剂，其中每个-Cy-是任选地经取代的亚苯基。

887.实施方案884至885中任一项所述的药剂，其中每个-Cy-是1，4-四氟亚苯基。

888.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-C(O)-Cy-C(O)-。

889.实施方案888所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的单环或双环5至12元环，其中每个-C(O)-独立地与氮原子键合。

890.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-N(R’)-C(O)-L”-C(O)-N(R’)-。

891.实施方案890所述的药剂，其中L”是-Cy-。

892.实施方案890所述的药剂，其中L”是任选地经取代的亚苯基。

893.实施方案890所述的药剂，其中L”是任选地经取代的1，3-亚苯基。

894.实施方案890所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-6脂肪族。

895.实施方案890所述的药剂，其中L”是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

896.实施方案890所述的药剂，其中L”是-CH₂-CH₂-。

897.实施方案890所述的药剂，其中L”是-C(CH₃)₂-。

898.实施方案890所述的药剂，其中L”是-Cy-Cy-。

899.实施方案898所述的药剂，其中每个-Cy-独立地是任选地经取代的亚苯基。

900.实施方案898所述的药剂，其中每个-Cy-独立地是1,2-亚苯基。

901.实施方案898所述的药剂，其中每个-Cy-独立地是1,3-亚苯基。

902.实施方案890至901中任一项所述的药剂，其中-N(R’)-中的每个R’独立地是-H或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

903.实施方案890至901中任一项所述的药剂，其中-N(R’)-中的每个R’独立地是-H。

904.实施方案632至834中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-O-CH₂-L^s2-(CH₂)n-，其中每个-CH₂-独立地是任选地经取代的。

905.实施方案889所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH₂)m-O-CH₂-L^s2-(CH₂)n-。

906.实施方案889至905中任一项所述的药剂，其中L^s2是-Cy-。

907.实施方案906所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的

908.实施方案906所述的药剂，其中-Cy-是

909.实施方案906所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的

910.实施方案906所述的药剂，其中-Cy-是

911.实施方案909至910中任一项所述的药剂，其中碳原子与-(CH₂)n-键合，所述-(CH₂)n-与氨基酸残基键合。

912.实施方案909至910中任一项所述的药剂，其中碳原子与-CH₂-键合，所述-CH₂-与-O-键合。

913.实施方案835至912中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)m-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的N端的氨基酸残基键合。

914.实施方案835至912中任一项所述的药剂，其中-(CH₂)m-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的C端的氨基酸残基键合。

915.实施方案835至914中任一项所述的药剂，其中m是1。

916.实施方案835至914中任一项所述的药剂，其中m是2。

917.实施方案835至914中任一项所述的药剂，其中m是3。

918.实施方案835至914中任一项所述的药剂，其中m是4。

919.实施方案835至918中任一项所述的药剂，其中n是1。

920.实施方案835至918中任一项所述的药剂，其中n是2。

921.实施方案835至918中任一项所述的药剂，其中n是3。

922.实施方案835至918中任一项所述的药剂，其中n是4。

923.实施方案632至922中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含为任选地经取代的-(CH₂)₂C(O)NH(CH₂)₄-的订书钉状结构。

924.实施方案632至923中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含为-(CH₂)₂C(O)NH(CH₂)₄-的订书钉状结构。

925.实施方案632至924中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的

926.实施方案632至925中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是

927.实施方案632至925中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是

928.实施方案632至927中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的

929.实施方案632至928中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是

930.实施方案632至928中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是

931.实施方案923至930中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₄-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的N端的氨基酸残基键合。

932.实施方案923至930中任一项所述的药剂，其中任选地经取代的-(CH₂)₄-与更靠近键合至同一订书钉状结构的另一氨基酸残基的C端的氨基酸残基键合。

933.实施方案632至932中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选地经取代的-S-CH₂-(1,3-亚苯基)-CH₂-S-。

934.实施方案632至933中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-S-CH₂-(1,3-亚苯基)-CH₂-S-。

935.实施方案835至934中任一项所述的订书钉状结构，其中所述订书钉状结构与X³和X⁷键合。

936.实施方案835至934中任一项所述的订书钉状结构，其中所述订书钉状结构与X³和X¹⁰键合。

937.实施方案835至934中任一项所述的订书钉状结构，其中所述订书钉状结构与X⁷和X¹⁰键合。

938.实施方案835至934中任一项所述的订书钉状结构，其中所述订书钉状结构与X⁷和X¹⁴键合。

939.实施方案835至934中任一项所述的订书钉状结构，其中所述订书钉状结构与X¹⁰和X¹⁴键合。

940.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构的长度是5至10个链原子。

941.实施方案940所述的药剂，其中所述长度是5个链原子。

942.实施方案940所述的药剂，其中所述长度是6个链原子。

943.实施方案940所述的药剂，其中所述长度是7个链原子。

944.实施方案940至943中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构是(i,i+2)订书钉状结构。

945.实施方案940至943中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构是(i,i+3)订书钉状结构。

946.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构的长度是7至12个链原子。

947.实施方案946所述的药剂，其中所述长度是7个链原子。

948.实施方案946所述的药剂，其中所述长度是8个链原子。

949.实施方案946所述的药剂，其中所述长度是9个链原子。

950.实施方案946至949中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构是(i,i+3)订书钉状结构。

951.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构的长度是10至25个链原子。

952.实施方案951所述的药剂，其中所述长度是12个链原子。

953.实施方案951所述的药剂，其中所述长度是13个链原子。

954.实施方案951所述的药剂，其中所述长度是14个链原子。

955.实施方案951至954中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构是(i,i+7)订书钉状结构。

956.实施方案630至955中任一项所述的药剂，其中所述三个订书钉状结构在10至20个连续氨基酸残基内。

957.实施方案630至955中任一项所述的药剂，其中所述三个订书钉状结构在14个连续氨基酸残基内。

958.实施方案630至955中任一项所述的药剂，其中所述三个订书钉状结构在11个连续氨基酸残基内。

959.实施方案630至958中任一项所述的药剂，其中第一订书钉状结构在位置i和i+2处连接两个残基。

960.实施方案630至958中任一项所述的药剂，其中第一订书钉状结构在位置i和i+3处连接两个残基。

961.实施方案630至960中任一项所述的药剂，其中第二订书钉状结构在位置i+3和i+10处连接两个残基。

962.实施方案630至961中任一项所述的药剂，其中第三订书钉状结构在位置i+9和i+13处连接两个残基。

963.实施方案630至962中任一项所述的药剂，其中第三订书钉状结构在位置i+6和i+9处连接两个残基。

964.实施方案630至963中任一项所述的药剂，其中第三订书钉状结构在位置i+6和i+13处连接两个残基。

965.实施方案630至964中任一项所述的药剂，其中所述肽包含第四订书钉状结构。

966.实施方案630至965中任一项所述的药剂，其中第四订书钉状结构在位置i+2和i+6处连接两个残基。

967.实施方案630至966中任一项所述的药剂，其中第一订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构。

968.实施方案630至967中任一项所述的药剂，其中第二订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构。

969.实施方案630至968中任一项所述的药剂，其中第三订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构。

970.实施方案630至969中任一项所述的药剂，其中第四订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构。

971.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含含有(E)-双键的第一订书钉状结构。

972.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含含有(Z)-双键的第一订书钉状结构。

973.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含含有(E)-双键的第二订书钉状结构。

974.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含含有(Z)-双键的第二订书钉状结构。

975.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含含有(E)-双键的第三订书钉状结构。

976.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含含有(Z)-双键的第三订书钉状结构。

977.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹与X⁴之间的订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

978.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁴与X¹¹之间的订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-S-S-，-S-Cy-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-,-C(O)S-，或-C(O)O-。

979.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰与X¹⁴之间的订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-S-S-，-S-Cy-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

980.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷与X¹⁰之间的订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

981.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷与X¹⁴之间的订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

982.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³与X⁷之间的订书钉状结构具有-L^s1-L^s2-L^s3-结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

983.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-替代。

984.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链。

985.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s2是-Cy-。

986.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s2是任选地经取代的亚三唑基环。

987.实施方案1至984中任一项所述的药剂，其中L^s2是-C(O)-或包含-C(O)-。

988.实施方案1至984中任一项所述的药剂，其中L^s2是-C(O)N(R’)-或包含-C(O)N(R’)-。

989.实施方案1至984和988中任一项所述的药剂，其中L^s2是-C(O)NH-。

990.实施方案1至984和988中任一项所述的药剂，其中L^s2是-C(O)N(R’)-，其中R’是C_1-6脂肪族。

991.实施方案1至984中任一项所述的药剂，其中L^s2是-S-Cy-S-。

992.实施方案1至984和991中任一项所述的药剂，其中L^s2是-S-Cy-S-，其中-Cy-是任选地经取代的单环或双环亚芳基环。

993.实施方案1至984和991至992中任一项所述的药剂，其中L^s2是-S-Cy-S-，其中-Cy-是任选地经取代的亚苯基环。

994.实施方案1至984和991至992中任一项所述的药剂，其中L^s2是-S-Cy-S-，其中-Cy-是任选地经取代的亚联苯基环。

995.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3是共价键或者任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-替代。

996.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3是任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链或者包含任选地经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C_1-10烃链。

997.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1与肽骨架的原子键合。

998.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1与氨基酸残基的α碳键合。

999.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1与环的环原子键合，其中所述环包含一个或更多个是肽骨架的原子的环原子。

1000.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1与环的环原子键合，其中所述环包含氨基酸残基的α碳。

1001.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中-C(R’)₂-的一个R’和与骨架连接的R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环。

1002.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s1的亚甲基单元被-N(R’)-替代，其中-N(R’)-的一个R’和与骨架连接的R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环。

1003.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与骨架连接的R’是氨基酸的R^a2。

1004.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R’与L^s1所键合的同一残基的原子连接。

1005.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3与肽骨架的原子键合。

1006.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3与氨基酸残基的α碳键合。

1007.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3与环的环原子键合，其中所述环包含一个或更多个环原子，所述环原子是肽骨架的原子。

1008.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3与环的环原子键合，其中所述环包含氨基酸残基的α碳。

1009.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3的亚甲基单元被-C(R’)₂-替代，其中-C(R’)₂-的一个R’和与骨架连接的R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环。

1010.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^s3的亚甲基单元被-N(R’)-替代，其中-N(R’)-中的一个R’和与骨架连接的R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的具有0至5个杂原子的3至10元环。(例如，R^a2或与α碳连接的另一基团是R’)。

1011.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与骨架连接的R’是氨基酸的R^a2。

1012.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R’与L^s3所键合的同一残基的原子连接。

1013.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R’连接到与L^s3相同的原子。

1014.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p0是1。

1015.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰是包含烯烃的氨基酸的残基。

1016.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰是包含-CH＝CH₂的氨基酸的残基。

1017.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰是包含-CH＝CH₂的氨基酸的残基，并通过烯烃复分解与另一氨基酸残基形成订书钉状结构。

1018.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3包含烯烃

1019.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a2或R^a3是-L^a-CH＝CH₂。

1020.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰是S5或S6。

1021.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁰与X⁴订书钉化。

1022.实施方案1至1014中任一项所述的药剂，其中X⁰选自Gly，Sar，和NMebAla。

1023.实施方案1至1013中任一项所述的药剂，其中p0是0。

1024.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²选自Asp，Asn，Hse，Glu，Aad，Ser，aThr，Thr，MeAsn，SbMeAsp，RbMeAsp，aMeDAsp，和OAsp。

1025.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²选自Asp，Asn，Hse，Glu，Aad，Ser，和aThr。

1026.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²包含含有酸性基团的侧链。

1027.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²包含含有-COOH或其盐形式的侧链。

1028.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²是Asp。

1029.实施方案1至1025中任一项所述的药剂，其中X²包含含有极性基团的侧链。

1030.实施方案1至1025和1029中任一项所述的药剂，其中X²包含含有酰胺基的侧链。

1031.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1032.实施方案1031所述的药剂，其中R^a1是-H。

1033.实施方案1031至1032中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1034.实施方案1031至1032中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1035.实施方案1031至1034中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1036.实施方案1031至1035中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1037.实施方案1031至1036中任一项所述的药剂，其中R^a2是酸性或极性基团或者包含酸性或极性基团。

1038.实施方案1031至1037中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-COOH。

1039.实施方案1031至1037中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-COOH。

1040.实施方案1039所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的亚苯基。

1041.实施方案1031至1037中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1042.实施方案1038至1041中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或者任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1043.实施方案1038至1041中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1044.实施方案1038至1041中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1045.实施方案1038至1042中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1046.实施方案1038至1045中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1047.实施方案1至1025和1029至1030中任一项所述的药剂，其中X²是Asn。

1048.实施方案1至1025和1029中任一项所述的药剂，其中X²包含含有-OH的侧链。

1049.实施方案1至1025、1029和1048中任一项所述的药剂，其中X²是Hse。

1050.实施方案1至1023中任一项所述的药剂，其中X²是

Asp,Ala，Asn,Glu,Npg,Ser,Hse,Val，S5,S6,AcLys,TfeGA,aThr,Aad,Pro,Thr,Phe,Leu,PL3,Gln,isoGlu,MeAsn,isoDAsp,RbGlu,SbGlu，AspSH,Ile,SbMeAsp,RbMeAsp,aMeDAsp,OAsp,3COOHF，NAsp，3Thi，NGlu，isoDGlu，BztA，Tle，Aib，MePro，Chg，Cha，或DipA。

1051.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²与β-联蛋白的Gly307或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1052.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²与β-联蛋白的Lys312或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1053.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³选自

Npg，Leu，Cha，Val，nLeu,Ile,Phe,CypA,CyLeu,Chg,Pff，DiethA，Ala，Tyr，Trp，Ser，Aib，Phg，DipA，OctG，Cba，MorphNva，和F2PipNva。

1054.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³包含一个或两个疏水性侧链。

1055.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1056.实施方案1055所述的药剂，其中X³是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。

1057.实施方案1055所述的药剂，其中X³是-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。

1058.实施方案1055至1057中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3独立地是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1059.实施方案1055至1057中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3中的一者是氢，并且另一者是C_1-10脂肪族。

1060.实施方案1055至1057中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3与其所连接的碳原子合在一起形成任选地经取代的具有1至3个杂原子的3至8元环。

1061.实施方案1055至1057中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3与其所连接的碳原子合在一起形成3至8元环烷基。

1062.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³的侧链是任选地被一个或更多个独立地选自-Cy-和-OR的取代基取代的C_1-10烷基，其中-Cy-是任选地经取代的具有0至5个杂原子的二价3至10元单环、双环或多环环；

R独立地是C_1-4烷基；或者

两个C_1-10烷基与其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

1063.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³的侧链是C_1-10烷基。

1064.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³未被订书钉化。

1065.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是

Npg,Ile，Asp，Cha，DipA，Chg，Leu，B5，Cba，S5，Ala，Glu，AllylGly，nLeu,Ser,B6,Asn,B4,GlnR,Val,[Phc][烯丙基]Dap,Hse,[Bn][烯丙基]Dap，IMeK，R5，Phe，CypA，CyLeu，Pff，DiethA，Tyr，Trp，Aib，Phg，OctG，MorphNva，F2PipNva，[Piv][烯丙基]Dap，[CyCO][烯丙基]Dap，Lys，或S3。

1066.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Npg。

1067.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Ile。

1068.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Cha。

1069.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是DipA。

1070.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Chg。

1071.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Leu。

1072.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是B5。

1073.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Asp。

1074.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Cba。

1075.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是S5。

1076.实施方案1至1052中任一项所述的药剂，其中X³是Ala。

1077.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X³与β-联蛋白的Tyr306或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1078.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵选自Asp，Glu，Asn，Hse，aThr，Aad，Ser，Thr，MeAsn，SbMeAsp，和RbMeAsp。

1079.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1080.实施方案1079所述的药剂，其中R^a1是-H。

1081.实施方案1079至1080中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1082.实施方案1079至1080中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1083.实施方案1079至1082中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1084.实施方案1079至1083中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1085.实施方案1079至1084中任一项所述的药剂，其中R^a2是酸性或极性基团或者包含酸性或极性基团。

1086.实施方案1079至1085中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-COOH。

1087.实施方案1079至1085中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-COOH。

1088.实施方案1087所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的亚苯基。

1089.实施方案1079至1085中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1090.实施方案1086至1089中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1091.实施方案1086至1089中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1092.实施方案1086至1089中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1093.实施方案1086至1090中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1094.实施方案1086至1090中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1095.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵包含含有酸性基团的侧链。

1096.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵包含含有-COOH或其盐形式的侧链。

1097.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵是Asp。

1098.实施方案1至1078中任一项所述的药剂，其中X⁵包含含有极性基团的侧链。

1099.实施方案1至1078和1098中任一项所述的药剂，其中X⁵包含含有-OH的侧链。

1100.实施方案1至1078和1098中任一项所述的药剂，其中X⁵包含含有酰胺基的侧链。

1101.实施方案1至1077中任一项所述的药剂，其中X⁵选自

3COOHF,TfeGA,Asp，Gln,[CH2CMe2CO2H]TriAzDap,Thr，Glu，2OH3COOHF，4OH3COOHF，4COOHF，2COOHF，His，Tyr，5F3Me2COOHF，4F3Me2COOHF，5F3Me3COOHF，4F3Me3COOHF，3F2COOHF，Val，Ser，Trp，Asn，Ala，Arg，dGlu，aThr，hTyr，3cbmf，Leu，Phe，Lys，和Ile。

1102.实施方案1至1077中任一项所述的药剂，其中X⁵是Asp，B5，3COOHF，Glu，Asn，Npg，Hse，aThr,Aad，Ser，Thr，MeAsn，AspSH，SbMeAsp或RbMeAsp。

1103.实施方案1至1077中任一项所述的药剂，其中X⁵是B5。

1104.实施方案1至1077中任一项所述的药剂，其中X⁵是3COOHF。

1105.实施方案1至1077中任一项所述的药剂，其中X⁵是Glu。

1106.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵与β-联蛋白的Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1107.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵与β-联蛋白的Arg386或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1108.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁵与β-联蛋白的Asn387或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1109.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1110.实施方案1109所述的药剂，其中R^a1是-H。

1111.实施方案1109至1110中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1112.实施方案1109至1110中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1113.实施方案1109至1112中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1114.实施方案1109至1113中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1115.实施方案1109至1114中任一项所述的药剂，其中R^a2是酸性或极性基团或者包含酸性或极性基团。

1116.实施方案1109至1115中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-COOH。

1117.实施方案1109至1115中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-COOH。

1118.实施方案1117所述的药剂，其中-Cy-是任选地经取代的亚苯基。

1119.实施方案1109至1115中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1120.实施方案1116至1119中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1121.实施方案1116至1119中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1122.实施方案1116至1119中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1123.实施方案1116至1120中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1124.实施方案1116至1123中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1125.实施方案1116至1122中任一项所述的药剂，其中亚甲基单元被-N(R’)-替代。

1126.实施方案1125所述的药剂，其中R’是-H。

1127.实施方案1125所述的药剂，其中R’是任选地经取代的C_1-6烷基。

1128.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有酸性或极性基团的侧链。

1129.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有酸性基团的侧链。

1130.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有-COOH或其盐形式的侧链。

1131.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶是3COOHF。

1132.实施方案1至1130中任一项所述的药剂，其中X⁶是TfeGA。

1133.实施方案1至1130中任一项所述的药剂，其中X⁶是Asp。

1134.实施方案1至1130中任一项所述的药剂，其中X⁶是[CH2CMe2CO2H]TriAzDap。

1135.实施方案1至1109中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有极性基团的侧链。

1136.实施方案1至1109和1135中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有-OH的侧链。

1137.实施方案1至1109和1135中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有酰胺基的侧链。

1138.实施方案1至1109、1135和1137中任一项所述的药剂，其中X⁶是Gln。

1139.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶与β-联蛋白的Tyr306或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1140.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁶与β-联蛋白的Lys345或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1141.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是疏水性氨基酸残基。

1142.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1143.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。

1144.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。

1145.实施方案1142至1144中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3独立地是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1146.实施方案1142至1144中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3中的一者是氢，并且另一者是C_1-10脂肪族。

1147.实施方案1142至1144中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3与其所连接的碳原子合在一起形成任选地经取代的具有1至3个杂原子的3至8元环。

1148.实施方案1142至1144中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3与其所连接的碳原子合在一起形成3至8元环烷基。

1149.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷选自

Aib,Ala，MorphGln，Gln，Ser，iPrLys，nLeu，Cha，Hse，Npg，Val，CyLeu，Thr，Phe，Acp，Asn，DaMeS，aMeDF，Leu，Cpg，Cbg，Me2Gln，Met2O，AcLys，His，aMeL，DaMeL，aMeV，aMeS，和aMeF。

1150.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷选自Aib，Ala，MorphGln，Gln，Ser，iPrLys，nLeu，Cha，Hse，Npg，Val，和CyLeu。

1151.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷选自Aib，Ala，MorphGln，Gln，Ser，iPrLys，nLeu，Cha，和Hse。

1152.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁷是Aib。

1153.实施方案1至1140中任一项所述的药剂，其中X⁷是Ala。

1154.实施方案1至1140中任一项所述的药剂，其中X⁷是CyLeu。

1155.实施方案1至1140中任一项所述的药剂，其中X⁷是Phe。

1156.实施方案1至1140中任一项所述的药剂，其中X⁷是nLeu。

1157.实施方案1至1140中任一项所述的药剂，其中X⁷是Val。

1158.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸是疏水性氨基酸残基。

1159.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1160.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸是-N(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。

1161.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸是-NH-C(R^a2)(R^a3)-C(O)-。

1162.实施方案1159至1161中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3独立地是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1163.实施方案1159至1161中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3中的一者是氢，并且另一者是C_1-10脂肪族。

1164.实施方案1159至1161中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3与其所连接的碳原子合在一起形成任选地经取代的具有1至3个杂原子的3至8元环。

1165.实施方案1159至1161中任一项所述的药剂，其中R^a2和R^a3与其所连接的碳原子合在一起形成3至8元环烷基。

1166.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸选自Ala，Aib，Cpg，Val，Leu，Gln，Lys，Asp，Glu，Aad，nLeu，Cba，Ser，Thr，aThr，MorphGln，Phe，hPhe，hTyr，和AcLys。

1167.实施方案1至1157中任一项所述的药剂，其中X⁸是Ala,Aib,Phc,Asp,3COOHF,aThr，Gly,Ser，nLeu,Thr，Cpg，Val，Leu，Gln，Lys，Glu，Aad，Cba，MorphGln，hPhe，hTyr，或AeLys。

1168.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸是Ala。

1169.实施方案1至1157中任一项所述的药剂，其中X⁸是Aib。

1170.实施方案1至1157中任一项所述的药剂，其中X⁸是Phe。

1171.实施方案1至1157中任一项所述的药剂，其中X⁸是Asp。

1172.实施方案1至1157中任一项所述的药剂，其中X⁸是3COOHF。

1173.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁸与β-联蛋白的Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1174.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹选自

Phe，3COOHF，2NapA，nLeu，Tyr，3Thi，4FF，4ClF，4BrF，3FF，3ClF，3BrF，2FF，3OMeF，4CNF，3CNF，4MeF，3MeF，Aic，RbiPrF，SbiPrF，RbiPrDF，RbMeXylA，RbMeXylDA，Cba，CypA，BztA，1NapA，Trp，Leu，Ile，Ser，2Thi，Chg，Hse，4TriA，3F3MeF，Thr，His,Val,Asn,Gln,2Cpg,SbMeXylA，和SbMeXylDA。

1175.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团。

1176.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1177.实施方案1176所述的药剂，其中R^a1是-H。

1178.实施方案1176至1177中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1179.实施方案1176至1177中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1180.实施方案1176至1179中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1181.实施方案1176至1180中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L^a-R，其中R是芳香族基团或包含芳香族基团。

1182.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的6至10元芳基。

1183.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的苯基。

1184.实施方案1181所述的药剂，其中R是苯基。

1185.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的萘基。

1186.实施方案1181所述的药剂，其中R是萘基。

1187.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。

1188.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基。

1189.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。

1190.实施方案1181所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。

1191.实施方案1187至1190中任一项所述的药剂，其中杂原子是氮。

1192.实施方案1187至1191中任一项所述的药剂，其中杂原子是氧。

1193.实施方案1187至1192中任一项所述的药剂，其中杂原子是硫。

1194.实施方案1187至1190中任一项所述的药剂，其中所述杂芳基仅具有一个杂原子。

1195.实施方案1194所述的药剂，其中所述杂原子是氮。

1196.实施方案1194所述的药剂，其中所述杂原子是氧。

1197.实施方案1194所述的药剂，其中所述杂原子是硫。

1198.实施方案1181至1197中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-,-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1199.实施方案1181至1197中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1200.实施方案1181至1197中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1201.实施方案1198所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1202.实施方案1198所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1203.实施方案1198所述的药剂，其中L^a是-CH₂-。

1204.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OR和-CN，其中每个R独立地是-H、C_1-4烷基或卤代烷基。

1205.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH和-CN，其中每个R独立地是C_1-4烷基或卤代烷基。

1206.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH和-CN，其中每个R独立地是C_1-2烷基或卤代烷基。

1207.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH和-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个卤素取代的甲基。

1208.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH和-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个F取代的甲基。

1209.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(O)OH和-CN。

1210.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹包含侧链，所述侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。

1211.实施方案1至1173中任一项所述的药剂，其中X⁹是

AA9，Phe，Ala，Lys，3COOHF，Aib,2NapA，nLeu，2Thi，Tyr，3Thi，4FF，4ClF，4BrF,3FF,3ClF,3BrF,2FF，3OMeF,4CNF,3CNF,4MeF，3MeF,Aic，RbiPrF，SbiPrF，RbiPrDF，RbMeXylA，RbMeXylDA，Cba，CypA，BztA，1NapA，Trp，Leu，Ile，ScrChg，Hsc，4TriA，3F3McF，Thr，His，Val，Asn，Gln,2Cpg,SbMcXylA,或SbMcXylDA。

1212.实施方案1至1173中任一项所述的药剂，其中X⁹是Phe。

1213.实施方案1至1173中任一项所述的药剂，其中X⁹是Ala。

1214.实施方案1至1173中任一项所述的药剂，其中X⁹是Lys。

1215.实施方案1至1173中任一项所述的药剂，其中X⁹是3COOHF。

1216.实施方案1至1173中任一项所述的药剂，其中X⁹是Aib。

1217.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹与β-联蛋白的Lys345或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1218.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X⁹与β-联蛋白的Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1219.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰未被订书钉化。

1220.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1221.实施方案1220所述的药剂，其中R^a1是-H。

1222.实施方案1220至1221中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1223.实施方案1220至1221中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1224.实施方案1220至1223中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1225.实施方案1220至1224中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1226.实施方案1220至1225中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1227.实施方案1220至1225中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1228.实施方案1226至1227中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1229.实施方案1226至1227中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1230.实施方案1226至1227中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1231.实施方案1226至1227中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1232.实施方案1226至1227中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的苯基。

1233.实施方案1220至1225中任一项所述的药剂，R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1234.实施方案1220至1225中任一项所述的药剂，R^a2是-L”-OH。

1235.实施方案1220至1234中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1236.实施方案1220至1234中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1237.实施方案1220至1234中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1238.实施方案1220至1234中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1239.实施方案1220至1234中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1240.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是

Lys，Phe，TriAzLys，GlnR,Leu,PyrS2，Aib,Ala,sAla,AsnR,hGlnR，dOrn，PyrS1，dLys，dDab，[mPyr]Cys，PyrS3，iPrLys，[mXyl]Cys，TriAzOrn，1MeK，[C3]Cys，[IsoE]Cys，DGlnR，Orn，[mPyr]hCys，[Red]Cys，[C3]hCys，4PipA，sCH2S，[8FBB]Cys，[pXyl]Cys，[pXyl]hCys，[33Oxe]Cys，[Red]hCys，[IsoE]hCys，[13Ac]hCys，[m5Meb]Cys，[m5Meb]hCys，GInS3APyr，AsnMeEDA，AsnR3APyr,[m5Pyr]Cys,[m5OMeb]Cys,[4FB]Cys,[oXyl]Cys,NMeOrn,[2_6-naph]Cys,[3_3-biph]Cys，[mXyl]hCys，[3_3-biPh]hCys，[2_6-naph]hCys，[33Oxe]hCys，[13Ac]Cys，GlnR3APyr,AsnS3APyr，[IsoE]hCysOx，或[m5Pyr]hCys。

1241.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Lys。

1242.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Phe。

1243.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是TriAzLys。

1244.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是GlnR。

1245.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Leu。

1246.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是PyrS2。

1247.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Aib。

1248.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Ala。

1249.实施方案1至1218中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Leu。

1250.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²选自

3Thi,2F3MeF，Phe,nLeu，2COOHF，CypA，2ClF，Ala，Abu，Leu，hLeu，Npg，Cpa，Nva，Cba,ChA,2FurA，2OMeF，2MeF，2BrF，2CNF，2NO2F，2PyrA，3PyrA，4PyrA，His，1NapA，Val,Ile,Chg,DiethA，hnLeu，OctG，2Thi，和2cbmF。

1251.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团。

1252.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1253.实施方案1252所述的药剂，其中R^a1是-H。

1254.实施方案1252至1253中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1255.实施方案1252至1253中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1256.实施方案1252至1255中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1257.实施方案1252至1256中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L^a-R，其中R是芳香族基团或包含芳香族基团。

1258.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的6至10元芳基。

1259.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的苯基。

1260.实施方案1257所述的药剂，其中R是苯基。

1261.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的萘基。

1262.实施方案1257所述的药剂，其中R是萘基。

1263.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。

1264.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基。

1265.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。

1266.实施方案1257所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。

1267.实施方案1263至1266中任一项所述的药剂，其中杂原子是氮。

1268.实施方案1263至1267中任一项所述的药剂，其中杂原子是氧。

1269.实施方案1263至1268中任一项所述的药剂，其中杂原子是硫。

1270.实施方案1263至1266中任一项所述的药剂，其中所述杂芳基仅具有一个杂原子。

1271.实施方案1270所述的药剂，其中所述杂原子是氮。

1272.实施方案1270所述的药剂，其中所述杂原子是氧。

1273.实施方案1270所述的药剂，其中所述杂原子是硫。

1274.实施方案1257至1273中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1275.实施方案1257至1273中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1276.实施方案1257至1273中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1277.实施方案1274所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1278.实施方案1274所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1279.实施方案1274所述的药剂，其中L^a是-CH₂-。

1280.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-CN和-NO₂，其中每个R独立地是-H、C_1-4烷基或卤代烷基。

1281.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-CN和-NO₂，其中每个R独立地是C_1-4烷基或卤代烷基。

1282.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-CN和-NO₂，其中每个R独立地是C_1-2烷基或卤代烷基。

1283.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-CN和-NO₂，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个卤素取代的甲基。

1284.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-CN和-NO₂，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个F取代的甲基。

1285.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地经取代的芳香族基团或包含任选地经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自-Br、-OCH₃、-CH₃、-CF₃、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-CN或-NO₂。

1286.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是任选地在第2’位被取代的任选地经取代的芳香族基团或包含任选地在第2’-位被取代的任选地经取代的芳香族基团。

1287.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²包含侧链，所述侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。

1288.实施方案1251至1287中任一项所述的药剂，其中所述芳香族基团是5元杂芳基。

1289.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²是3Thi。

1290.实施方案1251至1287中任一项所述的药剂，其中所述芳香族基团是苯基。

1291.实施方案1290中任一项所述的药剂，其中X¹²是2F3MeF。

1292.实施方案1290中任一项所述的药剂，其中X¹²是Phe。

1293.实施方案1290中任一项所述的药剂，其中X¹²是Phe，其中所述苯基是2’-取代的。

1294.实施方案1290中任一项所述的药剂，其中X¹²是2F3MeF，2COOHF，2ClF，2OMeF，2MeF，2BrF，2CNF，2NO2F，或2cbmF。

1295.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是

3Thi，Phe，2F3MeF，PyrS2，2ClF，hnLeu，BztA，2Thi，2MeF，2FF，34ClF，Lys，nLeu，2COOHF，2PhF，hCbA，hCypA，hCha，CypA，hPhe，DipA，HepG，Dap7Abu，hhLeu，hhSer，HexG，[2IAPAc]2NH2F，Ala，Abu，Leu，hLeu，Npg，Cpa，PyrS1，[Bnc]2NH2F，[Phc]2NH2F，[BiPh]2NH2F，[3PyAc]2NH2F，Nva，Cba，ChA，2FurA，2OMeF，2BrF，2CNF，2NO2F，2PyrA，3PyrA，4PyrA，His，1NapA，Val，Ile，Chg，DiethA，OctG，2cbmF，c6Phe，[MePipAc]2NH2F，或[2PyCypCO]2NH2F。

1296.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是3Thi。

1297.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是Phe。

1298.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是2F3MeF。

1299.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是PyrS2。

1300.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是2ClF。

1301.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是hnLeu。

1302.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是BztA。

1303.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是2Thi。

1304.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是2MeF。

1305.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是2FF。

1306.实施方案1至1249中任一项所述的药剂，其中X¹²是34ClF。

1307.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²与β-联蛋白的Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1308.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹²与β-联蛋白的Asn415或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1309.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³的侧链包含任选地经取代的芳香族基团。

1310.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1311.实施方案1310所述的药剂，其中R^a1是-H。

1312.实施方案1310至1311中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1313.实施方案1310至1311中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1314.实施方案1310至1313中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1315.实施方案1310至1314中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L^a-R，其中R是芳香族基团或包含芳香族基团。

1316.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的6至10元芳基。

1317.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的苯基。

1318.实施方案1315所述的药剂，其中R是苯基。

1319.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的萘基。

1320.实施方案1315所述的药剂，其中R是萘基。

1321.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。

1322.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基。

1323.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。

1324.实施方案1315所述的药剂，其中R是任选地经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。

1325.实施方案1321至1324中任一项所述的药剂，其中杂原子是氮。

1326.实施方案1321至1324中任一项所述的药剂，其中杂原子是氧。

1327.实施方案1321至1324中任一项所述的药剂，其中杂原子是硫。

1328.实施方案1321至1324中任一项所述的药剂，其中所述杂芳基仅具有一个杂原子。

1329.实施方案1328所述的药剂，其中所述杂原子是氮。

1330.实施方案1328所述的药剂，其中所述杂原子是氧。

1331.实施方案1328所述的药剂，其中所述杂原子是硫。

1332.实施方案1315至1331中任一项所述的药剂，其中L^a是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1333.实施方案1315至1331中任一项所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1334.实施方案1315至1331中任一项所述的药剂，其中L^a是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1335.实施方案1332所述的药剂，其中L^a是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1336.实施方案1332所述的药剂，其中L^a是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1337.实施方案1332所述的药剂，其中L^a是-CH₂-。

1338.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³的侧链包含任选地经取代的8至10元双环芳香族基团。

1339.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³的侧链包含任选地经取代的具有1至3个杂原子的9元双环杂芳基。

1340.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³是BtzA。

1341.实施方案1至1338中任一项所述的药剂，其中X¹³是2NapA。

1342.实施方案1309中任一项所述的药剂，其中所述芳香族基团是苯基。

1343.实施方案1342中任一项所述的药剂，其中X¹³是34ClF。

1344.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³选自BztA，34ClF，2NapA，3BrF，和34MeF。

1345.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³是3Thi。

1346.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³是Phe。

1347.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³是GlnR。

1348.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³是34MeF。

1349.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³是2NapA。

1350.实施方案1至1308中任一项所述的药剂，其中X¹³是Lys。

1351.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³与β-联蛋白的Gln379或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1352.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³与β-联蛋白的Leu382或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1353.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³与β-联蛋白的Val416或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1354.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³与β-联蛋白的Asn415或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1355.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹³与β-联蛋白的Trp383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1356.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴未被订书钉化。

1357.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1358.实施方案1357所述的药剂，其中R^a1是-H。

1359.实施方案1357至1358中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1360.实施方案1357至1358中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1361.实施方案1357至1360中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1362.实施方案1357至1361中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1363.实施方案1357至1362中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1364.实施方案1357至1362中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1365.实施方案1357至1362中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1366.实施方案1357至1362中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1367.实施方案1357至1362中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1368.实施方案1359至1367中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1369.实施方案1359至1367中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1370.实施方案1359至1367中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1371.实施方案1359至1367中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1372.实施方案1359至1367中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1373.实施方案1357至1362中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1374.实施方案1357至1373中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1375.实施方案1357至1373中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1376.实施方案1357至1373中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1377.实施方案1357至1373中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1378.实施方案1357至1373中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1379.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是GlnR。

1380.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是BztA。

1381.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是sAla。

1382.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是34ClF。

1383.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是Cys。

1384.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是Ala。

1385.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是Lys。

1386.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是AsnR。

1387.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是aMeC。

1388.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是PyrS2。

1389.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是hGlnR。

1390.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是3Thi。

1391.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是Lys。

1392.实施方案1至1355中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是Gln。

1393.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁴包含C端基团。

1394.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1395.实施方案1394所述的药剂，其中R^a1是-H。

1396.实施方案1394至1395中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1397.实施方案1394至1395中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1398.实施方案1394至1397中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1399.实施方案1394至1398中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1400.实施方案1394至1399中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1401.实施方案1394至1399中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1402.实施方案1394至1399中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1403.实施方案1394至1399中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1404.实施方案1394至1399中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1405.实施方案1400至1404中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1406.实施方案1400至1404中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1407.实施方案1400至1404中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1408.实施方案1400至1404中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1409.实施方案1400至1404中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1410.实施方案1394至1399中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1411.实施方案1394至1410中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1412.实施方案1394至1410中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-,-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1413.实施方案1394至1410中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1414.实施方案1394至1410中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1415.实施方案1394至1410中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1416.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p15是1。

1417.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵选自Ala，Lcu，Val，Aib，MorphNva，Thr，dAla，dLeu，[生物素PEG8]Lys，Glu，和AzLys。

1418.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵包含疏水性侧链。

1419.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵的侧链是C_1-10烷基。

1420.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是Ala。

1421.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是任选地经取代的或经标记的Lys。

1422.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是

Ala，GlnR，Leu，Val，Ser，Thr，3Thi，BztA，Aib，MorphNva，dAla，dLeu，Pro，Phe，[生物素PEG8]Lys，Throl，Glu，AzLys，Npg，Trp，Iyr，Lys，Prool，Alaol，Gly，dPro，Asn，Gln，Ala_D3，[mPEG4]Lys，[mPEG8]Lys，或[mPEG16]Lys。

1423.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是Ala。

1424.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是任选地经取代的或经标记的Lys。

1425.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是GlnR。

1426.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是Leu。

1427.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是Val。

1428.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是Ser。

1429.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是Thr。

1430.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是3Thi。

1431.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中X¹⁵是BztA。

1432.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁵包含C端基团。

1433.实施方案1至1393中任一项所述的药剂，其中p15是0。

1434.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p16是1。

1435.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁶是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1436.实施方案1435所述的药剂，其中R^a1是-H。

1437.实施方案1435至1436中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1438.实施方案1435至1436中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1439.实施方案1435至1438中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1440.实施方案1435至1439中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1441.实施方案1435至1440中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1442.实施方案1435至1440中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1443.实施方案1435至1440中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1444.实施方案1435至1440中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1445.实施方案1435至1440中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1446.实施方案1441至1445中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1447.实施方案1441至1445中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1448.实施方案1441至1445中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1449.实施方案1441至1445中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1450.实施方案1441至1445中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1451.实施方案1435至1440中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1452.实施方案1435至1451中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1453.实施方案1435至1451中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1454.实施方案1435至1451中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1455.实施方案1435至1451中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1456.实施方案1435至1451中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1457.实施方案1至1434中任一项所述的药剂，其中X¹⁶选自Ser，Ala，Glu，Aib，Asp，Thr，和aThr。

1458.实施方案1至1434中任一项所述的药剂，其中X¹⁶是Ala，Ser，Glu，GlnR，BztA，Thr，Aib，Asp，Lys，aThr，Val，或Arg。

1459.前述实施方案中任一项任一项所述的药剂，其中X¹⁶包含C端基团。

1460.实施方案1至1433中任一项所述的药剂，其中p16是0。

1461.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p17是1。

1462.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁷是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1463.实施方案1462所述的药剂，其中R^a1是-H。

1464.实施方案1462至1463中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1465.实施方案1462至1463中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1466.实施方案1462至1465中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1467.实施方案1462至1466中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1468.实施方案1462至1467中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1469.实施方案1462至1467中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cv-R。

1470.实施方案1462至1467中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1471.实施方案1462至1467中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1472.实施方案1462至1467中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1473.实施方案1468至1472中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1474.实施方案1468至1472中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1475.实施方案1468至1472中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1476.实施方案1468至1472中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1477.实施方案1468至1472中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1478.实施方案1462至1467中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1479.实施方案1462至1478中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1480.实施方案1462至1478中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-,-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1481.实施方案1462至1478中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1482.实施方案1462至1478中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1483.实施方案1462至1478中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1484.实施方案1至1460中任一项所述的药剂，其中X¹⁷是Ala，Leu，GlnR，GlnR，Pro，Thr，Val，Lys,Arg，[Ac]Lys，[mPEG4]Lys，[mPEG8]Lys，或[mPWG16]Lys。

1485.实施方案1至1460中任一项所述的药剂，其中X¹⁷选自Ala和Leu。

1486.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁷包含C端基团。

1487.实施方案1至1460中任一项所述的药剂，其中p17是0。

1488.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p18是1。

1489.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁸是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1490.实施方案1489所述的药剂，其中R^a1是-H。

1491.实施方案1489至1490中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1492.实施方案1489至1490中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1493.实施方案1489至1492中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1494.实施方案1489至1493中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1495.实施方案1489至1494中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1496.实施方案1489至1494中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1497.实施方案1489至1494中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1498.实施方案1489至1494中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1499.实施方案1489至1494中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1500.实施方案1495至1499中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1501.实施方案1495至1499中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1502.实施方案1495至1499中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1503.实施方案1495至1499中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1504.实施方案1495至1499中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1505.实施方案1489至1494中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1506.实施方案1489至1505中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1507.实施方案1489至1505中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1508.实施方案1489至1505中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1509.实施方案1489至1505中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1510.实施方案1489至1505中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1511.实施方案1至1487中任一项所述的药剂，其中X¹⁸是Ala，Pro，Leu，[Ac]Lys，[mPEG8]Lys，[mPEG4]Lys，[mPEG16]Lys，Thr，[mPEG37]Lys，[PEG4triPEG16]Lys，[PEG-4triPEG36]Lys，或GinR。

1512.实施方案1至1487中任一项所述的药剂，其中X¹⁸是Ala。

1513.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁸包含C端基团。

1514.实施方案1至1487中任一项所述的药剂，其中p18是0。

1515.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p19是1。

1516.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1517.实施方案1516所述的药剂，其中R^a1是-H。

1518.实施方案1516至1517中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1519.实施方案1516至1517中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1520.实施方案1516至1519中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1521.实施方案1516至1520中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1522.实施方案1516至1521中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1523.实施方案1516至1521中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1524.实施方案1516至1521中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1525.实施方案1516至1521中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1526.实施方案1516至1521中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1527.实施方案1522至1526中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1528.实施方案1522至1526中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1529.实施方案1522至1526中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1530.实施方案1522至1526中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1531.实施方案1522至1526中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1532.实施方案1516至1521中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1533.实施方案1516至1532中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1534.实施方案1516至1532中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1535.实施方案1516至1532中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或三N(R’)C(O)O-替代。

1536.实施方案1516至1532中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1537.实施方案1516至1532中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1538.实施方案1至1514中任一项所述的药剂，其中X¹⁹是Ala,Leu，Thr,Val，或Pro。

1539.实施方案1至1487中任一项所述的药剂，其中X¹⁹是Ala。

1540.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X¹⁹包含C端基团。

1541.实施方案1至1487中任一项所述的药剂，其中p19是0。

1542.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p20是1。

1543.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²⁰是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1544.实施方案1543所述的药剂，其中R^a1是-H。

1545.实施方案1543至1544中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1546.实施方案1543至1544中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1547.实施方案1543至1546中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1548.实施方案1543至1547中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1549.实施方案1543至1548中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1550.实施方案1543至1548中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1551.实施方案1543至1548中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1552.实施方案1543至1548中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1553.实施方案1543至1548中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1554.实施方案1549至1553中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1555.实施方案1549至1553中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1556.实施方案1549至1553中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1557.实施方案1549至1553中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1558.实施方案1549至1553中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1559.实施方案1543至1548中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1560.实施方案1543至1559中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1561.实施方案1543至1559中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1562.实施方案1543至1559中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1563.实施方案1543至1559中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1564.实施方案1543至1559中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1565.实施方案1至1541中任一项所述的药剂，其中X²⁰是Ala，Leu，Lys，nLeu，Val，或Arg。

1566.实施方案1至1541中任一项所述的药剂，其中X²⁰是Ala。

1567.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²⁰包含C端基团。

1568.实施方案1至1541中任一项所述的药剂，其中p20是0。

1569.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p21是1。

1570.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²¹是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1571.实施方案1570所述的药剂，其中R^a1是-H。

1572.实施方案1570至1571中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1573.实施方案1570至1571中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1574.实施方案1570至1573中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1575.实施方案1570至1574中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1576.实施方案1570至1575中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1577.实施方案1570至1575中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1578.实施方案1570至1575中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1579.实施方案1570至1575中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1580.实施方案1570至1575中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1581.实施方案1576至1580中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1582.实施方案1576至1580中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1583.实施方案1576至1580中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1584.实施方案1576至1580中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1585.实施方案1576至1580中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1586.实施方案1570至1575中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1587.实施方案1570至1586中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1588.实施方案1570至1586中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1589.实施方案1570至1586中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1590.实施方案1570至1586中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或三N(R’)C(O)O-替代。

1591.实施方案1570至1586中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1592.实施方案1至1568中任一项所述的药剂，其中X²¹是Ala，Leu，Lys，nLeu，Val，或Arg。

1593.实施方案1至1568中任一项所述的药剂，其中X²¹是Ala。

1594.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²¹包含C端基团。

1595.实施方案1至1568中任一项所述的药剂，其中p21是0。

1596.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p22是1。

1597.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²²是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(Ra3)-L^a2-C(O)-。

1598.实施方案1597所述的药剂，其中R^a1是-H。

1599.实施方案1597至1598中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1600.实施方案1597至1598中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1601.实施方案1597至1600中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1602.实施方案1597至1601中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1603.实施方案1597至1602中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1604.实施方案1597至1602中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1605.实施方案1597至1602中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1606.实施方案1597至1602中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1607.实施方案1597至1602中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1608.实施方案1603至1607中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1609.实施方案1603至1607中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1610.实施方案1603至1607中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1611.实施方案1603至1607中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1612.实施方案1603至1607中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1613.实施方案1597至1602中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1614.实施方案1597至1613中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1615.实施方案1597至1613中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1616.实施方案1597至1613中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1617.实施方案1597至1613中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1618.实施方案1597至1613中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1619.实施方案1至1595中任一项所述的药剂，其中X²²是Lys。

1620.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²²包含C端基团。

1621.实施方案1至1595中任一项所述的药剂，其中p22是0。

1622.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p23是1。

1623.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²³是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1624.实施方案1623所述的药剂，其中R^a1是-H。

1625.实施方案1623至1624中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1626.实施方案1623至1624中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1627.实施方案1623至1626中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1628.实施方案1623至1627中任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1629.实施方案1623至1628中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-R。

1630.实施方案1623至1628中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-Cy-R。

1631.实施方案1623至1628中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)OR。

1632.实施方案1623至1628中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R’)₂。

1633.实施方案1623至1628中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-C(O)N(R)₂。

1634.实施方案1629至1633中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1635.实施方案1629至1633中任一项所述的药剂，其中R是氢。

1636.实施方案1629至1633中任一项所述的药剂，其中R是任选地经取代的C_1-10脂肪族。

1637.实施方案1629至1633中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10脂肪族。

1638.实施方案1629至1633中任一项所述的药剂，其中R是C_1-10烷基。

1639.实施方案1623至1628中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L”-OH。

1640.实施方案1623至1639中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1641.实施方案1623至1639中任一项所述的药剂，其中L”是任选地经取代的二价C_1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1642.实施方案1623至1639中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-,-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1643.实施方案1623至1639中任一项所述的药剂，其中L”是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1644.实施方案1623至1639中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH₂)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。

1645.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X²³包含C端基团。

1646.实施方案1至1621中任一项所述的药剂，其中p23是0。

1647.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是R^C。

1648.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是-OH。

1649.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是-N(R)₂。

1650.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是-N(R)₂，其中每个R独立地是-H或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1651.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是-NH₂。

1652.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是-NHMe。

1653.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是-NHEt。

1654.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是Serol。

1655.实施方案1至1646中任一项所述的药剂，其中所述C端基团是dAlaol。

1656.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽包含烃订书钉状结构。

1657.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽包含非烃订书钉状结构。

1658.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽包含订书钉状结构，所述订书钉状结构的链包含-N(R’)-或-O-C(O)-N(R’)-。

1659.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽具有以下结构或其盐：

其中：

每个X独立地是氨基酸残基；

每个p和p’独立地是0至10；

R^N独立地是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

-C(R’)₂-，-Cy-,-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-,-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-,-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

两个R基团任选地且独立地合在一起形成共价键，或者：

1660.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p是0。

1661.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p是1至10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

1662.实施方案1至1659中任一项所述的药剂，其中p是1。

1663.实施方案1至1659中任一项所述的药剂，其中p是2。

1664.实施方案1至1659中任一项所述的药剂，其中p是3。

1665.实施方案1至1659中任一项所述的药剂，其中p是4。

1666.实施方案1至1659中任一项所述的药剂，其中p是5。

1667.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p’是0。

1668.实施方案1至1666中任一项所述的药剂，其中p’是1至10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

1669.实施方案1至1666中任一项所述的药剂，其中p’是2。

1670.实施方案1至1666中任一项所述的药剂，其中p’是3。

1671.实施方案1至1666中任一项所述的药剂，其中p’是4。

1672.实施方案1至1666中任一项所述的药剂，其中p’是5。

1673.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^N是-C(O)R。

1674.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^N是Ac。

1675.实施方案1至1672中任一项所述的药剂，其中R^N是

Ac，NPyroR3，5己烯基，4戊烯基，Bua，C3a，Cpc，Cbc，CypCO，Bnc，CF3CO，2PyCypCO，4THPCO，异丁酰基，Ts，15PyraPy，2PyBu，4PymCO，4PyPrpc，3lAPAc，4MePipzPrpC，MePipAc，MeImid4SO2，BzAm2O烯丙基，Hex，2PyzCO，3Phc3，MeOPr，石胆酸，2FPhc，PhC，MeSO2，异戊酰基，EtHNCO，TzPyr，8IAP，3PydCO，2PymCO，5PymCO，1Imidac，2F2PyAc，21APAc，124TriPr，6QuiAc，3PyAc，123TriAc，1吡唑Ac，3PyPrpc，5PymAc，1吡喃酮Ac，124TriAc，Me2NAc，8QuiSO2，mPEG4，mPEG8，mPEG16或mPEG24。

1676.实施方案1至1672中任一项所述的药剂，其中R^N是4戊烯基。

1677.实施方案1至1672中任一项所述的药剂，其中R^N是5己烯基。

1678.实施方案1至1672中任一项所述的药剂，其中R^N是BzAm2O烯丙基。

1679.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^C是-N(R’)₂。

1680.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^C是-N(R)₂。

1681.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-NH₂。

1682.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-NHEt。

1683.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-Alaol，其中-Alaol的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(R^C是)。

1684.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-dAlaol，其中-dAlaol的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(R^C是)。

1685.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-Prool，其中-Prool的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(R^C是)。

1686.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-Throl，其中-Throl的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(R^C是)。

1687.实施方案1至1680中任一项所述的药剂，其中R^C是-Serol，其中-Serol的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(R^C是)。

1688.实施方案1至1678中任一项所述的药剂，其中R^C是-OH。

1689.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个氨基酸残基独立地是-N(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)-。

1690.实施方案1689所述的药剂，其中R^a1是-H。

1691.实施方案1至1689中任一项所述的药剂，其中R^a1与R^a2或R^a3及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元环。

1692.实施方案1至1689中任一项所述的药剂，其中R^a1与R^a2或R^a3及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外没有杂原子的5至7元环。

1693.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^a1是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，C(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1694.实施方案1至1692中任一项所述的药剂，其中L^a1是共价键。

1695.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^a2是-L^a-R’，其中L^a是共价键或二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1696.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中R^a3是-L^a-R’，其中L^a是共价键或二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1697.实施方案1至1695中任一项所述的药剂，其中R^a3是-H。

1698.实施方案1至1695中任一项所述的药剂，其中R^a3是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1699.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中L^a2是二价C_1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。

1700.实施方案1至1698任一项所述的药剂，其中L^a2是共价键。

1701.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是在称为位置P的位置处含有订书钉化残基的订书钉化肽或者包含在称为位置P的位置处含有订书钉化残基的订书钉化肽。

1702.实施方案1701所述的药剂，其中在位置P处的所述订书钉化残基与在位置P+7处的残基订书钉化。

1703.实施方案1701至1702中任一项所述的药剂，其中在位置P处的所述订书钉化残基与在位置P-4处的残基订书钉化。

1704.实施方案1701至1702中任一项所述的药剂，其中在位置P处的所述订书钉化残基与在位置P-3处的残基订书钉化。

1705.实施方案1701至1702中任一项所述的药剂，其中在位置P处的所述订书钉化残基与在位置P-2处的残基订书钉化。

1706.实施方案1701至1705中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽包含位置P+6和P+10处的两个残基订书钉化的订书钉状结构。

1707.实施方案1701至1705中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽包含位置P+3和P+10处的两个残基订书钉化的订书钉状结构。

1708.实施方案1701至1707中任一项所述的药剂，其中在订书钉化肽中有三个订书钉状结构。

1709.实施方案1701至1707中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽包含位置P-1和P+3处的两个残基订书钉化的订书钉状结构。

1710.实施方案1701至1707和1709中任一项所述的药剂，其中在订书钉化肽中有四个订书钉状结构。

1711.实施方案1701至1710中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P-2处包含酸性氨基酸残基。

1712.实施方案1701至1711中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P+1处包含酸性氨基酸残基。

1713.实施方案1701至1712中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P+2处包含酸性氨基酸残基。

1714.实施方案1701至1713中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P+4处包含疏水性氨基酸残基。

1715.实施方案1701至1714中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P+5处包含芳香族氨基酸残基。

1716.实施方案1701至1715中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P+8处包含芳香族氨基酸残基。

1717.实施方案1701至1716中任一项所述的药剂，其中所述订书钉化肽在位置P+9处包含芳香族氨基酸残基。

1718.实施方案1701至1717中任一项所述的药剂，其中位置P是位置3。

1719.实施方案1701至1717中任一项所述的药剂，其中位置P是位置4。

1720.实施方案1701至1717中任一项所述的药剂，其中位置P是位置5。

1721.实施方案1701至1717中任一项所述的药剂，其中位置P是位置6。

1722.实施方案1701至1717中任一项所述的药剂，其中位置P是位置7。

1723.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽形成包含螺旋的结构。

1724.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合。

1725.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽以以下EC50与β-联蛋白结合：不大于约2000nM、或不大于约1500nM、或不大于约1000nM、或不大于约500nM、或不大于约300nM、或不大于约200nM、或不大于约100nM、或不大于约75nM、或不大于约50nM、或不大于约25nM、或不大于约10nM，如通过荧光偏振所测得。

1726.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽可与TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2，或APC，或者其片段竞争β-联蛋白结合。

1727.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与序列是SEQ ID NO：2或包含SEQ ID NO：2的多肽或其片段结合：

1728.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：

A305,Y306,G307,N308，Q309，K312，R342,K345,V346，V349，Q375，R376，Q379，N380，L382，W383，R386，N387，D413，N415，V416，T418，和C419。

1729.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：

A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，R342，K345，V346，V349，Q375，Q379，N380，L382，W383，R386，N387，D413，N415，V416，T418，和C419。

1730.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：

A305,Y306,G307,N308,Q309,K312，K345,V346,V349,Q379，N380，L382，W383,R386，N387，D413，N415,V416,T418和C419。

1731.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个：G307，K312，K345，W383，N387，D413，和N415。

1732.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的Y306或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1733.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的G307或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1734.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的K312或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1735.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的K345或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1736.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的Q379或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1737.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的L382或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1738.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的W383或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1739.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的N387或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1740.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的D413或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1741.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的N415或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1742.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的V416或与其对应的氨基酸残基相互作用。

1743.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂在非axin结合位点的位点处与β-联蛋白结合。

1744.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂在非Bcl9结合位点的位点处与β-联蛋白结合。

1745.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂在非TCF结合位点的位点处与β-联蛋白结合。

1746.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是所述肽。

1747.药剂，其具有选自表E2的结构或其盐。

1748.药剂，其具有选自E3的结构或其盐。

1749.药剂，其具有结构或其盐。

1750.药剂，其具有结构或其盐。

1751.药剂，其具有结构或其盐。

1752.药剂，其具有结构或其盐。

1753.药剂，其具有结构或其盐。

1754.药剂，其具有结构或其盐。

1755.药剂，其具有结构或其盐。

1756.药剂，其具有结构或其盐。

1757.药剂，其具有结构或其盐。

1758.药剂，其具有结构或其盐。

1759.药剂，其具有结构或其盐。

1760.药剂，其具有结构或其盐。

1761.药剂，其具有结构或其盐。

1762.药剂，其具有结构或其盐。

1763.药剂，其具有结构或其盐。

1764.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与自N端起计数的第一订书钉化氨基酸键合的订书钉状结构的双键是E，所述第一订书钉化氨基酸与具有双键的订书钉状结构键合。

1765.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与自N端起计数的第一订书钉化氨基酸键合的订书钉状结构的双键是Z，所述第一订书钉化氨基酸与具有双键的订书钉状结构键合。

1766.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与自C端起计数的第一订书钉化氨基酸键合的订书钉状结构的双键是E，所述第一订书钉化氨基酸与具有双键的订书钉状结构键合。

1767.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与自C端起计数的第一订书钉化氨基酸键合的订书钉状结构的双键是Z，所述第一订书钉化氨基酸与具有双键的订书钉状结构键合。

1768.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中(i,i+7)订书钉状结构的双键是E。

1769.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中(i,i+7)订书钉状结构的双键是Z。

1770.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中(i,i+2)、(i,i+3)或(i,i+4)订书钉状结构的双键是E。

1771.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中(i,i+2)、(i,i+3)或(i,i+4)订书钉状结构的双键是Z。

1772.实施方案1747至1763中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第一氨基酸键合的订书钉状结构的双键是Z。

1773.实施方案1747至1771中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第11氨基酸键合的订书钉状结构的双键是E。

1774.实施方案1747至1771中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第11氨基酸键合的订书钉状结构的双键是Z。

1775.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与两个订书钉状结构键合的碳原子(例如，在B5中)是R构型。

1776.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中与两个订书钉状结构键合的碳原子(例如，在B5中)是S构型。

1777.药剂，其具有SP-1-1结构或其盐。

1778.药剂，其具有SP-1-2结构或其盐。

1779.药剂，其具有SP-1-3结构或其盐。

1780.药剂，其具有SP-1-4结构或其盐。

1781.药剂，其具有SP-1-5结构或其盐。

1782.药剂，其具有SP-1-6结构或其盐。

1783.药剂，其具有SP-1-7结构或其盐。

1784.药剂，其具有SP-1-8结构或其盐。

1785.药剂，其具有SP-2-1结构或其盐。

1786.药剂，其具有SP-2-2结构或其盐。

1787.药剂，其具有SP-2-3结构或其盐。

1788.药剂，其具有SP-2-4结构或其盐。

1789.药剂，其具有SP-2-5结构或其盐。

1790.药剂，其具有SP-2-6结构或其盐。

1791.药剂，其具有SP-2-7结构或其盐。

1792.药剂，其具有SP-2-8结构或其盐。

1793.药剂，其具有SP-3-1结构或其盐。

1794.药剂，其具有SP-3-2结构或其盐。

1795.药剂，其具有SP-4-1结构或其盐。

1796.药剂，其具有SP-4-2结构或其盐。

1797.药剂，其具有SP-4-3结构或其盐。

1798.药剂，其具有SP-4-4结构或其盐。

1799.药剂，其具有SP-4-5结构或其盐。

1800.药剂，其具有SP-4-6结构或其盐。

1801.药剂，其具有SP-4-7结构或其盐。

1802.药剂，其具有SP-4-8结构或其盐。

1803.药剂，其具有SP-5-1结构或其盐。

1804.药剂，其具有SP-5-2结构或其盐。

1805.药剂，其具有SP-5-3结构或其盐。

1806.药剂，其具有SP-5-4结构或其盐。

1807.药剂，其具有SP-5-5结构或其盐。

1808.药剂，其具有SP-5-6结构或其盐。

1809.药剂，其具有SP-5-7结构或其盐。

1810.药剂，其具有SP-5-8结构或其盐。

1811.药剂，其具有SP-6结构或其盐。

1812.药剂，其具有SP-7-1结构或其盐。

1813.药剂，其具有SP-7-2结构或其盐。

1814.药剂，其具有SP-7-3结构或其盐。

1815.药剂，其具有SP-7-4结构或其盐。

1816.药剂，其具有SP-7-5结构或其盐。

1817.药剂，其具有SP-7-6结构或其盐。

1818.药剂，其具有SP-7-7结构或其盐。

1819.药剂，其具有SP-7-8结构或其盐。

1820.药剂，其具有SP-8-1结构或其盐。

1821.药剂，其具有SP-8-2结构或其盐。

1822.药剂，其具有SP-8-3结构或其盐。

1823.药剂，其具有SP-8-4结构或其盐。

1824.药剂，其具有SP-8-5结构或其盐。

1825.药剂，其具有SP-8-6结构或其盐。

1826.药剂，其具有SP-8-7结构或其盐。

1827.药剂，其具有SP-8-8结构或其盐。

1828.药剂，其具有SP-9-1结构或其盐。

1829.药剂，其具有SP-9-2结构或其盐。

1830.药剂，其具有SP-9-3结构或其盐。

1831.药剂，其具有SP-9-4结构或其盐。

1832.药剂，其具有SP-9-5结构或其盐。

1833.药剂，其具有SP-9-6结构或其盐。

1834.药剂，其具有SP-9-7结构或其盐。

1835.药剂，其具有SP-9-8结构或其盐。

1836.药剂，其具有SP-10-1结构或其盐。

1837.药剂，其具有SP-10-2结构或其盐。

1838.药剂，其具有SP-10-3结构或其盐。

1839.药剂，其具有SP-10-4结构或其盐。

1840.药剂，其具有SP-10-5结构或其盐。

1841.药剂，其具有SP-10-6结构或其盐。

1842.药剂，其具有SP-10-7结构或其盐。

1843.药剂，其具有SP-10-8结构或其盐。

1844.药剂，其具有SP-11-1结构或其盐。

1845.药剂，其具有SP-11-2结构或其盐。

1846.药剂，其具有SP-11-3结构或其盐。

1847.药剂，其具有SP-11-4结构或其盐。

1848.药剂，其具有SP-11-5结构或其盐。

1849.药剂，其具有SP-11-6结构或其盐。

1850.药剂，其具有SP-11-7结构或其盐。

1851.药剂，其具有SP-11-8结构或其盐。

1852.药剂，其具有SP-12-1结构或其盐。

1853.药剂，其具有SP-12-2结构或其盐。

1854.药剂，其具有SP-12-3结构或其盐。

1855.药剂，其具有SP-12-4结构或其盐。

1856.药剂，其具有SP-12-5结构或其盐。

1857.药剂，其具有SP-12-6结构或其盐。

1858.药剂，其具有SP-12-7结构或其盐。

1859.药剂，其具有SP-12-8结构或其盐。

1860.药剂，其具有SP-13-1结构或其盐。

1861.药剂，其具有SP-13-2结构或其盐。

1862.药剂，其具有SP-13-3结构或其盐。

1863.药剂，其具有SP-13-4结构或其盐。

1864.药剂，其具有SP-13-5结构或其盐。

1865.药剂，其具有SP-13-6结构或其盐。

1866.药剂，其具有SP-13-7结构或其盐。

1867.药剂，其具有SP-13-8结构或其盐。

1868.药剂，其具有SP-14-1结构或其盐。

1869.药剂，其具有SP-14-2结构或其盐。

1870.药剂，其具有SP-14-3结构或其盐。

1871.药剂，其具有SP-14-4结构或其盐。

1872.药剂，其具有SP-14-5结构或其盐。

1873.药剂，其具有SP-14-6结构或其盐。

1874.药剂，其具有SP-14-7结构或其盐。

1875.药剂，其具有SP-14-8结构或其盐。

1876.药剂，其具有SP-15-1结构或其盐。

1877.药剂，其具有SP-15-2结构或其盐。

1878.药剂，其具有SP-15-3结构或其盐。

1879.药剂，其具有SP-15-4结构或其盐。

1880.药剂，其具有SP-15-5结构或其盐。

1881.药剂，其具有SP-15-6结构或其盐。

1882.药剂，其具有SP-15-7结构或其盐。

1883.药剂，其具有SP-15-8结构或其盐。

1884.药剂，其具有结构或其盐。

1885.药剂，其具有结构或其盐。

1886.药剂，其具有结构或其盐。

1887.实施方案1884至1886中任一项所述的药剂，其中所述药剂在HPLC条件下具有与如在实施例9中所述制备的I-66相同的保留时间，其中所述HPLC条件可将如在实施例9中所述制备的I-66和I-67分开。

1888.实施方案1884至1886中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下显示出保留时间为约15.3分钟：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％ TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％ TFA；梯度为30分钟内10％ B至95％ B；检测为220nM处的UV吸光度。

1889.实施方案1884至1888中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下与如实施例9中所述制备的I-66在单个峰中洗脱：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％ TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％ TFA；梯度为30分钟内10％ B至95％ B；检测为220nM处的UV吸光度。

1890.实施方案1884至1889中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂在相同或相当的条件下显示出与图6中约5.1至5.7的峰重叠的¹H NMR峰。

1891.实施方案1884至1889中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂在相同或相当的条件下显示出与图6中相同的为约5.1至5.7的¹H NMR峰。

1892.实施方案1884至1889中任一项所述的药剂，其特征在于在其¹H NMR谱中，对应于与碳原子键合的¹H的峰在相同或相当的条件下与图6中的峰重叠。

1893.实施方案1884至1889中任一项所述的药剂，其特征在于其¹H NMR谱在相同或相当的条件下与图6中的峰重叠。

1894.实施方案1884至1886中任一项所述的药剂，其中所述药剂在HPLC条件下具有与如在实施例9中所述制备的I-67相同的保留时间，其中所述HPLC条件可将如在实施例9中所述制备的I-66和I-67分开。

1895.实施方案1884至1886中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下显示出保留时间为约16.2分钟：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％ TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％ TFA；梯度为30分钟内10％ B至95％ B；检测为220nM处的UV吸光度。

1896.实施方案1884至1888中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下与如实施例9中所述制备的I-67在单个峰中洗脱：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％ TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％ TFA；梯度为30分钟内10％ B至95％ B；检测为220nM处的UV吸光度。

1897.实施方案1884至1888和1894至1896中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂显示出在相同或相当的条件下不与图6中约5.1至5.7之间的峰重叠的¹H NMR峰。

1898.实施方案1884至1888和1894至1896中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂未显示出在相同或相当的条件下与图6中相同的约5.1至5.7之间的¹H NMR峰。

1899.实施方案1884至1888和1894至1896中任一项所述的药剂，其特征在于在其¹H NMR谱中，对应于与碳原子键合的¹H的峰在相同或相当的条件下并不全部与图6中的峰重叠。

1900.实施方案1884至1889中任一项所述的药剂，其特征在于其¹H NMR谱在相同或相当的条件下不与图6中的峰重叠。

1901.化合物，其具有式PA结构或其盐：

N(R^PA)(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)R^PC，

PA

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

R^a1和R^a3各自独立地是-L^a-R’；

R^a2是-L^aa-C(O)R^PS；

L^a、L^a1和L^a2各自独立地是L；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH；

每个L独立地是共价键或者任选地经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；并且

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

1902.实施方案1901所述的化合物，其中R^a2是-L^aa-C(O)R^PS，其中L^aa是L，并且L^aa包含-N(R’)-或-Cy-。

1903.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^a1是共价键。

1904.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^a2是共价键。

1905.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^aa是任选地经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-，

其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。

1906.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^aa是-L^am1-Cy-L^am2-，其中L^am1和L^am2各自独立地是L^am，其中每个L^am独立地是共价键或任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-,-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

1907.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-L^am2-与-C(O)R^PS键合。

1908.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^am2是共价键。

1909.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。

1910.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的6至10元芳基环或者是任选地经取代的具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基环。

1911.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的苯环。

1912.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的

1913.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是

1914.实施方案1901至1908中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的

1915.实施方案1901至1908中任一项所述的化合物，其中-Cy-是

1916.实施方案1901至1908中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的

1917.实施方案1901至1908中任一项所述的化合物，其中-Cy-是

1918.实施方案1901至1910中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基环。

1919.实施方案1901至1910中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的具有1至5个杂原子的5元杂芳基环。

1920.实施方案1901至1910中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选地经取代的

1921.实施方案1901至1910中任一项所述的化合物，其中-Cy-是

1922.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^aa包含-N(R’)-。

1923.实施方案1922所述的化合物，其中L^aa是-L^am1-(NR’)-L^am2-，其中L^am1和L^am2各自独立地是L^am，其中每个L^am独立地是共价键或任选地经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：

-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-,-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。

1924.实施方案1922至1923中任一项所述的化合物，其中-N(R’)-的R’与R^a3及其间插原子合在一起形成任选地经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。

1925.实施方案1922至1924中任一项所述的化合物，其中-N(R’)-与两个碳原子键合，所述两个碳原子不与杂原子形成任何双键。

1926.实施方案1922至1925中任一项所述的化合物，其中-L^am2-与-C(O)R^PS键合。

1927.实施方案1922至1926中任一项所述的化合物，其中L^am1是任选地经取代的C_1-4亚烷基。

1928.实施方案1922至1926中任一项所述的化合物，其中L^am1是任选地经取代的-(CH₂)m-，其中m是1、2、3或4。

1929.实施方案1922至1926中任一项所述的化合物，其中L^am1是任选地经取代的-CH₂-。

1930.实施方案1922至1926中任一项所述的化合物，其中L^am1是-CH₂-。

1931.实施方案1922至1930中任一项所述的化合物，其中L^am2是任选地经取代的线性C_1-2亚烷基。

1932.实施方案1922至1930中任一项所述的化合物，其中L^am2是-[C(R’)₂]n，其中n是1或2。

1933.实施方案1922至1930中任一项所述的化合物，其中L^am2是-[CHR’]n，其中n是1或2。

1934.实施方案1932至1933中任一项所述的化合物，其中每个R’独立地是-H或任选地经取代的C_1-6烷基。

1935.实施方案1922至1930中任一项所述的化合物，其中L^am2是任选地经取代的-CH₂-。

1936.实施方案1922至1935中任一项所述的化合物，其中L^am2是-CH₂-。

1937.实施方案1922至1936中任一项所述的化合物，其中L^aa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-R^NR，其中R^NR是R。

1938.实施方案1922至1936中任一项所述的化合物，其中L^aa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-CH₂-R^NR，其中R^NR是R。

1939.实施方案1922至1936中任一项所述的化合物，其中L^aa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-C(O)R^NR，其中R^NR是R。

1940.实施方案1922至1936中任一项所述的化合物，其中L^aa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-SO₂R^NR，其中R^NR是R。

1941.实施方案1937至1940中任一项所述的化合物，其中R^NR是任选地经取代的C_1-6脂肪族或具有1至4个杂原子的杂脂肪族。

1942.实施方案1937至1941中任一项所述的化合物，其中R^NR是C_1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C_5-6芳香族环、以及任选地经取代的3至10元的环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环。

1943.实施方案1937至1942中任一项所述的化合物，其中R^NR是-CF₃。

1944.实施方案1937至1941中任一项所述的化合物，其中L^am2是-C(R’)₂-或包含-C(R’)₂-，其中R’基团和L^aa的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选地经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除间插原子之外还具有0至10个杂原子。

1945.实施方案1901至1905中任一项所述的化合物，其中L^aa是任选地经取代的C_1-4亚烷基。

1946.实施方案1945所述的化合物，其中L^aa是任选地经取代的-CH₂-CH₂-。

1947.实施方案1945所述的化合物，其中L^aa是任选地经取代的-CH₂-。

1948.实施方案1901所述的化合物，其具有以下结构或其盐：

其中：

m和n各自独立地是1、2、3或4；

L^RN是L；

R^RN是R；并且

R^a5是R’。

1949.实施方案1948所述的化合物，其中m是1。

1950.实施方案1948至1949中任一项所述的化合物，其中L^RN是-CH₂-、-CO-或-SO₂-。

1951.实施方案1948至1949中任一项所述的化合物，其中L^RN是-CH₂-。

1952.实施方案1948至1951中任一项所述的化合物，其中R^NR是C_1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C_5-6芳香族环、以及任选地经取代的3至10元的环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环。

1953.实施方案1948至1952中任一项所述的化合物，其中一个或更多个R^a5独立地是-H。

1954.实施方案1948至1953中任一项所述的化合物，其中一个或更多个R^a5独立地是任选地经取代的C_1-6烷基。

1955.实施方案1948至1953中任一项所述的化合物，其中-L^RN-R^RN是R，并且与R^a5及其间插原子合在一起形成任选地经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。

1956.实施方案1951所述的化合物，其中R^RN是甲基。

1957.实施方案1951所述的化合物，其中R^RN是-CF₃。

1958.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^a1是-H。

1959.实施方案1901至1944中任一项所述的化合物，其中R^a1是任选地经取代的C_1-6烷基。

1960.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PC是被保护的羧酸基。

1961.实施方案1901至1959中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PC是活化的羧酸基。

1962.实施方案1901至1959中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PC是-C(O)OR’。

1963.实施方案1962所述的化合物，其中R’是-H。

1964.实施方案1962所述的化合物，其中R’是五氟苯基。

1965.实施方案1962所述的化合物，其中R’是

1966.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PS是-C(O)OR’。

1967.实施方案1966所述的化合物，其中R’是-H。

1968.实施方案1966所述的化合物，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

1969.实施方案1966所述的化合物，其中R’是叔丁基。

1970.实施方案1966所述的化合物，其中R’是苄基。

1971.实施方案1966所述的化合物，其中R’是烯丙基。

1972.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中环A是任选地经取代的3至7元饱和、部分不饱和或芳香族环。

1973.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中环A是任选地经取代的3至7元饱和、部分不饱和或芳香族环。

1974.实施方案1972或1973中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有R构型的手性碳原子键合。

1975.实施方案1972或1973中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有S构型的手性碳原子键合。

1976.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中：

环A是任选地经取代的3至10元环；

n是0、1或2；

m是0、1、2或3。

1977.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中：

环A是任选地经取代的3至10元环；

n是0、1或2；

m是0、1、2或3。

1978.实施方案1976至1977中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的4至10元环。

1979.实施方案1976至1978中任一项所述的化合物，其中n是1。

1980.实施方案1976至1979中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH₂)n-在为R的手性碳处键合。

1981实施方案1976至1979中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH₂)n-在为S的手性碳处键合。

1982.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中：

环A是任选地经取代的3至10元环；

n是0、1或2；

m是0、1、2或3。

1983.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中：

环A是任选地经取代的3至10元环；

n是0、1或2；

m是0、1、2或3。

1984.实施方案1901所述的化合物，其中所述化合物具有结构或其盐，其中：

环A是任选地经取代的3至10元环；

n是0、1或2；

m是0、1、2或3。

1985.实施方案1976至1984中任一项所述的化合物，其中n是1。

1986.实施方案1976至1985中任一项所述的化合物，其中m是0。

1987.实施方案1976至1985中任一项所述的化合物，其中m是1、2或3。

1988.实施方案1976至1985中任一项所述的化合物，其中m是1。

1989.实施方案1976至1988中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的饱和单环环或包含任选地经取代的饱和单环环。

1990.实施方案1976至1989中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的部分不饱和单环环或包含任选地经取代的部分不饱和单环环。

1991.实施方案1976至1990中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的芳香族单环环或包含任选地经取代的芳香族单环环。

1992.实施方案1982至1988中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的苯基。

1993.实施方案1976至1988中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。

1994.实施方案1976至1988中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮。

1995.实施方案1994所述的化合物，其中环A是任选地经取代的三唑环。

1996.实施方案1976至1988中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环环。

1997.实施方案1976至1979中任一项所述的化合物，其中环A是任选地经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环芳香族环，其中每个单环单元独立地是任选的具有0至3个杂原子的5至6元芳香族环。

1998.实施方案1993至1997中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH₂)n-在碳原子处键合。

1999.实施方案1993至1997中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH₂)n-在氮原子处键合。

2000.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^aa中的-Cy-或环A是任选地经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素、-R、-CF₃、-N(R)₂、-CN和-OR，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的C_1-6脂肪族。

2001.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L^aa中的-Cy-或环A是任选地经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素；C_1-5线性、支化或环状烷基；-OR，其中R是C_1-4线性、支化或环状烷基；氟化烷基；-N(R)₂-，其中每个R独立地是C_1-6线性、支化或环状烷基；或-CN。

2002.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^a3是-H或任选地经取代的C_1-6脂肪族。

2003.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^a3是-H。

2004.实施方案1901至2002中任一项所述的化合物，其中R^a3是甲基。

2005.化合物，其具有以下结构或其盐：

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；并且

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH。

2006.化合物，其具有以下结构或其盐：

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；并且

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH。

2007.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PA是适合于肽合成的氨基保护基。

2008.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PA是-C(O)-O-R。

2009.实施方案2008所述的化合物，其中R是任选地经取代的

2010.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PA是-Fmoc。

2011.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PA是-Cbz。

2012.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PA是-Boc。

2013.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PS是与R^PA正交的保护基。

2014.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PS是与R^PC正交的保护基。

2015.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R^PS与肽合成相容。

2016.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PS是-C(O)OR’。

2017.实施方案1966所述的化合物，其中R’是-H。

2018.实施方案1966所述的化合物，其中R’是任选地经取代的C_1-6脂肪族。

2019.实施方案1966所述的化合物，其中R’是叔丁基。

2020.实施方案1966所述的化合物，其中R’是苄基。

2021.实施方案1966所述的化合物，其中R’是烯丙基。

2022.实施方案1901至2015中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PS是-C(O)S-L-R’。

2023.实施方案2022所述的化合物，其中L是任选地经取代的-CH₂-。

2024.实施方案2022所述的化合物，其中L是-CH₂-。

2025.实施方案2022至2024中任一项所述的化合物，其中R’是任选地经取代的苯基。

2026.实施方案2022至2024中任一项所述的化合物，其中R’是2,4,6-三甲氧基苯基。

2027.实施方案2022所述的化合物，其中R^PS是-SH。

2028.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PC是被保护的羧酸基。

2029.实施方案1901至2026中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PC是经活化的羧酸基。

2030.实施方案1901至2026中任一项所述的化合物，其中-C(O)R^PC是-C(O)OR’。

2031.实施方案2030所述的化合物，其中R’是-H。

2032.实施方案2030所述的化合物，其中R’是五氟苯基。

2033.实施方案2030所述的化合物，其中R’是

2034.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。

2035.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。

2036.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2037.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2038.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2039.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2040.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2041.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2042.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2043.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2044.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2045.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2046.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2047.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2048.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2049.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2050.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2051.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2052.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2053.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2054.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2055.化合物，其中所述化合物是或其盐。

2056.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物的纯度为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。

2057.化合物，其包含前述实施方案中任一项所述的残基。

2058.化合物，其包含表A-IV中的残基。

2059.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2060.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2061.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2062.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2063.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2064.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2065.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2066.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2067.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2068.化合物，其包含具有结构或其盐形式的残基。

2069.实施方案2057至2068中任一项所述的化合物，其中所述化合物是肽或包含肽。

2070.实施方案2057至2068中任一项所述的化合物，其中所述化合物是前述实施方案中任一项所述的药剂。

2071.实施方案2057至2068中任一项所述的化合物，其中所述化合物是订书钉化肽或包含订书钉化肽。

2072.用于制备实施方案2057至2071中任一项所述化合物的方法，其包括使用实施方案1901至2056中任一项所述的化合物。

2073.药剂，所述药剂包含前述实施方案中任一项所述氨基酸的残基。

2074.实施方案1至1900中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含前述实施方案中任一项所述氨基酸的残基。

2075.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构中的每个烯烃双键独立且任选地被转换成单键。

2076.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构中的每个烯烃双键被转换成单键。

2077.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键被转换成单键。

2078.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键独立且任选地被转换成-CHR’-CHR’-，其中每个R独立地是-H，-R，-OR，-OH，-N(R)₂，或-SR。

2079.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键被转换成-CHR’-CHR’-，其中每个R独立地是-H，-R，-OR，-OH，-N(R)₂，或-SR。

2080.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键独立且任选地被转换成任选地经取代的-CH₂-CH₂-。

2081.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键被转换成-CH₂-CH₂-。

2082.前述实施方案中任一项所述的药剂，其具有约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的非对映体纯度。

2083.前述实施方案中任一项所述的药剂，其具有约90％或更高的非对映体纯度。

2084.前述实施方案中任一项所述的药剂，其具有约95％或更高的非对映体纯度。

2085.前述实施方案中任一项所述的药剂，其具有约98％或更高的非对映体纯度。

2086.前述实施方案中任一项所述的药剂，其纯度为约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。

2087.前述实施方案中任一项所述的药剂，其纯度为约90％或更高。

2088.前述实施方案中任一项所述的药剂，其纯度为约95％或更高。

2089.前述实施方案中任一项所述的药剂，其纯度为约98％或更高。

2090.组合物，其包含前述实施方案中任一项所述的药剂或其盐。

2091.药物组合物，其包含或递送前述实施方案中任一项所述的药剂或氨基酸、以及可药用载体。

2092.组合物，其选自表E2。

2093.药物组合物，其包含或递送选自表E2的组合物中的一种或更多种或所有肽药剂，以及可药用载体。

2094.组合物，其选自表E3。

2095.药物组合物，其包含或递送选自表E3的组合物中的一种或更多种或所有肽药剂，以及可药用载体。

2096.前述实施方案中任一项所述的组合物，其包含含有一个或更多个订书钉状结构的药剂，所述订书钉状结构各自独立地包含一个或更多个烯烃双键。

2097.前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在订书钉状结构中烯烃双键的两种立体异构体的比率为约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高。

2098.实施方案2097所述的组合物，其中所述比率为约5:1或更高。

2099.实施方案2097所述的组合物，其中所述比率为约10:1或更高。

2100.实施方案2097所述的组合物，其中所述比率为约20:1或更高。

2101.实施方案2097所述的组合物，其中所述比率为约50:1或更高。

2102.前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在每个订书钉状结构中每个烯烃双键的两种立体异构体的每个比率独立地为约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高。

2103.实施方案2102所述的组合物，其中每个比率独立地为约5:1或更高。

2104.实施方案2102所述的组合物，其中每个比率独立地为约10:1或更高。

2105.实施方案2102所述的组合物，其中每个比率独立地为约20:1或更高。

2106.实施方案2102所述的组合物，其中每个比率独立地为约50:1或更高。

2107.前述实施方案中任一项所述的组合物，其中选择性偏向于E构型。

2108.前述实施方案中任一项所述的组合物，其中选择性偏向于Z构型。

2109.用于制备前述实施方案中任一项所述药剂或组合物的方法，其包括并入前述实施方案中任一项所述氨基酸的残基。

2110.实施方案2109所述的方法，其包括制备包含一个或更多个含有末端烯烃的氨基酸残基的化合物，其中一个或更多个或所有这样的氨基酸残基未被订书钉化。

2111.方法，其包括

a)制备包含两个部分的第一化合物，每个所述部分独立地包含烯烃双键；

b)通过一个部分的烯烃双键与另一个部分的烯烃双键的烯烃复分解使所述两个部分订书钉化以形成第一形成的订书钉状结构，从而提供第二化合物；

c)向第二化合物添加一个或更多个另外的部分，以提供包含两个部分的第三化合物，每个所述部分独立地包含烯烃双键；以及

d)通过一个部分的烯烃双键与另一个部分的烯烃双键的烯烃复分解使第三化合物中的所述两个部分订书钉化以形成第二形成的订书钉状结构，从而提供第四化合物。

2112.实施方案2111所述的方法，其中每个部分独立地是包含前述实施方案中任一项所述末端烯烃的氨基酸残基。

2113.前述实施方案中任一项所述的方法，其中在第一化合物的一个部分中有两个烯烃双键。

2114.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一化合物中的部分是包含两个烯烃双键的氨基酸残基。

2115.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一化合物中的一个部分是B5。

2116.实施方案中任一项所述的方法，其中第一化合物中的所述两个部分独立地是X⁴和X¹¹。

2117.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一形成的订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。

2118.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一化合物包含-X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹-。

2119.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一化合物包含-X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴-。

2120.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一化合物包含订书钉状结构。

2121.实施方案2120所述的方法，其中所述订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构。

2122.实施方案2120所述的方法，其中所述订书钉状结构在X¹⁰与X¹⁴之间。

2123.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第三化合物中的烯烃双键存在于第一化合物中。

2124.前述实施方案中任一项所述的方法，其中一个且仅一个氨基酸残基包含烯烃双键，其被添加至第二化合物。

2125.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第三化合物是-X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹-或包含-X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹-。

2126.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第三化合物是-X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴-或包含-X¹X²X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰X¹¹X¹²X¹³X¹⁴-。

2127.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一形成的订书钉状结构和第二形成的订书钉状结构与同一氨基酸残基键合。

2128.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一形成的订书钉状结构和第二形成的订书钉状结构与同一原子键合。

2129.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二形成的订书钉状结构是(i,i+2)、(i,i+3)或(i,i+4)订书钉状结构。

2130.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第三化合物中的所述两个部分独立地是X¹和X⁴。

2131.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第一形成的订书钉状结构以E选择性形成。

2132.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二形成的订书钉状结构以Z选择性形成。

2133.实施方案2111至2132中任一项所述的方法，其中制备前述实施方案中任一项所述的药剂。

2134.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括制备具有表E2或表E3的氨基酸序列但一个或更多个或所有包含末端烯烃的氨基酸残基未被订书钉化的化合物。

2135.实施方案2109至2134中任一项所述的方法，其包括使两个或更多个氨基酸残基订书钉化以形成一个或更多个订书钉状结构，所述氨基酸残基各自独立地包含一个或更多个烯烃，所述订书钉状结构各自独立地包含碳-碳双键。

2136.实施方案2135所述的方法，其中所述订书钉状化通过末端烯烃的烯烃复分解来进行。

2137.实施方案2109至2136中任一项所述的方法，其中订书钉状结构中的双键以约1.1:1、1.2:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1或更高立体选择性形成。

2138.实施方案2137所述的方法，其中所述选择性为约1.5:1或更高。

2139.实施方案2137所述的方法，其中所述选择性为约2:1或更高。

2140.实施方案2137所述的方法，其中所述选择性为约3:1或更高。

2141.实施方案2137所述的方法，其中所述选择性为约4:1或更高。

2142.实施方案2137所述的方法，其中所述选择性为约9:1或更高。

2143.实施方案2137所述的方法，其中所述选择性为约10:1或更高。

2144.实施方案2137至2143所述的方法，其中所述订书钉状结构是第一形成的订书钉状结构。

2145.实施方案2109至2144中任一项所述的方法，其中每个订书钉状结构中的每个双键独立地以约1.1:1、1.2:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1或更高立体选择性形成。

2146.实施方案2145所述的方法，其中所述选择性独立地为约1.5:1或更高。

2147.实施方案2145所述的方法，其中所述选择性独立地为约2:1或更高。

2148.实施方案2145所述的方法，其中所述选择性独立地为约3:1或更高。

2149.实施方案2145所述的方法，其中所述选择性独立地为约4:1或更高。

2150.实施方案2145所述的方法，其中所述选择性独立地为约9:1或更高。

2151.实施方案2145所述的方法，其中所述选择性独立地为约10:1或更高。

2152.实施方案2137至2151中任一项所述的方法，其中选择性偏向于E异构体。

2153.实施方案2137至2151中任一项所述的方法，其中选择性偏向于Z异构体。

2154.实施方案2109至2153中任一项所述的方法，其包括纯化组合物以富集一种或更多种E/Z立体异构体。

2155.实施方案2154所述的方法，其中订书钉状结构中烯烃双键的一种构型被富集。

2156.实施方案2155所述的方法，其中富集之后的比率为约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高。

2157.实施方案2156所述的方法，其中所述比率为约5:1或更高。

2158.实施方案2156所述的方法，其中所述比率为约10:1或更高。

2159.实施方案2156所述的方法，其中所述比率为约20:1或更高。

2160.实施方案2156所述的方法，其中所述比率为约50:1或更高。

2161.实施方案2154所述的方法，其中独立地富集每个订书钉状结构中每个烯烃双键的构型。

2162.实施方案2161所述的方法，其中富集之后每个烯烃双键的比率独立地为约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高。

2163.实施方案2162所述的方法，其中每个比率独立地为约5:1或更高。

2164.实施方案2162所述的方法，其中每个比率独立地为约10:1或更高。

2165.实施方案2162所述的方法，其中每个比率独立地为约20:1或更高。

2166.实施方案2162所述的方法，其中每个比率独立地为约50:1或更高。

2167.实施方案2154至2166中任一项所述的方法，其中选择性偏向于E构型。

2168.实施方案2154至2167中任一项所述的方法，其中选择性偏向于Z构型。

2169.前述实施方案中任一项所述的方法，其中手性中心以约以下或者至少约以下立体选择性形成：60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。

2170.前述实施方案中任一项所述的方法，其中手性中心以约80％或至少约80％或者更高立体选择性形成。

2171.前述实施方案中任一项所述的方法，其中手性中心以约85％或至少约85％或者更高立体选择性形成。

2172.前述实施方案中任一项所述的方法，其中手性中心以约90％或至少约90％或者更高立体选择性形成。

2173.前述实施方案中任一项所述的方法，其中手性中心以约95％或至少约95％或者更高立体选择性形成。

2174.实施方案2169至2173中任一项所述的方法，其中所述手性中心与两个订书钉状结构键合。

2175.实施方案2109至2174中任一项所述的方法，其包括修饰订书钉状结构中的双键。

2176.实施方案2109至2174中任一项所述的方法，其包括使订书钉状结构中的双键氢化。

2177.实施方案2109至2174中任一项所述的方法，其包括使每个订书钉状结构中的每个碳-碳双键氢化。

2178.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括通过色谱纯化组合物，并基于纯化期间观察到的峰提供一种或更多种组合物。

2179.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括通过液相色谱纯化组合物，并基于纯化期间观察到的峰提供一种或更多种组合物。

2180.实施方案2178至2179中任一项所述的方法，其中所述色谱纯化在分离具有正确质量的峰方面使用与如表E2或表E3所述那些相同或类似的条件。

2181.实施方案2178至2180中任一项所述的方法，其中所述色谱纯化在具有正确质量的峰的洗脱顺序方面使用与如表E2或表E3中所述那些相同或类似的条件。

2182.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括收集具有正确质量的第一峰作为产物组合物。

2183.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括收集具有正确质量的第二峰作为产物组合物。

2184.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括收集具有正确质量的第三峰作为产物组合物。

2185.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括收集具有正确质量的第四峰作为产物组合物。

2186.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括收集具有正确质量的每个峰作为产物组合物。

2187.前述实施方案中任一项所述的方法，其中产品组合物的峰面积为具有正确质量的所有峰的总峰面积的约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。

2188.实施方案2187所述的方法，其中所述百分比为10％或更高。

2189.实施方案2187所述的方法，其中所述百分比为20％或更高。

2190.实施方案2187所述的方法，其中所述百分比为50％或更高。

2191.实施方案2187所述的方法，其中所述百分比为60％或更高。

2192.前述实施方案中任一项所述的方法，其中每种产物组合物的峰面积为具有正确质量的所有峰的总峰面积的约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。

2193.实施方案2192所述的方法，其中每个百分比独立地为10％或更高。

2194.实施方案2192所述的方法，其中每个百分比独立地为20％或更高。

2195.实施方案2192所述的方法，其中每个百分比独立地为50％或更高。

2196.实施方案2192所述的方法，其中每个百分比独立地为60％或更高。

2197.实施方案2187至2196中任一项所述的方法，其中所述峰来自MS检测。

2198.实施方案2187至2197中任一项所述的方法，其中所述峰来自UV检测。

2199.实施方案2187至2197中任一项所述的方法，其中所述峰来自220nm处的UV检测。

2200.组合物，其由前述实施方案中任一项所述的方法产生。

2201.药物组合物，其包含或递送实施方案2200所述的组合物以及可药用载体。

2202.用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物接触。

2203.用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统。

2204.实施方案2202至2203中任一项所述的方法，其中所述配偶体是TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axinl，Axin2，或APC。

2205.用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物接触。

2206.用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统。

2207.用于抑制β-联蛋白依赖性细胞增殖的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统。

2208.用于在系统中调节WNT/β-联蛋白途径的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统，其中核酸的表达被调节。

2209.方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统，其中核酸转录物和/或其产物的水平被调节。

2210.方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统，其中核酸的表达被调节。

2211.实施方案2208至2210中任一项所述的方法，其中核酸是基因或包含基因。

2212.实施方案2208至2211中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集BCAT_GDS748_UP或表GS1。

2213.实施方案2208至2212中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集BCAT.100_UP.V1_UP或表GS2。

2214.实施方案2208至2213中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING或表GS3。

2215.实施方案2208至2214中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1或表GS4。

2216.实施方案2208至2215中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集REACTOME_RRNA_PROCESSING或表GS5。

2217.实施方案2208至2216中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_MYC_TARGETS_V1或表GS6。

2218.实施方案2208至2217中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_MYC_TARGETS_V2或表GS7。

2219.实施方案2208至2218中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION或表GS8。

2220.实施方案2208至2219中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_E2F_TARGETS或表GS9。

2221.实施方案2208至2220中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB或表GS10。

2222.实施方案2208至2221中任一项所述的方法，其中核酸是SP5。

2223.实施方案2208至2222中任一项所述的方法，其中核酸是CCND2。

2224.实施方案2208至2223中任一项所述的方法，其中核酸是WNT5B。

2225.实施方案2208至2224中任一项所述的方法，其中核酸是AXIN2。

2226.实施方案2208至2225中任一项所述的方法，其中核酸是NKD1。

2227.实施方案2208至2226中任一项所述的方法，其中核酸是WNT6。

2228.实施方案2208至2227中任一项所述的方法，其中核酸是DKK1。

2229.实施方案2208至2228中任一项所述的方法，其中核酸是DKK4。

2230.实施方案2208至2229中任一项所述的方法，其中所述核酸的表达降低。

2231.实施方案2208至2230中任一项所述的方法，其中BCAT_GDS748_UP是负富集的。

2232.实施方案2208至2231中任一项所述的方法，其中BCAT.100_UP.V1_UP是负富集的。

2233.实施方案2208至2232中任一项所述的方法，其中HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING是负富集的。

2234.实施方案2208至2233中任一项所述的方法，其中RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1是负富集的。

2235.实施方案2208至2234中任一项所述的方法，其中REACTOME_RRNA_PROCESSING是负富集的。

2236.实施方案2208至2235中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V1是负富集的。

2237.实施方案2208至2236中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V2是负富集的。

2238.实施方案2208至2237中任一项所述的方法，其中HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION是负富集的。

2239.实施方案2208至2238中任一项所述的方法，其中HALLMARK_E2F_TARGETS是负富集的。

2240.实施方案2208至2239中任一项所述的方法，其中HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB是负富集的。

2241.实施方案2208至2240中任一项所述的方法，其中所述核酸的表达降低。

2242.实施方案2208至2241中任一项所述的方法，其中所述转录物和/或其产物的水平降低。

2243.实施方案2208至2242中任一项所述的方法，其中核酸的表达提高。

2244.实施方案2208至2243中任一项所述的方法，其中核酸转录物或其产物的水平提高。

2245.实施方案2243至2244中任一项所述的方法，其中所述核酸是CXCL12基因或包含CXCL12基因。

2246.实施方案2208至2245中任一项所述的方法，其中一个或更多个基因集独立地是正富集的。

2247.实施方案2202至2246中任一项所述的方法，其中系统是体外系统。

2248.实施方案2202至2246中任一项所述的方法，其中系统是体内系统。

2249.实施方案2202至2246中任一项所述的方法，其中系统是样品或包含样品。

2250.实施方案2202至2249中任一项所述的方法，其中系统是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官。

2251.实施方案2202至2250中任一项所述的方法，其中系统是癌细胞或包含癌细胞。

2252.实施方案2202至2251中任一项所述的方法，其中系统是结直肠癌细胞或包含结直肠癌细胞。

2253.实施方案2202至2253中任一项所述的方法，其中系统是COLO320DM细胞或包含COLO320DM细胞。

2254.实施方案2202至2253中任一项所述的方法，其中系统是肿瘤或包含肿瘤。

2255.实施方案2202至2254中任一项所述的方法，其中系统是对象。

2256.用于在对象中治疗或预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。

2257.用于在对象中治疗癌症的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。

2258.用于在对象中治疗或预防和β-联蛋白与配偶体相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。

2259.实施方案2258所述的方法，其中所述配偶体是TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2，或APC。

2260.用于在对象中治疗或预防与TCF-β-联蛋白相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。

2261.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述病症、障碍或疾病是黑素瘤。

2262.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括将第二治疗剂施用于或递送至对象。

2263.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括将第二治疗施用于或递送至对象。

2264.实施方案2262或2263所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之前施用。

2265.实施方案2262或2263所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之前约或不超过约1、2、3、4、5、6或7天，或者1、2、3或数周，或者1、2、3、4、5或6个月施用。

2266.实施方案2262或2263所述的方法，其中第二治疗剂或治疗与前述实施方案中任一项所述的药剂同时施用。

2267.实施方案2262或2263所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之后施用。

2268.实施方案2262或2263所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之后约或不超过约1、2、3、4、5、6或7天，或者1、2、3或数周，或者1、2、3、4、5或6个月施用。

2269.前述实施方案中任一项所述的方法，其中使对象暴露于第二治疗剂或治疗和前述实施方案中任一项所述的药剂。

2270.前述实施方案中任一项所述的方法，其中使对象暴露于第二治疗剂或治疗的治疗作用和前述实施方案中任一项所述药剂的治疗作用。

2271.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂。

2272.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂。

2273.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是免疫治疗剂或包含免疫治疗剂。

2274.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂。

2275.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是抗体或包含抗体。

2276.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂，或者包含CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂。

2277.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是细胞或包含细胞。

2278.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂降低前述实施方案中任一项所述药剂或组合物的一种或更多种副作用。

2279.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药剂或组合物降低第二治疗剂的一种或更多种副作用。

2280.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是手术或包括手术。

2281.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是化学治疗或包括化学治疗。

2282.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是放射治疗或包括放射治疗。

2283.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是激素治疗或包括激素治疗。

2284.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是干细胞或骨髓移植或者包括干细胞或骨髓移植。

2285.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是免疫治疗或包括免疫治疗。

2286.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是T细胞治疗或包括T细胞治疗。

2287.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是CAR T细胞治疗或包括CART细胞治疗。

2288.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是向所述对象施用免疫细胞群或包括向所述对象施用免疫细胞群。

2289.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药剂或组合物降低第二治疗的一种或更多种副作用。

2290.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗或治疗剂的单位剂量与其单独施用时相比降低。

2291.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗或治疗剂的总剂量与其单独施用时相比降低。

2292.前述实施方案中任一项所述的方法，其中前述实施方案中任一项所述药剂或组合物的单位剂量与其单独施用时相比降低。

2293.前述实施方案中任一项所述的方法，其中前述实施方案中任一项所述药剂或组合物的总剂量与其单独施用时相比降低。

2294.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述组合治疗与单独施用或递送药剂或组合物时相比提供了更高的效力。

2295.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述组合治疗与单独施用或递送第二治疗剂或治疗时相比提供了更高的效力。

2296.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括评估核酸的表达。

2297.前述实施方案中任一项所述的方法，其中核酸的表达被调节。

2298.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括评估核酸转录物和/或其产物的水平。

2299.前述实施方案中任一项所述的方法，其中核酸转录物和/或其产物的水平被调节。

2300.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从对象收集样品，并评估所述样品中核酸的表达。

2301.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从对象收集样品，其中所述样品中核酸的表达被调节。

2302.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从系统中收集样品，并评估所述样品中核酸的表达。

2303.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从系统中收集样品，其中所述样品中核酸的表达被调节。

2304.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从对象收集样品，并评估所述样品中核酸转录物和/或其产物的水平。

2305.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从对象收集样品，并且所述样品中核酸转录物和/或其产物的水平被调节。

2306.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从系统中收集样品，并评估所述样品中核酸转录物和/或其产物的水平。

2307.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括从系统中收集样品，并且所述样品中核酸转录物和/或其产物的水平被调节。

2308.实施方案2296至2307中任一项所述的方法，其中样品是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官。

2309.实施方案2296至2308中任一项所述的方法，其中样品是癌细胞或包含癌细胞。

2310.实施方案2296至2309中任一项所述的方法，其中样品是结直肠癌细胞或包含结直肠癌细胞。

2311.实施方案2296至2310中任一项所述的方法，其中样品是COLO320DM细胞或包含COLO320DM细胞。

2312.实施方案2296至2311中任一项所述的方法，其中样品包含来自肿瘤的细胞。

2313.实施方案2296至2312中任一项所述的方法，其中样品包含来自肿瘤的组织。

2314.实施方案2296至2313中任一项所述的方法，其中样品是肿瘤或包含肿瘤。

2315.实施方案2296至2311中任一项所述的方法，其中样品来自肿瘤。

2316.实施方案2296至2315中任一项所述的方法，其中样品来自活检。

2317.实施方案2296至2316中任一项所述的方法，其中在一次或更多次施用或递送之后收集样品。

2318.实施方案2296至2317中任一项所述的方法，其中在一次或更多次施用或递送之后进行评估。

2319.实施方案2296至2318中任一项所述的方法，其中核酸是基因或包含基因。

2320.实施方案2296至2319中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集BCAT_GDS748_UP或表GS1。

2321.实施方案2296至2320中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集BCAT.100_UP.V1_UP或表GS2。

2322.实施方案2296至2321中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING或表GS3。

2323.实施方案2296至2322中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1或表GS4。

2324.实施方案2296至2323中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集REACTOME_RRNA_PROCESSING或表GS5。

2325.实施方案2296至2324中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_MYC_TARGETS_V1或表GS6。

2326.实施方案2296至2325中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_MYC_TARGETS_V2或表GS7。

2327.实施方案2296至2326中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION或表GS8。

2328.实施方案2296至2327中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_E2F_TARGETS或表GS9。

2329.实施方案2296至2328中任一项所述的方法，其中核酸选自基因集HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB或表GS10。

2330.实施方案2296至2329中任一项所述的方法，其中核酸是CCND2。

2331.实施方案2296至2330中任一项所述的方法，其中核酸是WNT5B。

2332.实施方案2296至2331中任一项所述的方法，其中核酸是AXIN2。

2333.实施方案2296至2332中任一项所述的方法，其中核酸是NKD1。

2334.实施方案2296至2333中任一项所述的方法，其中核酸是WNT6。

2335.实施方案2296至2334中任一项所述的方法，其中核酸是DKK1。

2336.实施方案2296至2335中任一项所述的方法，其中核酸是DKK4。

2337.实施方案2296至2336中任一项所述的方法，其中所述核酸的表达降低。

2338.实施方案2296至2337中任一项所述的方法，其中BCAT_GDS748_UP是负富集的。

2339.实施方案2296至2338中任一项所述的方法，其中BCAT.100_UP.V1_UP是负富集的。

2340.实施方案2296至2339中任一项所述的方法，其中HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING是负富集的。

2341.实施方案2296至2340中任一项所述的方法，其中RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1是负富集的。

2342.实施方案2296至2341中任一项所述的方法，其中REACTOME_RRNA_PROCESSING是负富集的。

2343.实施方案2296至2342中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V1是负富集的。

2344.实施方案2296至2343中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V2是负富集的。

2345.实施方案2296至2344中任一项所述的方法，其中HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION是负富集的。

2346.实施方案2296至2345中任一项所述的方法，其中HALLMARK_E2F_TARGETS是负富集的。

2347.实施方案2296至2346中任一项所述的方法，其中HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB是负富集的。

2348.实施方案2296至2347中任一项所述的方法，其中所述核酸的表达降低。

2349.实施方案2296至2348中任一项所述的方法，其中所述转录物和/或其产物的水平降低。

2350.实施方案2296至2349中任一项所述的方法，其中核酸的表达提高。

2351.实施方案2296至2350中任一项所述的方法，其中核酸转录物或其产物的水平提高。

2352.实施方案2350至2351中任一项所述的方法，其中所述核酸是CXCL12基因或包含CXCL12基因。

2353.实施方案2296至2352中任一项所述的方法，其中一个或更多个基因集独立地是正富集的。

2354.实施方案2296至2353中任一项所述的方法，其中施用或递送在评估之后持续一次或更多次。

2355.实施方案2296至2354中任一项所述的方法，其包括评价评估和继续施用或递送。

2356.实施方案2296至2355中任一项所述的方法，其中在评估之后调整施用或递送。

2357.实施方案2296至2356中任一项所述的方法，其包括评价评估和调整所述施用或递送。

2358.实施方案2296至2319中任一项所述的方法，其中施用或递送在评估之后中止。

2359.实施方案2296至2318和2358中任一项所述的方法，其包括评价评估和中止所述施用或递送。

2360.实施方案2356至2359中任一项所述的方法，其中SP5的表达保持大约相同或者是提高的。

2361.实施方案2356至2360中任一项所述的方法，其中CCND2的表达保持大约相同或者是提高的。

2362.实施方案2356至2361中任一项所述的方法，其中WNT5B的表达保持大约相同或者是提高的。

2363.实施方案2356至2362中任一项所述的方法，其中AXIN2的表达保持大约相同或者是提高的。

2364.实施方案2356至2363中任一项所述的方法，其中NKD1的表达保持大约相同或者是提高的。

2365.实施方案2356至2364中任一项所述的方法，其中WNT6的表达保持大约相同或者是提高的。

2366.实施方案2356至2365中任一项所述的方法，其中DKK1的表达保持大约相同或者是提高的。

2367.实施方案2356至2366中任一项所述的方法，其中DKK4的表达保持大约相同或者是提高的。

2368.实施方案2356至2367中任一项所述的方法，其中BCAT_GDS748_UP或表GS1中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2369.实施方案2356至2368中任一项所述的方法，其中BCAT.100_UP.V1_UP或表GS2中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2370.实施方案2356至2369中任一项所述的方法，其中HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING或表GS3中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2371.实施方案2356至2370中任一项所述的方法，其中RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1或表GS4中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2372.实施方案2356至2371中任一项所述的方法，其中REACTOME_RRNA_PROCESSING或表GS5中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2373.实施方案2356至2372中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V1或表GS6中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2374.实施方案2356至2373中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V2或表GS7中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2375.实施方案2356至2374中任一项所述的方法，其中HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION或表GS8中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2376.实施方案2356至2375中任一项所述的方法，其中HALLMARK_E2F_TARGETS或表GS9中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2377.实施方案2356至2376中任一项所述的方法，其中HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB或表GS10中的一种或更多种核酸的表达独立地保持大约相同或者是提高的。

2378.实施方案2356至2377中任一项所述的方法，其中CXCL12的表达独立地保持大约相同或者是降低的。

2379.实施方案2356至2378中任一项所述的方法，其中BCAT_GDS748_UP是未富集的或者是正富集的。

2380.实施方案2356至2379中任一项所述的方法，其中BCAT.100_UP.V1_UP是未富集的或者是正富集的。

2381.实施方案2356至2380中任一项所述的方法，其中HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING是未富集的或者是正富集的。

2382.实施方案2356至2381中任一项所述的方法，其中RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1是未富集的或者是正富集的。

2383.实施方案2356至2382中任一项所述的方法，其中REACTOME_RRNA_PROCESSING是未富集的或者是正富集的。

2384.实施方案2356至2383中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V1是未富集的或者是正富集的。

2385.实施方案2356至2384中任一项所述的方法，其中HALLMARK_MYC_TARGETS_V2是未富集的或者是正富集的。

2386.实施方案2356至2385中任一项所述的方法，其中HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION是未富集的或者是正富集的。

2387.实施方案2356至2386中任一项所述的方法，其中HALLMARK_E2F_TARGETS是未富集的或者是正富集的。

2388.实施方案2356至2387中任一项所述的方法，其中HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB是未富集的或者是正富集的。

2389.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在任何施用或递送之前的参考评估。

2390.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在任何施用或递送之前样品的参考评估。

2391.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在施用或递送时或者施用或递送期间的参考评估。

2392.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在施用或递送时或者施用或递送期间所收集样品的参考评估。

2393.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是早期施用或递送之后的参考评估。

2394.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在早期施用或递送之后所收集样品的参考评估。

2395.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在施用或递送参考剂之后的参考评估。

2396.前述实施方案中任一项所述的方法，其中比较(例如，降低、提高、富集、负富集、正富集等)是在施用或递送参考剂之后所收集样品的参考评估。

2397.实施方案2395至2396中任一项所述的方法，其中参考剂是治疗剂。

2398.实施方案2395至2396中任一项所述的方法，其中参考剂是非活性对照剂。

2399.实施方案2395至2398中任一项所述的方法，其中所述施用、递送和/或评估在相当的条件下进行。

2400.药剂、化合物或组合物，其通过前述实施方案中任一项所述的方法来制备和/或表征。

2401.前述实施方案中任一项所述的药剂、化合物或组合物，其通过前述实施方案中任一项所述的方法来制备和/或表征。

实施例

本领域技术人员将理解，多种技术可用于制备和评估所提供的药剂，包括根据本公开内容的多种肽(例如订书钉化肽)，例如可利用许多用于制备小分子和肽的技术来制备所提供药剂，并且多种测定可用于评估所提供药剂的特性和/或活性。以下描述了某些这样的可用的技术。如本文所表明的，在一些实施方案中，确定了所提供技术可以在蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction，PPI)、转录调节、增殖测定等中表现出纳摩尔级的基于细胞的活性。在一些实施方案中，确定了所提供技术具有有利的药物代谢动力学特性。在一些实施方案中，所提供技术的体内给药确定了β-联蛋白活性的中靶(on-target)药效学调节和在多种人异种移植物模型中的强的抗肿瘤活性，这确定了所提供技术可用于治疗如本文中所述的多种病症、障碍或疾病。

实施例1.肽合成。

尤其可根据本公开内容使用多种肽合成技术来制备肽。在许多实施方案中，通常在合适的固相上使用基于Fmoc的合成来制备肽。对于多种订书钉化肽，氨基酸残基通过合适的化学反应(例如，包含烯烃基的氨基酸的烯烃复分解)被订书钉化。本领域技术人员将理解，根据本公开内容，另一些合适的技术也可以用于订书钉化，例如在WO/2019/051327、WO/2020/041270等中描述的那些，肽订书钉状结构和用于制备肽的技术通过引用并入本文。

例如，在一些实施方案中，在Liberty Blue肽合成仪上，在Rink Protide酰胺树脂(伯甲酰胺)、乙基吲哚AM树脂(乙基酰胺)、氨基醇2-氯三苯甲基树脂(氨基醇)或具有预装载的C端氨基酸(羧酸)的Wang树脂上使用标准Liberty Blue条件，用在DMF中的1M DIC和在DMF中的1M Oxyma来合成肽。除了在将氨基酸订书钉化之后的残基和B5是双偶联之外，所有氨基酸均使用单偶联。对N端残基进行最终的Fmoc脱保护，并在室温下通过用合适的封端剂(例如，用于乙酸酯封端的5％乙酸酐、2.5％二异丙基乙胺和92.5％ NMP)处理树脂30分钟来进行封端(例如乙酸酯封端)。非乙酸酯酰胺封端附接有合适量的试剂，例如在合适的溶剂(例如，DMF)中的5当量羧酸、5当量DIC和5当量Oxyma。

内酰胺订书钉状结构和三唑订书钉状结构在烯烃复分解之前封闭。通过并入含氨基的残基作为Alloc保护的氨基酸并且并入含羧酸根的残基作为烯丙基保护的氨基酸来产生内酰胺订书钉状结构。通过用在二氯乙烷中的10mol％Pd(Ph₃P)₄，加10当量吗啉、苯基硅烷或二甲基巴比妥酸在室温下处理肽1小时来进行Alloc/烯丙基脱保护。通过用10当量Oxyma和10当量DIC在40℃下处理树脂2小时来进行内酰胺形成，然后排出并将树脂用DMF洗涤。

在肽的线性合成期间，通过并入含叠氮化物的氨基酸和含炔烃的氨基酸二者来产生三唑订书钉状结构。通过用硫酸铜(II)(2当量)和抗坏血酸钠(2当量)在叔丁醇/水(2/1)的混合物中处理酰化的线性肽来进行三唑环闭合。将该混合物在微波中于80℃下加热30分钟，并随后将树脂滤出，随后用DMF和甲醇洗涤。

烯烃复分解通过在合适的条件下用合适的复分解催化剂处理肽来进行，在一些实施方案中，任选地用在二氯乙烷中的30mol％Grubb的第一代催化剂(CAS172222-30-9)在40℃下处理多个循环(4个循环)持续2小时来进行，并在每次处理之后将树脂用二氯乙烷洗涤。

通过用在1,2-二氯苯中的新鲜30mol％Grubb第一代催化剂(CAS 172222-30-9)处理树脂来进行肽订书钉状结构氢化。添加三乙基硅烷(50当量)，并将树脂置于加热振动器中在50℃下过夜，然后用二氯乙烷洗涤。

通过用95％三氟乙酸和5％三异丙基硅烷处理树脂1小时来进行肽切割，并将在乙醚中的粗肽沉淀。通过具有MS检测和Waters XSelect CSH C18柱的制备型HPLC使用具有0.1％甲酸的水和具有0.1％甲酸的乙腈来进行纯化。通常来说，如果通过HPLC纯化来鉴定并分离异构体，则通过洗脱峰(例如，在220nm下的UV)将其分别分离并测试，否则将肽作为组合来分离(通常基于HPLC峰)并测试(在单一HPLC峰内的所有肽通常在单一组合物中一起测试)。

适用于合成的氨基酸是可商购的，或者可根据本公开内容来制备。某些氨基酸及其制备/制剂在以下中描述：优先权申请WO 2022/020651或WO 2022/020652，例如以下的制备：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(叔丁氧基羰基)苯基)丙酸、(S)-3-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(苄基氧基)-3-氧基丙基)苯甲酸叔丁酯、TfeGA等、氨基酸及其制备/制剂(包括方法、试剂、中间体等)，其各自均通过引用独立地并入本文。

下面示出了某些肽制剂作为实例。

具有在AA7与AA14之间桥接经取代的谷氨酰胺残基的订书钉状结构的化合物以以下方式进行合成：Fmoc-BztA-Glu(OAllyl)-protide树脂如上所述在Liberty Blue上合成。通过将烯丙基用在DCE中的10％Pd(Ph₃P)₄和10当量苯基硅烷在室温下处理1小时来进行脱保护。通过用在DMF中的4当量被保护的二胺、4当量DIC和4当量Oxyma在40℃下处理树脂2小时，将单-alloc保护的二胺与脱保护的Glu残基偶联。然后将树脂用DMF洗涤，并装载回到Liberty Blue中，以及完成位置7处具有Glu(OAllyl)的线性肽序列。如上所述将树脂乙酰基封端。通过用10mol％Pd(Ph3P)4加10当量吗啉处理肽来进行alloc/烯丙基脱保护，并且通过用在DMF中的10当量DIC和10当量Oxyma在40℃下处理树脂来进行内酰胺化。闭环复分解、切割和纯化如上所述进行。

I-45、I-46、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-52、I-53、I-54：在第7位和第14位赖氨酸残基之间具有订书钉状结构的化合物以以下方式产生：在如上所述的Liberty Blue上合成线性序列，在第7位和第14位并入Fmoc-Lys(ivDde)-OH。在乙酰基封端和烯烃复分解之后，通过在40℃下用DMF中的5％肼处理两个循环(持续30分钟)，然后用DMF洗涤来除去ivDde基团。然后将树脂用在DMF中的2当量二酸、5当量DIC和5当量Oxyma在40℃下处理2小时。然后将树脂用DMF和DCE洗涤，并如上所述切割和纯化。

I-303、I-517、I-518：通过在线性序列中并入Fmoc-Lys(ivDde)-OH来产生生物素化的肽。在乙酰基封端和烯烃复分解之后，通过在40℃下用DMF中的5％肼处理两个循环(持续30分钟)，然后用DMF洗涤，来除去ivDde基团。然后将树脂用在DMF中的3当量生物素-PEG8-酸(CAS2143964-62-7)、3当量HATU、10当量二异丙基乙胺在40℃下处理2小时。然后将树脂用DMF和DCE洗涤，并如上所述切割和纯化。

I-606、I-607：通过在线性序列中并入Fmoc-Lys(ivDde)-OH来产生最终序列中具有叠氮基赖氨酸的肽。在烯烃复分解之后，通过用DMF中的5％肼在40℃下处理两个循环(持续30分钟)，然后用DMF洗涤，来除去ivDde基团。然后将树脂用在DMF中的3当量1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物硫酸盐(CAS1357503-23-1)、9当量二异丙基乙胺和0.5当量五水合硫酸铜(II)于40℃下处理3小时。然后将树脂用DMF、水、DMF和DCE洗涤，并如上所述切割和纯化。

含半胱氨酸的订书钉状结构在烯烃复分解、肽切割和纯化之后封闭。在小瓶中，将经纯化的双半胱氨酸肽溶解在DMF中，并添加5当量二溴接头，随后是100mM碳酸氢铵pH 8缓冲液，随后是DTT(10mM)。在订书钉化完成之后，将粗制反应混合物如上所述通过制备型HPLC进行纯化。

I-469：在Rink酰胺树脂上合成

Ac-PL3-OAsp-Npg-B5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-2F3MeF-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂，并如上安装内酰胺订书钉状结构。将含有200mg树脂结合的肽的塑料注射器在0.5mL DMF中溶胀，所述树脂结合的肽含有游离N端胺。向溶胀的树脂添加(2S)-4-(叔丁氧基)-2-羟基-4-氧代丁酸(85.5mg，0.45mmol)在0.5mL DMF、450μL 1M DIC和450μL 1M Oxyma中的溶液。将注射器在室温下摇动90分钟。然后将树脂用DMF、DCM、MeOH，并再用DCM洗涤，随后在真空下干燥。将树脂结合的肽在0.5mL DCM中溶胀。向溶胀的树脂添加500μL在DCM中的0.1M DMAP，随后是PL3-Ac(88.75mg 0.45mmol)和DCC(92.8mg0.45mmol)在DCM中的溶液。将注射器在40℃下摇动3小时。然后将树脂用DMF、DCM、MeOH，并再用DCM洗涤，随后在真空下干燥。然后如上所述进行闭环复分解、肽切割和纯化。

I-427：在Rink酰胺树脂上合成

Fmoc-R5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-3Thi-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂，并如上所述安装内酰胺订书钉状结构。在底部配备有多孔聚丙烯圆盘的聚丙烯注射器上，将0.05mmol(约0.18g)树脂上的中间体1在DCE上溶胀15分钟。R5与PyrS2的侧链之间的闭环复分解(ring closing metathesis，RCM)在标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，在40℃下，2×2小时，在DCE中)下进行。之后将树脂用DCE 2×、DMF 2×、DCM、MeOH和DCM洗涤。接下来，将树脂在DMF中溶胀15分钟，用在DMF 2×中的20％哌啶处理25分钟，并用DMF5×和NMP 2×洗涤。向溶胀的树脂添加Fmoc-AllylGly-OH(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)在NMP(0.4M)中的预活化混合物。将混合物在室温下摇动2至3小时。氯醌测试指示完全偶联。然后将树脂用DMF 5×洗涤，并用Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-αMePro-OH和4-戊烯酸重复上述循环。现在在标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，40℃，2×2小时，在DCE中)下进行4-戊烯酸N端封端与AllylGly的侧链之间的第二RCM。然后将树脂用DMF 4×、DCM 3×、MeOH、DCM洗涤，并在高真空下干燥。

在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(1.5mg)。

I-429：在该合成中使用与I-427所述相同的实验程序。唯一的区别是在线性肽合成的最后一个步骤时偶联5-己烯酸。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(1.3mg)。

I-428：从Fmoc-R5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-3Thi-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂开始，在底部配备有多孔聚丙烯圆盘的聚丙烯注射器中，将0.05mmol(约0.18g)树脂上的中间体1在DCE上溶胀15分钟。R5与PyrS2的侧链之间的闭环复分解(RCM)通过标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，在40℃下，2×2小时，在DCE中)进行。在将树脂用DCE2×、DMF 2×、DCM、MeOH和DCM洗涤之后，将其在1,2-二氯苯(DCB)中溶胀15分钟。将溶剂排干，并向树脂添加约15mg作为固体的Grubbs I催化剂。将注射器用移动的柱塞(plunger)进行封闭，随后通过针头将三乙基硅烷(50当量)和DCB(0.6mL)添加至混合物。将注射器在50℃下摇动18小时，以产生相应的i+7降低的订书钉状结构。然后将树脂用DMF 4×、DCM 3×、MeOH、DCM和DMF洗涤。接下来，将树脂在DMF中溶胀15分钟，用在DMF 2×中的20％哌啶处理25分钟，并用DMF 5×和NMP 2×洗涤。向溶胀的树脂添加Fmoc-AllylGly-OH(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)在NMP(0.4M)中的预活化混合物。将混合物在室温下摇动2至3小时。氯醌测试指示完全偶联。然后将树脂用DMF 5×洗涤，并用Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-αMePro-OH和4-戊烯酸重复上述循环。现在通过标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，40℃，2×2小时，在DCE中)进行在4-戊烯酸N端封端与AllylGly的侧链之间的第二RCM。然后将树脂用DMF 4×、DCM 3×、MeOH、DCM洗涤，并在高真空下干燥。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(5.2mg)。

I-431：在该合成中使用了与I-428所述相同的实验程序。唯一的区别是在线性肽合成的最后一个步骤时偶联5-己烯酸。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(0.85mg)。

I-425：从Fmoc-R5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-3Thi-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂开始，在底部配备有多孔聚丙烯圆盘的聚丙烯注射器中，将0.05mmol(约0.18g)树脂上高级中间体前体在DMF中溶胀15分钟，用在DMF 2×中的20％哌啶处理25分钟，并用DMF 5×和NMP 2×洗涤，在所述树脂上高级中间体前体中尚未形成订书钉状结构(例如，在R5与Pyrs2之间的(i,i+7)订书钉状结构)。向溶胀的树脂添加Fmoc-AllylGly-OH(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)在NMP(0.4M)中的预活化混合物。将混合物在室温下摇动2至3小时。氯醌测试指示完全偶联。然后将树脂用DMF 6×洗涤，并用Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-αMePro-OH和4-戊烯酸重复上述循环。4-戊烯酸N端封端与AllylGly的侧链之间以及氨基酸R5与PyrS2的侧链之间的同时RCM通过标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，40℃，4×2小时，在DCE中)进行。之后，将树脂用DCE、DCM、DMF、MeOH和DCM充分洗涤，并在高真空下干燥3至4小时。将树脂在1,2-二氯苯(DCB)中溶胀15分钟。将溶剂排干，并向树脂添加约15mg作为固体的Grubbs I催化剂。将注射器用移动的柱塞进行封闭，随后通过针将三乙基硅烷(50当量)和DCB(0.6mL)添加至混合物。将注射器在50℃下摇动18小时，以产生相应的完全还原的类似物。然后将树脂用DMF 4×、DCM 3×、MeOH、DCM洗涤，并在高真空下干燥。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(2mg)。

I-426：在该合成中使用了与I-425所述相同的实验程序。唯一的区别是在线性肽合成的最后一个步骤中偶联5-己烯酸。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(1.5mg)。

I-471：从Fmoc-R5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-3Thi-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂开始，在底部配备有多孔聚丙烯圆盘的聚丙烯注射器中，将0.05mmol(约0.18g)树脂上高级中间体前体在DMF中溶胀15分钟，用在DMF 2×中的20％哌啶处理25分钟，并用DMF 5×和NMP 2×洗涤，在所述树脂上高级中间体前体中尚未形成订书钉状结构(例如，在R5与Pyrs2之间的(i,i+7)订书钉状结构)。向溶胀的树脂添加Fmoc-AllylGly-OH(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)在NMP(0.4M)中的预活化混合物。将混合物在室温下摇动2至3小时。氯醌测试指示完全偶联。然后将树脂用DMF 6×洗涤。用Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-αMePro-OH和2-(丙-2-烯-1-基氧基)-苯甲酸重复上述循环。苯甲酰基-O-烯丙基N端封端与AllylGly的侧链之间以及氨基酸R5与PyrS2的侧链之间的同时闭环复分解(RCM)通过标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，40℃，3x 3小时，在DCE中)进行。将树脂用DCE、DCM、DMF、MeOH和DCM充分洗涤，并在高真空下干燥3至4小时。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(0.83mg)。

I-519：从Fmoc-R5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-3Thi-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂开始，在底部配备有多孔聚丙烯圆盘的聚丙烯注射器中，将0.05mmol(约0.18g)树脂上高级中间体前体在DCE中溶胀15分钟，在所述树脂上高级中间体前体中尚未形成订书钉状结构(例如，在R5与Pyrs2之间的(i,i+7)订书钉状结构)。通过标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，40℃，2x 2小时，在DCE中)进行R5与Pyrs2的侧链之间的闭环复分解(RCM)。然后将树脂用DCE 3×和DMF 3×洗涤。之后，将树脂在DMF中溶胀15分钟，用DMF中的20％哌啶处理2×25分钟，并用DMF 5×和NMP 2×洗涤。向溶胀的树脂添加Fmoc-Dap(ivDde)-OH(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)在NMP(0.4M)中的预活化混合物。将混合物在室温下摇动2至3小时。然后将树脂用DMF 6×洗涤，并用Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-αMePro-OH和5-己烯酸重复上述循环。通过用5％的肼在DMF中的溶液于40℃下处理DMF溶胀的树脂2×20分钟，将二氨基丙酸(Dap)侧链上的ivDde保护基除去。之后，将树脂用DMF和2×NMP充分洗涤。向溶胀的树脂添加在NMP中的邻硝基苯磺酰氯(4当量)和2,4,6-可力丁(4当量)，并在室温下将反应摇动30分钟，以得到所期望的N-活化的中间体。将树脂用DMF充分洗涤。用在DMF中的烯丙基溴(15当量)和DBU(15当量)进行活化伯胺的N-烷基化，在室温下将树脂摇动2天。将树脂用DMF和2×NMP充分洗涤。为了推动N-烷基化反应完成，在微波条件下，用在NMP中的烯丙基溴(15当量)和2,6-卢剔啶(15当量)于110℃下处理树脂30分钟。将树脂用DMF和2×NMP充分洗涤，并通过LCMS进行的试验切割和分析显示反应完全。通过用在NMP中的巯基乙醇(10当量)和DBU(5当量)处理树脂(室温下2×20分钟)，将N-活化基团(oNBS)除去。在微波条件下，用苄基溴(10当量)和2,6-卢剔啶(15当量)在110℃下使Dap侧链处所得的仲胺烷基化，2×25分钟。5-己烯酸N端封端与Dap(烯丙基)的侧链之间的第二RCM通过标准方案(30mol％Grubbs I催化剂，40℃，2×2小时，在DCE中)进行。将树脂用DCE、DCM、DMF、MeOH和DCM充分洗涤，并在高真空下干燥3至4小时。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(0.55mg)。

I-520：在该合成中使用了与I-519所述相同的实验程序。唯一的区别是使用在NMP中的苯甲酸(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)于室温下使Dap侧链处所产生的仲胺酰化(代替烷基化)2至3小时。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)从树脂上切割肽2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(0.62mg)。

I-564：在该合成中使用了与I-519所述相同的实验程序，同时有两处重要的变化。第一是在微波条件下，使用新戊酰氯(7当量)和NMM(10当量)在77℃下使Dap侧链处所产生的仲胺酰化(代替烷基化)15分钟。第二，将树脂在1,2-二氯苯(DCB)中溶胀15分钟，随后在将溶剂排出之后，添加约15mg作为固体的Grubbs I催化剂。将注射器用移动的柱塞进行封闭，并通过针将三乙基硅烷(50当量)和约0.6mL的DCB添加至混合物。将注射器在50℃下摇动18小时，以产生相应的完全还原的类似物。然后将树脂用DMF 4×、DCM 3×、MeOH和DCM洗涤，并在高真空下干燥。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(1.36mg)。

I-565：在该合成中使用了与I-564所述相同的实验程序。唯一的区别是使用在NMP中的环己烷羧酸(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)于室温下使Dap侧链处所产生的仲胺酰化2至3小时。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将获得的剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(1.19mg)。

I-562：在该合成中使用了与I-519所述相似的实验步骤，但是具有三个重要的变化。第一，使用4-戊烯酸作为N端封端基团。第二，在微波条件下，用苄基溴(10当量)和2,6-卢剔啶(15当量)在110℃下对Dap侧链处的仲胺进行N-烷基化，2×25分钟。第三，两种烯烃订书钉状结构同时减少。将树脂在1,2-二氯苯(DCB)中溶胀15分钟，将溶剂排干，并向树脂添加约15mg作为固体的Grubbs I催化剂。将注射器用移动的活塞封闭，并通过针将三乙基硅烷(50当量)和DCB(0.6mL)添加至混合物。将注射器在50℃下摇动18小时，以产生相应的完全还原的类似物。然后将树脂用DMF 4×、DCM 3×、MeOH和DCM洗涤，并在高真空下干燥。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将所获得剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(0.44mg)。

I-563：在该合成中使用了与I-562所述相同的实验程序。唯一的区别是使用在NMP中的苯甲酸(5当量)、Oxyma(5当量)和DIC(5当量)于室温下使Dap侧链处所产生的仲胺酰化(代替烷基化)2至3小时。在室温下用3ml TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)将肽从树脂中切割持续2小时，然后通过冷乙醚进行沉淀，并将获得的剩余物施加至反相HPLC柱以在冻干纯级分之后得到作为白色粉末的标题化合物(1.19mg)。

质谱如下进行：在40℃下，在Waters Acquity UPLC-MS系统上用2.1×50mm、1.7μMCSH C18柱，使用95/5水/乙腈至5/95水/乙腈的梯度，在7分钟内注射2uL的200uM的肽在DMSO中的溶液，流量＝0.6mL/分钟。在正负电离模式二者下分析产物峰。

实施例2.所提供技术可以提供改进的特性和/或活性。

在一些实施方案中，评估溶解度。在一些实施方案中，下面示出了可用的方案作为实例：将50uM肽在99.5％ PBS/0.5％ DMSO中于37℃下孵育15分钟。在超速离心PBS溶液之后，通过HPLC分析上清液，并与HPLC注射50uM肽DMSO溶液进行比较。溶解度由以下确定：[(PBS峰面积)/(DMSO峰面积)]*50μM。在一些实施方案中，如使用这样的方案所测量的，所提供的药剂(例如，订书钉化肽)的溶解度为约或至少约1至50、10至50、10、20、30、40或50uM。

在一些实施方案中，评估所提供的药剂(例如，订书钉化肽)的LogD。在一些实施方案中，使用以下程序作为实例来评估摇瓶LogD。在一些实施方案中，某些药剂(例如，订书钉化肽)的摇瓶LogD为约0至3、0.1至2.5、0.5至2、1至2、1.5至2或者约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3。

所需仪器：

EP移液器(EP Motion)

4titude板密封器

样品扫描仪

Hamilton脱盖器

Eppendorf离心机

Eppendorf振动器

声波仪

Agilent单四极杆HPLC-MS

所需材料：

Eppendorf 384孔100uL体积板

Eppendorf 96孔1mL板

Eppendorf 96孔500uL板

EP移液器

EP移液器50uL、300uL、1000uL吸头(tip)。

针对板生成的准备：

1.从化合物管理中取出一托盘等分试样。

2.使用最多45种化合物，并将最后3个点留作标准品的等分试样。

3.扫描样品扫描(SampleScan)上的等分试样的板。

4.获取扫描值并生成excel文件。

5.从输出的excel中生成.csv文件

a.该.csv应包含两列

i.第一列：样品位置

ii.第二列：样品名称。

6.在离心机中以3000rpm旋转化合物15秒。

7.使用Hamilton脱盖器对等分试样脱盖。

8.将托盘中的等分试样放至EP移液器。

板生成：

1.在EP移液器上选择：

a.Home＞Chemistry＞logDPart1v1_100mL_NoSTD。

2.根据仪器放置等分试样、吸头、板(96孔1mL Eppendorf板)和储器。

a.储器包含pH 7.4的预饱和辛醇和pH 7.4的预饱和缓冲液。

3.确保样品总数读出为48。

4.选择运行，并确保选择了“检测体积”，您可以取消选择“检查吸头”和“实验室器具放置”。

5.运行方法。

6.将完成的96孔板移出。清理EP移液器。

7.将完成的板放至化合物管理，并打开4titude板密封器。

a.等到板密封器显示温度为170C。

b.将银片置于板上，利用金保持器将银片固定在适当的位置。

c.选择操作，将板置于保持器中，并且保持器在适当的位置。再次按下操作。

d.一旦板被弹出，则使用滚筒将其牢牢密封。

8.将板翻转，置于Eppendorf振动器上以2000rpm持续1小时。

9.将板移出，声处理10分钟。

10.以3000rpm离心10分钟。

板生成：最终

1.在EP移液器上选择：

a.Home＞Chemistry＞logDPart2v1_80mL

2.根据仪器放置等分试样、吸头、板(96孔1mL Eppendorf板、96孔500mLEppendorf板、384孔100μL板(最终))和储器。

a.储器包含(50/50)pH 7.4的预饱和辛醇/DMSO、DMSO、乙腈和pH 7.4的预饱和缓冲液。

3.确保样品总数读出为48。

5.运行方法。

6.将完成的96孔板和最终的384孔板移出。清理EP移液器。

7.用橡胶板密封器密封两个96孔板，储存在4C冷藏箱中。

8.将完成的最终板放至化合物管理，并打开4titude板密封器。

a.等到板密封器显示温度为170C。

b.将可刺穿的银片置于板上，利用金保持器将银片固定在适当的位置。

d.一旦板被弹出，则使用滚筒(roller)将其牢牢密封。

9.前往Agilent HPLCMS。

板编程：

1.打开Agilent HPLCMS上的化学工作站(Chemstation)。

2.确保缓冲液C(具有0.1％甲酸的水)、D(具有0.1％甲酸的乙腈)和清洗液(MeOH)是充满的。

3.点击绿色开启按钮，以使仪器有足够的时间平衡，同时对序列进行编程。

4.点击顶部下拉菜单中的序列按钮：

a.选择新的序列

b.将序列保存为yyyymmdd_sol。

5.从序列列表中：

a.选择导入样品。

b.点击浏览并找到先前创建的.csv文件。

c.点击下一步，然后点击完成。

6.打开序列：

a.只需填写的列是位置：

b.和样品名称：

7.双击方法框：

a.选择10_mincd 60-95

8.对于注射体积输入10，将注射10uL。

9.在注射数中输入2，表示2次注射/孔。

10.现在突出包含方法、注射体积和注射数目的列，并向下拖动到序列的底部。按住Ctrl并右键点击，选择向下填充。

11.在第一个和最后一个狭槽(slot)中添加空白样品。

a.对于样品位置输入D1B-D1。

b.对于样品名称输入空白。

c.输入相同的方法10_mincd 60-95。

d.输入10作为注射体积。

e.输入4作为注射数。

12.右键点击质谱仪的小部件(widget)，并输入选择运行的化合物的质量范围。

13.点击开始。

数据处理：

1.打开化学工作站软件的离线版本，按日期选择所期望的序列。

2.双击包含目的化合物的行。这将得到色谱图。

a.选择定界工具以移除任何自动积分(automatic integration)。

b.选择质量的平均色谱工具，并将其拖动到目的峰上。

c.找到预期质量。

d.再次返回到峰定界工具，并将其拖动到包含目的质量的峰上，以对峰进行积分。

e.对同一化合物的第二次制备进行相同的操作。

3.将积分的化合物结果导出为pdf。

4.得到积分面积并将其输入到excel中的输入表中。

5.一旦输入所有结果，则excel中的函数将自动计算平均Logd和标准偏差。

a.为了说明在整个板创建过程中的稀释，Logd的最终计算如下所示：

i.Logd＝log((辛醇峰*40)/(缓冲液峰*2))。

ii.平均Logd是计算出的峰1和2的Logd值的平均值，同样也是计算出的峰1和2的Logd值的标准偏差。

iii.特殊情况：仅在辛醇相中看到的Logd表示为＞0，仅在缓冲相中看到的Logd表示为＜0。

iv.如果在任一相中都看不到化合物，其可能表明存在溶解度问题。一般标注为Div/0！并且观察结果包含在注释部分。

本文中示出了某些结果作为实例。

实施例3.多种所提供的肽可与β-联蛋白结合。

如本领域技术人员将理解的，根据本公开内容可利用许多技术来评估与靶标(例如β-联蛋白)的结合。下面描述了某些可用的技术和结果作为实例。

在一些实施方案中，测定为荧光偏振。下面描述了可用的方案作为实例。

荧光偏振IC50：使用Mosquito(SPT)将肽溶液在90％ DMSO中进行3倍连续稀释，并将40nL经滴定的肽添加到20uL缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，125mM NaCl，2％甘油，0.5mMEDTA，0.05％v/v普朗尼克酸(pluronic acid))中，达到最终浓度为10uM至5nM，通过Multidrop^TM Combi(Thermo Scientific)将其平板接种到黑色聚苯乙烯384孔板(Corning)中。制备探针溶液(在缓冲液中与10nM经5FAM标记的TCF4第10至53位残基(Uniprot IDQ9NQB0)肽混合的10nM全长β-联蛋白(Uniprot ID P35222))，并使用Multidrop^TM Combi(Thermo Scientific)以每孔20uL进行平板接种。将板在20℃下避光孵育60分钟，随后进行读取。在CLARIOstar读板仪(BMG Labtech)上一式两份地进行读取，并使用内部脚本将数据拟合至具有hill斜率的1:1结合模型。所有提供的浓度都是最终浓度。下表E1中示出了某些结果作为实例。

在一些实施方案中，可通过表面等离子体共振(surface plasmon resonance，SPR)来测量与β-联蛋白的结合。下面描述了可用的方案作为实例。多种药剂(例如在E2中作为实例示出的那些)显示出与β-联蛋白结合，在一些实施方案中，其具有低或亚nM Kd；另一些值(例如t_1/2)也可以评估并在多种情况下评估。

将DMSO中浓度为10mM的肽稀释到Biacore^TM运行缓冲液(50mM Tris pH 8.0，300mMNaCl，2％甘油，0.5mM TCEP，0.5mM EDTA，0.005％吐温-20，0.09％ DMSO)中，以得到合适的稀释范围。然后使用Biacore^TM生物素CAPture试剂盒(GE Healthcare)在Biacore^TM S200上分析这些稀释的肽样品，所述试剂盒已用生物素化的β-联蛋白第134至665位残基(UniprotID P35222)功能化。使用拟合至1:1结合模型的Biacore^TM Insight评估软件对结果进行分析。

实施例4.所提供技术可在细胞中调节与β-联蛋白的相互作用。

可利用多种技术在细胞中评估所提供化合物(例如，订书钉化肽)的特性和/或活性。在一些实施方案中，可用的测定是评估β-联蛋白/TCF4接合的Nano-BRET靶接合测定。下面描述了可用的方案作为实例。

在第1天，接种HEK293细胞。使用约70％汇合的细胞。在不使用PBS洗涤的情况下用胰蛋白酶消化细胞(例如5ml胰蛋白酶/75瓶，在室温下持续2至5分钟)。用10mLMEM培养基猝灭胰蛋白酶。将细胞转移至falcon管。在室温下在250g下旋转(spin down)5分钟。丢弃上清液。轻轻地将细胞重悬在10mLMEM培养基中。对细胞计数两次，并计算需要多少细胞。使用MEM培养基以7M细胞/12ml/75cm2瓶来平板接种亲代HEK293细胞系。将板摇动数次以使细胞均匀分散。在37℃、5％CO₂下孵育5小时。细胞应均匀铺开，并在例如5小时之后约70％汇合。

Nano-BRET构建体(B-cat-Halo&TCF4-Luc)的转染：使Fugen-HD转染试剂达到室温。通过倒置管进行混合，如果沉淀物是可见的，则温热至37℃并使其冷却至室温。在显微镜下检查瓶中的细胞汇合(70％至80％)。向含有细胞的瓶中添加LiCl(LiCl 30mM工作浓度，LiCl可以是GSK3抑制剂并降低β-联蛋白降解)。在含有测定培养基的管中基于制造商说明来制备转染混合物(参见下表的实例)：

转染混合物制备物

最后添加FuGene并轻轻混合。不进行涡旋。将转染混合物在室温下孵育10至15分钟。如果待测试超过一个靶对，则针对其他构建体对使用上表来计算转染混合物的量。每瓶轻轻添加700uL的转染混合物，并将板轻轻摇动数次。将细胞在37℃、5％ CO2下孵育18至24小时。

在第2天，收获经转染的细胞并且将其重新平板接种在384孔板中，并在孔中预分配培养基和化合物。在384孔板的所有孔中分配20μL含30mM LiCl的测定培养基。在一些实施方案中，利用液体处理系统来制备最高浓度为10mM的化合物板，并以1:3的方式连续稀释至最低浓度为13uM。将80nL这些化合物系列分配到预先分配在板中的20uL培养基中。这在孔中产生了2×浓度，一旦添加细胞，则该浓度将进一步被稀释。

在进行化合物稀释和分配的同时，在Falcon管中收集来自经转染细胞瓶中的培养基。这是为了收获漂浮物，因为它们可仍然是有生存力的和经转染的。在不使用PBS洗涤的情况下用胰蛋白酶消化细胞(5ml胰蛋白酶/瓶)。用5mL的MEM培养基猝灭胰蛋白酶。收集细胞并添加至falcon管。用5至10mL MEM培养基洗涤瓶，并添加至falcon管。在室温下在250g下旋转5分钟。丢弃上清液。轻轻地将细胞重悬于5mL测定培养基(任选地包含LiCl)中。对细胞计数两次，并计算平均计数。在细胞稀释液中以1:500稀释NanoBRET^TM 618配体。除了一列384孔板之外，每孔分配20μL细胞悬液(5,000个细胞/40μL/孔)(使用板，例如Corning Solid White Flat Bottom TC处理板)。对于最后一列，添加20μL含有等量DMSO的细胞。LiCl浓度为30mM。将该细胞分配至20μL含化合物的培养基，使化合物浓度达到我们所期望的最终工作稀释度。在37℃、5％ CO2下孵育过夜。

在第3天，用Nano-BRET底物读取荧光。从培养箱中移出板以使其达到室温(30分钟)。将CTG试剂也平衡至室温。在测定培养基中以1:100稀释Nano-BRET底物。向每个孔添加10μL稀释的底物，并摇动30秒。立即(10分钟内)在ClarioSTAR或GloMAX上读取。在460nm下供体发射。在618nm下接受体发射。使用相同的板来测量细胞生存力(细胞效价-Glo-2.0(Cell Titer-Glo，CTG)生存力测试)。在读取BRET信号之后，以1:2的比率向每个孔中添加CTG试剂，并在定轨振动器上摇动2分钟。在室温下孵育10至30分钟。在ClarioSTAR或GloMAX上读取发光。使用双参数Hill函数、以及高对照(有配体的细胞)和低对照(无配体的细胞)以R、Log(抑制剂)相对于响应使用非线性回归进行分析，以测量每种化合物的绝对IC50(AbsIC50＝X[50])。

表E1中示出了某些结果作为实例。

报道物IC50：所提供技术的活性也在如下所述的TCF报道物测定中确定。本领域技术人员将理解，可使用其他合适的试剂并且可调节多种参数。

在第1天，将不超过约60％至70％汇合的瓶中培养的细胞(例如，DLD1)用PBS进行洗涤，并在3ml/T75中进行胰蛋白酶化，直至细胞自由漂浮。将细胞在1100RPM下旋转5分钟。在旋转之后，轻轻吸出上清液，并将细胞重悬于10mL测定培养基(4％ FBS RPMI或20％ FBSRPMI，取决于所期望的血清浓度)中。使用Countess细胞计数器对细胞计数两次，将计数平均化，并调节细胞浓度。在40uL测定培养基中，所期望的接种密度为2500个细胞/孔。使用Multidrop Combi，将细胞平板接种在384孔白色固体底板的1至22列中。将无细胞测定培养基添加至第23和24列。将测定板在培养箱的顶层架(背面)于37℃、5％ CO2下孵育过夜。

在第二天，添加化合物。储备溶液为10mM。液体处理系统用于制备化合物稀释液并将化合物分配到测定板中。将化合物在90％ DMSO中连续稀释1/2或1/3(取决于所期望的测定条件)，以产生7点剂量曲线。从化合物板中，将80nL化合物直接分配到测定板的孔中，以产生从20uM时开始并在313nM(1/2稀释物)或27nM(1/3稀释物)时结束的剂量曲线。未经处理的对照孔仅接受90％ DMSO。将测定板在培养箱的顶层架(背面)于37℃、5％ CO2下孵育过夜。

在第3天，使用细胞-效价Fluor(CTF，Promega)读取生存力，并使用BrightGlo(Promega)读取TCF活性。使用35uL底物与14mL缓冲液将CTF混合至5×浓度。使用MultidropCombi，将温热的CTF直接添加至未经冷却的测定板的第1至23列中，10uL/孔。将测定板在培养箱的顶层板(背面)于37℃、5％ CO2下孵育2小时，并随后移出。从培养箱中移出测定板的时间间隔为5分钟。将板冷却40分钟，避光，并使用GloMax CTF程序(高灵敏度)读取。

在读取CTF之后，使用Multidrop Combi，将室温BrightGlo添加至室温测定板的第1至23列中，35uL/孔。将板在室温下孵育2分钟，避光。然后使用ClarioStar终点发光读出仪来读取板。

使用R中的非线性回归，Log(抑制剂)vs.响应(采用两个参数的Hill函数)、以及高对照(经DMSO处理的细胞)和低对照(无细胞孔)进行分析，以测量每种化合物的绝对IC50(AbsIC50＝X[50])。

对于多种药剂(例如，表E2或表E3中的某些订书钉化肽)，观察到低或亚uM IC50。表E1中示出了某些结果作为实例。

COLO320DM增殖测定IC50：在一些实施方案中，使用与某些病症、障碍或疾病相关或来自某些病症、障碍或疾病的细胞系来评估所提供技术对细胞增殖的抑制。在一些实施方案中，在COLO320DM细胞中评估细胞增殖。在一些实施方案中，使用以下程序进行评估：在第1天，将T75瓶中培养的COLO320DM细胞在3mL 0.25％胰蛋白酶/EDTA中进行胰蛋白酶消化5分钟，并用10mLRPMI-1640+4％ HI FBS测定培养基猝灭。将细胞在1200rpm下旋转5分钟，收集细胞沉淀并以5000个细胞/mL重悬于测定培养基中。使用Combi液体处理器，将细胞分配(50uL，250个细胞/孔)到三个384孔板中。将板在37℃、5％ CO2下孵育18至22小时。在第2天，添加化合物。使用液体处理系统来制备化合物稀释液并将化合物分配到测定板中。将化合物在90％DMSO中以1/2进行连续稀释以产生7个点剂量曲线。将100nL化合物从化合物板中直接分配到测定板的孔中以产生以20uM开始并以313nM结束的剂量曲线。将测定板在37℃、5％CO2下孵育96小时。在第6天，将测定板从培养箱中移出，并允许在室温下放置30分钟。使用液体处理器，将20uL的CellTiter Glo试剂添加至每个孔。将测定板摇动2分钟，并允许在工作台上放置10至15分钟。在GloMax微板读取仪上使用CellTiter Glo方案读取测定板，并使用GraphPad Prism分析数据。确定了多种药剂，包括表E2中的多种订书钉化肽的活性。下表E1中示出了某些结果。

表E1.作为实例的多种组合物的某些数据。

表E2中描述了订书钉化肽的结构信息和组合物。

1.化合物ID

2.β-联蛋白FP IC50(nM)：

A≤50nM；50nM＜B≤200nM；200nM＜C≤750nM；750nM＜D≤1000nM；E＞1000nM

3.NanoBRET Abs IC50(uM)：

A≤1.5uM；1.5uM＜B≤3.0uM；3.0uM＜C≤10.0uM；D＞10.0uM

4.DLD1 4％Abs IC50(uM)：

“+”≤1.0uM；1.0uM＜“++”≤5.0uM；“+++”＞5.0uM

5.COLO320DM增殖Abs IC50(uM)：

“+”≤10.0uM；10.0uM＜“++”≤20.0uM；“+++”＞20.0uM

6.计算的质量

7.实测值m/z(正模式)

8.实测值m/z(负模式)

9.C＝C双键(例如，-CH＝CH-)还原为单键(例如，-CH₂-CH₂-)。A：每个订书钉状结构中的-CH＝CH-还原为-CH₂-CH₂-；B：在C端侧订书钉状结构中的-CH＝CH-还原为-CH₂-CH₂-(参见例如，参见作为实例的I-428和I-432的制备)。

表E2.作为实例的某些肽及其组合物。

除非另有说明，否则肽是订书钉化的(本公开内容尤其还提供了这样的肽的未订书钉化形式(其任选地被一个或更多个保护基保护(例如，N端、C端、侧链等的保护))及其中间体)。如本领域技术人员所理解的，订书钉化可提供多于一种立体异构体(例如，双键E/Z和/或非对映异构体)。在一些实施方案中，订书钉状结构中的双键是E。在一些实施方案中，订书钉状结构中的双键是Z。在一些实施方案中，异构体(或其组合)单独列出(通常基于洗脱顺序中的反相HPLC峰(例如，通过UV(例如，在220nm下)和/或MS检测)：与每个较晚洗脱的峰(如果有的话)相比，每个较早洗脱的峰被分配更小的ID号；在一些情况下，峰可包含两种或更多种异构体；在一些情况下，异构体没有被分离(或单一异构体)，例如，当HPLC上存在一个峰时)。在多种测定中使用的组合物通常是订书钉化肽；本公开内容还提供了在订书钉化之前的肽及其组合物。通用的HPLC方法：Xselect CSH C18柱1.7um 2.1×50mm柱温40℃；流量0.6mL/分钟；乙腈和水二者中的0.1％甲酸，从5％至95％乙腈的梯度为7.2分钟。在一些实施方案中，使用不同的梯度和/或C8柱。

在下表E3中示出了多种另外的药剂和组合物的多种另外的评估的某些结果。对于说明，参见表E1和表E2。这些数据尤其确定了本公开内容的技术可提供多种活性和/或益处。

表E3.作为实例的多种组合物的某些数据。

对于表中描述的药剂，如前所述，在多个实施方案中，N端封端(N端)通过R₁与第一氨基酸(AA1)的氨基(R₁)连接。在一些实施方案中，N端封端可以被适当地认为是AA1的一部分。从那里，氨基酸的每个羧酸根(R₂)与随后的氨基酸的氨基(R₁)连接，直至最后氨基酸的羧酸根(R₂)与C端基团的R₁连接。对于任何具有支化点(R₃)的氨基酸，并且括号中指示了支化单体，括号中单体的R₁与氨基酸的R₃连接。对于具有两个潜在支化点(R₃和R₄)的氨基酸Dap，如果指示两个支化，则第一支化的R₁与R₃连接，并且第二支化的R₁与R₄连接。对于任何以*3命名结尾的氨基酸对，这些氨基酸各自的R₃基团都与彼此连接。同样，对于任何以**3命名结尾的氨基酸对，这些氨基酸的R₃基团都与彼此连接。对于任何包含具有R₃基团的支化氨基酸对的药剂，并且包含含有R₁与R₂基团二者的支化单体的药剂，则R₁与序列中与其相邻的支化氨基酸连接，并且支化单体的R₂基团与没有指定支化单体的氨基酸的R₃连接。例如，在第10位具有Cys、hCys、Pen或aMeC之一并且在第14位也具有Cys、hCys、Pen或aMeC之一，以及在第10位的氨基酸残基之外具有支化基团的多种肽中，该支化基团的R₁与第10位的氨基酸残基的R₃相连，而该支化基团的R₂与第14位的氨基酸残基的R₃相连。对于具有含有R₃的支化氨基酸且没有通过上述与其所连接的任何氨基酸，则R₃＝H。在多个实施方案中(例如，表E1、表E2和表E3中所述的药剂)，PyrS2与R4、R5、R6或B5的一个臂相连在一起，并且如果存在PL3的话，则其通常与B5的另一个臂相连。在多个实施方案中，如果N端基团包含烯烃，则其与AA3或AA3的支化基团相连。如果如所示肽已被还原，则在烯烃复分解之后，烯烃已被氢化成-CH₂-CH₂-；如果指示“仅C端”，则仅C端侧订书钉状结构(例如，在许多情况下，PyrS2/R5烯烃订书钉状结构)被氢化为-CH₂-CH₂-。对于未被氢化的肽，每个烯烃复分解可以产生两种可能的订书钉状结构异构体，得到2ⁿ种可能的异构体(如果n＝2，则为四种)。对于具有相同描述和不同指定编号的肽，所述肽是两种可分离的异构体或者包含一种或更多种异构体的组合物。在多个实施方案中，对于包含以“Dap7”或“DapAc7”开始的氨基酸残基的肽，所述氨基酸残基的烯烃通过烯烃复分解与B5的一个臂相连在一起，而该订书钉化氨基酸残基的R₃基团与肽中别处的另一个氨基酸残基(例如，GlnR*3残基)的R₃相连。特殊情况：对于I-1484和I-1485，PL3与S5订书钉化，而R5残基与PyrS2订书钉化。

在一些实施方案中，确定了包含本文中所述氨基酸残基的多种肽(例如，订书钉化肽)可提供比包含参考氨基酸(例如，天然氨基酸例如Asp或Glu)的参考肽更高的亲和力，但在其他方面是相同的。

实施例5.针对肽合成的氨基酸的制备。

在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物。在一些实施方案中，这样的化合物可用于将相关氨基酸并入到肽中。在一些实施方案中，这样的化合物是化合物2-2或其盐，其包括方法、试剂、中间体等的制备和用途在优先权申请WO2022/020651或WO 2022/020652中描述，并通过引入并入本文。

实施例6.针对肽合成的氨基酸的制备。

在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物。在一些实施方案中，这样的化合物可用于将相关氨基酸并入到肽中。在一些实施方案中，这样的化合物是或其盐，其制备和用途(包括方法、试剂、中间体等)在优先权申请WO2022/020651或WO 2022/020652中描述，并通过引入并入本文。

实施例7.针对肽合成的氨基酸的制备。

在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物。在一些实施方案中，这样的化合物可用于将相关氨基酸并入到肽中。在一些实施方案中，这样的化合物是或其盐，其制备和用途(包括方法、试剂、中间体等)在优先权申请WO2022/020651或WO 2022/020652中描述，并通过引入并入本文。在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物。在一些实施方案中，这样的化合物是或其盐，其制备和用途(包括方法、试剂、中间体等)在优先权申请WO 2022/020651或WO 2022/020652中描述，并通过引入并入本文。

实施例8.制造技术的另外的实例。

在2-氨基苯丙氨酸残基上具有取代的化合物(例如I-1660至I-1672)以以下方式合成：如上在Liberty Blue上合成Ac-PL3-Asp-Npg-B5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-2NO2F-BztA-GlnR*3-Ala-protide树脂，并且如上进行内酰胺环化和烯烃复分解。通过用30当量的氯化锡(II)(在DMF中的2M溶液)在100℃下处理10分钟来还原硝基。将树脂排出并用DMF洗涤。将所得肽用相应的羧酸(7当量)、HATU(7当量)和二异丙基乙胺(14当量)在40℃下处理2小时。在反应不完全的情况下重复偶联反应。将树脂用DMF和二氯甲烷洗涤，并将肽如上进行切割和纯化。

将(R)-N-Fmoc-2-(2’-丙烯基)丙氨酸(Fmoc-R3-OH，CAS288617-76-5)(10.0g，30mmol)溶解在二氯甲烷(90mL)中，并添加二异丙基乙胺(30.5mL，180mmol)和2-氯三苯甲基树脂(28.1g，30mmol)。将树脂在室温下搅拌2小时，并添加甲醇(30mL)，并且将树脂再搅动30分钟。将树脂用DMF(3×60mL)洗涤，并随后用在DMF(60mL)中的20％哌啶处理。将树脂在室温下搅动30分钟，然后将树脂用DMF(4×60mL)和甲醇(3×60mL)洗涤。然后用六氟异丙醇(18mL)和二氯甲烷(72mL)的混合物处理树脂，并将混合物搅拌40分钟。将树脂滤出，并将所得溶液浓缩以得到R3-OH。

将R3-OH(7.88g，55.5mmol)溶解在甲醇(100mL)中，并在0℃下添加亚硫酰氯(13.2g，111mmol)，并将反应温热至回流并搅拌14小时。将所有挥发物在真空下除去以得到R3-OMe HCl盐(13.2g)，其直接可用于下一步骤。

在室温下，向R3-OMe HCl盐(6.20g，28.6mmol)在THF(100mL)和三乙胺(10.0mmol，71.7mmol)中的溶液添加4-溴丁酰氯(5.0mL，43.0mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，然后添加饱和的氯化铵(100mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用1M HCl(200mL)、盐水(150mL)洗涤，并用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将剩余物通过硅胶色谱(在石油醚中的10％至50％乙酸乙酯)进行纯化以得到4-溴丁酸R3-OMe(3.90g，13.3mmol，46.5％产率)。

向4-溴丁酸R3-OMe(3.90g，13.3mmol)在THF(70mL)中的溶液添加氢化钠(961mg，24mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用饱和的氯化铵(30mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将剩余的粗制剩余物通过硅胶色谱(石油醚中的20％至50％乙酸乙酯)进行纯化以得到黄色油状物。将该油状物溶解在甲醇(50mL)和水(50mL)中，并添加氢氧化锂水合物(1.27g，30mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将甲醇在真空下除去，并将剩余物用乙酸乙酯(30mL)萃取。用1N HCl将水层酸化至pH＝3，并用二氯甲烷(5×30mL)萃取。将合并的二氯甲烷层在真空下浓缩以获得NPyroR3-OH(2.54g，12.8mmol，96％产率)。

向化合物1(25.0g，113mmol)在THF(500mL)中的溶液分批添加氢氧化钾(38.0g，678mmol)和炔丙基溴(101g，678mmol)。将反应在室温下搅拌14小时，并且将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。硅胶色谱(石油醚中的1％至10％乙酸乙酯)产生化合物2(23.2g，69.2mmol，61％产率)。

在室温下，将2(23.2g，69.2mmol)的混合物在HCl溶液(乙酸乙酯中的4M)中搅拌30分钟。将所有挥发物在真空下除去以得到作为浅黄色固体的化合物3(18.4g，67.7mmol，98％产率)。

向PEG4-二酸(7.74g，26.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加HATU(10.0g，26.3mmol)和二异丙基乙胺(8.33ml，47.8mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加化合物3(6.5g，23.9mmol)。将反应在室温下搅拌2.5小时，并且将反应物用水(9500mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将剩余物通过反相HPLC进行纯化以得到化合物4(3.5g，6.84mmol，29％产率)。LCMS M/Z＝512(M+H)。

I-1525、I-1526：在X¹⁸处具有支化PEG的化合物以以下方式合成：如上通过固相肽合成来合成

Ac-PL3-Asp-Npg-B5-Asp-3COOHF-Aib-Ala-Phe-Lys*3-PyrS2-3Thi-BztA-GlnR*3-Ala-Ala-Ala-Lys(ivDde)-protide树脂，并且如上进行内酰胺环化和烯烃复分解。通过用DMF中的5％肼在40℃下处理树脂30分钟来除去ivDde基团，并将树脂排出并用DMF洗涤。用化合物4(3当量)、HATU(3当量)和二异丙基乙胺(10当量)在40℃下处理树脂3小时。如上将肽切割，并通过反相HPLC进行纯化。将该经纯化的肽(500mg)溶解在1:1的乙腈:水中，并且将4当量的mPEG16-叠氮化物(对于I-1525)或mPEG36(对于I-1526)溶解在1:1的乙腈:水中，并添加至肽溶液。用碳酸氢铵将pH调节至约8，并添加硫酸铜(4当量)和抗坏血酸钠(5当量)并且再次用碳酸氢铵将pH调节至约8(如果需要的话)。将反应在40℃下搅拌2小时，并通过制备型HPLC对最终的肽进行纯化以得到I-1525(65％产率)或I-1526(55％产率)。

实施例9.所提供技术可提供高选择性。

本公开内容尤其提供了用于制备订书钉化肽(包括含有多种订书钉状结构的那些)的多种技术。如本文中所述，在一些实施方案中，两个或更多个订书钉状结构在一个步骤中形成。例如，在一些实施方案中，在复分解反应中形成两个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，通过复分解形成的所有订书钉状结构都在复分解反应中形成。在一些实施方案中，每个这样的订书钉状结构都通过末端烯烃的烯烃复分解形成。在一些实施方案中，多个订书钉状结构在肽的全长已达到之后形成。在一些实施方案中，一个或更多个包含双键的订书钉状结构在肽的全长已达到之后形成。在一些实施方案中，所有包含双键的订书钉状结构均在肽的全长已达到之后形成。在一些实施方案中，通过复分解形成的一个或更多个订书钉状结构在肽的全长已达到之后形成。在一些实施方案中，通过复分解形成的所有订书钉状结构在肽的全长已达到之后形成。

例如，在一些实施方案中，为了制备I-66和I-67，将全长肽(在一些实施方案中，在固相上制备，如下所示)进行烯烃复分解：

在一些实施方案中，观察到约3:1比率(I-66:I-66)。

在一些实施方案中，订书钉状结构在两个或更多个订书钉状结构中形成。在一些实施方案中，两个或更多个包含烯烃的订书钉状结构在两个或更多个订书钉状结构中形成。在一些实施方案中，两个或更多个订书钉状结构在两个或更多个复分解步骤中形成。在一些实施方案中，两个或更多个复分解步骤利用不同的条件，例如不同的催化剂。在一些实施方案中，每个订书钉状结构在单独的步骤中形成。在一些实施方案中，包含双键的每个订书钉状结构在单独的步骤中形成。在一些实施方案中，包含烯烃的每个订书钉状结构在单独的步骤中形成。在一些实施方案中，通过烯烃复分解形成的每个订书钉状结构在单独的复分解步骤中形成。在一些实施方案中，与其他化合物(例如立体异构体(例如，对于I-66、I-67))相比，逐步订书钉化提供了形成所期望的产物(例如，I-66)的改善的选择性水平。例如，在一些实施方案中，如下所述制备I-66，并且观察到超过10:1的I-66:I-67比率。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含I-66的组合物，其中I-66与I-67的比率为约或至少约5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含I-66和I-67的组合物，其中I-66与I-67的比率为约或至少约5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约5:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约10:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约20:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约30:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约50:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约80:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约90:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约100:1。在一些实施方案中，I-66以盐形式(例如，可药用盐形式)提供。在一些实施方案中，I-66以多种形式(包括多种盐形式)提供。在一些实施方案中，I-67以盐形式(例如，可药用盐形式)提供。在一些实施方案中，I-67以多种形式(包括多种盐形式)提供。

在制剂中，在Rinkamide MBHA树脂(98g，0.51mmol/g负载，总共50mmol)上通过手动SPPS合成I-66。通过用在DMF(v/v，1000mL)中的20％哌啶通过氮气鼓泡的搅动来处理树脂30分钟而进行脱保护步骤。将树脂排出并用DMF洗涤四次。将待偶联的氨基酸溶解在DMF(800mL)中，并以下面列出的当量添加下面所示的偶联剂以及二异丙基乙胺(DIEA)或HOAt。将偶联在室温下用氮气鼓泡进行30分钟，并将氨基酸溶液排出并将树脂用DMF洗涤四次。

在Aib添加之后，在Fmoc脱保护之前，将树脂用DMF洗涤五次，并用二氯甲烷洗涤五次。添加苯基硅烷(54g，500mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.77g，5mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液。将反应在室温下用氮气鼓泡进行15分钟，并将钯溶液排出。将钯/苯基硅烷处理再重复另外的两次，然后将树脂排出并用DMF洗涤五次。通过用在DMF(1000mL)中的HOAt(400mmol)和DIC(400mmol)在室温下用氮气鼓泡处理树脂2小时来封闭内酰胺。将树脂排出并用DMF洗涤四次。Fmoc脱保护和氨基酸添加的循环如上继续。对Fmoc-Npg-OH进行重复的偶联步骤。

所使用的氨基酸	所使用的偶联剂/碱及量
		Fmoc-3COOHF(tBu)-OH(65mmol)	HATU(61.5mmol)，DIEA(65mmol)
Fmoc-Asp(tBu)-OH(80mmol)	HBTU(75mmol)和DIEA(80mmol)
		Fmoc-B5-OH(65mmol)	HATU(61.5mmol和DIEA(65mmol)
Fmoc-Npg-OH(75mmol)(x2)	HATU(70mmol)和DIEA(75mmol)(x2)
		Fmoc-Asp(tBu)-OH(75mmol)	HBTU(70mmol)和DIEA(75mmol)

在偶联Asp2之后，通过用在二氯乙烷中的Hoveyda-Grubbs M720催化剂(15.7g，25mmol)和1，4-苯醌(13.5g，125mmol)处理树脂来封闭B5/PyrS2订书钉状结构。将反应在室温下用氮气鼓泡进行2小时，将催化剂排出，并再重复一次采用M720催化剂和1，4-苯醌的处理，然后用线性肽合成继续。

所使用的氨基酸/试剂	所使用的偶联剂/碱及量
		Fmoc-PL3-OH(75mmol)	HBTU(75mmol)，DIC(75mmol)
Ac2O(200mmol)	DIEA(100mmol)

在N端乙酸酯封端之后，通过用在二氯乙烷中的Grubbs催化剂M102(20.6g，25mmol)在室温下用氮气鼓泡处理树脂2小时来封闭PL3/B5订书钉状结构。将催化剂溶液排出，并将采用Grubbs催化剂M102的处理重复另外的两次。通过用95∶5的TFA∶水(800mL，v/v)处理树脂2小时来切割肽，并且通过将切割混合物倒入冷的甲基叔丁基醚中来沉淀肽。将沉淀的肽过滤，用冷MTBE洗涤两次，并在真空下干燥。肽首先通过溶解在DMF中进行纯化，并在50分钟内负载到Luna C8 10um柱(流量：20mL/分钟)上，梯度为在水(含0.075％TFA)中的45％至75％乙腈。将含有产物的级分干燥，并且对所分离的肽进行第二次纯化，并将其溶解在水中的30％乙腈中，并装载到Kromasil C8 5μm柱(20mL/分钟)上，首先使0.4M乙酸铵流过该柱25分钟，然后在50分钟内用在水(含0.5％乙酸)中的50％至70％乙腈的梯度洗脱。将含有产物的级分冻干以提供I-66(40∶1的I-66∶I-67，4997mg，2.41mmol，4.8％产率)加第二批I-66(8∶1的I-66∶I-67，2015mg，0.97mmol，1.9％产率)。使用HPLC评估I-66和I-67的比率：Agilent Poroshell 120 EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％TFA；梯度为30分钟内10％B至95％B；检测是220nM处的UV吸光度；并基于峰面积计算比率。作为实例，在一次运行中，I-66的保留时间为15.3分钟，并且I-67的保留时间为16.2分钟。在一些实施方案中，与参考方案相比，这样的方案提供了改善的分辨率，通过参考方案，I-66和I-67可作为一个峰被洗脱，或者在其他方面不可充分地分离。例如，通过用于表E2的通用方法，I-66和I-67可作为第二峰被一起洗脱，并且混合物可命名为I-67)。替代地或另外地，也可以使用其他技术(例如，NMR)来评估比率。在一些实施方案中，这样的I-66制剂或与其对应的制剂在多种生物测定中被评估，并被确定为具有多种特性和活性；参见例如实施例11至18。这样的I-66制剂的¹H NMR在图6中示出。阅读本公开内容的本领域技术人员将会理解，图6可包含NMR溶剂中某些杂质和/或剩余物¹H的峰。在一些实施方案中，在约5.45至5.6与在约5.2至5.35处的峰之间观察到NOE。级分可以被进一步纯化以提供提高的纯度。

在一些实施方案中，本文中制备的I-66和/或I-67可用作标准品/参考物以评估和/或表征I-66和/或I-67的其他化合物和/或其他制剂(例如，通过相同或不同方法制备的不同批次)。在一些实施方案中，I-470被类似地制备。在一些实施方案中，I-470与I-66的不同之处在于I-470具有Glu2和Glu5，而I-66具有Asp2和Asp5。

在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构的化合物或其盐。在一些实施方案中，在相同或相当的HPLC条件下，化合物具有与以上制备的I-66相同的保留时间。例如，在一些实施方案中，HPLC条件是Agilent Poroshell120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％ TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％ TFA；梯度为30分钟内10％ B至95％ B；检测是220nM处的UV吸光度；并且I-66的保留时间为约15.3分钟。在一些实施方案中，HPLC条件分离I-66和I-67。在一些实施方案中，当与本文中所述的I-66制剂共注射时，化合物作为I-66的单峰进行洗脱。在一些实施方案中，化合物的特征在于在其¹H NMR谱中，其显示出与图6中约5.1至5.7之间的峰重叠的峰。在一些实施方案中，化合物的特征在于在其¹H NMR谱中，其在约5.1至5.7之间具有与图6相同的峰模式。在一些实施方案中，在相同或相当的条件下，化合物具有与I-66相同的NMR谱。在一些实施方案中，在相同或相当的条件(例如，DMSO-d6，373K)下，化合物具有与I-66相同的¹H NMR谱。本领域技术人员将理解，在不同的评估期间对于相同的化合物，某些¹H的峰(例如与氮和氧上键合的那些)可在¹H NMR中偏移。在一些实施方案中，在相同或相当的条件(DMSO-d6，373K)下，化合物具有这样的结构，即其¹H NMR、与碳键合的¹H的峰在图6中示出。在一些实施方案中，在相同或相当的条件(DMSO-d6，373K)下，化合物具有这样的结构，即其¹HNMR峰在图6中示出。在一些实施方案中，在相同或相当的条件(DMSO-d6，373K)下，化合物具有这样的结构，即与碳原子键合的¹H的其¹H NMR峰在图6中示出。在一些实施方案中，当在约5.45至约5.6的三重态的积分被设置为1时，图6中对应于化合物中与碳键合的每个¹H的峰的积分独立地为约1(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9至约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0、约0.2至1.8、约0.5至1.5、约0.7至1.5、0.8至1.2等)。在一些实施方案中，当在约5.45至约5.6的三重态的积分被设置为1时，图6中对应于化合物中每个¹H的峰的积分独立地为约1(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9至约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0、约0.2至1.8、约0.5至1.5、约0.7至1.5、0.8至1.2等)。作为实例，图7中示出了图6的积分。本领域技术人员将理解¹H NMR结果(例如化学位移、峰积分等)可具有典型的误差范围。在一些实施方案中，对应于两个或更多个¹H的峰可以重叠。在一些实施方案中，可以将这样的峰整合在一起以评估¹H的数目。在一些实施方案中，在相同或相当的条件下，在添加或不添加可检测水平的化合物(例如，相同量的I-66)的情况下，上述I-66制剂的NMR是相同或相当的。在一些实施方案中，在添加或不添加可检测水平的化合物(例如，相同量的I-66或者I-66的约0.1至10、0.2至5、0.5至2、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10等)的情况下，上述I-66制剂的¹H NMR是相同或相当的。在一些实施方案中，当对应于与碳键合的¹H的峰具有相当的化学位移、峰形和/或积分时，¹H NMR被认为是相同或相当的。在一些实施方案中，来自杂质和溶剂的峰在比较NMR时被适当地排除。在一些实施方案中，来自杂质，溶剂，与氧、氮键合的¹H等的峰在比较NMR时被适当地排除。在一些实施方案中，在相同或相当的HPLC条件下，化合物具有与以上制备的I-67相同的保留时间。例如，在一些实施方案中，HPLC条件是Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝水中的0.1％ TFA；溶剂B＝乙腈中的0.075％ TFA；梯度为30分钟内10％ B至95％ B；检测是220nM处的UV吸光度；以及I-67的保留时间为约16.2分钟。在一些实施方案中，HPLC条件分离I-66和I-67。在一些实施方案中，当与本文中所述的I-67制剂共注射时，化合物作为I-67的单峰洗脱。在一些实施方案中，在相同或相当的条件下，化合物在约5.0至6.0之间具有与I-67相同的¹H NMR峰。在一些实施方案中，在相同或相当的条件下，化合物具有与I-67相同的NMR谱。在一些实施方案中，在相同或相当的条件(例如，DMSO-d6，373K)下，化合物具有与I-67相同的¹H NMR谱。在一些实施方案中，在相同或相当的条件下，在添加或不添加可检测水平的化合物(例如，相同量的I-67)的情况下，上述I-67制剂的NMR是相同或相当的。在一些实施方案中，在添加或不添加可检测水平的化合物(例如，相同量的I-67)的情况下，上述I-67制剂的¹H NMR是相同或相当的。在一些实施方案中，在包含化合物的组合物中，所述化合物与所述化合物的立体异构体的比率为约或至少约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，在包含化合物的组合物中，所述化合物与所述化合物的每种立体异构体的比率独立地为约或至少约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，在包含化合物的组合物中，作为所述化合物或其盐的所有化合物与作为所述化合物的立体异构体或所述立体异构体的盐的所有化合物的比率为约或至少约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，在包含化合物的组合物中，对于所述化合物的每种立体异构体，作为所述化合物或其盐的所有化合物与作为所述化合物的立体异构体或所述立体异构体的盐的所有化合物的比率为约或至少约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约2:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约3:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约4:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约5:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约10:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约20:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约30:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约50:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约80:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约90:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约100:1。

在一些实施方案中，I-66制剂包含或其盐。在一些实施方案中，I-67制剂包含或其盐。在一些实施方案中，I-66制剂或I-67制剂包含第一化合物或其盐和第二化合物或其盐。在一些实施方案中，在I-66制剂中，第一化合物与第二化合物的比率为约或至少约2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，在I-66制剂中，作为第一化合物或其盐的所有化合物与作为第二化合物或其盐的所有化合物的比率为约或至少约2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，在I-67制剂中，第二化合物与第一化合物的比率为约或至少约2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，在I-67制剂中，作为第二化合物或其盐的所有化合物与作为第一化合物或其盐的所有化合物的比率为约或至少约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约2:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约3:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约4:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约5:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约10:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约20:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约30:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约50:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约80:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约90:1。在一些实施方案中，该比率为约或至少约100:1。如本公开内容所用的，取决于背景，在一些实施方案中，比率是摩尔比；在一些实施方案中，比率是重量比；在一些实施方案中，比率是体积比；以及在一些实施方案中，比率是根据评估的。例如，在一些实施方案中，当使用HPLC/UV评估化合物的比率时，比率是在某一波长(例如，220nm)下UV迹线的峰面积的。

实施例10.所提供技术可提供高选择性。

如下面确定的，在一些实施方案中，本公开内容提供了用于形成包含烯烃双键的订书钉状结构的具有高选择性的技术。

使用标准固相肽合成程序来合成Fmoc-叠氮基赖氨酸-PyrS2-3Thi-BztA-炔丙基甘氨酸-Ala-protide树脂。通过用在二氯甲烷中的一当量碘化铜(I)、一当量抗坏血酸钠、十当量二异丙基乙胺和十当量2,6-卢剔啶在室温下处理树脂48小时来封闭三唑订书钉状结构。将树脂用DCM 2×、MeOH 1×、H₂O 2×、50％ H₂O/MeOH 2×和MeOH 2×洗涤5分钟。在一些实施方案中，观察到有一小层不溶性材料漂浮在反应器顶部，通过与泵连接的软管抽吸将其去除。然后，继续用NMP 2×、DCM 1×和MeOH 1×洗涤。

使用标准的固相肽合成程序将环化的产物延伸为Fmoc-Asp(OtBu)-Npg-B5-Asp(OtBu)-3COOHF(OtBu)-Aib-Ala-Phe-TriAzLys*3-PyrS2-3Thi-Bzta-sAla*3-Ala-protide树脂。之后，将树脂用DCM 2×、NMP 1×、DCM 2×、MeOH 2×、DCM 1×、MeOH 1×彻底洗涤，每次5分钟，然后在氮气流下干燥24小时以得到金色树脂。通过用在二氯甲烷中的5mol％Hoveyda-Grubbs M720催化剂(CAS 301224-40-8)和10mol％苯醌在回流下处理树脂48小时来封闭第一订书钉状结构。在48小时之后，将催化剂溶液排出，将树脂用二氯甲烷3×洗涤，干燥，并随后再次用在二氯甲烷中的5mol％Hoveyda-Grubbs M720催化剂(CAS 301224-40-8)和10mol％苯醌在回流下处理48小时。

在通过LCMS分析之后，观察到完全反应，其中没有可识别的起始物质。检测到所期望的产物＞95％，没有观察到其他异构体副产物。双键构型基于NMR数据分析、报道的选择性等来指定，并且还可通过其他技术(例如结晶学)进行评估。

使用标准的固相肽合成程序将上述产物延伸为Ac-PL3-Asp(OtBu)-Npg-B5-Asp(OtBu)-3COOHF(OtBu)-Aib-Ala-Phe-TriAzLys*3-PyrS2-3Thi-Bzta-sAla*3-Ala-protide树脂。在N端乙酰基封端之后，将树脂用DCM 2×、NMP 1×、DCM 2×、MeOH 2×、DCM 1×、MeOH 1×彻底洗涤，每次5分钟，然后在氮气流下干燥24小时。通过用在二氯甲烷中的30mol％Grubbs I M102(CAS172222-30-9)和60mol％苯醌在回流下处理树脂24小时来封闭第二订书钉状结构。在24小时之后，将催化剂溶液排出，将树脂用二氯甲烷3×洗涤，干燥，并随后再次用在二氯甲烷中的30mol％Grubbs I M102(CAS172222-30-9)和60mol％苯醌在回流下处理24小时。将粗制产物切割并脱保护，并且通过LCMS进行分析并显示I-335为82％(UV，例如，在210至400nm下)。通过HPLC分别在总面积的13％和5％处检测到多于两个的烯烃异构体的峰。双键构型基于NMR数据分析、报道的选择性等来指定，并且还可通过其他技术(例如结晶学)进行评估。

实施例11.所提供技术可提供多种优势。

所提供技术尤其可提供多种优势。在一些实施方案中，所提供技术可提供改进的靶标结合谱和/或活性谱。如下面确定的，订书钉化肽(特别是I-66)可提供强的与β-联蛋白的结合和基因表达的调节。在实施例中描述了用于多种评估的可用的方案。

肽A：订书钉化肽

Ac-PL3-Asp-Npg-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2。PL3与B5以及B5与PyrS2被订书钉化。

*：对于I-66，T_1/2＝12.6分钟。

**：在向COLO320DM细胞施用药剂之后AXIN2转录物的降低。

在一些实施方案中，例如通过生物化学竞争测试确定了，所提供技术(例如，I-66)可以抑制TCF/LEF转录因子与β-联蛋白的结合。在一些实施方案中，观察到所提供技术(例如，I-66)与TCF1、TCF3、TCF4、LEF1、pAPC、小鼠ECAD、人ECAD等竞争β-联蛋白相互作用。在一些实施方案中，确定了所提供技术(例如，I-66)可显著降低磷酸-APC结合。在一些实施方案中，确定了所提供技术(例如，I-66)可显著降低E-钙黏蛋白结合。在一些实施方案中，观察到对于某些所提供的针对ICAT、Axin或Bcl9的技术(例如，I-66)，几乎没有竞争作用。在一些实施方案中，相互作用依赖于磷酸化，例如，报道了E-钙黏蛋白与β-联蛋白的结合高度依赖于E-钙黏蛋白上最多8个Ser残基的磷酸化。

在一些实施方案中，在细胞中，例如，在HEK293细胞中使用基于NanoBRET的测定来评估并确定所提供技术的能力，例如与β-联蛋白结合和/或破坏其与多种配偶体的相互作用(或缺乏相互作用)。在一些实施方案中，观察到所提供技术(例如，I-66)可强效地抑制这样的相互作用而不影响细胞生存力。

通过如本文中所述的免疫共沉淀(co-immunoprecipitation，co-IP)测定尤其确定了内源性β-联蛋白/TCF相互作用的直接抑制。

实施例12.所提供技术可调节转录。

本公开内容尤其确定了所提供技术可抑制通过β-联蛋白/TCF相互作用驱动的内源性Wnt途径靶基因的转录。尤其确定了在DLD1细胞中，肽A和I-66剂量依赖性地抑制了β-联蛋白/TCF的两个真正下游基因AXIN2和SP5的表达(肽A：AXIN2 IC₅₀＝9.3uM，SP5 IC₅₀＝9uM；I-66：AXIN2 IC₅₀＝1.6uM，SP5 IC₅₀＝1.3uM)。在一些实施方案中，在测试条件下，未观察到对DLD1细胞中肽A和I-66的CTNNB1表达的作用。在COLO320DM细胞中也观察到标准β-联蛋白靶标AXIN2的表达水平的降低(肽A：IC₅₀＝1.4uM；I-66：IC₅₀＝0.3uM)，而I-470没有或很少或没有显著作用。

所提供技术尤其可调节多种转录物的转录和水平，在一些实施方案中，具有某些类型和/或水平的选择性。例如，在多个系统中(例如HAP1等基因系(+/-CTNNB1敲除))，所提供技术可在包含β-联蛋白或表达β-联蛋白的系统中选择性地调节核酸(例如，基因、转录物、多肽和/或其产物)的表达水平和/或活性。例如，在一些实施方案中，所提供技术在HAP1WT细胞中选择性地抑制β-联蛋白驱动的转录。在图1中示出了某些数据作为实例。在表达WTβ-联蛋白(WT)的细胞中，24小时CHIR处理使β-联蛋白蛋白水平提高超过两倍，并且肽A和I-66处理显著降低了AXIN2和SP5的表达，如通过qPCR所测得(通过I-66降低到约三分之一和八分之一)。还观察到肽A和I-66对RNF43表达的抑制。在β-联蛋白KO细胞中，CHIR或肽A和I-66都不影响AXIN2、SP5或RNF43的表达。没有观察到I-470在WT细胞中转录的降低。在一些实施方案中，通过western印迹观察到，用所提供的肽(例如，10um的I-66)处理72或144小时不会显著影响具有功能性β-联蛋白破坏复合物的细胞中的β-联蛋白稳定性。

实施例13.所提供技术可降低细胞核中β-联蛋白水平。

在一些实施方案中，所提供技术可降低细胞核中β-联蛋白水平。在一些实施方案中，所提供技术可阻断β-联蛋白核定位。在一些实施方案中，所提供技术可降低β-联蛋白核转位的水平。例如，如在图2中所确定的，所提供技术可降低多种细胞包括COLO320DM细胞中的核β-联蛋白的水平(10uM，24小时)。核定位的降低也通过免疫荧光成像来确定。在一些实施方案中，观察到在24小时I-66处理之后，与未经处理的细胞相比，核β-联蛋白水平降低了超过70％。在24小时和48小时处理之后获得了类似的结果。

实施例14.所提供技术可抑制增殖并诱导细胞周期阻滞。

如本文中所述的，所提供技术尤其可抑制多种细胞包括多种癌细胞的增殖。在一些实施方案中，所提供技术调节WNT特异性转录。在一些实施方案中，所提供技术诱导细胞周期阻滞。在一些实施方案中，所提供技术诱导G1细胞周期阻滞。在一些实施方案中，所提供技术提高了细胞周期中G1期的细胞比例。如在图3中所确定的，所提供技术可抑制COLO320DM的增殖，所述COLO320DM是包含多种突变(例如APC、TP53等)的结直肠细胞系、调节(例如AXIN2和CXCL12)的WNT特异性转录以及诱导G1细胞周期阻滞。在一些实施方案中，确定了所提供技术可降低处于细胞周期S期的细胞比例。在一些实施方案中，确定了所提供技术可显著下调细胞周期蛋白D2并上调p27。在一些实施方案中，观察到多种基因(例如AXIN2、CXCL12等)的变化与shRNA敲除的变化一致。两个单独的多西环素(dox)诱导型shRNA用于在COLO320DM细胞中敲低(knockdown，KD)CTNNB1。观察到AXIN2表达降低，并且CXCL12表达提高。CTNNB1-KD还显著降低COLO320DM细胞的增殖。

在一些实施方案中，如下进行评估。在第0天，将细胞以期望的密度(通常为1000个细胞/孔)接种在96孔板中的细胞培养基(RPMI1640，4％ FBS)中。在第1天，首先将10mM药剂储备溶液(在DMSO中)以1:2的比率连续稀释到DMSO中，随后用以两倍最终浓度的细胞培养基稀释。最后，将含有药剂的培养基引入至已具有相同体积的细胞培养基的细胞培养孔。将所述细胞与药剂一起孵育所期望的天数，然后进行裂解以用于发光细胞生存力测定(根据制造说明(Promega，G7570))。从微板读取仪(GloMax，Promega)获得发光信号。细胞生存力数据以相对于DMSO对照孔的％表示。

实施例15.所提供技术可在体内提供稳健的抗肿瘤作用。

如本文中所述的，所提供技术可用于治疗多种病症、障碍或疾病，包括癌症。本实施例尤其确定了所提供技术可提供体内效力，如在多种动物模型中所表明的。下面描述了某些可用的模型和/或方案作为实例。阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，根据本公开内容可利用多种癌症的多种模型来评估所提供技术并确定其作用。

使COLO320DM人结直肠癌细胞(ATCC，CCL-220)(其包含多种突变例如APC和TP53等)在RPMI 1640培养基(10％ FBS)中扩增，并在100uLPBS/Matrigel(1:1)混合物中以10⁷个细胞/只动物皮下接种至为8周龄的雄性NU/J小鼠(JAX#2019)。当平均肿瘤尺寸达到150mm³时，将小鼠随机分成3个组群(n＝10)，并通过腹膜内注射用载剂(1％吐温80/99％10mM PBS pH 7.4)、I-66(30mg/kg)和I-66(75mg/kg)处理，每4天一次，共5剂。

每2至3天通过电子卡尺测量肿瘤体积，直至肿瘤体积达到2000mm³，并且估计为(长×宽²)/2。每2至3天称重体重，并表示为％体重＝(BWi-BW0)/BW0×100％(BWi：第i天时的体重，BW0：第0天时的体重)。肿瘤生长抑制计算为：TGI％＝[1-(TVi-TV0)/(TVvi-TVv0)]×100％(TVi：第i天时给药组的平均肿瘤体积，TV0：第0天时给药组的平均肿瘤体积，TVvi：第i天时载剂组的平均肿瘤体积，TVv0：第0天时载剂组的平均肿瘤体积)。在每项研究的指定结束日，通过CO₂窒息对动物实施安乐死，并取出血浆、肿瘤、组织等用于进一步分析。在图4中示出了某些数据作为实例。

如所确定的，本公开内容的技术可提供稳健的抗肿瘤效力。例如，在一些实施方案中，在COLO320DM异种移植物模型中，将I-66给药每四天一次，并且该治疗在第14天分别以30和75mg/kg导致66％和89％的显著肿瘤生长抑制(tumor growth inhibition，TGI)。在75mg/kg下，在第一次给药后，观察到体重开始减轻，但随时间推移恢复。

在一些实施方案中，评估了体内途径抑制的转录作用。例如，在一些实施方案中，评估了在效力研究结束时(例如，第18天)获得的COLO320DM肿瘤的数种PD标志物。与体外和单剂量体内数据一致，在肿瘤中，AXIN2和CXCL12二者均被所提供技术(例如，I-66)剂量依赖性地调节(对于AXIN2，下调，并且对于CXCL12，上调)，确定了持久的靶基因调节。还观察到血浆中小鼠NOTUM水平的降低。在一些实施方案中，可将NOTUM用作生物标志物，例如用于评估治疗、选择患者群体、确定是否继续治疗等。在一些实施方案中，对来自正常人和患者(例如结直肠癌患者)的人血浆样品的评估确定了NOTUM水平与疾病的阶段相关，并且可适合于临床应用，例如作为靶参与生物标志物。

实施例16.所提供技术可在体内递送。

尤其确定了多种合适的体内药物动力学和/或药效学特性和/或活性。例如，如在图5(A)中所确定的，所提供技术可有效地递送至肿瘤。如所示，在单剂量之后观察到延长的肿瘤暴露于I-66，并且肿瘤暴露是体外增殖IC50的约2至10倍高。还观察到I-66肿瘤PK在96小时时间点时超过血浆PK。此外，与例如肽A相比，I-66提供了显著更长的时期，在此期间肿瘤暴露为约体外增殖IC50或高于体外增殖IC50。

实验是在机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee)批准的方案下进行的，并遵循了关于正确和人道使用动物的机构指南。

对于COLO320DM，使用雄性NU/J小鼠(6至8周龄)，并且当平均肿瘤体积达到300mm³时将小鼠随机化。对于IP给药，将药剂配制成10mg/mL精氨酸和6％PEG400磷酸盐(pH 7.4)制剂。

通过LC-MS/MS(三重四极杆6500+)测量生物样品中的药剂浓度。使用分析级化学品和溶剂，将乙腈(ACN，LS120-4，Fisher Scientific)中的25ng/ml甲苯磺丁脲用作内部标准品。将8μL血浆或组织裂解物用于LC方法，流动相A(H₂O中的1％甲酸(FA，LS118-4，FisherScientific))和流动相B(ACN中的0.1％FA)，流量为0.6ml/分钟，在Waters ACQUITY UPLCBEH C18 2.1*50mm，1.7μm柱中。使用小鼠血浆和组织匀浆中5至5000ng/mL药剂(例如I-66)产生校准曲线。通过电喷雾电离和多反应监测扫描进行MS。通过Phoenix WinNonlin 8.3的非房室模型200使用线性/对数梯形法对PK参数(例如血浆最大浓度(Cmax)和AUC)进行分析。

另外的数据确定了所提供技术的良好药代动力学(pharmacokinetic，PK)谱。参见例如，图5(B)和下面的数据。

通过2-房室模型分析I-66在小鼠中的某些PK参数。

PK参数	IV	IP
			Cmax(ng/mL)	498654	152000
T_1/2(小时)	28.71	41.7
			T_max(小时)	NA	6.67
Vd_ss(L/kg)	0.452	NA
			Cl(mL/分钟/kg)	0.30	NA
T_last(小时)	168.00	168.00
			AUC_0-last(ng·小时/mL)	2741991	2971069
AUC_0-inf(ng·小时/mL)	2826191	3124730
			生物利用度(％)	NA	105.0

在一些实施方案中，观察到广泛的组织分布。例如，如在图5，(C)中所示，在所示的所有样品中均检测到I-66。在一些实施方案中，至少在注射后24至96小时之间确定了持久的组织驻留。在一些实施方案中，100mg/kg的单次腹膜内(intraperitoneal，IP)剂量的I-66和I-470在小鼠中表现出相当的血浆AUC。

在另外的肿瘤模型中确定了所提供技术的稳健且持久的抗肿瘤作用。在一些实施方案中，观察到这样的作用在患者来源异种移植(Patient-Derived Xenograft，PDX)癌症模型中。在一些实施方案中，模型是小鼠PDX结肠癌模型。在一些实施方案中，该模型具有APC突变(Tyr935Ter His1490LeufsTer20)和高AXIN2表达。在一些实施方案中，对于AXIN2表达，LogCPM为约2.5或更大。尤其确定了强的抗肿瘤活性和持久的肿瘤生长抑制。例如，观察到50mg/kg给药的动物在第45天时TGI＝103％。没有观察到显著的体重减轻。作为示例，图8(A)中示出了某些数据。在一些实施方案中，在携带患者来源异种移植结直肠肿瘤的小鼠模型中评估所提供技术。同样，确定了稳健的抗肿瘤作用。作为示例，图8(B)中示出了某些数据。载剂vs.I-66，p＝0.008。模型突变特征：APC突变体，KRAS WT。IP给药Q4D，n＝10/组。在一些实施方案中，动物被给药和/或观察更长时间，例如超过24天。没有观察到显著的体重减轻。对于两种PDX评估，载剂是10mM磷酸氢二钠，6％w/w PEG-400，10mg/mL L-精氨酸。

多个实施例中的数据尤其确定了所提供技术可提供稳健的PK特性、强的抗肿瘤效力和体内靶向转录调节。

实施例17.所提供技术调节体内表达。

如本文中所述，所提供技术可调节多种核酸的表达和/或其产物(例如，RNA转录物、多肽等)的水平。例如，肿瘤RNA测序分析确定了，I-66尤其可以在COLO320DM肿瘤中提供强的靶向Wnt/β-联蛋白途径调节。某些负富集的基因集在下面作为实例示出。在一些实施方案中，负富集基因是CCND2、WNT5B、AXIN2、NKD1、WNT6、DKK1或DKK4。值得注意的是，观察到了负富集和正富集二者的基因集。本公开内容尤其提供了用于评估方法(例如，治疗)的效力的技术，所述方法包括评估一个或更多个负富集和/或正富集基因的表达。在一些实施方案中，如果一种或更多种基因的表达谱是如本文所鉴定的负富集和/或正富集的，则可认为方法具有效力，和/或施用(例如，所提供技术，例如订书钉化肽、组合物等)至对象可以继续。

前负富集基因集包括

BCAT_GDS748_UP，BCAT.100_UP.V1_UP，HALLMARK_WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING，RASHI_RESPONSE_TO_IONIZING_RADIATION_1，REACTOME_RRNA_PROCESSING，HALLMARK_MYC_TARGETS_V1，HALLMARK_MYC_TARGETS_V2，HALLMARK_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION，HALLMARK_E2F_TARGETS，HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB.

I-66 vs.I-470。i.p.30mg/kg，单剂量后48小时。NES-1.7或更小。FDR q值为0.02或更小。

在给药后48小时时，在肿瘤中确定了相当浓度的I-66和I-470(例如，在评估中，分别为4266和5181ng/g)。如所确定的，GSEA揭示了在负富集基因集中作为靠前命中物排序的多个Wnt/β-联蛋白和MYC相关基因集。与基于细胞的数据一致，该结果确定了所提供技术(例如，I-66)可以在肿瘤中提供强的靶向Wnt/β-联蛋白途径调节，如此处在COLO320DM肿瘤中所示。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于鉴定被调节的核酸和/或其产物(包括基因集)及其如何被调节的技术。在一些实施方案中，一种或更多种核酸和/或其产物，或核酸和/或其产物的组(例如基因集)的调节模式可用于选择患者群体以进行治疗或继续或调整治疗(例如剂量水平、方案等)。

下面描述了可用的方案作为实例。

RNAseq制备。对于细胞系移植肿瘤的RNA-seq，用合适的试剂盒(例如Novaseq S4平台上的TruSeq链mRNA文库试剂盒)进行文库制备和测序，在一些实施方案中，用PolyA富集。

RNAseq数据分析。在一些实施方案中，使用Trimmomatic v.0.39修剪序列读出以去除可能的适配体序列和质量差的核苷酸。使用STAR对齐器v.2.7.7a将修剪的读出映射至ENSEMBL上可获得的智人GRCh38参考基因组。对于移植的肿瘤样品，用XenofilteR去除宿主读出。通过使用R Subread包v.2.4.2中的featureCounts来计算独特的基因命中计数。用R中的edgeR包v.4.0.2进行读出过滤、归一化和差异表达分析。对于每次比较，具有调整的p值＜0.01且绝对log2倍数变化＞1的基因被称为差异表达基因。在至少一次比较中差异表达的基因被用于热图和聚类分析。基因表达被归一化为与同时的参考(例如，DMSO)对照相比的倍数变化。R pheatmap包v.1.0.12用于制作热图和用于基因的层次聚类，以相关性作为相似性度量。对于富集分析，用MSigDB数据库v7.3中按倍数变化排列的基因列表来运行GSEA v4.1.0。在一些实施方案中，用ggvenn v.0.1.9产生Venn图，其中重叠的p值用Rv4.1.2中的超几何测试计算。本领域技术人员将理解，可利用其他软件、程序和/或算法。

还通过RNA seq在COLO320DM细胞中观察到所提供技术(例如I-66)对表达的时间和剂量依赖性作用。确定了通过所提供技术(例如I-66)进行的处理导致对COLO320DM转录谱的时间依赖性和剂量依赖性二者的作用。在一些实施方案中，在1uM时，分别在处理后6小时、24小时和48小时检测到0、107和359个差异表达基因(differentially expressedgene，DEG)。在10uM时，在三个时间点分别发现73、876和1271个DEG。还评估了在3天dox处理之后来自shRNA表达细胞的RNAseq数据。在一些实施方案中，观察到由shRNA和所提供技术(例如，I-66)产生的CTNNB1-KD导致COLO320DM中一致的转录组变化(R2＝0.68，p＜2.2E-16)。

为了评估所提供技术在途径水平的影响，利用基因集富集分析(Gene SetEnrichment Analysis，GSEA)来鉴定由所提供技术(例如，I-66)处理的细胞中显著富集的Hallmark基因集(FDR＜0.05)。包括dox诱导的CTNNB1-KD和shRNA抗性CTNNB1 cDNA(shR-cDNA)拯救细胞系作为比较物。GSEA鉴定了Hallmark Wnt/β-联蛋白基因集，包括AXIN2、DKK4、NDK1和另一些规范的Wnt靶基因，其在6小时(FDR＝0.001)时在10uM时显著下调，以及在24小时和48小时时在所有3个剂量(1、3和10uM)时显著下调(例如，WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING)。MYC靶向基因集和细胞周期相关的基因集(E2F和G2M)还通过所提供技术(例如，I-66)在处理的细胞中显著下调，所述下调首先在24小时观察到，并且也在48小时发现(例如，MYC_TARGETS_V1，MYC_TARGETS_V2，E2F_TARGETS，G2M_CHECKPOINT，等)。这些基因集的变化通过dox诱导的CTNNB1-KD来确定，并通过表达shR-cDNA来逆转，表明其确实是β-联蛋白的下游作用。对于通过CTNNB1-KD(即凝血、肌生成、干扰素)富集基因集的那些，通过所提供技术(例如，I-66)进行的处理在24小时和48小时时很大程度上显示出一致的趋势。在一些实施方案中，在某些评估中，某些剂量/时间点组合可未达到统计学显著性。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在一种或更多种这样的基因集和/或途径中调节一种或更多种核酸(例如，基因)和/或其编码的产物的表达水平和/或功能的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节这样的基因集和/或途径的表达和/或功能的技术。在一些实施方案中，水平降低。在一些实施方案中，表达的水平和/或功能可用作本文中所述的生物标志物，例如用于评估治疗、用于监测治疗进展、用于选择患者进行治疗或继续治疗等。在一些实施方案中，观察到糖酵解和胆固醇基因集通过遗传扰动而非通过I-66处理而负富集。在多个实施方案中尤其确定了通过所提供技术破坏β-联蛋白与TCF/LEF转录因子的相互作用来靶向抑制β-联蛋白信号传导。

实施例18.所提供技术的另外的表征和评估。

如本文中所述，根据本公开内容，可利用多种技术来表征和评估所提供技术。本文中描述了某些技术和结果作为实例。本领域技术人员将理解，这些示例性技术可作调整或修改。

结晶学。在一些实施方案中，结构、相互作用等使用X射线晶体学和结构测定来表征和评估。提供以下方案作为实例。在一些实施方案中，将β-联蛋白(人犰狳(Armadillo)重复结构域1至12(aa146至aa665))/I-66复合物浓缩至9.9mg/mL，并将放置式滴盘(droptray)设置为4℃。在一些实施方案中，用0.49M(NH₄)₂SO₄、0.38M Li₂SO₄、0.10M Na₃Cit，pH＝6.00在4℃下结晶复合物。随后在液氮中通过快速冷冻来冷冻保护结晶。在SLS的光束线PXII和X10SA处收集100K的衍射数据集。使用PHASER获得分子置换溶液。在一些实施方案中，通过使用REFMAC和PHENIX二者的结构细化以及在COOT中的手动模型构建的迭代循环来构建完整的模型。在一些实施方案中，原子坐标和结构因子存储在蛋白质数据库中。该结构尤其确定了I-66中的多种氨基酸残基与β-联蛋白中的多种氨基酸残基相互作用，例如：PL3-1与Val349，Asp2与Lys312和Gly307，Npg3与Tyr306，Asp5与Asn387和Trp383，3COOHF-6与Lys345，Ala8与Trp383，Phe9与Lys345和Trp383，3Thi-12与Trp-383和Asn-415，以及BztA-13与Gln-379、Leu-382、Val-416、Asn-415和Trp-383相互作用。

竞争性荧光偏振。在一些实施方案中，使用竞争性荧光偏振来评估相互作用。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，将在DMSO中的10mM化合物使用Mosquito LV(SPTLabtech，Covina，CA)在DMSO中以1:3连续稀释总共11个浓度，然后通过Mosquito LV在缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，125mM NaCl，2％甘油，0.5mM EDTA，0.05％v/v普朗尼克酸)中以一式两份稀释1000倍，到黑色聚苯乙烯384孔板(Corning，Corning，NY)中。通过将10nM全长β-联蛋白(Uniprot ID P35222)与代表TCF4第10至53位残基(Uniprot ID Q9NQB0)肽的10nM荧光标记的(5FAM)肽混合来制备探针溶液。在读取之前，将板在室温下避光孵育1小时。在CLARIOstar读板仪(BMG Labtech,Cary,NC)上进行读取，其中在485nm下激发、在525nm下发射和在504nm下截止。使用内部脚本将数据拟合至具有hill斜率的1:1结合模型。

SPR。在一些实施方案中，SPR可用于表征或评估相互作用、结合等。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，在25℃下在Biacore^TM 8K(Cytiva，Marlborough，MA)仪器上进行SPR实验。将化合物稀释到运行缓冲液(50mM Tris pH 8.0，300mM NaCl，2％甘油，0.5mM TCEP，0.5mM EDTA，0.005％吐温-20，1％ DMSO)中。将化合物稀释至1uM或10uM(例如，肽A、I-66等)并以1:3连续稀释成9个浓度以及两个空白。使用生物素CAPture试剂盒,系列S(Cytiva)将生物素化的第134至665位β-联蛋白残基(Uniprot ID P35222)以10mL/分钟固定至传感器芯片的活性表面25秒，并且将化合物以65mL/分钟注射到参考和活性表面180秒，然后允许解离400秒。使用Biacore^TM Insight评估软件对结果进行分析，双重参考并适合于1:1结合亲和力模型。

ABA竞争测定。在一些实施方案中，利用ABA竞争测定来表征或评估所提供技术。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，在25℃下在Biacore^TM S200(Cytiva)仪器上进行SPR实验。从大肠杆菌(E coli)中表达并纯化APC、E-钙黏蛋白与AXIN1、ICAT的β-联蛋白结合区域。在一些实施方案中，所使用的BCL9是包含与β-联蛋白相互作用的氨基酸序列的合成肽。在一些实施方案中，如所报道的，用激酶处理APC以产生磷酸化的-APC(phosphorylated-APC，pAPC)。在一些实施方案中，肽序列获自蛋白质数据库(ProteinData Bank，PDB)或Uniprot：TCF1(Uniprot#P36402，第15至60位aa)、TCF3(PDB:1G3J)、TCF4(PDB:1JDH)、LEF1(Uniprot#Q9UJU2第14至62位aa)、pAPC(PDB:1TH1)、小鼠E-钙黏蛋白(PDB:1I7X)、人E-钙黏蛋白(Uniprot#12830，第732至882位aa)、ICAT(PDB:1LUJ)、AXIN1(PDB:1QZ7)、BCL9(PDB:2GL7)。将β-联蛋白结合配偶体(蛋白质或肽)稀释到运行缓冲液(50mM Tris pH 8.0，300mM NaCl，2％甘油，0.5mM TCEP，0.5mM EDTA，0.005％吐温-20，0.09％ DMSO)中。使用生物素CAPture试剂盒,系列S(Cytiva)，将生物素化的第134至665位β-联蛋白残基(Uniprot#ID P35222)以10mL/分钟固定至传感器芯片的活性表面25秒，固定水平为约200RU。将化合物(例如，I-66、I-470(作为对照)等)在运行缓冲液中稀释至500nM，并以90mL/分钟秒在表面上注射30秒。在一些实施方案中，选择每个β-联蛋白结合配偶体的适当浓度以确保化合物(例如，I-66)的＞90％分数的占据，并且使用SPR ABA注射方案将它们以90uL/分钟在表面上在增或减化合物(例如，I-66)情况下注射67秒。在一些实施方案中，使用Biacore^TM Insight评估软件对结果进行双重参考和分析，以评估竞争。

细胞系和细胞培养。如本领域技术人员理解的，细胞系可从多种来源(包括商业供应商)获得。例如，HAP1等基因对(HZGHC001062c011)可从Horizon Discovery(Waterbeach，英国)获得，并且许多细胞系可从美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，ATCC)获得。根据本公开内容，可利用多种技术来培养细胞。根据供应商的建议，将细胞常规地培养在其优选的培养基中。在一些实施方案中，将含有诱导型shRNA构建体的细胞维持在具有不含四环素的胎牛血清(631101，Clontech Laboratories)的合适培养基中。多种试剂可从商业来源获得。例如，CHIR99021可以从R&D System(#4423)购买。在多个实施方案中，实验通常在4％ FBS条件下进行。在一些实施方案中，指示了在其他FBS浓度下进行的实验。

NanoBRET。在一些实施方案中，NanoBRET用于表征或评估所提供技术。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，在HEK293细胞中建立基于生物发光共振能量转移(bioluminescence resonance energy transfer，BRET)的测定，使用NanoBRET构建体根据制造商方案来评估β-联蛋白/TCF4相互作用(Promega，Madison，WI)。将TCF4融合至发光供体NanoLuc^TM，并且将β-联蛋白融合至作为受体的NanoBRET^TM 618配体(HL)。简言之，在第1天，将细胞用NanoBRET质粒根据制造商方案进行转染，并将30mM(LiCl(L7026，Sigma)添加至细胞培养基以稳定β-联蛋白。在第2天，将含有化合物和LiCl的新鲜培养基添加至细胞。在第3天，将Nanoluciferase底物(N157B，Promega)添加至细胞，并使用GloMAX仪器(Promega)测量来自HL的荧光发射，其中在460nm(供体)和618nM(接受体)下发射。使用基于发光的测定CellTiter-Glo(CTG)(G7570，Promega)，在NanoBRET分析的同时监测这些细胞的细胞生存力。

TCF报道物和阴性报道物测定：在一些实施方案中，利用TCF报道测定来表征或评估所提供技术。已报道了包括试剂盒的TCF报道物测定，并且可根据本公开内容使用。在一些实施方案中，在TCF报道物测定中，通过使用TCF/LEF萤光素酶报道慢病毒(79787，BPSBioscience)来产生报道细胞系，并且使用对照萤光素酶慢病毒(79578，BPS Bioscience)产生阴性对照报道系。将亲代DLD1细胞用慢病毒进行转染，并随后进行3天嘌呤霉素选择。选择单克隆用于两种报道物测定。将化合物与报道细胞一起孵育合适的时间段，例如24小时。之后，使用Bright-Glo萤光素酶测定系统(E2620，Promega)来测量萤光素酶活性。使用基于发光的细胞生存力测定CTG(G7570，Promega)来监测细胞生存力。肽A和I-66二者均以剂量依赖性方式来抑制萤光素酶活性(IC₅₀分别为1.5μM和0.7μM)，而不影响细胞生存力。在阴性对照报道物测定中，两者均未显示出任何活性，其中萤光素酶处于最小TATA启动子的控制下。

Western印迹。可利用多种技术来检测或定量多肽。在一些实施方案中，利用wester印迹。描述了以下方案作为实例。在含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂混合物(5872S，CellSignaling Technologies)的1×RIPA缓冲液(BP-115，Boston Bioproducts)中收获细胞。使用polytron均化器(P000062-PEVO0-A，Bertin)在4％ SDS缓冲液中将肿瘤均质化。在预制的4％至20％ SDS-PAGE凝胶(5671093，Bio-Rad)上分离等量的蛋白质，并随后将其转移到硝酸纤维素膜上用于检测。在一些实施方案中，将一抗在4℃下探测过夜，将膜用TBST洗涤，并与合适的二抗一起孵育1小时。随后将膜用TBST洗涤，并使用Odyssey成像系统(LI-COR)进行可视化。在一些实施方案中，所使用的一抗是β-联蛋白(8480，Cell SignalingTechnology)、抗黏着斑蛋白小鼠抗体(V9131，Sigma-Aldrich)、抗细胞周期蛋白D2(3741，Cell Signaling Technology)、抗p27(3686，Cell Signaling Technology)、抗HDAC2(5113，Cell Signaling Technology)。根据待评估的多肽，可使用其他抗体。在一些实施方案中，所使用的二抗是Alexa Fluor 680二抗(A32734，Thermo Fisher Scientific)和抗小鼠Alexa Fluor 800二抗(A32730，Thermo Fisher Scientific)。在一些实施方案中，使用Odyssey CLx成像系统(Li-Cor)和ImageStudio软件(Li-Cor)对蛋白质条带进行可视化和定量。

RT-qPCR。在一些实施方案中，RT-qPCR用于评估转录物或RNA。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，将肿瘤在RLT缓冲液中均质化，随后使用RNAeasy试剂盒(74104，Qiagen)根据制造商的方案对总RNA进行分离。将细胞用冰冷的PBS洗涤，并用RNeasy试剂盒(74104，Qiagen)提取总RNA。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(High-CapacitycDNA Reverse Transcription Kit)(4374966，ThermoFisher)提取RNA后立即进行cDNA转化。将cDNA储存在-20℃直至使用。使用TaqMan Universal PCR Master Mix(ThermoFisher)和TaqMan Probes(ThermoFisher)在QuantStudio 7Flex实时PCR系统(ThermoFisher)上以技术性复制进行qPCR。使用Taqman基因表达探针监测以下的相对基因表达水平：AXIN2(Hs00610344_m1，ThermoFisher)、SP5(Hs01370227_mH，ThermoFisher)、RNF43(Hs00214886_m1，ThermoFisher)、NOTUM(Hs00991061_m1，ThermoFisher)、CXCL12(Hs03676656_mH，ThermoFisher)。反应使用Advanced Fast Master Mix(4444557，ThermoFisher)，并且CT值相对于作为内源对照的ACTB(4325788，Thermo fisher)进行归一化。根据本公开内容，可利用其他合适的探针。

免疫共沉淀。在一些实施方案中，利用免疫共沉淀来评估相互作用、复合等。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，在细胞(例如DLD1细胞)中，肽A和I-66而不是I-470，剂量依赖性地阻断β-联蛋白/TCF4相互作用，如通过Western印迹所检出的。在一些实施方案中，所提供的肽穿过细胞膜和/或抑制β-联蛋白/TCF相互作用。在一些实施方案中，所提供的肽与胞内β-联蛋白直接结合。在一些实施方案中，观察到多种肽(例如，I-66)不影响β-联蛋白/E-钙黏蛋白相互作用，例如在DLD1细胞中。在一些实施方案中，对于共IP实验，将DLD1细胞用化合物处理一段时间，例如4小时。将细胞沉淀物用PBS洗涤两次，并将其重悬于Pierce MS-相容性磁性IP试剂盒(Pierce MS-Compatible Magnetic IP Kit)(90409，ThermoFisher(含有Halt蛋白酶/磷酸酶抑制剂(78440，ThermoFisher))提供的IP-MS细胞裂解缓冲液中，并声处理2×10秒(30％振幅)，随后在冰上孵育10分钟以实现细胞裂解。然后将裂解物以14000×g离心10分钟以沉淀碎片。使用Pierce BCA测定试剂盒(23225，ThermoFisher)测定蛋白质浓度，并使用裂解缓冲液将最终蛋白质浓度调节至约1mg/mL。对于每种条件，将1mL裂解物添加至96-深孔板，并与兔单克隆β-联蛋白抗体(8480，CellSignaling Technology)1∶50稀释液或兔同种型对照在热混合器中以300rpm在4℃下孵育16小时。使用Kingfisher Flex磁性颗粒处理器(Magnetic Particle Processor)(ThermoFisher)根据Pierce MS-相容性磁性IP试剂盒(90409，ThermoFisher)方案，使用磁性蛋白质A/G珠来捕获蛋白质-抗体复合物。简言之，将30μL蛋白质A/G磁珠添加至每个裂解物，并在室温下孵育1小时。然后将珠在缓冲液B(5188-5217Agilent)中洗涤3×，并在缓冲液B(5185-5988，Agilent)中洗涤2×，随后在100μL洗脱缓冲液中洗脱10分钟。在一些实施方案中，将洗脱物在真空浓缩器(SPD120，ThermoFisher)中干燥，并重悬于50μL PreomicsLYSE缓冲液中，并根据PreOmics iST 96×试剂盒(P.O.00027，PreOimics)的方案进行消化。

shRNA。在一些实施方案中，shRNA用于基因敲低。在一些实施方案中，在pLKO-Tet-On慢病毒载体骨架中制备shRNA构建体。在一些实施方案中，所靶向的特定序列是：shNT：5’-CAACAAGATGAAGAGCACCAA-3’；sh637：5’-CTATCAAGATGATGCAGAACT-3’；和sh1787：5’-TCTAACCTCACTTGCAATAAT-3’。指导CTNNB1过表达的cDNA构建体在pLVX-EF1a-IRES-新慢病毒载体中制备，所述载体通过更换选择盒来源于pLVXEF1a-IRES-puro载体(Clontech，631988)。cDNA构建体未被标记。所有的构建体均通过测序来确定。

慢病毒技术。在一些实施方案中，基于慢病毒的构建体(例如，报道物、shRNA、cDNA过表达等)是使用来自例如，来自Broad Institute(http://portals.broadinstitute.org/gpp/public/resources/protocols)的RNAi Consortium(TRC)的标准方案进行的。在一些实施方案中，在单个靶细胞系上对shRNA病毒进行滴定，并以不大于0.7的MOI进行感染。在一些实施方案中，在可能的情况下，以更高的MOI感染cDNA过表达病毒。为了感染，在存在病毒和8μg/mL聚凝胺(H9268，Sigma)的情况下，将细胞以2,250rpm离心1小时。在旋转之后将培养基预先放置，并在24小时后添加药物选择物(例如，嘌呤霉素或新霉素，视情况而定)。通常进行选择，直至未经感染的对照细胞全部死亡。

2D集落形成。在一些实施方案中，2D集落形成用于评估细胞生长或增殖。在一些实施方案中，将COLO320DM细胞以6000个细胞/孔平板接种到6孔组织培养板中。第二天，细胞接受含或不含200ng/mL多西环素(doxycycline)(dox，S5159，Selleck)的新鲜培养基。将含或不含dox的培养基每3天更换一次，直至不含dox的细胞达到50％至70％汇合。用乙二醛(411，ANATECH)在4℃下固定细胞24小时，并随后在室温下用0.5％结晶紫(031-04852，WAKO)染色1小时。用多次水清洗来除去额外的染色剂，然后通过Odyssey CLx成像系统(Li-Cor)和ImageStudio软件(Li-Cor)进行成像。

增殖测定。在一些实施方案中，利用多种增殖测定来表征或评估所提供技术。在一些实施方案中，在第0天，将细胞以期望的密度(通常为1000个细胞/孔)接种在96孔板中的细胞培养基中。在第1天，首先将10mM化合物储备溶液连续稀释到DMSO中，随后以两倍终浓度用细胞培养基稀释。最后，将含有化合物的培养基引入至已具有相同体积的细胞培养基的细胞培养孔中。将细胞与化合物一起孵育期望的天数，然后根据制造商说明(G7570，Promega)针对CTG裂解。从微板读取仪(GloMax，Promega)获得发光信号。

细胞周期分析。可利用多种技术来评估通过根据本公开内容提供的技术对细胞周期的作用。例如，在一些实施方案中，制备COLO320DM细胞以用于使用以下按照制造商说明进行的细胞周期分析：监测细胞增殖的Click-iT EdU试剂盒(Thermo Fisher C10337)和用于DNA定量的FxCycle Violet(Thermo Fisher R37166)。在一些实施方案中，在BDLSRFortessa流式细胞仪上进行流量分析。在一些实施方案中，在FITC与BV421通道之间进行补偿。在一些实施方案中，经历活性合成的DNA并入了EdU染料，并且在FITC通道中是可视化的。在一些实施方案中，DNA内容物并入了FxCycle染料，并且在BV421通道中是可视化的。将细胞设门成三个不同的群体：低FITC和低BV421信号(G1群体)、高FITC(S群体)、以及低FITC和高BV421(G2群体)。使用FlowJo软件(BD Life Sciences)进行数据分析。

RNAseq制备。在一些实施方案中，RNAseq用于评估包括基因的多种核酸的表达。以下描述了过程作为实例。在一些实施方案中，对于用化合物处理的COLO320DM细胞系的RNA-seq，在GENEWIZ,LLC(South Plainfield，NJ)进行文库制备和测序反应。使用IlluminaTruSeqstranded总RNA方案制备RNA-seq文库，随后进行PolyA富集。用Illumina HiSeq，每个样品产生平均2500万个2×150碱基对读数。对于经shRNA处理样品的RNA-seq，文库制备和测序通过Mingma Technologies(上海，中国)用TruSeq链状mRNA文库试剂盒在NovaseqS4平台上用PolyA富集进行。平均每个样品产生超过6000万个2×150碱基对读数。对于细胞系移植肿瘤的RNA-seq，文库制备和测序通过Fulgent Gentetics(Houston，TX)用TruSeq链状mRNA文库试剂盒在Novaseq S4平台上用PolyA富集进行。

RNAseq数据分析。根据本公开内容，可利用多种技术来分析RNAseq数据。在一些实施方案中，使用Trimmomatic v.0.39修剪序列读出以除去可能的适配体序列和质量差的核苷酸。使用STAR aligner v.2.7.7a将修剪的读出映射到ENSEMBL上可获得的智人GRCh38参考基因集。对于移植的肿瘤样品，用XenofilteR去除宿主读出。通过使用来自R Subread包v.2.4.2的featureCount来计算独特的基因命中计数。用R中的edgeR包v.4.0.2进行读出过滤、归一化和差异表达分析。在一些实施方案中，对于每次比较，具有调整的p值＜0.01和绝对log2倍数变化＞1的基因被称为差异表达基因。在至少一次比较中差异表达的基因被用于热图和聚类分析。在一些实施方案中，基因表达被归一化为与同时的DMSO对照相比的倍数变化。在一些实施方案中，R pheatmap包v.1.0.12用于制作热图和用于基因的层次聚类，以相关性作为相似性度量。

在一些实施方案中，对于富集分析，用MSigDB数据库v7.3通过倍数变化排列的基因列表运行GSEA v4.1.0。用ggvenn v.0.1.9产生Venn图，其中重叠的p值用R v4.1.2中的超几何测试进行计算。

核蛋白提取。在一些实施方案中，提取核蛋白以用于评估。描述了以下方案作为实例。使用补充有Halt^TM蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(78442，Thermo Fisher Scientific)的NE-PER^TM核和胞质提取试剂(78833，Thermo Fisher Scientific)根据制造商方案进行胞质和核蛋白质提取。将胞质和核提取物保存在-80℃下直至使用。

免疫荧光染色。在一些实施方案中，利用免疫荧光染色来检测、定量、表征或评估多肽。描述了以下方案作为实例。在一些实施方案中，将COLO320DM细胞以40,000个细胞/室的初始密度接种在RPMI和10％ FBS中Nunc^TM Lab-Tek^TMIIChamber Slide^TM系统(154534PK，Thermo Fisher Scientific)中过夜。第二天，将培养基用含0.1％ DMSO、10uM I-66或I-470的具有4％ FBS的RPMI进行替换。在化合物处理24小时之后，将细胞用PBS洗涤，并用10％中性缓冲福尔马林(HT501128-4L，Sigma-Aldrich)在室温下固定15分钟。然后用PBS中的0.1％ Triton x-100(X100-100ML，Sigma-Aldrich)和10％驴血清(D9663-10ML，Sigma-Aldrich)将细胞在室温下同时渗透和封闭1小时。之后，使用在0.1％ Triton x-100/10％驴血清/PBS渗透/封闭缓冲液中以1:100(v/v)稀释的抗β-联蛋白兔一抗(8480，CellSignaling Technology)将细胞在4℃孵育过夜。然后，将细胞同时与以1:1000(v/v)稀释的抗兔Alexa Fluor 488二抗(A32790，Thermo Fisher Scientific)和以1:200(v/v)稀释的鬼笔环肽Alexa Fluor 647(A30107，Thermo Fisher Scientific)在室温下在0.1％Triton x-100/10％驴血清/PBS渗透/封闭缓冲液中孵育1小时。本领域的技术人员理解，还可以使用其他一抗和/或二抗。之后，然后将细胞与在PBS中以1:10000稀释的DAPI(D3571，Thermo Fisher Scientific)在室温下孵育15分钟。在每个步骤之后将细胞用PBS洗涤3×5分钟。然后移出室壁，并在室温下使用ProLong^TM玻璃Antifade封固剂(P36980，ThermoFisher Scientific)用覆盖玻璃将细胞封固过夜。使用Zeiss LSM 710共焦激光扫描系统对细胞成像。使用FIJI/ImageJ来分析共聚焦图像。

动物研究。在一些实施方案中，利用动物模型来评估所提供技术。实验通常在机构动物护理和使用委员会批准的方案下进行，并遵循了关于正确和人道使用动物的机构指南。描述了以下方案作为实例。例如，对于COLO320DM异种移植物评估，使用雄性NU/J小鼠(6至8周龄)，并当平均肿瘤体积达到300mm³时将小鼠随机化。对于IP给药，将化合物配制成10mg/mL精氨酸和6％ PEG400磷酸盐(pH 7.4)制剂。在一些实施方案中，PDX鼠模型建立在无胸腺裸-Foxn1 nu雌性小鼠中，例如，在一些实施方案中，其中具有APC突变(Tyr935Ter)、扩增的HER2、野生型KRAS和β-联蛋白以及高AXIN2表达的CRC患者肿瘤。每隔2至3天通过电子卡尺测量肿瘤体积，直至肿瘤体积达到2000mm³，并且估计为(长×宽²)/2。每2至3天称体重。肿瘤生长抑制(TGI)计算为：TGI％＝[1(TVi-TV0)/(TVvi-TVv0)]×100％(TVi：第i天时给药组的平均肿瘤体积，TV0：第0天时给药组的平均肿瘤体积，TVvi：第i天时载剂组的平均肿瘤体积，TVv0：第0天时载剂组的平均肿瘤体积)。在指定的最后一天，通过CO₂窒息对动物进行安乐死，并取出血浆、肿瘤、组织等用于进一步分析。

化合物定量。在一些实施方案中，LC-MS用于定量多种化合物，包括订书钉化肽。在一些实施方案中，通过LC-MS/MS(三重四极杆6500+)来测量生物样品中的化合物(例如，订书钉化肽)的浓度。使用分析级化学品和溶剂，将乙腈(ACN，LS120-4，Fisher Scientific)中的25ng/mL甲苯磺丁脲用作内部标准品。将8μL血浆或组织裂解物用于LC方法，其中流动相A(H₂O中的1％甲酸(FA，LS118-4，Fisher Scientific))，流动相B(ACN中的0.1％ FA)，流量0.6ml/分钟，在Waters ACQUITY UPLC BEH C18 2.1*50mm，1.7um柱。使用小鼠血浆和组织匀浆中5至5000ng/mL订书钉化肽(例如，I-66、I-470等)生成校准曲线。在一些实施方案中，通过电喷雾电离和多反应监测扫描进行MS。在一些实施方案中，通过PhoenixWinNonlin 8.3的非房室模型200使用线性/对数梯形方法对PK参数(例如血浆最大浓度(Cmax)和AUC)进行分析。

通过质谱的血浆NOTUM。描述了以下方案作为通过质谱的血浆NOTUM的一个实例。在一些实施方案中，从移植有COLO320DM肿瘤的小鼠收集血浆样品用于鸟枪法蛋白质组分析。在一些实施方案中，首先使用多重亲和去除柱(Multiple Affinity Removal Column)Mouse-3(4.6×50mm，5188-4217，Agilent)(基于免疫亲和HPLC的方法)，去除血浆样品中最高丰度的蛋白质，例如前3种。在一些实施方案中，去除高度丰富的蛋白质允许通过鸟枪法蛋白质组学检测中至低丰度蛋白质。UltiMate^TM 3000快速分离四元系统(RapidSeparation Quaternary System)(ThermoFisher)按照操作指南中的建议进行配置。对于每个样品，将45uL添加至180μL的Agilent缓冲液A(5185-5987)中，并在0.22um旋转过滤器(5185-5990，Agilent)中以16,000×g离心1分钟。将180uL每个样品注射到Mouse-3柱上。通过UV检测器在280nm下监测从Mouse-3柱上洗脱的低/高丰度蛋白质。通过级分收集器收集低丰度蛋白质。每个低丰度级分的最终体积为约1mL。使用5kDa MWCO旋转柱浓缩器(5185-8991，Agilent)将每个级分在3,400×g下浓缩60分钟。在该步骤完成之后，样品体积为约50至80uL。使用PreOmics iST 96×消化试剂盒(P.O.00027)方案用胰蛋白酶(25200114，ThermoFisher)对样品进行消化。

对于肽混合物的LC-MS/MS分析，使用UltiMate 3000RSLCnano系统(ThermoFisher)进行分离。使用以下基于疏水性将肽分离：EASY-Spray PepMap RSLC C18，2um，500mm×75μm I.D.柱，在50℃恒温控制下并以300nL/分钟的流量，并且线性梯度为从2％到30％乙腈(含0.1％ FA)，总持续时间为90分钟。在色谱图的梯度部分之后，将该柱用含0.1％ FA的99％乙腈洗涤14分钟，并用含0.1％ FA的2％乙腈平衡26分钟。在一些实施方案中，使用EASY-喷雾源(ES903，ThermoFisher)在正离子模式下对Q Exactive HF-X(Thermo Fisher)进行MS分析。该仪器在1.9kV的喷雾电压、250℃的离子转移毛细管温度和40％的S透镜RF水平下操作。包括1次最大注射时间为200毫秒的微扫描的一次120,000分辨率的高分辨率FTMS扫描，随后是具有最大进样时间为28毫秒的18次15,000分辨率的依赖性FTMS MS/MS扫描。依赖性MS/MS扫描使用目的亲离子的1.4m/z的分离宽度进行。使用28eV的HCD归一化碰撞能量将分离的多个带电荷离子(2、3、4)激活。为了阻止离子在已触发数据依赖性扫描之后触发后续的数据依赖性扫描，启用了30秒的动态排除。

在一些实施方案中，使用Sequest HT算法，用蛋白质组发现者v2.5.0.400进行蛋白质鉴定和定量。对于血浆蛋白质组学实验，使用智人(Homo sapiens)(sp_canonicalTaxID＝9606)(v2021-07-30)&小家鼠(Mus musculus)数据库(sp_canonical TaxID＝10090)(v2021-09-30)进行数据库搜索。用以下设置进行数据库搜索：胰蛋白酶消化、20ppm的前体质量容差、0.02Da的片段质量容差、静态修饰：脲基甲基、动态修饰：氧化/N端Met-损失。将每个样品中的蛋白质丰度相对于总蛋白质量进行归一化，并提取NOTUM的归一化蛋白质丰度。组间平均归一化NOTUM丰度的比较通过单因素ANOVA随后是Tukey HSD进行。对于共免疫沉淀实验，用智人数据库和与上述血浆蛋白质组相同的设置进行数据库搜索。β-联蛋白结合配偶体的平均归一化丰度通过单因素ANOVA随后是Tukey HSD在条件之间进行比较。在一些实施方案中，质谱蛋白质组学数据例如通过PRIDE配偶体储器存放至ProteomeXchange联盟(http://proteomecentral.proteomexchange.org)。

实施例19.包含硫醚订书钉状结构的化合物可提供多种活性。

如本文中所述，根据本公开内容可使用多种订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构包含-S-。在一些实施方案中，订书钉状结构包含两个-S-。在一些实施方案中，两个-S-没有彼此键合。在一些实施方案中，订书钉状结构是硫醚订书钉状结构。本文中描述了多种这样的订书钉状结构，例如具有-L^s1-S-L^s2-S-L^s3-结构的订书钉状结构，其中L^s1、L^s2和L^s3各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L^s1和L^s3独立地来自氨基酸残基，例如半胱氨酸、高半胱氨酸、α-甲基半胱氨酸、青霉胺等。在一些实施方案中，每个都是-CH₂-。在一些实施方案中，两个硫醇基团通过与具有LG-L^s2-LG结构的化合物或其盐反应而连接，其中LG和L^s2各自独立地如本文中所述。多种这样的化合物如本文中所述。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构是(i,i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构更靠近C端。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构在X¹⁰与X¹⁴之间。本公开内容尤其确定了包含这样的订书钉状结构的订书钉化肽可提供多种活性，例如，与靶(例如，β-联蛋白)结合、抑制肿瘤生长等)。某些订书钉化肽和数据在下面作为实例示出。C-1是Ac-PL3-Asp-Npg-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2，其中PL3和B5、以及B5和PyrS2是订书钉化的。在一些实施方案中，C-1是制剂Ac-PL3-Asp-Npg-B5-Asp-3COOHF-Ala-Ala-Phe-Leu-PyrS2-2F3MeF-BztA-Gln-NH2的HPLC上的第二产生峰/级分(参见例如，表E2)。

确定了多种订书钉化肽可抑制细胞增殖。例如，在评估COLO320生存力的测定中，I-1271、I-1274、I-1278和C-1的IC50分别显示IC50为900nM、3.4uM、2.4uM和4.1uM。

如本文所确定的，与另一些订书钉化肽相比，某些氨基酸残基(例如，Cys/Cys)和/或订书钉状结构(例如，如在I-1271、I-1272、I-1274、I-1275等中)提供了更强的结合和活性(例如，抑制细胞增殖)。

尽管本文中已经描述和举例说明了多个实施方案，但是本领域普通技术人员将容易地想到用于执行本公开内容中所述功能和/或获得本公开内容中所述结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这样的变化方案和/或修改方案中的每一个均被认为包括在内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文中所述的所有参数、尺寸、材料和配置均意指是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本公开内容的教导的一项或更多项特定应用。本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本公开内容中所述的公开内容的具体实施方案的许多等同方案。因此，应当理解，前述实施方案仅通过实例给出，并且所提供技术(包括所要求保护的那些)可以以除具体描述和要求保护的之外的方式进行实践。另外，如果两个或更多个特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法不相互矛盾，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法的任意组合包含在本公开内容的范围内。

Claims

1.药剂，所述药剂具有以下结构或其盐：

2.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：

其中：

p15、p16和p17各自独立地是0或1；

p和p’各自独立地是0至10；并且

X，X¹，X²，X³，X⁴，X⁵,X⁶,X⁷，X⁸，X⁹，X¹⁰，X¹¹，X¹²，X¹³，X¹⁴，X¹⁵，X¹⁶，和X¹⁷各自独立地是氨基酸残基。

3.权利要求4所述的药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：

其中：

p0、p15、p16和p17各自独立地是0或1；

X²包含含有酸性或极性基团的侧链；

X⁵包含含有酸性或极性基团的侧链；并且

X⁹、X¹²和X¹³各自包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。

4.前述权利要求中任一项所述的药剂，所述药剂包含在10至20个氨基酸残基内的三个或更多个订书钉状结构。

5.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁰，X¹，X³，X⁴，X⁷，X¹⁰，X¹¹和X¹⁴中有五个各自独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或各自独立地是订书钉化的。

6.权利要求1至5中任一项所述的药剂，其中X¹和X⁴通过订书钉状结构连接。

7.权利要求1至5中任一项所述的药剂，其中X⁰和X⁴通过订书钉状结构连接。

8.权利要求1至7中任一项所述的药剂，其中X⁴和X¹¹通过订书钉状结构连接。

9.权利要求1至8中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

10.权利要求1至9中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁰通过订书钉状结构连接。

11.权利要求1至10中任一项所述的药剂，其中X⁷和X¹⁴通过订书钉状结构连接。

12.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含N端基团。

13.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹是具有式A-I、A-II或A-III结构的氨基酸的残基，其中R^a1和R^a3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元环，所述环除了所述间插原子之外还具有0至5个杂原子。

14.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹是PL3。

15.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁴是包含烯烃的氨基酸的残基。

16.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁴是B5。

17.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是包含任选经取代的羧基、任选经取代的氨基、叠氮基、任选经取代的炔基或任选经取代的硫醇基的氨基酸的残基。

18.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁰是Lys。

19.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹¹是包含烯烃的氨基酸的残基。

20.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹¹是PyrS2。

21.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是包含羧基、氨基、叠氮基、炔基或硫醇基的氨基酸的残基。

22.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁴是GlnR。

23.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴中的一个是包含羧基的氨基酸的残基，并且另一个是包含氨基的氨基酸的残基。

24.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁰和X¹⁴通过订书钉状结构连接，其中所述订书钉状结构包含-C(O)N(R’)-。

25.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X²包含含有酸性基团的侧链。

26.权利要求1至24中任一项所述的药剂，其中X²是

Asp,Ala,Asn,Glu,Npg,Ser,Hse,Val,S5，S6，AeLys，TfeGA，aThr，Aad，Pro，Thr，Phe，Leu，PL3，Gln，isoGlu，MeAsn，isoDAsp，RbGlu，SbGlu，AspSH，Ile，SbMeAsp，RbMeAsp，aMeDAsp，OAsp，3COOHF，NAsp，3Thi，NGlu，isoDGlu，BztA，Tle,Aib，MePro，Chg，Cha，或DipA。

27.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X³包含一个或两个疏水性侧链。

28.权利要求1至26中任一项所述的药剂，其中X³是Npg，Ile，Asp，Cha，DipA，Chg，Leu，B5，Cba，S5，

Ala，Glu，AllylGly，nLeu，Ser，B6，Asn，B4，GlnR，Val，[Phc][烯丙基]Dap，Hse，[Bn][烯丙基]Dap，1MeK，R5，Phe，CypA，CyLeu，pff，DiethA，Tyr，Trp，Aib，Phg，OctG，MorphNva，F2PipNva，[Piv][烯丙基]Dap，[CyCO][烯丙基]Dap，Lys，或S3。

29.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁵包含含有酸性基团的侧链。

30.权利要求1至28中任一项所述的药剂，其中X⁵选自Asp，3COOHF,TfeGA,Gln，

[CH2CMe2CO2H]TriAzDap,Thr,Glu,2OH3COOHF,4OH3COOHF，4COOHF，2COOHF，His，Tyr，5F3Me2COOHF，4F3Me2COOHF，5F3Me3COOHF，4F3Me3COOHF,3F2COOHF,Val，Ser,Trp，Asn，Ala，Arg，dGlu，aThr，hTyr，3cbmf，Leu，Phe，Lys，和Ile。

31.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁶包含含有酸性基团的侧链。

32.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁶是3COOHF、TfeGA或Asp。

33.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁷是疏水性氨基酸残基。

34.权利要求1至32中任一项所述的药剂，其中X⁷选自Aib，Ala，MorphGln，Gln，Ser，

iPrLys，nLeu，Cha，Hse，Npg，Val，CyLeu，Thr，Phe，Acp，Asn，DaMeS，aMeDF，Leu，Cpg，Cbg，Me2Gln，Met2O，AcLys，His，aMeL，DaMeL，aMeV，aMeS，和aMeF。

35.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁸是疏水性氨基酸残基。

36.权利要求1至34中任一项所述的药剂，其中X⁸选自Ala，Aib，Cpg，Val，Leu，Gln，

Lys，Asp，Glu,Aad，nLeu，Cba，Ser，Thr，aThr，MorphGln，Phe，hPhe，hTyr，和AcLys。

37.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X⁹包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。

38.权利要求1至36中任一项所述的药剂，其中X⁹是AA9，Phe，Ala，Lys，3COOHF，Aib，2NapA，

nLeu，2Thi，Tyr，3Thi，4FF，4ClF，4BrF，3FF，3C1F，3BrF，2FF,3OMeF,4CNF,3CNF，4MeF，3MeF，Aic，RbiPrF，SbiPrF，RbiPrDF，RbMeXylA，RbMeXylDA，Cba，CypA，BztA，INapA，Trp，Leu，Ile，Ser，Chg，Hse，4TriA，3F3MeF，Thr，His，Val，Asn，Gln，2Cpg，SbMeXylA，或SbMeXylDA。

39.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹²包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。

40.权利要求1至38中任一项所述的药剂，其中X¹²是

3Thi，Phe，2F3MeF，PyrS2，2ClF，hnLeu，BztA，2Thi，2MeF，2FF，34ClF，Lys，nLeu，2COOHF，2PhF，hCbA，hCypA，hCha,CypA,hPhe，DipA，HepG，Dap7Abu，hhLeu，hhSer，HexG，[2IAPAc]2NH2F，Ala，Abu，Leu，hLeu，Npg，Cpa,PyrS1，[Bnc]2NH2F，[Phc]2NH2F，[BiPh]2NH2F,[3PyAc]2NH2F，Nva，Cba，ChA,2FurA,2OMeF，2BrF,2CNF,2NO2F，2PyrA，3PyrA,4PyrA，His，1NapA,Val，Ile，Chg,DiethA，OctG，2cbm F，c6Phe，[MePipAc]2NH2F,或[2PyCypCO]2NH2F。

41.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹³的侧链包含任选经取代的芳香族基团。

42.权利要求1至40中任一项所述的药剂，其中X¹³选自BztA、34ClF、2NapA、3BrF、34MeF、3Thi、Phe、GlnR、34MeF、2NapA和Lys。

43.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中p15是1。

44.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X¹⁵包含疏水性侧链。

45.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽形成包含螺旋的结构。

46.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合。

47.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽与序列是SEQID NO：2或包含SEQID NO：2的多肽或其片段结合：

SVLFYAITTLHNLLLHQEGAKMAVRLAGGLQKMVALLNKTNVKFLAITTDCLQILAYGNQESKLIILASGGPQALVNIMRTYTYEKLLWTTSRVLKVLSVCS SNKPAIVEAGGMQALGLHLTDPSQRLVQNCLWTLRNLSDAATKQEGMEGLLGTLVQLLGSDDINVVTCAAGILSNLTCNNYKNKMMVCQVGGIEALVRT(SEQ ID NO：2)。

48.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，R342，K345，V346,V349，Q375，R376，Q379，N380，L382，W383，R386，N387.D413，N415，V416，T418，和C419。

49.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中(i，i+7)订书钉状结构的双键是E。

50.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中(i，i+7)订书钉状结构的双键是Z。

51.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中(i，i+2)、(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构的双键是E。

52.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中(i，i+2)、(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构的双键是Z。

53.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中与两个订书钉状结构键合的碳原子(例如，在B5中)是R构型。

54.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中与两个订书钉状结构键合的碳原子(例如，在B5中)是S构型。

55.药剂，所述药剂具有以下结构或其盐：

SP-1-1，SP-1-2，SP-1-3，SP-1-4，SP-I-5，SP-1-6，SP-1-7，SP-1-8，SP-2-1，SP-2-2，SP-2-3,SP-2-4，SP-2-5，SP-2-6，SP-2-7，SP-2-8，SP-3-1，SP-3-2，SP-4-1，SP-4-2，SP-4-3，SP-4-4，SP-4-5，SP-4-6，SP-4-7，SP-4-8，SP-5-1，SP-5-2，SP-5-3，SP-5-4，SP-5-5，SP-5-6，SP-5-7，SP-5-8，SP-6，SP-7-1，SP-7-2,SP-7-3，SP-7-4,SP-7-5,SP-7-6,SP-7-7，SP-7-8，SP-8-1，SP-8-2，SP-8-3，SP-8-4，SP-8-5，SP-8-6，SP-8-7，SP-8-8，SP-9-1，SP-9-2，SP-9-3，SP-9-4，SP-9-5，SP-9-6，SP-9-7，SP-9-8，SP-10-1，SP-10-2，SP-10-3，SP-10-4，SP-10-5，SP-10-6，sP-10-7，SP-10-8，SP-11-1，SP-11-2，SP-11-3，SP-11-4，SP-11-5，SP-11-6，SP-11-7，SP-11-8，SP-12-1，SP-12-2，SP-12-3，SP-12-4,SP-12-5，SP-12-6,SP-12-7,SP-12-8，SP-13-1，SP-13-2,SP-13-3,SP-13-4,SP-13-5，SP-13-6，SP-13-7，SP-13-8，SP-14-1，SP-14-2，SP-14-3，SP-14-4，SP-14-5，SP-14-6，SP-14-7，SP-14-8，SP-15-1，SP-1 5-2，SP-15-3，SP-15-4，SP-15-5，SP-15-6，SP-15-7，SP-15-8。

56.药剂，所述药剂具有以下结构或其盐：

57.药剂，所述药剂具有以下结构或其盐：

58.权利要求56至57中任一项所述的药剂，其中所述药剂在HPLC条件下具有与实施例9中所述制备的I-66相同的保留时间，其中所述HPLC条件可将实施例9中所述制备的I-66和I-67分开。

59.权利要求56至57中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下显示出约15.3分钟的保留时间：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝在水中的0.1％TFA；溶剂B＝在乙腈中的0.075％TFA；梯度为30分钟内10％B至95％B；检测为220nM处的UV吸光度。

60.权利要求56至59中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下与实施例9中所述制备的I-66在单个峰中洗脱：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝在水中的0.1％TFA；溶剂B＝在乙腈中的0.075％TFA；梯度为30分钟内10％B至95％B；检测为220nM处的UV吸光度。

61.权利要求56至60中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂显示出在相同或相当条件下与图6中约5.1至5.7之间的峰重叠的¹H NMR峰。

62.权利要求56至60中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂显示出在相同或相当条件下与图6相同的约5.1至5.7之间的¹H NMR峰。

63.权利要求56至60中任一项所述的药剂，其特征在于在相同或相当条件下，在其¹HNMR谱中对应于与碳原子键合的¹H的峰与图6中的峰重叠。

64.权利要求56至60中任一项所述的药剂，其特征在于在相同或相当条件下，其¹H NMR谱与图6中的峰重叠。

65.权利要求56至57中任一项所述的药剂，其中所述药剂在HPLC条件下具有与实施例9中所述制备的I-67相同的保留时间，其中所述HPLC条件可将实施例9中所述制备的I-66和I-67分开。

66.权利要求56至57中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下显示出约16.2分钟的保留时间：Agilent Poroshell 120EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝在水中的0.1％TFA；溶剂B＝在乙腈中的0.075％TFA；梯度为30分钟内10％B至95％B；检测为220nM处的UV吸光度。

67.权利要求56至59中任一项所述的药剂，其中所述药剂在以下HPLC条件下与实施例9中所述制备的I-67在单个峰中洗脱：Agilent Poroshell 120 EC-C18；4.6×100mm；溶剂A＝在水中的0.1％TFA；溶剂B＝在乙腈中的0.075％TFA；梯度为30分钟内10％B至95％B；检测为220nM处的UV吸光度。

68.权利要求56至59和65至67中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂显示出在相同或相当条件下不与图6中约5.1至5.7之间的峰重叠的¹H NMR峰。

69.权利要求56至59和65至67中任一项所述的药剂，其特征在于所述药剂未显示出在相同或相当条件下与图6相同的约5.1至5.7之间的¹H NMR峰。

70.权利要求56至59和65至67中任一项所述的药剂，其特征在于在相同或相当条件下，在其¹H NMR谱中对应于与碳原子键合的¹H的峰不全部与图6中的峰重叠。

71.权利要求56至60中任一项所述的药剂，其特征在于在相同或相当条件下，其¹H NMR谱不与图6中的峰重叠。

72.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中与两个订书钉状结构键合的碳原子(例如，在B5中)是S构型。

73.药剂，所述药剂具有式I结构或其盐：

R^N-L^P1-L^AA1-L^P2-L^AA2-L^P3-L^AA3-L^P4-L^AA4-L^PS-L^AaS-L^P6-L^AA6-L^P7-R^C，

I

其中：

R^N是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

L^AA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；

L^AA3是氨基酸残基；

R^C是肽、羧基保护基、-L^RC-R’、-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-，Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，C(O)-，C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子；或者

药剂，所述药剂具有式I结构或其盐：

R^N-L^P1-L^{A^1}-L^P2-L^AA2-L^P3-L^AA3-L^P4-L^AA4-L^P5-L^AA5-L^P6-L^AA6-L^P7-R^C，

I

其中：

R^N是肽、氨基保护基或R’-L^RN-；

L^AA4是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS4-R^AA4，其中R^AA4是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；

L^AA5是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS5-R^AA5，其中R^AA5是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；

L^AA6是L^AR，其中亚甲基单元被-C(R’)(R^AS)-替代，其中R^AS是-L^AS6-R^AA6，其中R^AA6是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；

R^C是肽、羧基保护基、-L^RC-R’、-O-L^RC-R’或-N(R’)-L^RC-R’；

L^RN和L^RC各自独立地是L；

每个L^AR独立地是任选经取代的二价C₁-C₆脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-、-C(R’)(R^AS)-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

L^AS1、L^AS2、L^AS3、L^AS4、L^AS5和L^AS6各自独立地是L^AS；

每个R^AS独立地是-L^AS-R’；

每个L^AS独立地是共价键或任选经取代的二价C₁-C₁₀脂肪族或具有1至5个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-，-Cy-，O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

74.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构中的每个烯烃双键独立且任选地转化成单键。

75.前述权利要求中任一项所述的药剂，其非对映体纯度为约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高，或者纯度为约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。

76.药物组合物，其包含或递送前述权利要求中任一项所述的药剂或氨基酸、以及可药用载体。

77.组合物，所述组合物选自表E2或表E3；或者药物组合物，所述药物组合物包含或递送选自表E2或表E3的组合物中的一种或更多种或所有肽药剂、以及可药用载体。

78.前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含含有一个或更多个订书钉状结构的药剂，所述订书钉状结构各自独立地包含一个或更多个烯烃双键，其中订书钉状结构中烯烃双键的两种立体异构体的比率为约2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1或更高。

79.方法，其包括：

c)将一个或更多个另外的部分添加至所述第二化合物以提供包含两个部分的第三化合物，每个部分独立地包含烯烃双键；以及

d)通过一个部分中的烯烃双键与另一个部分中的烯烃双键之间的烯烃复分解，使所述第三化合物中的所述两个部分订书钉化以形成第二形成的订书钉状结构，从而提供第四化合物。

80.用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物接触；或者

用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括将前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统；或者

用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物接触；或者

用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括将前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统；或者

用于抑制β-联蛋白依赖性细胞增殖的方法，其包括将前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统；或者

用于在系统中调节WNT/β-联蛋白途径的方法，其包括将前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统，其中核酸的表达被调节；或者

方法，其包括将前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统，其中核酸转录物和/或其产物的水平被调节；或者

方法，其包括将前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统，其中核酸的表达被调节。

81.用于在对象中治疗或预防与β-联蛋白和配偶体相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象，优选地其中所述配偶体是TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2或APC。

82.用于在对象中治疗癌症的方法，其包括将有效量的前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。

83.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括将第二治疗剂或治疗施用于或递送至对象。

84.前述权利要求中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是以下或包含以下：化学治疗剂、激素治疗剂、免疫治疗剂、检查点抑制剂、抗体、CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂、或细胞；或者第二治疗是以下或包含以下：手术、化学治疗、放射治疗、激素治疗、干细胞或骨髓移植、免疫治疗、T细胞治疗、或CAR T细胞治疗。

85.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括评估核酸的表达。

86.化合物，所述化合物具有式PA结构或其盐：

N(R^PA)(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-C(O)R^PC，

PA

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

R^a1和R^a3各自独立地是-L^a-R’；

R^a2是-L^aa-C(O)R^PS；

L^a、L^a1和L^a2各自独立地是L；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH；

每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C₁-C₂₅脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)₂-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(o)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)₂N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；

每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R；并且

两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：

化合物，所述化合物具有以下结构或其盐：

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；并且

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH；或者

化合物，所述化合物具有以下结构或其盐：

其中：

R^PA是-H或氨基保护基；

-C(O)R^PS是任选被保护或活化的-COOH；并且

-C(O)R^PC是任选被保护或活化的-COOH。

87.实施方案1至2401中任一项所述的药剂、化合物、方法或组合物。